EP2849741A2 - Ophthalmologisches vehikelsystem für arzneistoffe, ophthalmologisches kit sowie verwendung einer ophthalmologischen zusammensetzung - Google Patents

Ophthalmologisches vehikelsystem für arzneistoffe, ophthalmologisches kit sowie verwendung einer ophthalmologischen zusammensetzung

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Publication number
EP2849741A2
EP2849741A2 EP13723473.8A EP13723473A EP2849741A2 EP 2849741 A2 EP2849741 A2 EP 2849741A2 EP 13723473 A EP13723473 A EP 13723473A EP 2849741 A2 EP2849741 A2 EP 2849741A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
vehicle system
oil
acid
ophthalmic
ophthalmological
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP13723473.8A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ute Steinfeld
Frank Holzer
Hyeck Hee Lee
Markus Mahler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Holzer GmbH
Original Assignee
F Holzer GmbH
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Filing date
Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic vehicle system for permeation and / or drug delivery of ophthalmic drugs through the cornea and / or conjunctiva (sclera) of the eye of a mammal.
  • This vehicle system promotes the transport of the active ingredients through the cornea and / or the connective tissue of the eye.
  • the vehicle system is suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases of the anterior and / or posterior segment of the eye.
  • the present invention relates to an ophthalmological kit comprising a special ophthalmic composition and as a separate formulation an ophthalmic agent.
  • the invention relates to a fluid dispenser which includes an ophthalmic vehicle system according to the invention.
  • Topically applied corneas to the cornea often do not reach the inside of the eye, or not at therapeutic concentrations, i. the front or back eye section.
  • the bioavailability i. The effective transport of the active substance through the cornea (cornea) or conjunctival / sclera into the aqueous humor, or into the vitreous body, to the site of action is influenced by various factors:
  • precorruptive factors such as tear secretion or naso-drained drainage.
  • the lipophilic epithelium of the cornea forms the main barrier for hydrophilic drugs, because the zonules occludent with the tight junctions surround the surface cells of the epithelium so that the paracellular space is virtually sealed. Thus, the tight junctions limit the permeation of molecules between the cells.
  • a corresponding lipophilicity of the drugs is a prerequisite for the transcellular permeation in the corneal epithelium, whereby also both the lipophilic cell membrane and the hydrophilic plasma must be passed.
  • WO 2012/059158 A1 describes a composition comprising at least one ⁇ -3 fatty acid and at least one modulator, e.g. an inhibitor, antagonist, etc. of the NF-B transcription factor.
  • This composition is suitable as a pharmaceutical or pharmaceutical base formulation, in particular for the prophylaxis or treatment of inflammation.
  • a sustained release of the contained omega-3 fatty acids is known.
  • WO 95/05163 A1 discloses a water-based lipid composition which has an adhesive action, for example on the cornea of the eye, so that once applied drugs linger longer at the site of action and thus an extension of the effect can be achieved.
  • quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride
  • Benzalkonium chloride attacks and damages the cornea of the eye down to the deeper cell layers.
  • Other penetration enhancers also have harmful effects like DMSO, sodium glycocholate, atrium fusidate, etc.
  • an ophthalmic vehicle system for permeation and / or drug delivery of ophthalmic agents through the cornea and / or conjunctiva (sclera) of the eye of a mammal in the prophylaxis and / or treatment of diseases of the anterior and / or posterior segment comprising:
  • ophthalmic active agent selected from the group consisting of antibiotics, corticoids, local anesthetics, decongestant medicaments, nonsteroidal antiinflammatory tika, Virustatica, antiseptics, cortisone, antialiergischen agents, prostaglandin Anaioga, drugs from the drug class of antihistamines and / or corticosteroids, anti-allergic drugs, pantothenic acid derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs, vasoconstrictors and / or anti-glaucoma drugs in a pharmaceutically active Concentration.
  • the eye can be divided into two sections: the posterior and the anterior segment of the eye. Both sections are spatially separated by lens and iris.
  • the terms front and rear eye portion are according to the invention defined as follows: front eye gene section:
  • ciliary body includes ciliary body, vitreous, retina, optic nerve head, choroid and dermis.
  • the present invention describes a formulation that reversibly reduces the barrier function of the cornea and thus increases or accelerates the effective permeation and penetration of an active substance through the cornea. Of great importance is that the barrier function of the cornea regenerates quickly and is not irreversibly destroyed.
  • the lipophilic base of the formulation offers the advantage over aqueous formulations that it has a much longer residence time in the pre-corneal area and thus gives off active ingredient into the eye over a longer period of time.
  • the viscoelastic property of the formulation ie between the eyelids it is viscous (higher viscous), during the eyelid impact more viscous (lower viscous).
  • it forms a gel-like protective film on the eye surface, which becomes thinner at the blink of an eye, feels pleasant and does not obstruct the view.
  • the refractive index of the present formulation is around 1.43 (depending on the exact composition) in the range recommended for eye preparations (Siebenbrodt and Keipert, 1991).
  • the formulation is also nocturnal and is characterized by excellent tolerability, which is of particular importance for ophthalmics.
  • a preferred embodiment provides that the fatty acid ester is selected from the group consisting of isopropyl myristate and isopropyl palmtate.
  • the emulsifier is a lecithin or a lecithin-containing composition, preferably selected from phosphate-idylcholine-containing compositions having a phosphatidylcholine content of at least 90 wt .-%, more preferably at least 95 wt .-%, in particular Epikuron 200 (phosphatidylcholine with> 98 wt .-% purity) or Epikuron 100.
  • a particularly preferred embodiment of the present invention provides that only a single emulsifier is included in the ophthalmic composition, in particular phosphatidylcholine (Epikuron 200).
  • a further preferred embodiment provides that the total content of the at least one fatty acid ester, based on the total composition, is from 50 to 99.9% by weight, preferably from 70 to 99.5% by weight.
  • the total content of the one or at least one emulsifier, based on the total composition is from 0.05 to 15% by weight, preferably from 0.1 to 15% by weight, more preferably from 0.5 to 12 % By weight, more preferably from 1 to 10% by weight, particularly preferably from 2 to 8% by weight, in particular from 5 to 7% by weight.
  • the ophthalmic vehicle system may comprise at least one ⁇ -3 fatty acid and / or one ⁇ -3 fatty acid derivative selected from the group consisting of esters, mono-, di- or triglycerides, lipids, oxygenation products thereof, e.g. Alcohols, aldehydes, ketones, epoxides, etc., carboxylate salts, amides, other pharmacologically acceptable carboxylic acid derivatives, and mixtures thereof.
  • omega-3 fatty acid derivatives are the resolvins (eg the series E and D, such as Resolvin El (RvEl) and Reso!
  • Vin E2 (RvE2), as well as their isomers 18S-RvEl and 185-RvE2), Protectins (for example, the series E and D, such as Protectin Dl and D2), neuroprostanes such as A4-NP, isoprostanes etc. or their synthetic analogs.
  • Protectins for example, the series E and D, such as Protectin Dl and D2
  • neuroprostanes such as A4-NP, isoprostanes etc. or their synthetic analogs.
  • the at least one ⁇ -3-fatty acid can be contained as free acid, but also in derivatized, i. modified form.
  • ⁇ -3 fatty acid derivatives are to be understood as meaning all compounds which are derived from an ⁇ -3-fatty acid or contain an ⁇ -3-fatty acid as structural element. These include, for example, salts of ⁇ -3 fatty acids, substances which have a covalently bound ⁇ -3 fatty acid or mixtures of substances which contain an ⁇ -3 fatty acid as an integral constituent.
  • ⁇ -3 fatty acids are polyunsaturated fatty acids and are among the essential fatty acids that are usually taken with food and incorporated into the body in cell membranes.
  • tissue hormones and are considered endogenous, regulatory substances. They influence numerous metabolic processes and functions.
  • the at least one ⁇ -3 fatty acid is selected from the group consisting of ⁇ -linolenic acid, stearidonic acid, eicosatotraenoic acid, eicosapentaenoic acid (EPA), docosapentaenoic acid (DPA), docosahexaenoic acid, resolvines, hexadecatrienoic acid, eicosatrienoic acid , Heneicosapentaenoic acid, tetracosapentaenoic acid,
  • Tetracosahexaenoen yarn oxygenation products derived therefrom, such as alcohols, aldehydes, ketones, epoxides, etc., and mixtures or combination ⁇ nations thereof.
  • the at least one omega-3 fatty acid is present in the form of an ester of an organic alcohol, preferably a linear or branched aliphatic monohydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, t-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl ester is included.
  • an organic alcohol preferably a linear or branched aliphatic monohydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, t-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl ester is included.
  • the at least one ⁇ -3-fatty acid is contained in the form of a vegetable or animal oil, in addition to the at least one ⁇ -3-fatty acid still contains at least one ⁇ -6-fatty acid wherein the molar ratio of ⁇ -3-fatty acid to ⁇ -6-fatty acid of 100: 1 to 1: 100, preferably 20: 1 to 1:10 , more preferably 15: 1 to 1: 1, more preferably from 8: 1 to 2: 1 amount is included.
  • the at least one ⁇ -3 fatty acid is in the form of an oil selected from the group consisting of algae oil, fish oil, periila oil, shi oil, linseed oil, camelina oil, sacha inchi oil, rapeseed oil, olive oil,
  • primrose oil soybean oil, hemp oil, walnut oil, peanut oil, sesame oil, corn oil, flaxseed oil and / or mixtures thereof is present.
  • esters and oils of at least one ⁇ -3 fatty acid are conceivable.
  • ⁇ -3 fatty acids are contained in the ophthalmic vehicle system, it is advantageous if the content of the at least one ⁇ -3 fatty acid and / or the derivative thereof, based on the total composition, between 0.01 and 49.9 wt .-%, preferably between 0.05 and 30 wt .-%, particularly preferably between 0.05 and 10 wt .- is.
  • composition is free of compounds selected from the group consisting of quaternary ammonium compounds, in particular benzalkonium chloride; Sodium glycocholate and / or sodium fusidate. It is also advantageous if the composition is to be kept free of the following usual ointment bases: paraffins,
  • the at least one ophthalmic agent is in this case preferably from 0.01 to 40% by weight, more preferably from 0.05 to 20% by weight, in particular from 0.1 to 10% by weight, based on the total vehicle system, contain.
  • the type, the number and the exact content of the at least one active substance can in each case be tailored specifically to the respective field of application of the vehicle system. For individual selected active ingredients, the following preferred concentration ranges apply:
  • At least one ophthalmic active ingredient preferably at 0.01-10% by weight, more preferably at 0.05-5% by weight, in particular from 0.1-3% by weight, based on the total vehicle system.
  • At least one ophthalmic active ingredient preferably at 0.01-5% by weight, more preferably at 0.05-3% by weight, in particular from 0.05-2% by weight, based on the total vehicle system.
  • the active ingredients may be selected from natural, synthetic or biotechnoiogically produced active ingredients. Specific examples are given below:
  • Polypeptide antibiotics bacitracin, polymyxin B, gramicidin,
  • Aminoglycosides neomycin, framycetin, gentami-cin, tobramycin,
  • Sulfonamides sulfoacetamide
  • decongestants such as naphazoline, phenylephrine
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, indomethacin
  • antivirals such as acyclovir
  • antiseptics such as cortisone, such as hydrocortisone, rimexolone;
  • Antiallergic antihistamines corticosteroids, synthetic mast cell degranulation inhibitors and leukotriene receptor antagonists;
  • corticosteroids triamcinolone, dexamethasone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone buteprate, prednisolone, betamethasone, methyl prednisolone,
  • Clobetasone flumetasone, fluocortin, fluperolone, fluorometholone, flupredniden, desonide, triamcinolone, acometasone, dexamethasone, clocortolone, betamethasone, fluclorolone, desox metason,
  • Fluocinolone acetonide fluocortolone, diflucortolone, fludroxycortide, fluocinonide, budesonide, diflorasone, amcinonide, halometasone, mometasone, methylprednisolone aceponate, beclo-metasone,
  • Hydrocortisone aceponate fluticasone, prednicarbate, prednisone,
  • Prednisolone diflu-prednate, iblobetasol, clobetasol, haicinonide, medrysone, desonide, formocortal, rimexolone, mazipredone, flunisolide and tixocortol;
  • Cromoglicic acid spaglumic acid, lodoxamide, nedocromil,
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aminoarylcarboxylic acid derivatives (eg enfenamic acid, etofenamate, Flufenamtnklare, isonixin, meclofenamic acid, mefen-aminic acid, niflumic acid, tallow, tofenfamate, tolfenamic acid), arylacetalic acid derivatives (eg Aceclofenac , Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Amtolmetinguacil bromfenac, bufexamac, cinmetacin, clopirac, didofenac sodium, etodolac, felbinac, fencloic acid, fentiazac, glucametacin, ibufenac, indomethacin, isofezolac, isoxepac, lonazolac, metiazinic acid, mofezolac,
  • pyrazoles e.g., difenamizole, epirizole
  • pyrazolones e.g., apazone, benzpiperylone, feprazone, mofebutazone, orazone
  • salicylic acid derivatives e.g., acetaminosalol, aspirin, benorylate, bromosaligenin
  • Calcium acetylsalicylates diflunisal, egg salates, fendosal, gentisic acid, glycolsalbcyiates, imidazole salicylates, lysine acetylsalicylates, mesalamines, morpholinesalicylates, 1-naphthylsalicylates, olsalazines, parsalmides, phenylacetylsalicylates, phenylsalicylates, salacetamides, salicylamides or acetic acid, salicylsulfonic acid, salsalates, sulfasalazines), thiazinecarboxanes.
  • amide eg, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam
  • ⁇ -acetamidoproic acid S (5'-adenosyl) -L-methionine, 3-amino-4-hydroxy-butyric acid, amixetrine, bendazac, benzydamine, ot- Bisabolol, Bucolome, Difenpiramide, Ditazol, Emorfazone, Fepradinol, Guaiazulene, Nabumetone, Nimesulide, Oxaceprol, Paranyline, Perisoxal, Proquazone, Superoxide Dismutase, Tenidap, Zileulone, their physiologically acceptable salts, and combinations and mixtures thereof.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • cyclooxygenase inhibitors eg, selective inhibitors of type II cyclooxygenase, such as celecoxib and etodolac, platelet activating factor (PAF).
