DE102010023949A1

DE102010023949A1 - In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung

Info

Publication number: DE102010023949A1
Application number: DE102010023949A
Authority: DE
Inventors: Dominik Holzer
Original assignee: F Holzer GmbH
Current assignee: F Holzer GmbH
Priority date: 2010-06-16
Filing date: 2010-06-16
Publication date: 2011-12-22
Also published as: WO2011157428A2; WO2011157428A3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung, enthaltend als gelbildende Phase mindestens ein Lecithin in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf eine unpolare kontinuierliche Phase, sowie gegebenenfalls mindestens ein polares Agens, wobei für den Fall, dass mindestens ein polares Agens enthalten ist, dieses in einer Konzentration vorliegt, die kleiner ist als die zur vollständigen Gelbildung benötigte Konzentration, zur Verwendung als Therapeutikum oder Diagnostikum in der Ophthalmologie und/oder Rhinologie und/oder im HNO-Bereich.

Description

Die Erfindung betrifft eine in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung, die als gelbildende Phase mindestens ein Lecithin in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-% in einer unpolaren kontinuierlichen Phase enthält, zur Verwendung als Therapeutikum oder Diagnostikum in der Ophthalmologie und/oder Rhinologie und/oder im HNO-Bereich. Die Gelbildung erfolgt dabei erst unmittelbar am Applikationsort durch Kontakt der Gelformulierung mit polaren Körperflüssigkeiten.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgele sind im Stand der Technik bekannt und bestehen aus einem Gelbildner, z. B. Lecithin, einem nicht-polaren Lösungsmittel als externer bzw. kontinuierlicher Phase und einem polaren Agens.
So beschreibt die US 2009/0285869 A1 ein Lecithin-Organogel (LO) in Form einer nicht-ionischen Öl-in-Wasser-Emulsion für die transkutane Anwendung.
In-situ Mikroemulsionsgel-Formulierung, die auch in der Ophthalmologie bzw. der Rhinologie und/oder im HNO-Bereich eingesetzt werden können, sind bisher nicht bekannt. Insbesondere im Bereich der Ophthalmologie ist es wünschenswert, eine nachhaltige Benetzung von Epitheloberflächen des Auges zu erreichen, um eine nachhaltige Freisetzung von Medikamenten oder Medizinprodukten auf der Epitheloberfläche zu erzielen. Weiterhin ist es wünschenswert, wenn eine erhöhte Verweildauer und damit eine verbesserte Wirkung an den Epithelien bzw. eine verbesserte Aufnahme durch die Epithelien oder verbesserte Aufnahme in angrenzenden Kompartimenten (wie z. B. Lunge, Pharynx, Gehirn, bei Applikation in die Nase) erreicht werden könnte.
Ausgehend hiervon ist es deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung vorzuschlagen, die bei Kontakt mit am Applikationsort befindlichen Körperflüssigkeiten ein Gel bildet (In-situ-Gel), die im Bereich der Ophthalmologie und/oder Rhinologie und/oder im HNO-Bereich wirksam eingesetzt werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung mit den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst. Die Unteransprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen der in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung auf. In den Ansprüchen 15 und 16 sind spezifische Anwendungen definiert.
Erfindungsgemäß wird somit eine in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung, die im Wesentlichen aus den Komponenten Lecithin als gelbildende Phase sowie einem unpolaren Lösungsmittel als externe oder kontinuierliche Phase besteht, vorgeschlagen. Die erfindungsgemäße Formulierung kann dabei weiter mindestens ein polares Agens, wie z. B. Wasser, oder eine wässrige Salzlösung enthalten, wobei das polare Agens in der Lage ist, die gelbildende Phase in ein Gel umzuwandeln. Dabei ist allerdings die Konzentration des polaren Agens so bemessen, dass nicht die gesamte gelbildende Phase in ein Gel überführt wird. Bevorzugte Formulierungen sind frei von polaren Agentien.
In-situ Gelformulierungen ist zu eigen, dass die Gelbildung erst unmittelbar nach Applikation am Wirkungsort durch Kontakt mit (polaren) Körperflüssigkeiten erfolgt.
Bevorzugt wird dabei ein Lecithin eingesetzt, das mehr als 90 Gew.-% Phosphatidylcholin enthält, wie z. B. Epikuron. Dieses kann für Oleogele mit Lecithin als einzigem Gelbildner verwendet werden. Die Konzentration beträgt 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 1,5 bis 20 Gew.-% bezüglich der unpolaren kontinuierlichen Phase (organisches Lösungsmittel).
Bei Zusatz weiterer Copolymere, wie Pluronic o. a., kann auch Lecithin geringerer Reinheit eingesetzt werden. Copolymere können in einem Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%, bezüglich des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung eingesetzt werden.