  • Antagonists such as Apafant, Bepafant, Minopafant, Nupafant, and odipafant;
  • PDE phosphodiesterase IV inhibitors, such as Arifio,
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be selected from the group of vasoconstrictors, e.g. Oxymetazoline, xylometazoline, Tretryzoiin, naphazoline, tramazoline and / or their derivatives as the active ingredient component.
  • vasoconstrictors e.g. Oxymetazoline, xylometazoline, Tretryzoiin, naphazoline, tramazoline and / or their derivatives as the active ingredient component.
  • composition according to the invention may further contain antianganogenic agents, e.g. VEGF inhibitors, e.g., VEGF aptamers or antibodies used as a drug for the treatment of age-related macular degeneration (AMD) e.g. Macugen, Lucentis, Avastin et al.
  • AMD age-related macular degeneration
  • fatty acids may optionally also anti-glaucoma drugs, such as
  • beta-blockers timolol, levobunolol
  • Alpha-2 adrenoceptor agonist clonidine, brimonidine,
  • Prostaglandins latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, can be added to exert even greater influence on the effect.
  • the concentration of the alternative agents included in the present invention may vary depending on the agent and type of disease.
  • the concentration should be sufficient, e.g. to treat or prevent inflammation in the treated tissue.
  • the concentrations are typically in the range from 0.0001 to about 5% wt / wt (or alternatively at 0.01 to about 2% wt / wt, or from about 0.05% to 1% wt / wt, or from about 0.01% to about 0.5% wt / wt).
  • antibodies, aptamers, si RNA or other "small molecules” may be included for the prevention or treatment of diseases of the eye.
  • modulators eg inhibitors, antagonists,
  • modulators of the NF-KB transcription factor may be included.
  • Immunological processes, processes in inflammatory processes and wound healing processes form a close interplay between irritation, inflammation and healing processes and are inextricably linked.
  • Modulators are substances that regulate / modulate in this complex interaction and thus support the optimal functioning of the immune system and / or exert a positive effect on the prophylaxis or treatment of irritation, inflammation and / or wound healing.
  • modulators of physiological processes such as irritations, inflammatory processes and / or wound healing, are known from the prior art and include the term modulator used above:
  • Coenzyme Q10 (Q10, ubiquinone-10). Q10 is essential on
  • Q.10 can be used in a concentration of 1-100 ⁇ , preferably in a concentration of 2-10 ⁇ ;
  • Taurine occurs in immune cells and modulates certain immune cell functions, e.g. Regulation of inflammatory aspects of the immune response. It also acts as a protective agent in its function as Antioxtdants (Fazzino F, Obregon F, Lima L. Taurine and proliferation of lymphocytes in the physically restrained rats., J Biomed Sei. 2010 Aug 24; 17 Suppl 1: S24) and as osmoregulator ( Shioda R., Reinach PS, Hisatsune T., Miyamoto Y. Osmosensitive taurine transporter expression and activity in human corneal epithelial cell, IOVS, Sept. 2002, Vol 43, No. 9). Taurine can be used in a concentration of 0.1-50 mM, preferably 0.1-5 mM;
  • CMC carboxymethylcellulose
  • Resolvin especially the E and D series.
  • Resolvin El induces an increase in cell migration and thus accelerated epithelial wound healing (Zhang et al, IOVS, Vol. 51, No. 11, November 2010).
  • Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid exert anti-inflammatory effects ⁇ Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011 Mar; 14 (2): 132-7.
  • tissue irritation or damage takes place, be it by environmental noxae, mechanical stimuli, such as friction, pressure, bacteria, trauma, chemicals, heat, and / or excessive immune reactions, such as allergies, etc., activity changes in certain cellular tissues Signaling pathways, which in turn lead to specific changes in the gene expression pattern.
  • inflammatory mediators are released in the affected tissues, initiating and maintaining inflammatory processes.
  • the entirety of these complex tissue changes is called inflammation.
  • Regulated inflammatory processes play an important role in wound healing processes.
  • the preferred modulator-containing quadrilateral system intervenes in these complex processes for avoidance, modulation or inhibition at various levels:
  • the NF-KB transcription factor By the vehicle system according to the invention in combination with a modulator, e.g. an inhibitor, antagonist, etc., the NF-KB transcription factor is used, the formation of anti-inflammatory mediators is promoted to prophylactically or therapeutically prevent inflammation, so that a further improvement in the healing of existing injuries of the eye is favored as inflammation, the healing negatively influence, can be suppressed. However, the healing of already existing inflammations was also observed.
  • a modulator e.g. an inhibitor, antagonist, etc.
  • NF- ⁇ transcription factor NF- ⁇
  • cytokines such as IL-1, TN F-aipha
  • enzymes such as COX-2, iNOS, cell adhesion molecules, etc., which are responsible for spreading the inflammatory response to other cells and their cells Reinforcement, often in the sense of positive feedback.
  • the modulation of the activation of NF- ⁇ represents another possibility with which the inventive vehicle system can intervene in the inflammatory process.
  • Modulators of the NF-kappa B transcription factor may be e.g. act directly on NF-kappa B, or indirectly via the signaling cascade on NF-kappa B.
  • Antioxidants e.g. may inhibit components of the NF-kappa B signal transduction pathway, including the TNF receptor and the proteasome.
  • TNF-ct tumor necrosis factor alpha
  • the superoxide radical in immune cells such as monocytes, macrophages and polymorphonuclear leukocytes, is formed by membrane-bound NADPH oxidases and released into the extracellular milieu.
  • the normally low level of superoxide formation increases tenfold
  • this species is not only responsible for the killing of bacteria, but also serves to recruit leukocytes into the site of inflammation and thus has an inflammatory enhancement function enzymes, such as NOS-II, and also activate transcription factors, such as the NF-KB-B family and protein kinases, while inactivating protein tyrosine phosphatases.
  • NOS-II inflammatory enhancement function enzymes
  • transcription factors such as the NF-KB-B family and protein kinases
  • the reactive nitrogen compound nitric oxide is formed enzymatically and strictly controlled in a number of tissues.
  • the starting substance is the amino acid L-arginine, from which the free radical is formed by the enzyme NO-synthase (NOS).
  • NOS NO-synthase
  • iNOS inducible NOS
  • Stimuli are mainly triggers of inflammatory reactions, such as bacteria or their components, inflammatory cytokines, etc.
  • the vehicle system according to the invention therefore preferably contains, for example, iipophilic and gel-forming components, consistency regulators, viscosity levels which can form a moisturizing, nourishing film on epithelia, such as the cornea.
  • gelling agents in oleogels include the ethylene / propylene / styrene copolymer butylene / ethylene / styrene
  • Copolymer colloidal Si0 2 , Al-stearate, Zn-stearate, agar agar (and) alginic acid.
  • Examples of account counters are u.a. Castor oil, jojoba oil, cetyl palmitate, shea butter / cocoa butter, Oleyloieat.
  • components of the modulator-containing vehicle system described access at one or more levels, e.g. Gene transcription, qualitative and / or quantitative modulation of the release of mediator molecules, modulation of signal transduction, etc., in e.g. regulating the process of inflammation and / or enhancement.
  • levels e.g. Gene transcription, qualitative and / or quantitative modulation of the release of mediator molecules, modulation of signal transduction, etc., in e.g. regulating the process of inflammation and / or enhancement.
  • the at least one modulator is an inhibitor or antagonist of the NF- ⁇ B transcription factor, and is preferably selected from
  • Cepharanthin Caffeic Acid Phenethyl Ester (3,4-dihydroxycinnamic acid, CAPE), Carnosol, Carotenoids (eg beta-carotene), Carvedilol, Catechol Derivatives, Centaurea L (Asteraceae) extracts, Chalcone, Chlorogenic acid, 5-chloroacetyl-2 amino-1,3-selenazoles, cholestin, chroman-2-carboxylic acid N-substituted phenylamides, polyphenols for example from Cocoa or
  • DHEA Dehydroepiandrosterone
  • DHEAS DHEA sulfate
  • DDC diethyldithtocarbamate
  • DHC diethyldithtocarbamate
  • DDC diethyldithtocarbamate
  • Dihydrolipoic Acid Dilazep + feno-fibric Acid, Dimethyidithiocarbamates (DMDTC), Disulfiram, Edaravone, EPC-Kl Epigallocalechin-3-gallate (E6CG; green tea polyphenols), Ergothioneine, Ethylene Glycol Tetraacetic Acid (EGTA), Eupatilin, Fisetin, Flavonoids ⁇ Crataegus; Boerhaavia diffusa root; xanthohumol; Eupatorium arnottianum; genistein; kaempferol; quercetin, daidzein; flavone;
  • Seabuckthom fruit berry Seabuckthom fruit berry
  • sesquiterpene lactones e.g. Helenalin eg from arnica extracts, foil acid, gamma-glutamylcysteine synthetase ⁇ gamma-GCS), Ganoderma lucidum polysaccharides, Garcinoi (from extract of Garcinia indica fruit cow), Ginkgo biloba extract, glutathione, guaiacol (2-methoxyphenol), hematein, Hinokitiol, hydroquinone, 23-hydroxyursolic acid, IRFI 042 (vitamin E-like compound), iron tetrakis, isoflavones, isosteviol, isovitexin,
  • Helenalin eg from arnica extracts, foil acid, gamma-glutamylcysteine synthetase ⁇ gamma-GCS), Ganoderma lucidum polysaccharides, Garcinoi (from extract of G
  • IsoliquHritigenin Kallistatin, Kangen-karyu extract, L-cysteines, Lacidipine, Lazaroids, Ligonberries, Lupeot, Lutein, Magnoiol, Maltoi, Melatonin, Extract of the stem bark of Mangifera indica L, 21 (alpha, beta) -methylmelianodiol, 21 ( alpha, beta) -methylmelododiol, Mulberry anthoeyanins, N-acetyl-L-cysteine (NAC), Nacyselyn (IMAL), Nordihydroguaiaritic acid (NDGA), Oxy- naflavones, onion extract (2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyranone), orthophenanthrolines, N- (3-oxo-dodecanoyl) homoserine lactones, N- (3-oxododecanoyl) homoser
  • antioxidants hydroquinone and tert-butyl hydroquinone
  • alkenylphenols from Piper obliquum alpha-pheny! -n-tert-butyl-nytrone (PBN)
  • PBN alpha-pheny! -n-tert-butyl-nytrone
  • PAO phenylarsine oxide
  • Phyllanthus urinaria phytosteryl ferulates (rice bran) , Piper longum Linn.
  • Extract Pitavastatin Prodelphinidin B2 3,3'di-O-gallate, Pterostilbene, Pyrrolinedithiocar-bamate (PDTC), Quercetin, Ref-1 (redox factor 1), Ref-1 (redox factor 1), rotenone, roxithromycin, Rutin, S-allyl-cysteine (SAC, garlic compound), salo-gaviolide (Centaurea ainetensis), sauchinone, silybin, spironolactone, taxifolin, tempol, tepoxaline (5- (4-chlorophenyl) -N-hydroxy (4-methoxyphenyl ) -N-methyl-1H-pyrazole-3-propanamides), thymoquinones, tocotrienol (palm oil), vanillin (2-hydroxy-3-methoxybenzaldehydes), vitamin B6, ⁇ -torphryl succinate, ⁇ -torphryl succ
  • synthetic sources are the following: cortisone and glucocorticoids, and their esters, eg 16a, 17 - [(R) -cyclohexyl-methyl-lendioxy] -l-21, 21-dihydroxypregna-l, 4-diene-3, 20-dione-21-isobutyrate), salicylanilide inhibitors, 3,4-dihydro-1, 1-dimethyl-2H-1,2-benzoselenazines; Declopramide and dexlipotam, N - (- acetylphenyl) -2-hydroxy-5-iodophenylcarboxamide; N - (- 2,4-difluoro- 'phenyl) -2-hydroxy-5-nitrophenyicarboxamid; N- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-5-iodophenylcarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
  • COX-2 modulators may be included as well, e.g. Basil, berberine, curcumin, EGCG, ginger, hops (Humulus lupulus), fish oil, oregano, quercetin, resveratrol, rosemary.
  • Particularly preferred active substances which are used in the ophthalmic vehicle system according to the invention are anti-inflammatory substances, such as acetylsalicalic acid and derivatives, for example as L-lysine, antiseptic substances, such as biprocathol, antibiotics, such as ampicillin, sulfacetamide, doxycycline, Gentamycin or ciprofloxacin, antiallergic agents such as cromoglycic acid,
  • anti-inflammatory substances such as acetylsalicalic acid and derivatives, for example as L-lysine
  • antiseptic substances such as biprocathol
  • antibiotics such as ampicillin, sulfacetamide, doxycycline, Gentamycin or ciprofloxacin
  • antiallergic agents such as cromoglycic acid
  • Antihistamines such as levocabastine, azelastine and / or dexpanthenol.
  • the ophthalmic vehicle system according to the invention is preferably free from concomitant administration, e.g. free from thimerosal, etc.
  • preservatives it is particularly preferred and sufficient that only silver ion vehicle system be present.
  • the silver ions may be present in a preferred concentration range of from 1 ppb to 2 ppm, more preferably from 10 ppb to 1 ppm.
  • the presence of the silver ions can be improved by the external addition of silver salts, e.g. Silver nitrate to the vehicle system, but also result in that the vehicle system is contacted with a silver alloy or solid silver object, whereby a small proportion of the silver dissolves and passes into the vehicle system.
  • Any silver-containing articles may be e.g.
  • Silver spirals as they occur in metering devices for liquids or pastes, be.
  • Corresponding metering devices are e.g. from the patent applications EP 1 466 668 AI known.
  • the o.g. low silver levels are sufficient to provide a preserving effect, e.g. to exert a bactericidal effect on the vehicle ice system.
  • the vehicle system in the event that the vehicle system contains silver ions, or if it is intended to bring the vehicle system into contact with a silver-containing article, it is advantageous for the vehicle system to comprise at least one complexing agent selected from the group of sulfur-containing organic compounds, in particular sodium thiosalicylic acid , Thiosorbitol,
  • Cysteine N-acetyl-L-cysteine, cyte hydrochloride, cysteamine, cystine, methionine, glutathione, S-acetylglutathione, thioglycerol, thiourea, thiolactate;
  • EDTA EDTA, EGTA and combinations thereof, preferably in an amount of 0.0001 - 5 wt .-%, preferably 0.0001-1 wt .-, preferably 0.001 to 0.5 wt .-%, based on the total Add vehicle system.
  • the vehicle system may also contain preservatives, eg at least one preservative commonly used in ophthalmology in an amount of 0.001-1% by weight, preferably 0.01-0.5% by weight, preferably 0.01-0. 04 wt .-%, based on the total composition, preferably a preservative selected from the group consisting of polyquad, sodium perborate, purites; Alcohols, like
  • the vehicle system according to the present invention may further include one or more of the following components:
  • a) at least one anti-inflammatory and / or antioxidant and / or anti-allergic substance selected from the group consisting of flavonoids ⁇ e.g. Rutin, quercetin, curcurmin), isoflavonothene (eg silymarin), polyphenols (eg Resverato!), Anthocyanins, triterpenes, monoterpene alcohols, phenolcarboxylic acids, carotenoids (eg .beta.-carotene, .alpha.-carotene, lycopene, .beta.-cryptoxanthin, lutein, zeaxanthin), Retinoids (eg tretinoin), tocopherols (vitamin E) and biotin, vitamins A, C, D, K, coenzyme Q ⁇ Q10 ⁇ carnitine, N-acetyl-carnitine, glutathione, carnesol, ubiquinone and / or taurine and / or herbal Individual
  • At least one thickener preferably in an amount of between 0.5 and 5 wt .-%, based on the total composition.
  • excipient selected from the group consisting of inorganic buffer substances, organic buffer substance inorganic salts, organic salts, viscosity regulators, solvents, solubilizers (eg lecithin,
  • the at least one anti-inflammatory and / or antioxidant and / or anti-allergic substance is primarily due to its
  • Oxygen species in excessive immune reactions they work z.T. anti-inflammatory, etc.
  • Vitamin A comprises vitamin AI (retinol), vitamin A2 (3-dehydro-retinol), vitamin A acid, vitamin A derivatives (retinyl lipoate, retinyl acetate, etc.), all-trans retinoic acid (ATRA, aRA, tretinoin ⁇ , 13-cis retinoic acid or retinoic acid (isotretinoin), vitamin A analogs such as all-trans retinoic acid.
  • vitamin AI retinol
  • vitamin A2 3-dehydro-retinol
  • vitamin A acid vitamin A derivatives (retinyl lipoate, retinyl acetate, etc.)
  • all-trans retinoic acid ATRA, aRA, tretinoin ⁇ , 13-cis retinoic acid or retinoic acid (isotretinoin)
  • vitamin A analogs such as all-trans retinoic acid.
  • Vitamin C includes ascorbic acid, ascorbyl palmitate and ascorbyl acetate
  • vitamin E includes gamma-tocotrienol and 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyi-chroman-2-carboxylic acid (Trolox).
  • antioxidants are terpenoids (monoterpenoids,
  • Chlorogenic acid Chlorogenic acid, bile acid, ferulic acid, caffeic acid, a-tocopherol, a- Tocopherol ester, ascorbic acid, ascorbic acid ester (myristate, palmitate and stearate), ß-carotene, cysteine, acetylcysteine (N-acetyl-L-cysteine also represents a mucolytic agent at the same time), coenzyme Q, idebenone (synthetic quinone similar to Q.10 ), Folic acid (vitamin B2 group), phytic acid, cis- and / or trans-uric acid, carnosine (N- ⁇ -alanine-L-histidine), histidine, flavones, flavonoids, lycopene, taurine, tyrosine, Glutathione, glutathione esters, ct-lipoic acid, ubiquinone, niacin, nordihydro
  • Polyalcohols polyphenols, citric acid, tartaric acid, edetic acid (EDTA as DiNa or DiNaCa salt), coniferyl benzoate and / or derivatives thereof as antioxidant.
  • the antioxidants can be added directly or in the form of oils or essential oils.
  • Wheat germ oil contains e.g. Tocopherols, carotenoids, ergocalciferol, folic acid (vitamin B9), pantothenic acid, phytosterols and phenols, such as dihydroquercetin, etc.
  • Gel formers suitable for the vehicle system according to the invention preferably comprise natural or synthetic polymers.
  • Natural polymers are preferably selected from the group consisting of agar-agar,
  • Thickening agents which may preferably be present in the vehicle system according to the invention include, for example, candelilla and
  • Carnauba wax and microcrystalline waxes carbomer, polyethylene oxide thickener, poloxamers, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Hypromellose, povidone, hyaluronic acid, potylactic acid and derivatives thereof.
  • the thickener is preferably used in an amount of 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition according to the invention.
  • Preferred formulations in which the ophthalmic vehicle system of the present invention can be present are in liquid, viscous or semisolid form, in particular in the form of a gel, a thixotropic gel, a lipogel, an oleogel, an organogel, a microemulsion gel, a spray gel , a water-in-oil emulsion, in particular a water-in-oil microcrystalline or nanoemulsion, an in situ gel, a cream or an oil.
  • Microemulsion gels are emulsion gels in which the mean particle diameter d 50 is less than 0.1 ⁇ m.
  • the ophthalmic vehicle system of the present invention is particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of inflammation (eg uveitis (uveitis anterior, uveitis intermedia, uveitis posterior, panuveitis), LTDis, choroiditis, azoor (acute occult outer retinopathy) ), Cataract (cataract), glaucoma, retinopathy, macular degeneration (AMD), retinal detachment, retinoblastoma and / or choroidal melanoma and / or for the pre- and / or after-treatment of surgical procedures on the eye, in particular surgical interventions selected from Group consisting of surgical procedures on the anterior segment of the eye, cataract extraction with lens implantation, refractive surgery, corneal surgery and corneal transplantation and / or conjunctival surgery.
  • inflammation eg uveitis (uveitis anterior, uveitis intermedia, uveitis posterior, panuve
  • the vehicle system of the present invention may be administered once a day to Imal every hour, preferably applied 1 to 4 times a day.
  • the present invention relates to an ophthalmological kit comprising
  • an ophthalmic system containing> 30 to 99.95 wt .-%, based on the ophthamlmtreu total kit at least one fatty acid ester, and 0.001 wt .-% to 50 parts by weight, based on the entire ophthalmoligusche Kit one or at least one emulsifier and b) an ophthalmic drug formulation comprising at least one ophthalmic active ingredient selected from the group consisting of antibiotics, corticoids, local anesthetics, decongestant drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antivirals, antiseptics, cortisone, antiallergic agents, prostaglandin analogues, drugs from the drug class of antihistamines and / or the group consisting of antibiotics, corticoids, local anesthetics, decongestant drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antivirals, antiseptics, cortisone, antiallergic agents, prostaglandin analogues, drugs from the drug class of antihistamine
  • Corticosteroids corticosteroids, anti-allergic drugs, pantothenic acid derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs, vasoconstrictors and / or anti-glaucoma drugs in a pharmaceutically effective concentration,
  • the ophthalmic kit according to the present invention is suitable for the same indications as the ophthalmic vehicle system described above.
  • the kit consists of at least two separate components, i. Formulations, for example, simultaneously with each other, but also in principle, in any order, but preferably the vehicle system can be applied first, on the eye.
  • the application possibilities are identical with those for the ophthalmic vehicle system described above.
  • the ophthalmic system as part of the ophthalmic kit, is free of drugs, ie, the drug is provided separately in the kit and in addition to the ophthalmic system. This allows a wide range of application, so that a particularly targeted application of the individual active ingredients to the eye can be achieved. together with the ophthalmological system to improve the
  • Permeation of the drug can be achieved.
  • optimum storage conditions for the individual formulations can be selected separately.
  • the ophthalmic vehicle system in preferred storage conditions, as well as the ophthalmic drug formulations can be stored under optimal storage conditions for this, so that overall a long shelf life of the entire ophthalmic kit can be guaranteed.
  • the ophthalmic system as a component of the kit already contains one or more ophthalmologic agents, wherein at least one further active ingredient can be combined with the additional ophthalmic drug formulation.
  • the components of the kit may e.g. immediately before application to the eye mixed together and the mixture are applied to the preferred types of application described above on or in the eye; however, also the single task of the components of the kit on or into the eye is possible.
  • the ophthalmic system of the kit can be designed in an identical manner as the ophthalmic vehicle system described above, in particular as regards its consistency or any other ingredients present.
  • “Sustained-release” drug delivery systems include such as degradable ones Polymers, microspheres, icel! S, liposomes.
  • the kit can also be combined from an ophthalmic system for permeation enhancement and a commercially available drug preparation.
  • At least one ophthalmic agent selected from the group consisting of antibiotics, corticoids, local anesthetics, decongestants, non-steroidal anti-inflammatory drugs,
  • Antihistamines and / or corticosteroids, antiallergic agents, pantothenic acid derivatives, nonsteroidal antiinflammatory agents, vasoconstrictors and / or anti-glaucoma drugs in a pharmaceutically effective concentration are included in a pharmaceutically effective concentration,
  • Outlet opening for discharging the fluid connects and therein has at least one oligodynamically active substance, which is in contact with the fluid;
  • a metering pump operating without air pressure compensation comprising an inlet valve for closing the inlet opening, wherein the inlet valve comprises a material which communicates with the fluid via a
  • oligodynamically active substance can interact
  • the spring may be in contact with the fluid, for example by locating the spring in the passage.
  • the spring can not come into contact with the fluid or comes into contact.
  • the spring is not located in the passage, for example, located outside the passage.
  • the following exemplary formulations of the invention are useful as an ophthalmic vehicle system for the permeation and / or delivery of ophthalmic agents through the cornea and / or conjunctiva (sclera) of the mammalian eye for the prophylaxis and / or treatment of anterior diseases , and / or posterior segment.
  • Example 2 Transparent microemulsion gel base for formulation of various drugs
  • Example 5 Oily basis for the formulation of various active ingredients
  • Example 6 Oily base for the formulation of various active ingredients Ingredient Quantity (% by weight)
  • Example 9 Oily base for the formulation of various active ingredients Constituents Quantity (% by weight)
  • Example 10 Water in oil emulsion as a basis for the formulation of various active ingredients
  • Isopropyl myristate 20 to 40 e.g. 31
  • Example 12 Oil or microemulsion as a basis for the formulation of various active ingredients
  • polyethylene e.g., M
  • Carotenoids eg beta-carotene 0.01 to 0.2%
  • Suitable active ingredients are all the active ingredients described above.
  • HYLO-COMOD ® is a sterile, preservative-center-free solution containing 1 mg / ml sodium hyaluronate, a citrate buffer, sorbitoi and water and is distributed by URSAPHARM Arzneistoff GmbH.
  • Water-in-oil-based microemulsion gel containing 7.5% by weight of lecithin (Epicuron 200), 0.4% by weight of water, 0.1% by weight of a mixture of
  • Oil-in-water based microemulsion gel containing 0.1% by weight of a mixture of ethyl eicosapentaenoate / docosapentaenoic acid ⁇ weight ratio ca. 73: 27 ⁇ , 1% by weight Magrogolglycerolricinoleat (eg Cremophor EL), 0.1% by weight. % Hyaluronic acid, ⁇ 0.3% by weight mixed
  • Fluorescein staining and by optical coherence tomography which documents a successful Inculturdging with physiological vitality of the organ culture.
  • OCT optical coherence tomography
  • the cornea was cultivated further every 60 minutes over an observation period of 3 days while maintaining the application of culture medium.
  • the documentation of the course of the experiment was performed daily by macroscopy and OCT
  • the corneal cultures were incubated once a day for 60 seconds with ⁇ of an aqueous solution of sodium fluorescein (5 mg / ml). Subsequently, the fluorescein from the corneal surface was rinsed thoroughly with Ringeriösung.
  • the corneal cultures were allowed to stand for 60 minutes in the incubator at 32 ° C and 100% humidity, in this time window was no replacement of the culture medium in the anterior chamber.
  • the anterior chamber volume was completely replaced after the 60 minute wait.
  • the quantity of fluorescein present in the artificial anterior chamber at that time was determined photometrically.
  • test substance-HYLO COMOD ® in a time interval of 60 minutes repeatedly applied to the cornea over a period of 3 days (38 ⁇ ) was.
  • the application of the test substance was carried out in a 30-minute change with the application of the culture medium. Macroscopy and OCT were used daily to document the course of the experiment, and corneal cultures were incubated once daily for 60 seconds with ⁇ of an aqueous solution of sodium fluorescein (5 mg / ml). Subsequently, the fluorescein was rinsed off the corneal surface thoroughly with Ringer's solution. After rinsing, the corneal cultures were allowed to stand for 60 minutes in the incubator at 32 ° C and 100% humidity. In this time window no replacement of the culture medium took place in the anterior chamber. The anterior chamber volume was completely replaced after the 60 minute wait. The quantity of fluorescein present in the artificial anterior chamber at that time was determined photometrically.
  • Fluorescein staining and by optical coherence tomography which documents a successful Inculturdging with physiological vitality of the organ culture.
  • OCT optical coherence tomography
  • the test substance BAC 0.001% was repeatedly applied to the cornea over a period of 3 minutes (38 ⁇ ) over a period of 60 minutes.
  • the application of the test substance was carried out in a 30-minute change with the application of the culture medium.
  • the documentation of the course of the experiment was performed daily by macroscopy and OCT
  • the corneal cultures were incubated once a day for 60 seconds with ⁇ of an aqueous solution of sodium fluorescein (5 mg / ml). Subsequently, the fluorescein from the corneal surface was rinsed thoroughly with Ringer's solution.
  • the corneal cultures were allowed to stand for 60 minutes in the incubator at 32 ° C and 100% humidity. In this time window no replacement of the culture medium took place in the anterior chamber. The anterior chamber volume was completely replaced after the 60 minute wait. The quantity of fluorescein present in the artificial anterior chamber at that time was determined photometrically.
  • the application of the test substance was carried out in a 30-minute change with the application of the culture medium.
  • the documentation of the experimental procedure was performed daily by macroscopy and OCT
  • the corneal cultures were incubated once daily for 60 seconds with ⁇ of an aqueous solution of sodium fluorescein ⁇ 5 mg / ml). Subsequently, the fluorescein from the corneal surface was rinsed thoroughly with Ringer's solution. After rinsing, the corneal cultures were allowed to stand for 60 minutes in the incubator at 32 ° C and 100% humidity. In this time window no replacement of the culture medium took place in the anterior chamber. The anterior chamber volume was completely replaced after the 60 minute wait. The quantity of fluorescein present in the artificial anterior chamber at that time was determined photometrically.