Die Formulierung kann weiterhin Stabilisatoren, wie Quinone, wie Q10, im Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-%, organische Säuren, wie Citrat, im Bereich von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, und/oder Antioxidantien, wie Tocopherol, Ascorbinsäure, Casein sowie Propolis-Extrakte, Bienenwachse und/oder Gelee Royale enthalten.
Die Basis der in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung ist bevorzugt das Lecithin (chemische Bezeichnung: 1,2-Diacyl-sn-3-phosphocholin), das zu den Phosphoglyceriden (auch Glycerophospholipide/Phosphoglycerolipide genannt) gehört. Diese sind Acylglycerine (Glyceride) und gehören zu der Gruppe der Phospholipide. Phospholipide sind natürliche Bestandteile von Zellmembranen. Die Verwendung dieser biokompatiblen, Oberflächen-aktiven Substanzen und der daraus abgeleiteten Gele ist daher besondere vorteilhaft zur Verwendung und Applikation auf empfindliche Epithelien, wie dem des Auges oder der Nase.
Für die Gelbildung ist die Verwendung von Lecithinen, die ungesättigte Fettsäuren enthalten, erforderlich. Schlecht gereinigte Lecithine besitzen keine gelbildenden Eigenschaften. Lecithin sollte einen Phosphatidylcholingehalt von mindestens 90%, bevorzugt mindestens 92% besonders bevorzugt mindestens 95%, besitzen.
Die erfindungsgemäßen in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierungen sind klar, thermodynamisch stabil und biokompatibel, was sie für die Applikation in der Ophthalmologie und im HNO-Bereich. auszeichnet. Bei Applikation und Kontakt mit Körperflüssigkeiten, z. B. Tränenflüssigkeit, werden die Formulierungen in ein viskoelastisches Mikroemulsionsgel umgewandelt.
Auch die viskoelastischen Eigenschaften der somit in-situ gebildeten Lecithingele machen diese besonders vorteilhaft für die Anwendung im Auge, da sie eine gute Verteilung des Gels über die Augenoberfläche beim Lidschluss des Auges erlauben und ein Fremdkörpergefühl vermeiden. Die geringen Fließeigenschaften vermitteln eine verlängerte Verweilzeit am Applikationsort.
Durch die fast vollständige oder gänzliche Abwesenheit von polaren Losungsmitteln in den erfindungsgemäßen Formulierungen weisen diese eine relativ niedrige Viskosität auf, so dass diese dünnflüssigen Präparate, z. B. zur Applikation als Sprühformulierung, möglich ist. Diese Verwendungsmöglichkeiten werden auch begünstig durch die klare Form der Formulierungen, da es nach Applikation zu keiner oder nur geringer Visusbeeinträchtigung kommt. Die schnelle Umwandlung in ein Gel am Applikationsort bedingt eine gute Haftfähigkeit und erlaubt eine erhöhte Verweildauer am Applikationsort. Weiterhin sind die in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierungen keimarm, d. h. stabil gegen mikrobiologische Kontamination durch den organischen Charakter (längere Haltbarkeit auch ohne oder mit gering dosierten Konservierungsmitteln).
Im Gegensatz zu anderen Lipid-basierenden Systemen, wie etwa Liposomen-basierenden Systemen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen in-situ Lecithin-Organogel-Formulierungen durch eine höhere Effizienz, Stabilität und außerdem durch eine technisch einfachere Herstellung aus. Die Gelbildung erfolgt spontan durch supra-molekulare Selbstassemblierung (engl. selfassembly) der oberflächenaktiven Substanzen, ausgelöst und kontrolliert durch den Kontakt mit einem polaren Agens am Applikationsort, z. B. der Tränenflüssigkeit des Auges. Strukturelle und physikalische Stabilität ist gegeben (thermodynamisch stabil, strukturelle Integrität).
Desweiteren erlaubt die Art der Herstellung eine gute, gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage, da dieser in die flüssige Phase vor der Gelbildung eingebracht wird. Die erfindungsgemäßen in-situ Organogel-Formulierungen sind geeignet zur Formulierung einer Vielzahl von Substanzen mit unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. in Bezug auf chemische Natur, Löslichkeit, Molekulargewicht und Größe. Lipophile, hydrophile und amphitere Moleküle und Wirkstoffe können gleichermaßen darin formuliert werden.