  • the cornea is significantly swelling over the experimental period with an initial thickness of 405 to 649 ⁇ .
  • the epithelial union is no longer detectable at the end. Accordingly, fluorescein staining reveals complete central staining of the cornea.
  • the picture corresponds to the positive control.
  • the application of the test substance was carried out in a 30-minute change with the application of the culture medium.
  • the documentation of the course of the experiment was performed daily by macroscopy and OCT
  • the corneal cultures were incubated once a day for 60 seconds with ⁇ of an aqueous solution of sodium fluorescein (5 mg / ml). Subsequently, the fluorescein from the corneal surface was rinsed thoroughly with Ringer's solution. After rinsing, the corneal cultures were allowed to stand for 60 minutes in the incubator at 32 ° C and 100% humidity. In this time window no replacement of the culture medium took place in the anterior chamber. The anterior chamber volume was completely replaced after the 60 minute wait. The quantity of fluorescein present in the artificial anterior chamber at that time was determined photometrically.
  • Ursapharm C (3 data sets (Experiment 5), Figure 3)
  • FIG. 4 shows a compilation of the above-mentioned permeation data. For better clarity, average values of the measured substance quantities are indicated here for the triple-determined permeation data of the test substances Ürsapharm A and C. It can be seen that the middle of the vehicle system according to the invention ⁇ Ürsapharm A) an improved permeation of fluorescein can be achieved in comparison to all the compositions investigated.
  • this corneal culture was cultured under standard culture conditions for a further 2 days. 72 hours after the first application of the test substance urosapharm A (lecithin gel + IPM 0.4%), the culture continued only under the hourly simulation of the eyelid impact with culture medium. The cornea was examined again 48 hours after the last application of ürsapharm A (lecithin gel + IPM 0.4%) by means of OCT and macroscopy. Also at this time another value for fluorescein permeation was determined.
  • HYLO-COMOD ® Permeation through the corneas dripped with HYLO-COMOD ® .
  • the application of HYLO-COMOD ® leads here to a constant low permeability over the entire culture of 3 days.
  • HYLO-COMOD ® In standard culture conditions, with a simulation of the eyelid impact by application of culture medium, a small increase in permeability is observed during the culture period. From this comparison, a protective effect of HYLO-COMOD ® on the zonula occludens (tight junctions) of the corneal epithelium can be derived. Histologically comply with both the cultured using standard culture conditions corneas and corneas with HYLO-COMOD ® Application morphologically a perfectly intact cornea. Thus, these two culture conditions both correspond to the expected behavior of a negative control.
  • Ursapharm C has no protective effect on the zonula occludens (tight junctions).
  • Permeation increases here, comparable to the standard culture conditions easily with the culture duration.
  • the corneas undergo a loss of integrity of the epithelia under grafting with the solution of benzalkonium chloride (0.001) in Ringer's solution used as a positive control.
  • the loss of epithelial integrity is evident in both OCT due to the decreasing epithelial layer thickness and a distinctly elevated corneal layer sacs as well as a positive
  • lecithin as a biological detergent has just as severe consequences as benzalkonium chloride. In contrast, however, this substance does not interfere with the proliferation of epithei in the "healing" process, which may be used as an advantage in cases of medications where one
  • Docosahexaenoic acid All formulations have refractive indices in the range between 1.43 and 1.442.
  • Thixotropy is understood to mean both the decrease in viscosity under shear over time and the increase in viscosity over time, when the sample is sheared little or no more.
  • the rheological measurements demonstrate the thioxotrophic properties of exemplary vehicle systems according to the invention and therefore demonstrate their suitability for the ophthalmological field of application.
  • FIGS. 8 to 10 show the flow curves for the formulations investigated (lecithin with 7.5% by weight, 10% by weight and 12.5% by weight, respectively).
  • This property is desirable for ophthalmic formulations, as eyelid whitening reduces the viscosity of the formulation, which is more easily spread from the eyelid to the ocular surface and is not perceived as a foreign body in the eye.
  • the background of the investigation was to test for cytotoxicity different formulations which had shown excellent gel stability and consistency.
  • the cytotoxicity test was carried out on the human corneal epithelial cell line HCE-T, ie in the cell test. The cultivation took place in a black 96 well plate (Nunc). Per Weif 25,000 cells were seeded and cultured for 48 h. The determination of viability was with the cell titer
  • FIG. 11 shows test results for vitality determination on corneal epithelial cells in culture. It showed for the samples Kl-4 one
  • Samples PI to P5 were optimized for maximum gel stability and consistency. Consequently, different lecithin concentrations are chosen in addition to the apolar basis.
  • the comparison of PI and P2 shows that a lower lecithin concentration with the same basis (castor oil) has a lower cytotoxic effect.
  • the lecithin concentrations selected for excellent gei-stability show too poor a tolerability in the cytotoxicity test.
  • the lecithin concentrations must be further reduced for good compatibility.
  • the sample P3 also confirms this trend.
  • the sample P4 with a lecithin concentration comparable to P2 but based on miglyol shows a similar cytotoxicity of about 75%.
  • Sample 5 which is already based on the most compatible IPP basis and has the lowest concentration of lecithin in the tested samples at around 15%, shows the best tolerability with a survival rate of 100% of the cells.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein ophthalmoiogisches Vehikelsystem zur Permeation und/oder zum Wirkstofftransport von ophthalmologischen Wirkstoffen durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres. Dieses Vehikelsystem begünstigt den Transport der Wirkstoffe durch die Hornhaut und/oder das Bindegewebe des Auges. Das Vehikelsystem eignet sich zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des vorderen, und/oder hinteren Augenabschnittes. Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung ein ophthalmologisches Kit, umfassend eine speziel !e ophthalmologische Zusammensetzung sowie als separate Formulierung einen ophthalmologischen Wirkstoff. Zudem ist die Verwendung einer speziellen ophthalmologischen Zusammensetzung als Vehikelsystem, Penetrationsbeschleuniger, Penetrationsenhancer, Absorptionsenhancer/-verbesserer/- beschleutger zur Permeation und/oder zum Wirkstofftranport von ophthaimo logischen Wirkstoffen durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres Gegenstand der Erfindung. Weiterhin betrifft die Erfindung einen Fluidspender, der ein erfindungsgemäßes ophthalmologisches Vehikelsystem beinhaltet.

Description

Ophthalmologisches Vehikelsystem für Arzneistoffe, ophthalmologisches Kit sowie Verwendung einer ophthalmologischen Zusammensetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein ophthalmoiogisches Vehikelsystem zur Permeation und/oder zum Wirkstofftransport von ophthalmologischen Wirkstoffen durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres. Dieses Vehikelsystem begünstigt den Transport der Wirkstoffe durch die Hornhaut und/oder das Bindegewebe des Auges. Das Vehikelsystem eignet sich zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des vorderen, und/oder hinteren Augenabschnittes. Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung ein ophthalmologisches Kit, umfassend eine spezielle ophthalmologische Zusammensetzung sowie als separate Formulierung einen ophthalmologischen Wirkstoff. Zudem ist die Verwendung einer speziellen ophthalmologischen Zusammensetzung als Vehikelsystem, Penetrationsbeschleuniger, Penetrationsenhancer, Absorptionsenhancer/-verbesserer/- beschleuiger zur Permeatton und/oder zum Wirkstofftranport von ophthalmologischen Wirkstoffen durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres Gegenstand der Erfindung. Weiterhin betrifft die Erfindung einen Fluidspender, der ein erfindungsgemäßes ophthalmologisches Vehikelsystem beinhaltet.
Topisch auf die Cornea applizierte Wirkstoffe erreichen oft nicht oder nicht in therapeutischen Konzentrationen das Augeninnere, d.h. den vorderen oder hinteren Augenabschnitt. Die Bioverfügbarkeit, d.h. der effektiven Transport des Wirkstoffes durch die Hornhaut (Cornea) oder Bindehaut/ Sklera hindurch ins Kammerwasser, respektive in den Glaskörper, an den Wirkort, wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst:
• die physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und
• die Permeabilität der anatomischen Barriere
• präcorneale Faktoren wie die Tränensekretion oder der nasoiakrimaie Abfluss.
Das lipophile Epithel der Cornea bildet dabei die Hauptbarriere für hydrophile Wirkstoffe, weil die Zonulae occludentes mit den Tight junctions die Oberflächenzellen des Epithels derart umgeben, dass der parazelluläre Raum quasi versiegelt wird. Damit limitieren die Tight junctions die Permeation von Molekülen zwischen den Zellen.
Eine entsprechende Lipophilie der Arzneistoffe ist Voraussetzung für die transzelluläre Permeation im cornealen Epithel, wobei auch dabei sowohl die lipophile Zellmembran als auch das hydrophile Plasma passiert werden müssen.
Die WO 2012/059158 AI beschreibt eine Zusammensetzung, die mindestens eine ω-3-Fettsäure sowie mindestens einen Modulator, z.B. einen Inhibitor, Antagonist, etc. des NF- B-Transkriptionsfaktors beinhaltet. Diese Zusammensetzung eignet sich als Arzneimittel oder pharmazeutische Basis- Formulierung, insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungen. Bei dieser Zusammensetzung ist eine nachhaltige Freisetzung der enthaltenen ω- 3- Fettsäuren bekannt.
Aus der WO 95/05163 AI ist eine wasserbasierte Lipidzusammensetzung bekannt, die eine anhaftende Wirkung z.B. auf dem Cornea des Auges aufweist, so dass einmal applizierte Wirkstoffe länger am Wirkort verweilen und somit eine Verlängerung der Wirkung erreicht werden kann.
Zur Verbesserung der Wirkstoffpenetration werden bei Augentropfen häufig quartäre Ammoniumverbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, eingesetzt, die gleichzeitig auch als Konservierungsmittel wirken. Es ist belegt, dass
Benzalkoniumchlorid die Hornhaut des Auges bis in die tieferen Zellschichten hinein angreift und schädigt. Auch andere Penetrationsenhancer wirken schädigend wie DMSO, Natriumglycocholat, atriumfusidat, etc.
Somit war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung anzugeben, die einen effektiven Wirkstofftransport am Auge unter Vermeidung der o.g. Problematiken ermöglicht. Diese Aufgabe wird bezüglich eines ophthalmoiogischen Vehikelsystems mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1, bezüglich eines ophthalmologäsches Kits mit den Merkmalen des Patentanspruchs 16 sowie bezüglich Verwendungsmöglichkeiten einer ophthalmologischen Zusammensetzung mit den Merkmalen des Patentanspruchs 17 gelöst. Mit Patentanspruch 18 wird ein Fluidspender, beinhaltend ein opthalmologisches Vehikelsystem gemäß der
Erfindung angegeben. Die abhängigen Patentansprüche stellen dabei vorteilhafte Weiterbildungen dar.
Erfindungsgemäß wird somit ein ophthalmologisches Vehikelsystem zur Permeation und/oder zum Wirkstofftransport von ophthalmologischen Wirkstoffen durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des vorderen und/oder hinteren Augenabschnittes bereitgestellt, enthaltend:
a) > 30 bis 99,95 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung mindestens einen Fettsäureester,
b) 0,01 Gew.-% bis < 50 Gew.- , bezogen auf die gesamte Zusammensetzung einen oder mindestens einen Emulgator, sowie c) mindestens einen ophthalmologischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Corticoide, Lokalanästhetika, abschwellenden Medikamenten, nichtsteroidalen Antiphlogis- tika, Virustatica, Antiseptika, Kortison, antialiergischen Wirkstoffen, Prostagland in-Anaioga, Wirkstoffen aus der Wirkstoff klasse der Antihistaminika und/oder der Corticosteroide, antiallergischen Wirkstoffe, Pantothensäurederivaten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Vaskokonstriktoren und/oder Anti-Glaucom- Wirkstoffen in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration.
Das Auge kann in zwei Abschnitte untergliedert werden: den hinteren und den vorderen Augenabschnitt. Beide Abschnitte sind durch Linse und Regenbogenhaut räumlich voneinander getrennt. Die Begriffe vorderer und hinterer Augenabschnitt sind erfindungsgemäß wie folgt definiert: vorderer Au gen abschnitt:
umfasst Bindehaut, Hornhaut, vordere Augenkammer, Iris und Linse, hinterer Augenabschnitt:
umfasst Ziliarkörper, Glaskörper, Netzhaut, Sehnervenkopf, Aderhaut und Lederhaut.
Die vorliegende Erfindung beschreibt eine Formulierung, die die Barrierefunktion der Hornhaut reversibel herabsetzt und so die effektive Permeation und Penetration eines Wirkstoffes durch die Cornea erhöht bzw. beschleunigt. Von großer Bedeutung ist, dass sich die Barrierefunktion der Cornea rasch wieder regeneriert und nicht irreversibel zerstört wird.
Die lipophile Basis der Formulierung bietet gegenüber wässrigen Formulierungen den Vorteil, dass sie eine wesentlich längere Verweildauer im prä- cornealen Bereich aufweist und damit über längere Zeit Wirkstoff in das Auge abgibt.
Ein weiterer Vorteil ist die viskoelastische Eigenschaft der Formulierung, d.h. zwischen den Lidschlägen ist sie zähflüssiger (höher viskos), während des Lidschlags dünnflüssiger (niedriger viskos). Somit bildet sie einen gelartigen Schutzfilm auf der Augenoberfläche aus, der beim Lidschlag dünner wird, sich angenehm anfühlt und die Sicht nicht behindert. Im Gegensatz zu den meisten lipophilen Formulierungen, wie Salben und Öle, die durch ihren hohen Brechungsindex ein verschwommenes Sehen verursachen, liegt der Brechungsindex der vorliegenden Formulierung mit circa 1,43 (je nach genauer Zusammensetzung) im Bereich der für Augenpräparate empfohlen ist (Siebenbrodt and Keipert, 1991).
Die Formulierung ist weiterhin nächt-irritierend und zeichnet sich durch eine hervorragende Verträglichkeit aus, was für Ophthalmika von besonderer Wichtigkeit ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass der Fettsäureester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isopropylmyristat und Isopropyl- palmttat.