Weiterhin sind keine oder nur geringe Mengen an Emulgatoren bzw. Stabilisatoren und ähnlichen Hilfsstoffen erforderlich, was zur guten Verträglichkeit und Reizarmut dieser Formulierung auf den Schleimhäuten des Auges und der Nase führt. Darüber hinaus sind diese Formulierungen auch vorteilhaft für die topische Applikation von biotechnologisch hergestellten Protein- oder Peptid-basierenden Molekülen und Wirkstoffen oder Small Molecules, da diese in einer unpolaren Mikroumgebung gelagert und damit geschützt sind.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen in-situ Organogel-Formulierungen durch ihre ausgewogenen lipophilen und hydrophilen Eigenschaften sehr gut für die topische Applikation von Medikamenten in den genannten Bereichen geeignet. Dadurch wird eine effiziente Partitionierung von Wirkstoffen mit den Epitheloberflächen erreicht, wodurch eine erhöhte Penetration und ein verbesserter Transport der Moleküle und Wirkstoffe gewährleistet wird.
Der Gebrauch von biokompatiblen, bioabbaubaren und nicht-immunogenen Materialien macht diese in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung sicher für die Langzeitanwendung.
Durch Zusatz von weiteren Komponenten in die Formulierung, wie Co-Surfactants, organische Lösungsmittel, andere Additive, können die rheologischen und therapeutischen Eigenschaften der Formulierung beeinflusst und der Verwendung angepasst werden.
Weiterhin ist eine leichte Applikation (als Gel oder Sprühgel) gewährleistet.
Für die einzelnen Komponenten der in-situ Mikroemulsionsgel-Formulierung sind die folgenden Beispiele bevorzugt:
1. Unpolare kontinuierliche Phase
Lineare, verzweigte und/oder cyclische Alkane, Ether, Ester, Amine, Fettalkohole, Fettsäuren (Stearinsäure) oder Wachse (Paraffin, Carnaubawachs oder Bienenwachs), Öle, wie Mineralöle (Vaselineöl, Paraffinöle), tierische Öle (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Purcellinöl), Siliconöle (Cyclomethicon) und fluorierte Öle (Perfluorpolyether), pflanzliche Öle und/oder deren flüssige Fraktion, wie Kamelienöl, Kamillenöl, Kastoröl, Aloe Vera-Öl, Jojoba-Öl, Mandelöl, Distelöl und/oder Mischungen hieraus, insbesondere Ethyllaureat, Ethylmyristat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Cyclopentan, Cyclooctan, trans-Decalin, trans-Pinan, n-Pentan, n-Hexan, n-Hexadecan, Tripropylamin, Ölsäureethylester, Ölsäuremethylester, Laurinsäureethylester, Laurinsäuremethylester, Adipinsäuremethylester, Adipinsäureethylester, Fettalkohole und deren Ester, insbesondere Ester mit Essig- oder Milchsäüre, z. B. Ethyloleat, Ethyllaurat, Ethylpalmitat, Ester der Ascorbinsäure, wie Ascorbylpalmitat und Ascorbylstearat, Ester der Pantothensäure (z. B. Ethyl-, Methylester), Miglyol, Paraffine, Flüssigparaffine, Olivenöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Mandelöl, Tungöl, Sojaöl, Leinsamenöl, Kiwisamenöl, Leinöl, Walnussöl, Rapsöl, Chiaöl, Perillaöl und/oder Hanföl, Nachtkerzenöl, Borretschöl, Traubenkernöl, Weizenkeimöl, Palmöl, Vitamin-A-Palmitat, Panthenol, Muskatnussöl, Isopropylester von Fettsäuren, wie Valerinsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Cerotinsäure, Melissensäure, Myristinsäure und/oder deren Mischungen.
2. Gelbildner-Phase
Lecithin, Epikuron^TM, z. B. Epikuron 200^TM, Flüssiglecithin, z. B. Topcithin^TM 200, Topcithin^TM NGM, Phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylinositol und pflanzliches Öl, und/oder Mischungen hiervon.
3. Weitere Gelbildner

• andere Gelbildner, z. B. Pluronic (Zusatz von Pluronic erlaubt auch die Gelbildung mit Lecithinen, die einen Phosphatidylcholingehalt von weniger als 95% besitzen),
• Carbomer, Zellulose,
• pflanzliche Stoffe mit antioxidativer, antiinflammatorischer und/oder antiallergischer Wirkung, z. B. pflanzliche Einzelstoffe, Stoffgemische, flüssige oder feste Extrakte, Destillate oder Öle aus Borretsch, Nachtkerze, Hamamelis, Sonnenhutkraut, Kamille, Arnika, Ringelblume, Thymian, Aloe Vera, Salbei, Minze, Pfefferminz, Johanniskraut, Rosmarin, Sanddorn, Cardiospermum halicacabum, Myrrhe, Ratanhia, Fenchel, Weide, Schafgarbe, Huflattich, Beinwell, Teufelskralle, Bittersüß, Holunder, Eukalyptus, Echina, Calendula, Teebaum, Teestrauch, Süßholz, Melisse, Koriander, Tausendgüldenkraut, Brennessel, Ananas, Fichte, Kiefer, Tanne, Eiche, Apfelbeere (Aronia), Ginkgo, Ginseng, Heidelbeere, Holunder, Lavendel, Anis, Grapefruit, Zitrone, Wintergras,
• pflanzliche antiinflammatorische und/oder antioxidative Stoffe aus der Gruppe bestehend aus Gerbstoffen, ätherischen Ölen, Azulenen, Proazulenen, Bisabololen, Bisaboloiden, Flavonoiden (z. B. Rutin, Quercetin), Flavonen, Anthocyanen, Triterpenen, Monoterpenalkoholen, Phenolcarbonsäuren, Polyphenolen, ungesättigten Fettsäuren, Hypericin, Carotinoiden, Allantoin, Bromelain, Glycyrrhizin, Glycyrrhizinsäure und Salzen der Glycyrrhizinsäure,
• mindestens ein antiinflammatorischer Wirkstoff, z. B. Vitamin A, Carotine, Carotinoide (z. B. β-Carotin, α-Carotin, Lycopin, β-Cryptoxanthin, Lutein, Zeaxanthin), Tretinoin, Tocopherole (Vitamin E) und Biotin, Vitamin A, C, D, K, Q10, Pangamsäure,
• pflanzliche Öle mit antiinflammatorischer Wirkung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Nachtkerzenöl, Borretschöl und Weizenkeimöl,
• mindestens ein antiinflammatorischer, antioxidativer Stoff aus der Gruppe der pflanzlichen und synthetischen Gerbstoffe, und/oder
• Tocopherol, Tocotrienole, Lycopin, Ascorbinsäure und deren Derivate, Carotene, Polyphenole, Flavonoide, und/oder Mischungen hiervon.

4. Wirkstoffe

a) Anti-Glaucom-Wirkstoffe, insbesondere Beta-Blocker, z. B. Timolol, Levobunolol, Cholinergika, z. B. Carbachol, Pilocarpin, Alpha-2-Adrenorezeptor-Agonist, z. B. Clonidin, Brimonidin, Carboanhydrasehemmer, z. B. Brinzolamid, Dorzolamid oder Acetazolamid, Prostaglandine, z. B. Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost,
b) Antibiotika, insbesondere Polypeptid-Antibiotika, z. B. Bacitracin, Polymyxin B, Gramicidin, Aminoglykoside, z. B. Neomycin, Framycetin, Gentamicin, Tobramycin, Sulfonamide, z. B. Sulfacetamid, Chinolone, z. B. Ciprofloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, andere Antibiotika, z. B. Chloramphenicol, Fusidinsäure,
c) abschwellende Medikamente, wie Naphazolin, Phenylephrin, Tetryzolin, Tramazolin, Xylometazolin,
d) nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Diclofenac, Indometacin,
e) Virustatica, wie Aciclovir,
f) Antiseptika,
g) Corticoide, wie Hydrocortison, Rimexolon,
h) antiallergische Wirkstoffe aus der Antihistaminika, Corticosteroide, synthetische Mastzelldegranulationshemmer und Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten,
i) Prostaglantin-Analoga, Antibiotika
j) mindestens ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder mindestens ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Corticosteroide,
k) Antihistaminika, z. B. Ketotifen, Thonzylamin, Mepyramin, Thenalidin, Tripelennamin, Chlorpyramin, Promethazin, Tolpropamin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Isothipendyl, Diphenhydramin, Diphenhydraminmethylbromid, Chlorphenoxamin, Pheniramin, Diphenylpyralin, Dioxopromethazin, Dimenhydrinat, Thiethylperazin und Meclozin, Azelastin, Levocabastin, Astemizol, Mebhydrolin, Terfenadin, Mequitazin, Cetirizin, Emedastin, Mizolastin, Olopatadin, Epinastin und Antazolin,
l) Corticosteroide, Triamcinolon, Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonbuteprat, Prednisolon, Betamethason, Methylprednisolon, Clobetason, Flumetason, Fluocortin, Fluperolon, Fluorometholon, Flupredniden, Desonid, Triamcinolon, Alclometason, Dexamethason, Clocortolon, Betamethason, Fluclorolon, Desoximetason, Fluocinolonacetonid, Fluocortolon, Diflucortolon, Fludroxycortid, Fluocinonid, Budesonid, Diflorason, Amcinonid, Halometason, Mometason, Methylprednisolonaceponat, Beclometason, Hydrocortisonaceponat, Fluticason, Prednicarbat, Prednison, Prednisolon, Difluprednat, Ulobetasol, Clobetasol, Halcinonid, Medryson, Desonid, Formocortal, Rimexolon, Mazipredon, Flunisolid und Tixocortol.
m) mindestens ein antiallergischer Wirkstoff bestehend aus Cromoglicinsäure, Spagluminsäure, Lodoxamid, Nedocromil, Montelukast und Zafirlukast,
n) Pantothensäurederivate, z. B. Dexpanthenol, DL-Panthenol, Salze der Pantothensäure, z. B. Na-Pantothenat, Ca-Pantothenat, Ester der Pantothensäure, z. B. Ethyl-, Methylester, Panthenol-Ether, z. B. Ethyl- oder Methylether, Panthenol-Thioether sowie Panthenyltriacetat, wobei Dexpanthenol (D-(+)-Pantothenylalkohol) besonders bevorzugt ist, und/oder
o) Mischungen hieraus.