Vorteilhaft ist ferner, wenn der Emulgator ein Lecithin oder eine Lecithin- haltige Zusammensetzung darstellt, bevorzugt ausgewählt ist aus Phosphat- idylcholin-haltigen Zusammensetzungen mit einem Phosphatidylcholin-Gehalt von mindestens 90 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, insbesondere Epikuron 200 (Phosphatidylcholin mit > 98 Gew.-%iger Reinheit) oder Epikuron 100 ist.
Zusätzlich oder alternativ zu Lecithinen eignen sich ebenso Emulatoren mit HLB Werten von 2-7, insbesondere ethoxy!ierte Triglyceride wie PEG-5 Castor Oil (HLB = 3,9), PEG-6 Diricinoleate (HLB = 5,0), PEG-7 Hydrogenated Castor Oil (Cremophor" WO 7, HLB = 5,0); Sorbitan Ester wie Sorbitan Oleate (Span* 80, HLB = 4,5), Sorbitan Stearate (HLB = 5,0), Sorbitan Sesquioleate (Crilf 43, HLB = 3,7), Sorbitan Isostearate (Crilf 6, HLB = 4,7), Sorbitan Tristearate (Crilf 35, HLB = 2,1) ; polyethoxylierte Fettsäuren und -alkohole wie PEG-2 Oleate (HLB = 5,0), PEG-4 -Distearate (HLB = 3,0); PEG-2 Stearate (HLB = 4,4), Ceteareth-3, (VolposCS3, HLB = 5,0), Ceteth-2 (Voipo* C2, HLB = 5,3); sowie Mischungen hieraus.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass lediglich ein einzelner Emulgator in der ophthalmologischen Zusammensetzung enthalten ist, insbesondere Phosphatidylcholin (Epikuron 200). Eine weiter bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass der Gesamtgehalt des mindestens einen Fettsäureesters, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, von 50 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 99,5 Gew.-% beträgt.
Ebenso ist bevorzugt, wenn der Gesamtgehalt des einen oder mindestens einen Emulgators, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung von 0,05 bis 15 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 15 Gew.-%, weiter bevorzugt von 0,5 bis 12 Gew.-%, weiter bevorzugt von 1 bis 10 Gew.- besonders bevorzugt von 2 bis 8 Gew.-%, insbesondere von 5 bis 7 Gew.- beträgt.
Zusätzlich kann das ophthalmologische Vehikeisystem gemäß der vorliegenden Erfindung mindestens eine ω-3-Fettsäure und/oder ein ω-3-Fettsäure- derivat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Estern, Mono-, Di- oder Triglyceriden, Lipiden, Oxygenierungsprodukten hiervon, wie z.B. Alkohole, Aldehyde, Ketone, Epoxide etc., Carboxylatsalzen, Amiden, sonstigen pharmakologisch akzeptablen Carbonsäurederivaten und Mischungen hiervon beinhalten. Beispiele für solche Omega-3 Fettsäure-Derivate sind die Resolvine (z.B. der Serie E und D, wie z.B. Resolvin El (RvEl) und Reso!vin E2 (RvE2), sowie deren Isomere 18S-RvEl und 185-RvE2), Protectine (z.B. der Serie E und D, wie z.B.Protectin Dl und D2), Neuroprostane wie z.B. A4-NP, Isoprostane etc. bzw. deren synthetische Analoga.
Die mindestens eine ω-3-Fettsäure kann dabei als freie Säure enthalten sein, aber auch in derivatisierter, d.h. abgewandelter Form vorliegen. Als ω-3- Fettsäurederivate im Sinne der vorliegenden Erfindung sind sämtliche Verbindungen zu verstehen, die sich von einer ω-3-Fettsäure ableiten oder eine ω-3- Fettsäure als strukturelles Element beinhalten. Darunter zählen somit bspw. Salze der ω-3-Fettsäuren, Stoffe, die eine kovalent gebundene ω-3-Fettsäure aufweisen oder Stoffgemische, die eine ω-3-Fettsäure als integralen Bestandteil beinhalten. ω-3-Fettsäuren sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren und gehören zu den essentiellen Fettsäuren, die in der Regel mit der Nahrung aufgenommen und im Körper in Zellmembranen eingebaut werden.
Die Folgeprodukte dieser Fettsäuren sind Gewebshormone und gelten als körpereigene, regulatorisch wirksame Stoffe. Sie beeinflussen zahlreiche Stoffwechselvorgänge und -funktionen.
In Abhängigkeit spezieller Stimuli, z.B. durch neutrale Reize oder sonstige Mediatoren, z.B. Histamine, werden ω-3- und ω-6-Fettsäuren aus den
Membranlipiden freigesetzt und für die Biosynthese von diesen Gewebshormonen, den Eicosanoiden, zur Verfügung gestellt.
Diese wirken bereits in sehr geringen Konzentrationen {zwischen 10"8 und 10" mol pro Liter) als Mediatoren unmittelbar am Ort ihres Entstehens. Die Effekte werden entweder auf parakrinem Wege auf benachbarte Zellen ausgeübt oder auf autokrinem Wege auf die produzierende Zelle selbst. Die Reichweite dieser Mediatoren wird durch ihre sehr kurze Lebensdauer von Sekunden bis wenigen Minuten begrenzt. So wird auch bei topischer Applikation oder Inhalation ein günstiger Einfluss auf die Zusammensetzung genommen und eine lokal begrenzte Wirkung erreicht, was vorteilhaft für die therapeutische Anwendung ist. Daneben nimmt die Fettsäurezusammensetzung auch Einfluss auf die Permeabilität und Fluidität der Membranen.
Hierbei ist es bevorzugt, wenn die mindestens eine ω-3- Fettsäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus α-Linolensäure, Stearidonsäure, Eicosa- tetraensäure, Eicosapentaensäure (EPA), Docosapentaensäure (DPA), Docosahexaensäure, Resolvinen, Hexadecatrienoensäure, Eicosatrienoen- säure, Heneicosapentaenoensäure, Tetracosapentaenoensäure,
Tetracosahexaenoensäure, hiervon abgeleitete Oxygenierungsprodukte, wie z.B. Alkohole, Aldehyde, Ketone, Epoxide etc. sowie Mischungen oder Kombi¬ nationen hieraus.
Ebenso ist es möglich, dass die mindestens eine ω-3-Fettsäure in Form eines Esters eines organischen Alkohols, bevorzugt eines linearen oder verzweigten aliphatischen einwertigen Alkohols mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt als Methyl-, Ethyi-, n-Propyl-, t-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t- Butylester enthalten ist.
Alternativ hierzu ist es ebenso denkbar, dass die mindestens eine ω-3-Fett- säure in Form eines pflanzlichen oder tierischen Öls enthalten ist, das neben der mindestens einen ω-3-Fettsäure noch mindestens eine ω-6-Fettsäure enthält wobei das molare Verhältnis der ω-3-Fettsäure zur ω-6-Fettsäure von 100:1 bis 1:100, bevorzugt 20:1 bis 1:10, weiter bevorzugt 15:1 bis 1:1, besonders bevorzugt von 8:1 bis 2:1 betragt, enthalten ist.
Weiter ist es vorteilhaft, wenn die mindestens eine ω-3-Fettsäure in Form eines Öls, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Algenöl, Fischöl, Periilaöl, Shiöl, Leinöl, Leindotteröl, Sacha Inchi Öl, Rapsöl, Olivenöl,
Nachtkerzenöl, Sojaöl, Hanföl, Walnussöl, Erdnussöl, Sesamöl, Maiskeimöl, Flachssamenöl und/oder Mischungen hieraus vorliegt.
Ebenso sind auch Kombinationsmöglichkeiten aus Estern und Ölen der mindestens einen ω-3-Fettsäure denkbar. Für den Fall, dass ω-3-Fettsäuren im ophthalmologischen Vehikelsystem enthalten sind, ist es von Vorteil, wenn der Gehalt der mindestens einen ω-3- Fettsäure und/oder des Derivats hiervon, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zwischen 0,01 und 49,9 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,05 und 30 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,05 und 10 Gew.- beträgt.
Weitere Vorteile ergeben sich, wenn die Zusammensetzung frei ist von Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus quartären Ammoniumverbindungen, insbesondere Benzalkoniumchlorid; Natriumglycocholat und/oder Natriumfusidat. Vorteilhaft ist ebenfalls, wenn die Zusammenset- zung frei von folgenden üblichen Salbengrundlagen zu halten: Paraffinen,
Wollwachsen, Vaseline etc. ist.
Denkbar ist, dass lediglich ein einzelner ophthalmologischer Wirkstoff enthalten ist, möglich sind jedoch ebenso Kombinationspräparate.
Der mindestens eine ophthalmologische Wirkstoff ist in diesem Falle bevorzugt zu 0,01 bis 40 Gew.- , weiter bevorzugt zu 0,05 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 0,1 bis 10 Gew.- , bezogen auf das gesamte Vehikelsystem, enthalten. Die Art, die Anzahl sowie der genaue Gehalt des mindestens einen Wirkstoffs kann dabei jeweils spezifisch auf das jeweilige Anwendungsgebiet des Vehikelsystems abgestimmt werden. Für einzelne ausgewählte Wirkstoffe gelten dabei die folgenden bevorzugten Konzentrationsbereiche:
Für Antibiotika, Virostatica, Corticoide, Kortison:
Mindestens ein ophthalmischer Wirkstoff bevorzugt zu 0,01 - 10 Gew-%, weiter bevorzugt zu 0,05 - 5 Gew.-%, insbesondere von 0,1 - 3 Gew.-% bezogen auf das gesamte Vehikelsystem.
Antiallergika, Nichtsteroidale Entzündungshemmer:
Mindestens ein ophthalmischer Wirkstoff bevorzugt zu 0,01 - 5 Gew-%, weiter bevorzugt zu 0,05 - 3 Gew.-%, insbesondere von 0,05 - 2 Gew.-% bezogen auf das gesamte Vehikelsystem.
Die Wirkstoffe können dabei ausgewählt sein aus natürlichen, synthetischen oder biotechnoiogisch hergestellten Wirkstoffen. Spezielle Beispiele hierfür werden nachfolgend angegeben:
Antibiotika:
• Polypeptid-Antibiotika: Bacitracin, Polymyxin B, Gramicidin,
• Aminoglykoside: Neomycin, Framycetin, Gentami-cin, Tobramycin,
• Sulfonamide: Sulfacetamid,
• Chinolone: Ciprofloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin,
• andere Antibiotika: C loramphenicol Fusidinsäure
Alternativ alleine oder in Kombination mit okulären Glucocorticoiden
• abschwellende Medikamente, wie Naphazolin, Phenylephrin,
Tetryzolin, Tramazolin Xylometazolin;
• nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Diclofenac, Indometacin;
• Virustatica, wie Aciclovir;
• Antiseptika, wie Kortison, wie Hydrocortison, Rimexolon;
• antiallergische Wirkstoffe aus der Antihistaminika, Corticosteroide, synthetische Mastzelldegranulationshemmer und Leukotrien- Rezeptor-Antagonisten;
• Prostaglantin-Analoga, Antibiotika;
• mindestens ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder mindestens ein Wirkstoff aus der Wirkstoffklasse der Corticosteroide;
die Gruppe der Antihistaminika Ketotifen, Thonzyiamin, Mepyramin, Thenalidin, Tripelenamin, Chlorpyramin, Promethazin, Tolpropamin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Isothipendyl, Diphen-hydramin, Diphenhydraminmethylbromid, Chlorphe->noxamin, Pheniramin, Diphenylpyralin, Dioxopro-methazin, Dimenhydrinat, Thiethylperazin und Meclozin, Azelastin, Levocabastin, Astemizol, Mebhydrolin, Terfenadin, Mequitazin, Cetirizin, Emedastin, Mizolastin, Olopatadin, Epinastin und Antazolin;
die Gruppe der Corticosteroide Triamcinolon, Dexamethason, Hydrocortison, Hydrocortison-acetat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortison- buteprat, Prednisolon, Betamethason, Methyl-prednisolon,
Clobetason, Flumetason, Fluocortin, Fluperolon, Fluorometholon, Flupredniden, Desonid, Triamcinolon, Aic!ometason, Dexamethason, Clocortolon, Betamethason, Fluclorolon, Desox metason,
Fluocinolonacetonid, Fluocortolon, Diflucortolon, Fludroxycortid, Fluocinonid, Budesonid, Diflorason, Amcinonid, Halometason, Mometason, Methylprednisolonaceponat, Beclo-metason,
Hydrocortisonaceponat, Fluticason, Prednicarbat, Prednison,
Prednisolon, Diflu-prednat, Ulobetasol, Clobetasol, Haicinonid, Medryson, Desonid, Formocortal, Rimexolon, Mazipredon, Flunisolid und Tixocortol;
mindestens ein antialiergischer Wirkstoff aus der Gruppe
Cromoglicinsäure, Spagluminsäure, Lodoxamid, Nedocromil,
Montelukast und Zafirlukast;
Pantothensäurederivate Dexpanthenol, DL-Panthenol, Salze der Pantothensäure {z.B. Na-Pantothenat, Ca-Pantothenat), Ester der Pantothensäure (z.B. Ethyi-, Methylester), Panthenol-Ether (z.B. Ethyl- oder Methylether), Panthenol-Thioether sowie Panthenyltriacetat, besonders bevorzugt Dexpanthenol (= D-(+)-Pantothenyha!kohol);
alternativ nicht-steroidale Entzündungshemmer ("NSAIDs"), wie z.B. Aminoarylcarbonsäure-Derivate (z.B. Enfenaminsäure, Etofenamat, Flufenamtnsäure, Isonixin, Meclofenaminsäure, Mefen-aminsäure, Nifluminsäure, Talniflumat, Tero--fenamat, Tolfenaminsäure), Arylacetalsäure-Derivate (z.B. Aceclofenac, Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Amtolmetinguacil Bromfenac, Bufexamac, Cinmetacin, Clopirac, Didofenacnatrium, Etodolac, Felbinac, Fenclozinsäure, Fentiazac, Glucametacin, Ibufenac, Indometacin, Isofezolac, Isoxepac, lonazolac, Metiazinsäure, Mofezolac, Oxametacin, Pirazolac,
Proglumetacin, Sulindac, Tiaramide, Tolmetin, Tropesin, Zomepirac), Aryl-Buttersäure-Derivate {z.B. Bumadizon, Butibufen, Fenbufen, Xenbucin), Arylcarbonsäure {z.B. Clidanac, Ketorolac, Tinoridin), Arylpropionsäure-Derivate (z.B. Alminoprofen, Benoxaprofen,
Bermoprofen, Bucloxsäure, Carprofen, Fenoprofen, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ibuproxam, Indoprofen, Ketoprofen,
Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Piketoprolen, Pirofen, Pranoprofen, Protizinsäure, Suprofen, Tiaprofensäure, Ximoprofen, Zaltoprofen), Pyrazole (z.B. Difenamizol, Epirizol), Pyrazolone (z.B. Apazone, Benzpiperylone, Feprazone, Mofebutazone, orazone,
Oxyphenbutazone, Phenylbutazone, Pipebuzone, Propyphenazone, Ramifenazone, Suxibuzone, Thiazolinobutazone), Salicylsäure-Derivate (z.B. Acetaminosalol, Aspirin, Benorylate, Bromosaligenin,
Calciumacetyisalicylate, Diflunisal, Etersalate, Fendosal, Gentisinsäure, Glycolsalbcyiate, Imidazolsalicylate, Lysinacetylsalicylate, Mesalamine, Morpholinsalicylate, 1-Naphthylsa!icylate, Olsalazine, Parsalmide, Pheny acetylsalicylate, Phenylsalicylate, Salacetamide, Salicylamide o Essigsäure, Salicylsulfonsäure, Salsalate, Sulfasalazine), Thiazincarbox- amide (z.B. Ampiroxicam, Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Tenoxicam), ε-Acetamidcapronsäure, S (5'-adenosyl)-L-methionine, 3- amino-4-hydroxy-Buttersäure, Amixetrine, Bendazac, Benzydamine, ot- Bisabolol, Bucolome, Difenpiramide, Ditazol, Emorfazon, Fepradinol, Guaiazulene, Nabumetone, Nimesulide, Oxaceprol, Paranyline, Perisoxal, Proquazone, Superoxid-Dismutase, Tenidap, Zileulon, deren physiologisch akzeptablen Salze sowie Kombinationen und Mischungen hiervon.
Andere nicht-steroidale Entzündungshemmer ("NSAIDs"), die zusätzlich in der erfindungsmäßigen Zusammensetzung enthalten sein können, umfassen Cyclooxygenase-Inhibitoren, z.B. selektive Inhibitoren der Cyclooxy-genase vom Typ II, wie z.B. Celecoxib und Etodolac, PAF (platelet activating factor)- Antagonisten, wie etwa Apafant, Bepafant, Minopafant, Nupafant, und odipafant; PDE (Phosphodiesterase)-IV-lnhibitoren, wie etwa Arifio,
Torbafyiline, olipram, Filaminast Piclamilast, Cipamfyiüne und Roflumilast; Inhibitoren der Cytokine-Bildung, wie etwa Inhibitoren des NF-KB- Transkriptionsfaktors; oder andere bekannte anti-entzündliche Agenzien,
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zu-sammensetzung kann aus der Gruppe der Vasokonstriktoren z.B. Oxymetazolin, Xylometazolin, Tretryzoiin, Naphazolin, Tramazolin und/oder deren Derivate als Wirkstoffkomponente enthalten.
Die erfindungsmäßige Zusammensetzung kann weiterhin Wirkstoffe mit antiangeogentischer Wirkung enthalten, z.B. VEGF-Inhibitoren z.B VEGF- Aptamere oder Antikörper, der als Arzneistoff zur Behandlung der altersabhängigen Makula-Degeneration (AMD) z.B. Macugen, Lucentis, Avastin u.a.
Zusätzlich zu den Fettsäuren können gegebenenfalls auch noch Anti-Glaucom- Wirkstoffe, wie
• Beta-Blocker: Timolol, Levobunolol,
• Cholinergika: Carbachol, Pilocarpin,
• Alpha-2-Adrenorezeptor-Agonist: Clonidin, Brimonidin,
Carboanhydrasehemmer; Brinzolamid, Dor-*zolamid und Acetazolamid,
• Prostaglandine: Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Tafluprost, zugesetzt werden, um noch stärker auf die Wirkung Einfluss zu nehmen.
Die Konzentration der alternativ zugesetzten Agenzien, die in der vorliegenden Erfindung enthalten sind, kann je nach Agenz und Typ der Erkrankung variieren. Die Konzentration soll ausreichen, um z.B. eine Entzündung im behandelten Gewebe zu behandeln oder dieser vorzubeugen. Typischerweise liegen die Konzentrationen dabei im Bereich von 0,0001 bis etwa 5 % wt/wt (oder alternativ bei 0,01 bis etwa 2 % wt/wt, oder von etwa 0,05 % bis 1 % wt/wt, oder von etwa 0,01 % bis etwa 0,5 % wt/wt).
Ebenso können Antikörper, Aptamere, si RNA oder andere„small molecuies" zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen des Auges enthalten sind.
Ebenso kann können zusätzlich Modulatoren, z.B. Inhibitoren, Antagonisten, insbesondere Modulatoren des NF-KB-Transkriptionsfaktors enthalten sein.
Immunologische Prozesse, Prozesse in Entzündungsverläufen und Wundheilungsprozesse bilden ein eng verwobenes Zusammenspiel bei Reizungen, Entzündungen und Heilungsvorgängen und sind untrennbar miteinander verknüpft. Modulatoren sind Stoffe, die in dieses komplexe Zusammenspiel regulierend/modulierend einwirken und so die optimale Funktion des Immunsystems unterstützen und/oder einen positiven Effekt auf die Prophylaxe oder Behandlung von Reizungen, Entzündungen und/oder die Wundheilung ausüben.
Folgende Modulatoren physiologischer Prozesse, wie Reizungen, Entzündungsverläufe und/oder Wundheiiung, sind aus dem Stand der Technik bekannt und vom oben verwendeten Begriff Modulator umfasst:
• Coenzym Q10 (Q10, Ubichinon-10). Q10 ist essentiell auf
mitochondrialer Ebene zur optimalen Funktion des Immunsystems (Folkers K, Wolaniuk A; Research on coenzyme Q10 in clinical mediane and in immunomodulation. Drugs Exp Clin Res. 1985;ll(8):539-45). 0,10 wirkt in entzündlichen Prozessen auf der Ebene der Genexpression. Es übt u.a. anti-inflammatorische Effekt über Einfluss auf
NFkappaBl-abhängige Gen-Expression aus (Schmelzer C, Lindner I, Rimbach G, Niklowitz P, Menke T, Döring F., Functions of coenzyme Q10 in inflammation and gene expression, Biofactors 2008;32(1- 4):179-83). Q.10 kann in einer Konzen-tration von 1-100 μιη, bevorzugt in einer Konzentration von 2-10 μΜ, verwendet werden;
• Taurin. Taurin kommt in Immunzeilen vor und moduliert bestimmte Immunzellfunktionen, so z.B. Regulation von inflammatorischen Aspekten der immunantwort. Es wirkt auch als Schutz in seiner Funktion als Antioxtdants (Fazzino F, Obregon F, Lima L. Taurine and proliferati- on of lymphocytes in physically restrained rats. J Biomed Sei. 2010 Aug 24;17 Suppl 1:S24) und als Osmoregulator (Shioda R., Reinach P.S., Hisatsune T., Miyamoto Y. Osmosensitive taurine transporter expression and activity in human corneal epithelial cell. IOVS, Sept. 2002, Vol. 43, No. 9). Taurin kann in einer Konzentration von 0,1-50 mM, bevorzugt 0,1-5 mM, verwendet werden;
• Carboxymethylcellulose (CMC). CMC bindet an humane Epithelzellen und ist ein Modulator der kornealen epithelialen Wundheilung (Invest Ophthalmol Vis Sei. 2007 Apr;48(4):1559-67). CMC-Bindung an die Matrix stimuliert die Anheftung, Migration und Reepithelialisierung kornealer Wunden in HCEC;
• Resolvin (insbesondere die E- und D-Serie). Resolvin El (RvEl) induziert eine Zunahme der Zell-Migration und damit eine beschleunigte epitheliale Wundheilung (Zhang et al, IOVS, Vol. 51, No. 11, November 2010); und
• Protectine. Protectine sind, wie Resolvine, Derivate der
Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure üben antiinflammatorische Effekte aus {Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011 Mar;14(2):132-7.Docosahexaenoic acid, protectins and dry eye. Corti- na MS, Bazan HE)
Überraschenderweise wurde gefunden, dass mit dem erfindungsgemäßen Vehikelsystem bei Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des vorderen und/oder hinteren Augenabschnittes zusätzlich die Entstehung von Gewebereizungen und -Schädigungen von Allergien oder Entzündungen effizient vorgebeugt und vermieden werden kann. Ferner kann bei bereits aufgetretenen Schädigungen in das Entzündungsgeschehen eingegriffen werden, wobei sich eine Verbesserung der Heilung ggf. vorhandener Verletzungen oder Wunden des Augenepithels erzielen lässt.
Wenn Gewebereizungen oder -Schädigungen erfolgen, sei es durch Umweit- noxen, mechanische Reize, wie Reibung, Druck, durch Bakterien, Trauma, Chemikalien, Hitze und/oder überschießende Immunreaktionen, wie Allergien, etc., kommt es zunächst zu Aktivitätsänderungen in bestimmten zellulären Signalwegen, die wiederum zu spezifischen Änderungen des Genexpressionsmusters führen.
Es werden in den betroffenen Geweben diverse Entzündungsmediatoren freigesetzt, die Entzündungsprozesse einleiten und aufrechterhalten. Die Gesamtheit dieser komplexen Gewebeveränderungen wird als Entzündung bezeichnet. Reguliert ablaufende Entzündungen spielen bei den Prozessen der Wundheilung eine wichtige Rolle. Das bevorzugte, modulatorhaltige Vehtkelsystem greift zur Vermeidung, Modulation oder Hemmung auf verschiedenen Ebenen in diese komplexen Vorgänge ein:
Durch das erfindungsgemäße Vehikelsystem in Kombination mit einem Modulator, z.B. einem Inhibitor, Antagonist, etc., des NF-KB-Transkriptionsfaktors einsetzt, wird die Entstehung entzündungshemmender Mediatoren begünstigt, um prophylaktisch oder therapeutisch Entzündungen vorzubeugen, so dass eine weitere Verbesserung der Abheilung bestehender Verletzungen des Auges begünstigt wird, da Entzündungen, die die Abheilung negativ beeinflussen, unterdrückt werden können. Ebenso wurde jedoch auch die Abheilung bei bereits bestehenden Entzündungen beobachtet.
Einer der wichtigsten intrazellulären Regulatoren von Entzündungsreaktionen ist der Transkriptionsfaktor NF-κΒ, der durch verschiedene Formen von Ze!l- stress aktiviert wird, etwa chemisch-physikalische Noxen, bakterielle und virale Antigene, Zytokine, etc., und die Genexpression in betroffenen Zellen schnell und umfassend ändern kann. Unter den Genen, die entsprechend hoch reguliert werden, befinden sich insbesondere Zytokine, wie IL-1, TN F- aipha, Enzyme, wie COX-2, iNOS, Zelladhäsionsmoleküle, etc., die für eine Ausbreitung der Entzündungsreaktion auf andere Zellen und deren Verstärkung, oft im Sinne einer positiven Rückkopplung, sorgen.
Die Modulation der Aktivierung von NF-κΒ stellt eine weitere Möglichkeit dar, mit der das erfinderische Vehikelsystem in das Entzündungsgeschehen eingreifen kann.
Modulatoren des NF-kappa B Transkriptionsfaktors können z.B. direkt auf NF- kappa B wirken, oder indirekt über die Signalkaskade auf NF-kappa B. Antioxidantien z.B. können Komponenten des NF-kappa B Signaltransduktionsweges inhibieren, einschließlich des TNF Rezeptors und des Proteasoms.
Durch die Modulation von NF-kappa B kann sich eine Modulation (insbesondere Suppression) des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNF-ct) ergeben. TNF-ot ist ein Signalstoff des Immunsystemes und spielt bei Erkrankungen wie z.B. beim Sjögren-Syndrom, der Keratoconjunctivitis sicca, Erkrankungen der Meimom-Drüse eine große Rolle.
Während des Entzündungsprozesses werden große Mengen an reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies gebildet, die u.a. auch regulatorisch in den Ent- zündungsprozess eingreifen. So wird etwa das Superoxid-Radikal in Immunzellen, wie Monozyten, Makrophagen und polymorphkernigen Leukozyten, durch membranständige NADPH-Oxidasen gebildet und in das extra-zelluläre Milieu abgegeben. In durch entzündliche Stimuli aktivierten Zellen steigt die normalerweise nur geringe Superoxid-Bildung um das Zehnfache an
(„oxidative burst"). Die Bildung dieser Spezies ist nicht nur für die Abtötung der Bakterien verantwortlich, sondern dient auch der Rekrutierung von Leukozyten zum Entzündungsherd und hat somit eine Funktion zur Entzündungsverstärkung. Weiterhin greifen reaktive Sauerstoffspezies auf der Ebene der Transkriptton in die Bildung von Enzymen, z.B. NOS-II, ein. Sie aktivieren auch Transkriptionsfaktoren, wie z.B. die NF-KB-B-Familie und Proteinkinasen, während sie Protein-Tyrosin-Phosphatasen inaktivieren.
Auch die reaktive Stickstoffverbindung Stickstoffmonoxid wird enzymatisch und streng kontrolliert in einer Reihe von Geweben gebildet. Ausgangssubstanz ist die Aminosäure L-Arginin, aus der das freie Radikal durch das Enzym NO-Synthestase (NOS) gebildet wird. In Immunzellen, speziell in Makrophagen und Granulozyten, kann nach Stimulation die induzierbare NOS (iNOS) exprimiert werden. Stimuli sind dabei vor allem Auslöser von Entzündungsreaktionen, wie Bakterien oder deren Bestandteile, inflammatorische Zytokine etc.