Die Anwendungsbereiche liegen in der Therapie und Diagnostik. Einige Beispiele sind nachstehend aufgelistet.
Die erfindungsgemäße in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung kann als ophthalmisches Therapeutikum gegen trockene Augen, Allergien, Glaukome, Bindehautentzündungen (Konjunktivitis), Augenverletzungen, z. B. Verätzungen, Sicca-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Blepharitis, Meibom-Drüsendysfunktion, Meibom-Drüsenentzündung, Makuladegeneration, Augenverletzungen, Renitis pigmentosa, Retinopathie, Gerstenkorn, Grauer Star (Katarakt), Hordeolum, Hornhautentzündung, Hornhautgeschwür, Katarakt, Keratitis, Lidtumoren, Myopie, Retinoblastom, Infektionen des Auges, Augen-OP's, wie etwa Laser-Behandlungen, und/oder als künstliche Tränenflüssigkeit, oder als rhinologisches Therapeutikum gegen trockene Nase, trockenen Schnupfen, Rhinitis sicca, atrophische Rhinopathie, Asthma bronchiale, Erkältung mit Schnupfen, allergische Rhinitis, Nasenbluten (Epistaxis), Naseneingangsekzeme, Furunkel, Rhinophym, Tumoren, insbesondere Basaliom, Spinaliom, Sarkom und Melanom, zur Behandlung von Ohrenkrankheiten, wie Mittelohrentzündung (Otitis media), Entzündungen des äußeren Gehörgangs, Paukenerguss, Entzündungen im Hals- und Rachenraum, wie Rachenentzündungen, Mandelentzündung, Kehlkopfentzündung, Entzündung des Zahnfleisches (Gingivitis) oder Erkältungskrankheiten, eingesetzt werden.
Anhand der nachfolgenden Beispiele soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier gezeigten speziellen Ausführungsformen einschränken zu wollen.
Beispiel 1
3,4 g Lecithin (mindestens 92% Phosphatidylcholin, z. B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 20 mL Isopropylpalmitat aufgelöst. Es bildet sich eine gelbe, undurchsichtige Lösung. Diese wird 3 Minuten lang mit einem Ultra-Turrax dispergiert. Der Zusatz von Wirkstoffen und Zusatzstoffen ist möglich. Der Zusatz von 0 bis 50 μl Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z. B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 2
3,4 g Lecithin (mindestens 92% Phosphatidylcholin, z. B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 20 mL dünnflüssigem Paraffin aufgelöst. Der Zusatz von 0 bis 50 μl Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z. B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 3
3,4 g Lecithin (mindestens 92% Phosphatidylcholin, z. B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 20 mL Isopropylpalmitat aufgelöst. Der Zusatz von 0 bis 50 μl Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z. B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 4
1,74 g Lecithin (mindestens 92% Phosphatidylcholin, z. B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) über Nacht in 10 mL dickflüssigem Paraffin aufgelöst. Der Zusatz von 0 bis 50 μl Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z. B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 5
1,9 g Lecithin (mindestens 92% Phosphatidylcholin, z. B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 10 mL Miglyol aufgelöst. Anschließend werden 200 μL Milli-Q-Wasser hinzugefügt und die Lösung geschüttelt. Der Zusatz von weiteren 0 bis 50 μl Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z. B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 6.1
3,4 g Lecithin (mindestens 92% Phosphatidylcholin, z. B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 20 mL Isopropylpalmitat aufgelöst. 5 mg Latanoprost werden in 1 mL Ethanol gelöst. Davon werden 100 μL zu der Lecithin-Lösung gegeben. Der Zusatz von 0 bis 300 μl Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z. B. Tränenflüssigkeit.
Beispiel 6.2
341 mg Lecithin (mindestens 92% Phosphatidylcholin, z. B. Epikuron 200) werden unter Erwärmen (ca. 35°C) und Rühren (Magnetrührer) in 2 mL Isopropylpalmitat gelöst. 1 mg Latanoprost werden in 200 μL Ethanol aufgelöst. Davon werden 50 μL zu der Lecithin-Lösung gegeben. Der Zusatz von 0 bis 50 μl Milli-Q-Wasser oder gereinigtem Wasser ist möglich, um eine leicht viskose Formulierung vorzulegen. Die Gelbildung erfolgt durch die Flüssigkeit am Applikationsort, z. B. Tränenflüssigkeit.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 2009/0285869 A1 [0003]

Claims

In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung, enthaltend als gelbildende Phase mindestens ein Lecithin in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf eine unpolare kontinuierliche Phase, sowie gegebenenfalls mindestens ein polares Agens, wobei für den Fall, dass mindestens ein polares Agens enthalten ist, dieses in einer Konzentration vorliegt, die kleiner ist als die zur vollständigen Gelbildung benötigte Konzentration, zur Verwendung als Therapeutikum oder Diagnostikum in der Ophthalmologie und/oder Rhinologie und/oder im HNO-Bereich.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung frei von polaren Agenzien ist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, an Copolymer, bevorzugt nicht-ionischem Blockcopolymer enthalten ist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass weiter in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, bevorzugt von 0,001 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, an Additiv enthalten ist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lecithin einen Phosphatidylcholingehalt von mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, aufweist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Lecithins 0,5 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 1,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die unpolare Phase, beträgt.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die gelbildende Phase Sojabohnenlecithin, Sonnenblumenlecithin, Flüssiglecithin, Phosphatidylcholine, Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylinositol, 1,2-Diacyl-sn-3-glycero-phosphocholin, Rapslecithin, Baumwollsamen-Lecithin, Erdnussöl-Lecithin, Ei-Lecithin und/oder Mischungen hieraus enthält.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die gelbildende Phase mindestens einen weiteren Gelbildner ausgewählt aus der Gruppe der Poloxamere, enthält.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die unpolare Phase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus linearen, verzweigten und/oder cyclischen Alkanen, Ettern, Estern, Aminen, Fettalkoholen, Fettsäuren (Stearinsäure) oder Wachsen (Paraffin, Carnaubawachs oder Bienenwachs), Ölen, wie Mineralölen (Vaselineöl, Paraffinölen), tierischen Öle (Perhydrosqualen), synthetischen Ölen (Purcellinöl), Siliconölen (Cyclomethicon) und fluorierten Ölen (Perfluorpolyether), pflanzlichen Ölen und/oder deren flüssigen Fraktion, wie Kamelienöl, Kamillenöl, Kastoröl, Aloe Vera-Öl, Jojoba-Öl, Mandelöl, Distelöl und/oder Mischungen hieraus, insbesondere Ethyllaureat, Ethylmyristat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Cyclopentan, Cyclooctan, trans-Decalin, trans-Pinan, n-Pentan, n-Hexan, n-Hexadecan, Tripropylamin, Ölsäureethylester, Ölsäuremethylester, Laurinsäureethylester, Laurinsäuremethylester, Adipinsäuremethylester Adipinsäureethylester, Fettalkohole und deren Ester, insbesondere Ester mit Essig- oder Milchsäure, z. B. Ethyloleat, Ethyllaurat, Ethylpalmitat, Ester der Ascorbinsäure, wie Ascorbylpalmitat und Ascorbylstearat, Ester der Pantothensäure (z. B. Ethyl-, Methylester), Miglyol, Paraffine, Flüssigparaffine, Olivenöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Mandelöl, Tungöl, Sojaöl, Leinsamenöl, Kiwisamenöl, Leinöl, Walnussöl, Rapsöl, Chiaöl, Perillaöl und/oder Hanföl, Nachtkerzenöl, Borretschöl, Traubenkernöl, Weizenkeimöl, Palmöl, Vitamin-A-Palmitat, Panthenol, Muskatnussöl, Isopropylester von Fettsäuren, wie Valerinsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Cerotinsäure, Melissensäure, Myristinsäure und/oder deren Mischungen.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Stabilisator enthalten ist, bevorzugt ein Stabilisator, wie Quinone, wie Q10, im Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,05 Gew.