Das Quenchen und Abfangen solcher reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspe- zies kann die Reaktionskette unterbrechen und so reguiatorisch auf Transkriptions- und Enzymaktivierungsebene wirken. Zusätzlich können Gewebeschäden, wie z.B. Lipidperoxidationen, durch reaktive Sauerstoffspezies vermieden werden.
Eine prophylaktische oder therapeutische Wirkung erfolgt somit auf verschiedenen Ebenen des Prozesses. So werden durch die Ausbildung einer Art Schutzschicht z.B. mechanischen Reizungen oder der Kontakt mit Allergenen oder Bakterien vermieden. Das erfindungsgemäße Vehikelsystem enthält daher bevorzugt entsprechend z.B. iipophile und Gel-bildende Komponenten, Konsitenzgeber, Viskositätserhöhe die einen befeuchtenden, pflegenden Film auf Epithelien, wie etwa der Cornea, ausbilden können. Beispiele für Gelbildner in Oleogelen sind u.a. die Ethyiene/Propylene/Styrene Copolymer Butylene/Ethylene/Styrene
Copolymer, hochdisperses Si02, Al-stearat, Zn-stearat, Agar Agar (und) Alginsäure.
Beispiele für Kontstenzgeber sind u.a. Castoröl, Jojobaöl, Cetylpalmitat, Sheabutter/ Kakaobutter, Oleyloieat.
Weiterhin greifen Komponenten des beschriebenen modulatorhaltigen Vehikelsystems auf einer oder mehreren Ebenen, z.B. Gentranskription, quali tative und/oder quantitative Modulation der Freisetzung von Mediator- Moleküien, Modulation der Signaltransduktion, etc., in z.B. den Prozess der Entzündungsentstehung und/oder Verstärkung regulierend ein.
Durch die Auswahl und die Zusammensetzung der ω-3-Fettsäuren im
Vehikelsystem kann die Entstehung entzündungshemmender Mediatoren begünstigt werden, um prophylaktisch oder therapeutisch Störungen und Erkrankungen vorzubeugen. Beispiele für Erkrankungen sind Irritationen, Reizung und Schwellung der Schleimhäute, Augenbrennen, Wundheilung, Behandlung des Keratokonjunktivitis sicca, des Sjörgen-Syndroms.
In einem bevorzugten Vehikelsystem ist der mindestens eine Modulator ein Inhibitor oder Antagonist des NF-KB-Transkriptionsfaktors und bevorzugt aus gewählt
• aus natürlichen Quellen, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Allicin, Curcumin, EGCD, Genistein, Melatonin, Quercetin, Resveratrol Silymarin, Sulphoraphanen oder Mischungen hieraus, und/oder
• aus der Gruppe bestehend aus synthetischen Inhibitoren, insbesonde re Pyrrolidin-dicarbamat, 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyrimidin-5-N- {3',5'-bis(trifluor-methyl)phenyl)-carboxamid und/oder Mischungen hieraus. Weitere Beispiele für Modulatoren der NF-kB-Aktivierung (Antagonisten und/oder Inhibitoren) aus natürlichen Quellen sind: alpha-Liponsäure
(Thioctsäure) und Dihydroliponsäure, 2-Amino-l-methyl-6-phenylimidazol (4,5 b]pyridine (PhIP), N-acetyldopamindimere (from P. cicadae), Allopurinol, Anetholdithiolthione, Apocynin, Aretemsia p7F (5,6,3',5'-tetramethoxy 7,4'- hydroxyflavone), Astaxanthin, Autumn olive extracts; olive leaf extracts, Avenanthramide {from oats), Bamboo culm extract, Benidipin, Bis-eugenol, Bruguiera gymnorrhiza Compounds, butyliertes Hydroxyanisol (BHA),
Cepharanthin, Caffeic Acid Phenethyl Ester (3,4-dihydroxycinnamic acid, CAPE), Carnosol, Carotinoide (z.B. beta-Carotin), Carvedilol, Catechol Derivatives, Centaurea L (Asteraceae) extracts, Chalcone, Chlorogenic acid, 5- chloroacetyl-2-amino-l,3-selenazoles, Cholestin, Chroman-2-carboxylic acid N-substituted phenylamides, polyphenols for example from Cocoa or
Crataegus pinnatifida, Coffee extract (3-methyl-l,2-cyclopenta-nedione), Curcumin (Diferulolylmethan); dimethoxycur-cumin; ER24 anlog,
Dehydroepiandrosterone (DHEA) und DHEA-Sulfat (DHEAS), Dibenzyl- butyrolactone lignans, Diethyldithtocarbamat (DDC), Diferoxamin, Dihydro- isoeugenol; Isoeugenol; Epoxypseudoisoeugenol-2-methylbutyrat,
Dihydrolipoic Acid, Dilazep + feno-fibric acid, Dimethyidithiocarbamates (DMDTC), Disulfiram, Edaravone, EPC-Kl (phosphodiester Compound of vitamin E and vitamin C) Epigallocalechin-3-gallate (E6CG; green tea polyphenols), Ergothioneine, Ethylene Glycol Tetraacetic Acid (EGTA), Eupatilin, Fisetin, Flavonoids {Crataegus; Boerhaavia diffusa root; xanthohumol; Eupatorium arnottianum; genistein; kaempferol; quercetin, daidzein; flavone;
isorhamnetin; naringenin; pelargonidin; finesttn; Sophora fiavescens;
Seabuckthom fruit berry), Sesquiterpenlactone wie z.B. Helenalin z.B aus Arnika-Extrakten, Folie acid, Gamma-glutamylcysteine synthetase {gamma-GCS), Ganoderma lucidum Polysaccharides, Garcinoi (from extract of Garcinia indica fruit rind), Ginkgo biloba extract, Glutathione, Guaiacol (2-methoxyphenol), Hematein, Hinokitiol, Hydroquinone, 23-hydroxyursolic acid, IRFI 042 (Vitamin E-like Compound), Iron tetrakis, Isoflavone, Isosteviol, Isovitexin,
IsoliquHritigenin, Kallistatin, Kangen-karyu extract, L-cysteine, Lacidipine, Lazaroids, Ligonberries, Lupeot, Lutein, Magnoiol, Maltoi, Melatonin, Extract of the stem bark of Mangifera indica L, 21{alpha, beta)-methylmelianodiol, 21(alpha,beta)-methylmel anodiol, Mulberry anthoeyanins, N-acetyl-L- cysteine (NAC), Nacyselyn (IMAL), Nordihydroguaiaritic acid (NDGA), Och- naflavone, Onion extract (2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyi-4H-pyranone), Orthophenanthroline, N-(3-oxo-dodecanoyl)homoserine lactone, N-(3-oxo- dodecanoyl)homoserine lactone, Paricalcitol, Parthe-<nolid, ein Sesquiterpen- lacton, Terpene und ein Sesquiterpenlacton, Parthenolid, Phenolic
antioxidants (Hydroquinone and tert-butyl hydroquinone), alkenylphenols from Piper obliquum, alpha-pheny!-n-tert-butyi-njtrone (PBN), Phenylarsine oxide (PAO, tyrosine Phosphatase inhibitor), Phyllanthus urinaria, Phytosteryl ferulates (rice bran), Piper longum Linn. Extract, Pitavastatin Prodelphinidin B2 3,3'di-O-gallate, Pterostilbene, Pyrrolinedithiocar-bamate (PDTC), Querce- tin, Ref-1 (redox factor 1), Ref-1 (redox factor 1), Rotenone, Roxithromycin, Rutin, S-allyl-cysteine (SAC, garlic Compound), Salo-<gaviolide (Centaurea ainetensis), Sauchinone, Silybin, Spironolactone, Taxifolin, Tempol, Tepoxaline (5-(4-chlorophenyi)-N-hydroxy(4-methoxyphenyl)-N-methyl-lH-pyrazole-3- propanamide), Thymoquinone, Tocotrienol (palm oil), Vanillin (2-hydroxy-3- methoxybenzaldehyde), Vitamin B6, a-torphryl succinate, a-torphryl succinate, 2-torphryl acetate, PMC (2,2,5,7,8-pentamethyl-6- hydroxychromane), Yakuchinone A and B, Zerumbon aus Zingiberarten (Ingwer).
Als weitere Beispiele für synthetische Quellen sind folgende zu nennen: Kortisone und Glukokortikoide, sowie deren Ester, z.B. 16a,17-[(R)-Cyclohexyl- methy-lendioxy]-llß,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-isobutyrat), Salicylanilid-Inhibitoren, 3,4-dihydro-l,l-dimethyl-2H-l, 2-benzoselenazine; Declopramide und Dexlipotam, N-(-Acetylphenyl)-2-hydroxy-5-iodphenyl- carboxamid; N-(-2,4-Difluoro-'phenyl)-2-hydroxy-5-nitrophenyicarboxamid; N- (2,4-Difluorphenyl)-2 hydroxy-5-iodphenylcarboxamid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Es können auch zusätzlich Modulatoren der COX-2 enthalten sein, wie z.B. Basilikum, Berberine, Curcumin, EGCG, Ingwer, Hopfen (Humulus lupulus), Fischöl, Oregano, Quercetin, Resveratrol, Rosemarie.
Besonders bevorzugte Wirkstoffe, die im erfindungsgemäßen ophthalmologischen Vehikelsystem eingesetzt werden sind entzündungshemmende Stoffe, wie Acetylsalicalsäure und Derivate, z.B als L-Lysin, antiseptische Stoffe, wie Biprocathol, Antibiotika wie Ampicillin, Sulfacetamid, Doxycyclin, Gentamycin oder Ciprofloxacin, Antiallergika wie Cromoglicinsäure,
Antihistaminika wie Levocabastin, Azelastin und/oder Dexpanthenol.
Das erfindungsgemäße ophthalmologische Vehikelsystem ist bevorzugt kon- 5ervierungsm itterfrei, z.B. frei von Thimerosal etc. Für den Fall, dass Konservierungsmittel enthalten sind, ist es besonders bevorzugt und ausreichend, dass lediglich Silberionen Vehikelsystem vorliegen. Die Silberionen können dabei in einem bevorzugten Konzentrationsbereich von 1 ppb bis 2 ppm, weiter bevorzugt von 10 ppb bis 1 ppm enthalten sein. Die Anwesenheit der Sil- berionen kann durch den externen Zusatz von Silbersalzen, wie z.B. Silbernitrat zum Vehikelsystem resultieren, aber auch dadurch resultieren, dass das Vehikelsystem mit einem Gegenstand aus einer Silberlegierung oder massivem Silber kontaktiert wird, wodurch sich ein geringer Anteil des Silbers auflöst und in das Vehikelsystem übergeht. Etwaige Silber enthaltenden Gegen- stände können z.B. Silberspiralen, wie sie in Dosiervorrichtungen für Flüssigkeiten oder Pasten vorkommen, sein. Entsprechende Dosiervorrichtungen sind z.B. aus den Patentanmeldungen EP 1 466 668 AI bekannt . Die o.g. geringen Silberkonzentrationen sind ausreichend, um einen konservierenden Effekt, z.B. einen bakteriziden Effekt auf das Vehikeisystem auszuüben.
Insbesondere für den Fall, dass das Vehikelsystem Silberionen enthält, oder angedacht ist, das Vehikelsystem mit einem Silber haltigen Gegenstand in Kontakt zu bringen, ist es vorteilhaft, dem Vehikelsystem mindestens einen Komplexbildner, ausgewählt aus der Gruppe der schwefelhaltigen organi- sehen Verbindungen, insbesondere Natriumthiosalicylsäure, Thiosorbit,
Cystein, N-Acetyl-L-cystein, Cyteinhydrochlorid, Cysteamin, Cystin, Methionin, Glutathion, S-Acetylglutathion, Thioglycerol, Thioharnstoff, Thiolactat;
und/oder EDTA, EGTA sowie Kombinationen hieraus, bevorzugt in einer Menge von 0,0001 - 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,0001-1 Gew.- , bevorzugt 0,001- 0,5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Vehikelsystem zuzusetzen.
Alternativ hierzu kann das Vehikelsystem jedoch ebenso Konservierungsstoffe enthalten, z.B. mindestens ein in der Ophthalmologie gebräuchliches Konservierungsmittel in einer Menge von 0,001 - 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01-0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,01-0,04 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, vorzugsweise ein Konservierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyquad, Natriumperborat, Purite; Alkohole, wie
Chlorobutanol, Benzylalkohol, Phenoxyethanoi; Carboxyisäuren wie Sorbinsäure; Phenole, wie Methly-/ Ethylparaben; Amidine wie Chorhexidindi- gluconat; quaternäre Ammoniumverbindungen wie Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Benzylbromid und/oder Kombinationen hieraus.
Das Vehikelsystem gemäß der vorliegenden Erfindung kann zudem einen oder mehrere der folgenden Bestandteile beinhalten:
a) mindestens mindestens einen anti-inflammatorisch und/oder antioxidativ und/oder antiallergisch wirkenden Stoff,, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden {z.B. Rutin, Quercetin, Curcurmin), Isoflavonotden (z.B. Silymarin), Polyphenole (z.B. Resverato!), Anthocyanen, Triterpenen, Monoterpenalkoholen, Phenolcarbonsäuren, Carotinoiden (z.B. ß-Carotin, a-Carotin, Lycopin, ß-Cryptoxanthin, Lutein, Zeaxanthin), Retinoide (z.B. Tretinoin), Tocopherolen (Vitamin E) und Biotin, Vitamine A, C, D, K, Coenzym Q {=Q10} Carnitin, N-Acetyl-Carnitin, Glutathion, Carnesol, Ubichinon und/oder Taurin und/oder pflanzliche Einzelstoffe, Stoffgemische, ein flüssiger oder fester Extrakt, ein Destillat oder ein Öl oder ätherisches Öl, bevorzugt aus Pflanzen der Gattungen oder Arten Rosmarin, Sanddorn, Myrrhe, Eupharis (Augentrost), Kamille, Arnika, Ringelblume, Thymian, Echina, Calendula, Teebaum, Teestrauch, Apfelbeere (Aronia), Ginkgo, Ginseng, Heidelbeere, Holunder, Lavendel, Anis, bevorzugt in einer Menge von 0,01 und 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, b) mindestens einen Gelbildner, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus natürlichen oder synthetischen Polymeren, bevorzugt in einer Menge zwischen 0,01 und 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
c) mindestens ein Verdickungsmittel, bevorzugt in einer Menge zwischen 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
d) mindestens ein Feuchthaltemittel,
e) mindestens eine Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen Puffersubstanzen, organischen Puffersubstan- zen, anorganischen Saizen, organischen Salzen, Viskositätsreglern, Lösungsmitteln, Lösungsvermittlern (z.B. Lecithin,
Macrogolglycerolmonosterat, Macrogolglycerolricenoleat, Polyethylenemonosterate (z.B. Myrj 49), Polysorbate, Glycerylmonooleate, Glycerylmonosterate, Giyceryllaurat, Methyi- cellulose, Polychol, Sorbitanmonoiaurat, Sorbitanoleat, Sorbitanpalmitat, Sorbitantrioleat,u.a
f) Lösungsbeschleunigern, Salzbildnern, Viskositäts- und Konsistenz- beeinflussern, Solubilisatoren, Benetzern, Spreizmitteln, Füll- und Trägerstoffen, Osmolaritätsreglern sowie Mischungen davon, sowie
g) Kombinationen aus den zuvor genannten Bestandteilen.