-%, organische Säuren, wie Citrat, im Bereich von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, und/oder Antioxidantien, wie Tocopherol, Ascorbinsäure, Casein sowie Propolis-Extrakte, Bienenwachse und/oder Gelee Royale.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Antioxidanz enthalten ist, bevorzugt mindestens ein Antioxidanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus • pflanzlichen Stoffen mit antioxidativer, antiinflammatorischer und/oder antiallergischer Wirkung, z. B. pflanzlichen Einzelstoffen, Stoffgemischen, flüssigen oder festen Extrakten, Destillaten oder Ölen aus Borretsch, Nachtkerze, Hamamelis, Sonnenhutkraut, Kamille, Arnika, Ringelblume, Thymian, Aloe Vera, Salbei, Minze, Pfefferminz, Johanniskraut, Rosmarin, Sanddorn, Cardiospermum halicacabum, Myrrhe, Ratanhia, Fenchel, Weide, Schafgarbe, Huflattich, Beinwell, Teufelskralle, Bittersüß, Holunder, Eukalyptus, Echina, Calendula, Teebaum, Teestrauch, Süßholz, Melisse, Koriander, Tausendgüldenkraut, Brennessel, Ananas, Fichte, Kiefer, Tanne, Eiche, Apfelbeere (Aronia), Ginkgo, Ginseng, Heidelbeere, Holunder, Lavendel, Anis, Grapefruit, Zitrone, Wintergras, • pflanzlichen antiinflammatorischen und/oder antioxidativen Stoffen aus der Gruppe bestehend aus Gerbstoffen, ätherischen Ölen, Azulenen, Proazulenen, Bisabololen, Bisaboloiden, Flavonoiden (z. B. Rutin, Quercetin), Flavonen, Anthocyanen, Triterpenen, Monoterpenalkoholen, Phenolcarbonsäuren, Polyphenolen, ungesättigten Fettsäuren, Hypericin, Carotinoiden, Allantoin, Bromelain, Glycyrrhizin, Glycyrrhizinsäure und Salzen der Glycyrrhizinsäure, • mindestens einem antiinflammatorischen Wirkstoff, der aus Vitamin A, Carotinen, Carotinoiden (z. B. β-Carotin, α-Carotin, Lycopin, β-Cryptoxanthin, Lutein, Zeaxanthin), Tretinoin, Tocopherolen (Vitamin E) und Biotin, Vitamin A, C, D, K, Q10, Pangamsäure, • pflanzlichen Ölen mit antiinflammatorischer Wirkung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Nachtkerzenöl, Borretschöl und Weizenkeimöl, • mindestens einem antiinflammatorischen, antioxidativen Stoff aus der Gruppe der pflanzlichen und synthetischen Gerbstoffe, und/oder • Tocopherol, Tocotrienole, Lycopin, Ascorbinsäure und deren Derivate, Carotene, Polyphenole, Flavonoide, sowie Mischungen hieraus.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff enthalten ist, insbesondere ein Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Anti-Glaucom-Wirkstoffen, insbesondere Beta-Blockern, z. B. Timolol, Levobunolol, Cholinergika, z. B. Carbachol, Pilocarpin, Alpha-2-Adrenorezeptor-Agonist, z. B. Clonidin, Brimonidin, Carboanhydrasehemmern, z. B. Brinzolamid, Dorzolamid oder Acetazolamid, Prostaglandinen, z. B. Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, b) Antibiotika, insbesondere Polypeptid-Antibiotika, z. B. Bacitracin, Polymyxin B, Gramicidin, Aminoglykosiden, z. B. Neomycin, Framycetin, Gentamicin, Tobramycin, Sulfonamiden, z. B. Sulfacetamid, Chinolonen, z. B. Ciprofloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, anderen Antibiotika, z. B. Chloramphenicol, Fusidinsäure, c) abschwellenden Medikamenten, wie Naphazolin, Phenylephrin, Tetryzolin, Tramazolin, Xylometazolin, d) nichtsteroidalen Antiphlogistika, wie Diclofenac, Indometacin, e) Virustatica, wie Aciclovir, f) Antiseptika, g) Corticoiden, wie Hydrocortison, Rimexolon, h) antiallergischen Wirkstoffen aus der Antihistaminika, Corticosteroiden, synthetischen Mastzelldegranulationshemmern und Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, i) Prostaglantin-Analoga, Antibiotika j) mindestens einem Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder mindestens einem Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Corticosteroide, k) Antihistaminika, z. B. Ketotifen, Thonzylamin, Mepyramin, Thenalidin, Tripelennamin, Chlorpyramin, Promethazin, Toipropamin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Isothipendyl, Diphenhydramin, Diphenhydraminmethylbromid, Chlorphenoxamin, Pheniramin, Diphenylpyralin, Dioxopromethazin, Dimenhydrinat, Thiethylperazin und Meclozin, Azelastin, Levocabastin, Astemizol, Mebhydrolin, Terfenadin, Mequitazin, Cetirizin, Emedastin, Mizolastin, Olopatadin, Epinastin und Antazolin, l) Corticosteroiden, Triamcinolon, Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonbuteprat, Prednisolon, Betamethason, Methylprednisolon, Clobetason, Flumetason, Fluocortin, Fluperolon, Fluorometholon, Flupredniden, Desonid, Triamcinolon, Alclometason, Dexamethason, Clocortolon, Betamethason, Fluclorolon, Desoximetason, Fluocinolonacetonid, Fluocortolon, Diflucortolon, Fludroxycortid, Fluocinonid, Budesonid, Diflorason, Amcinonid, Halometason, Mometason, Methylprednisolonaceponat, Beclometason, Hydrocortisonaceponat, Fluticason, Prednicarbat, Prednison, Prednisolon, Difluprednat, Ulobetasol, Clobetasol, Halcinonid, Medryson, Desonid, Formocortal, Rimexolon, Mazipredon, Flunisolid und Tixocortol. m) mindestens einem antiallergischen Wirkstoff bestehend aus Cromoglicinsäure, Spagluminsäure, Lodoxamid, Nedocromil, Montelukast und Zafirlukast, n) Pantothensäurederivaten, z. B. Dexpanthenol, DL-Panthenol, Salzen der Pantothensäure, z. B. Na-Pantothenat, Ca-Pantothenat, Estern der Pantothensäure, z. B. Ethyl-, Methylester, Panthenol-Ettern, z. B. Ethyl- oder Methylether, Panthenol-Thioethern sowie Panthenyltriacetat, wobei Dexpanthenol (D-(+)-Pantothenylalkohol) besonders bevorzugt ist, und/oder o) Mischungen hieraus.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer Zusatzstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ätherischen Ölen, z. B. Minze-, Pfefferminz-, Eukalyptus-, Tannenzapfen-, Zirbelkiefer-, Lavendel-, Majoran-, Myrrhe-, Myrte-, Rosmarin-, Sandelholz-, Pfeffer-, Zeder-, Teebaum-, Manuka-, Zitrus-, Anis-, Fenchel-, Thymian-, Latschenkiefern-, Fichtennadelöl und/oder Mischungen hieraus enthalten ist.
In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zur Verwendung a) als ophthalmisches Therapeutikum gegen trockene Augen, Allergien, Glaukome, Bindehautentzündungen, Augenverletzungen, Verätzungen, Sicca-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Blepharitis, Meibom-Drüsendysfunktion, Meibom-Drüsenentzündung, Makuladegeneration, Augenverletzungen, Renitis pigmentosa, Retinopathie, Gerstenkorn, Grauer Star (Katarakt), Hordeolum, Hornhautentzündung, Hornhautgeschwür, Katarakt, Keratitis, Lidtumoren, Myopie, Retinoblastom, Infektionen des Auges, Augen-OP's, wie etwa Laser-Behandlungen, und/oder als künstliche Tränenflüssigkeit, oder b) als rhinologisches Therapeutikum gegen trockene Nase, trockenen Schnupfen, Rhinitis sicca, atrophische Rhinopathie, Asthma bronchiale, Erkältung mit Schnupfen, allergische Rhinitis, Nasenbluten (Epistaxis), Naseneingangsekzeme, Furunkel, Rhinophym, Tumoren, insbesondere Basaliom, Spinaliom, Sarkom und Melanom, zur Behandlung von Ohrenkrankheiten, wie Mittelohrentzündung (Otitis media), Entzündungen des äußeren Gehörgangs, Paukenerguss, Entzündungen im Hals- und Rachenraum, wie Rachenentzündungen, Mandelentzündung, Kehlkopfentzündung, Entzündung des Zahnfleisches (Gingivitis), Erkältungskrankheiten.
Verwendung einer in-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung enthaltend als gelbildende Phase mindestens ein Lecithin in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf eine unpolare kontinuierliche Phase, wobei die Formulierung frei von polaren Agentien ist, als Therapeutikum oder Diagnostikum in der Ophthalmologie und/oder Rhinologie.
Verwendung nach vorhergehendem Anspruch, a) zur Behandlung trockener Augen, Allergien, Glaukomen, Bindehautentzündungen, Augenverletzungen, Verätzungen, Sicca-Syndrom, Sjörgen-Syndrom, Blepharitis, Meibom-Drüsendysfunktion, Meibom-Drüsenentzündung, Makuladegeneration, Augenverletzungen, Renitis pigmentosa, Retinopathie, Gerstenkorn, Grauer Star (Katarakt), Hordeolum, Hornhautentzündung, Hornhautgeschwür, Katarakt, Keratitis, Lidtumoren, Myopie, Retinoblastom, Infektionen des Auges, Augen-OP's, wie etwa Laser-Behandlungen, und/oder als künstliche Tränenflüssigkeit, oder b) zur Behandlung trockener Nasen, von trockenem Schnupfen, Rhinitis sicca, atrophische Rhinopathie, Asthma bronchiale, Erkältung mit Schnupfen, allergische Rhinitis, Nasenbluten (Epistaxis), Naseneingangsekzeme, Furunkel, Rhinophym, Tumoren, insbesondere Basaliom, Spinaliom, Sarkom und Melanom, Mittelohrentzündung (Otitis media), Entzündungen des äußeren Gehörgangs, Paukenerguss, Entzündungen im Mund und Rachenraum.