Der mindestens eine anti-inflammatorisch und/oder antioxidativ und/oder antiallergisch wirkenden Stoff wird in erster Linie wegen seiner
physiologischen Wirkung im Auge eingesetzt. Diese Stoffe unterbinden z.B. oxidative Schäden im Gewebe z.B. hervorgerufen durch reaktive
Sauerstoffspezies bei überschießenden Immunreaktionen; sie wirken z.T. entzündungshemmend, etc. Zudem schützen sie auch Omega-3 FS vor Oxidation in der Formulierung vor oxidativem Abbau.
Hierbei umfasst Vitamin A das Vitamin AI (Retinol), Vitamin A2 (3-Dehydro- retinol), Vitamin-A-Säure, Vitamin-A-Abkömmlinge (Retinyipalmitat, Retinyl- acetat etc.), all-trans-Retinoisäure (ATRA, aRA, Tretinoin}, 13-cis-Retinolsäure bzw. -Retinsäure (Isotretinoin), Vitamin A-Analoge wie z.B. die all-trans Retinsäure.
Vitamin C umfasst Ascorbins ure, Ascorbylpalmitat und Ascorbylacetat und Vitamin E umfasst Gamma-Tocotrienol und 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyi- chroman-2-carboxylsäure (Trolox).
Beispiele für Antioxidantien sind Terpenoide (Monoterpenoid,
Sesquiterpenoid, Diterpenoid, Triterpenoid), Carotinoide (et- und ß-Carotin), Hydroxy-tyrosoi, Zeathin, Lutein, Lycopene, Anthocyanine, Cryptoxan-thine, Xanthophylle, Epicatechin, Quercetin, Punicalagine und Ellagsäure;
Chlorogensäure, Gallensäure, Ferulasäure, Kaffeesäure, a-Tocopherol, a- Tocopherolester, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester ( myristat, -palmitat und -stearat), ß-Carotin, Cystein, Acetylcystein (N-Acetyl-L-cystein stellt auch gleichzeitig ein mucolytisches Mittel dar), Coenzym Q, idebenone (synthetisches Quinone ähnlich Q.10), Folsäure (Vitamin-B2-Gruppe), Phytinsäure, cis- und/oder trans-Uro-<cansäure, Karnosin (N-ß-Alanin-L-Histidin), Histidin, Flavone, Flavonoide, Lycopin, Taurin, Tyrosin, Gluthation, Gluthationester, ct- Liponsäure, Ubichinon, Niacin, Nordihydroguaiaretsäure, Gallussäureester (Ethyl-, Propyl-, Octyl-, Dodecylgallat), Phosphorsäurederivate (Monophos- phate, Polyphosphate), Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tetrao- xydimethylbiphenyl, Tocotrienole (Teil der Vitamin-E-Stoffgruppe),
Polyalkohole, Polyphenole, Zitronensäure, Weinsäure, Edetinsäure (EDTA als DiNa- oder DiNaCa-Salz), Coniferylbenzoat und/oder deren Derivate als Antio- xidationsmittel.
Die Antioxidantien können direkt oder auch in Form von Ölen oder ätherischen Ölen zugesetzt werden.
Weizenkeimöl enthält z.B. Tocopherole, Karotinoide, Ergocalciferol, Folsäure (Vitamin B9), Panthoten-säure, Phytosterine und Phenole, wie Dihydroquerce- tin, etc.
Für das erfindungsgemäße Vehikelsystem geeignete Gelbildner umfassen vorzugsweise natürliche oder synthetische Polymere. Natürliche Polymere sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Agar-Agar,
Alginsäure, Alginat, amidiertes Pektin, Propylenglycolalginat, Carbomer, Carrageenan, Casein, Ceilulose-Derivate (Methyl-, Hydroxyethyi, Carboxy- methylcellulose-Natrium), Dammar-Gummi, Dextrine, Furcellaran, Gelatine, Guargummi, Guarkernmehl, Gellan, Ghatti-Gummi, Gummi arabicum, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl, Karaya-Gummi, Keratin, Konjakmehl, L-HPC, Locust Bean Gum, Mastix, Pektin, Schellack, (ggf. modifizierte) Stärke, Tarakernmehl, Traganth, Xanthangummi und deren Derivate
Verdickungsmittel die vorzugsweise im erfindungsgemäßen Vehikelsystem enthalten sein können, umfassen beispielsweise Candelilla und
Carnaubawachs sowie mikrokristalline Wachse, Carbomer, Polyethylenoxid- Verdicker, Polaxamere, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Povidon, Hyaluronsäure, Potymilchsäure und Derivate davon. Das Verdickungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zusammensetzung, eingesetzt.
Bevorzugte Formulierungen, in denen das ophtalmologische Vehikelsystem der vorliegenden Erfindung vorliegen kann, sind dabei in flüssiger, viskoser oder halbfester Form, insbesondere in Form eines Gels, eines thixotropen Gels, eines Lipogels, eines Oleogels, eines Organogels, eines Mikroemulsions- gels, eines Sprühgels, einer Wasser-in-ÖI-Emulsion, insbesondere einer Was- ser-in-ÖI-Mtkro- oder -nanoemulsion, eines in situ Gels, einer Creme oder eines Öls.
Mikroemulsionsgele sind dabei Emulsionsgele, bei denen der mittlere Teil- chendurchmesser d50 kleiner als 0,1 μηι ist.
Das ophthalmologische Vehikelsystem der vorliegenden Erfindung eignet sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündung (z.B. Uveitis (Uveitis anterior, Uveitis intermedia, Uveitis posterior, Panuveitis), Iritis, Chorioiditis, Azoor (Acute zonal occult outer retinopathy/Akute zonale okkulte äußere Retinopathie), Neuritis nervi optici), Katarakt (Grauer Star), Glaucom, Retinopathie, Makuladegenerationen (AMD), Netzhautablösung, Retinoblastom und/oder Aderhautmelanom und/oder zur Vor- und/oder Nachbehandlung chirurgischer Eingriffe am Auge, insbesondere chirurgischer Eingriffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chirurgischen Eingriffen am vorderen Augenabschnitt, Kataraktextraktion mit Linsenimplantation, refraktiv-chirurgischen Eingriffen, Eingriffen an der Hornhaut und Hornhauttransplantationen und/oder Eingriffen an der Bindehaut. Applikationsmöglichkeiten des ophthalmologischen Vehikelsystems sind dabei insbesondere die topische Applikation am Auge, z.B. durch Einträufeln oder Eintropfen ins Auge bzw. auf die Augenoberfläche, Einsprühen oder Aufsprühen ins Auge bzw. auf die Augenoberfläche, oder durch Einträufeln oder eintropfen, als Geldepot in den/ im Bindehautsack oder als Insert.
Bevorzugt kann das Vehikelsystem der vorliegenden Erfindung 1 mal täglich bis Imal stündlich, bevorzugt 1 bis 4 mal täglich appliziert werden.
Zudem betrifft die vorliegende Erfindung ein ophthalmo!ogisches Kit, umfassend
a) ein ophthalmologisches System enthaltend > 30 bis 99,95 Gew.-%, bezogen auf das gesamte ophthamlmologische Kit mindestens einen Fettsäureester, und 0,001 Gew,-% bis 50 Gew.- , bezogen auf das gesamte ophthalmoligusche Kit einen oder mindestens einen Emulgator sowie b) eine ophthalmologische Wirkstoffformulierung, enthaltend mindestens einen ophthalmoiogischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Corticoide, Lokalanästhetika, abschwellenden Medikamenten, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Virustatica, Antiseptika, Kortison, antiallergischen Wirkstoffen, Prostaglandin-Analoga, Wirkstoffen aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder der
Corticosteroide, antiallergischen Wirkstoffe, Pantothensäurederivaten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Vaskokonstriktoren und/oder Anti-Glaucom-Wirkstoffen in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration,
als separate Formulierungen.
Das ophthalmoiogische Kit gemäß der vorliegenden Erfindung eignet sich dabei für die gleichen Indikationen wie das zuvor beschriebene ophthalmologische Vehikelsystem. Im Unterschied zum ophthalmologischen Vehikelsystem besteht das Kit aus mindestens zwei separaten Bestandteilen, d.h. Formulierungen, die beispielsweise gleichzeitig miteinander, aber auch nacheinander prinzipiell in beliebiger Reihenfolge, bevorzugt aber das Vehikelsystem zuerst, am Auge appliziert werden können. Dabei sind die Applikationsmöglichkeiten ebenso identisch mit dem mit denen für das zuvor beschriebene ophthalmologische Vehikelsystem.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das ophthalmologische System, als Bestandteil des ophthalmologischen Kits, frei von Wirkstoffen, d.h. der Wirkstoff wird im Kit separat und zusätzlich zum ophthalmologischen System bereitgestellt. Diese ermöglicht eine große Applikationsbandbreite, sodass eine besonders zielgerichtete Applikation der einzelnen Wirkstoffe am Auge zu- sammen mit dem ophthalmologischen System zur Verbesserung der
Permeation des Wirkstoffs erzielt werden. Daneben können optimale Lagerbedingungen für die einzelnen Formulierungen separat gewählt werden. So kann das ophthalmologische Vehikelsystem bei bevorzugten Lagerbedingungen, daneben ebenso die ophthalmologische Wirkstoffformulierungen bei optimalen Lagerbedingungen hierfür aufbewahrt werden, sodass insgesamt eine lange Haltbarkeit des gesamten ophthalmologischen Kits gewährleistet werden kann.
Ebenso ist denkbar, dass das ophthalmologische System als Bestandteil des Kits bereits einen oder mehrere ophthalmologtsche Wirkstoffe enthält, wobei mit der zusätzlichen ophthalmologischen Wirkstoffformulierung noch mindestens ein weiterer Wirkstoff hinzu kombiniert werden kann.
Die Bestandteile des Kits können z.B. unmittelbar vor Applikation am Auge miteinander vermischt und das Gemisch auf die weiter oben beschriebenen bevorzugten Applikationsarten am oder ins Auge appliziert werden; ebenso ist jedoch auch die einzelne Aufgabe der Komponenten des Kits am oder ins Auge möglich. Insbesondere ist bevorzugt, zuerst das ophthalmologische System zu Applizieren, so dass eine Aufhebung der tight junctions der Epithelten am jeweiligen Apptikationsort erfolgt. Anschließend kann die Wirkstoffzusammensetzung appliziert werden.
Das ophthalmologische System des Kits kann dabei in identischer Weise wie das zuvor beschriebene ophthalmologische Vehikelsystem ausgebildet sein, insbesondere was seine Konsistenz oder ggf. vorhandene weitere Ingredienzien anbelangt. Diesbezüglich wird auf die weiter oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen des ophthalmologischen Vehikelsystems verwiesen, die in analoger weise für das ophthalmologische System des Kits gelten.
Als geeignete Wirkstoffe für das ophthalmologische Kit eignen sich alle zuvor in Zusammenhang mit dem ophthalmologischen Vehikelsystem genannten Wirkstoffe in gleicher weise. Die ophthalmologische Wirkstoff-Formulierung im Kit-System kann
„sustained-release" Drug-Delivery-Systeme umfassen wie z.B. abbaubare Polymere, Mikrosphären, icel!en, Liposome.
Die ophthalmologische Wirkstoffformuüerung im Kitsystem kann in wässriger oder öliger Formulierung vorliegen, als Hydrogele, Oleogele, Sprühgele, Mik- roemulsionen, u.a.
Das Kit kann auch aus kombiniert werden aus einem ophthalmologischen System zur Permeationserhöhung und einem käuflichen Wirkstoff-Präparat.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenso die Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend
a) > 30 bis 99,95 Gew.- , bezogen auf die gesamte Zusammensetzung mindestens einen Fettsäureester,
b) 0,05 Gew.-% bis < 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung einen oder mindestens einen Emulgator
c) mindestens einen ophthalmologischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Corticoide, Lokalanästhetika, abschwellenden Medikamenten, nichtsteroidalen Antiphiogistika,
Virustatica, Antiseptika, Kortison, antiallergischen Wirkstoffen,
Prostaglandin-Analoga, Wirkstoffen aus der Wirkstoffklasse der
Antihistaminika und/oder der Corticosteroide, antiallergischen Wirkstoffe, Pantothensäurederivaten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Vaskokonstriktoren und/oder Anti-Glaucom- Wirkstoffen in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration,
und/oder eines zuvor beschriebenen ophthalmologischen Kits als
Vehikelsystem, Penetrationsbeschleuniger, Penetrationsenhancer,
Absorptionsenhancer/-verbesserer/-beschleuniger zur Permeation und/oder zum Wirkstofftransport von ophthalmologischen Wirkstoffen durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres.
Dabei wird die zuvor beschriebene Zusammensetzung auf die gleiche Art und Weise und/oder für die gleichen Anwendungsmögiichkeiten, wie zuvor für das ophthalmologische Vehikelsytem bzw. das ophthalmologische Kit beschrieben, angewandt. Die bevorzugten stofflichen Zusammensetzungen der oben beschriebenen verwendeten Zusammensetzung entsprechen dabei ebenso denjenigen des ophthalmologischen Vehikelsystems, wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft zudem einen Fluidspender für ein keimfreies Fluid, mit a} einem Durchgang, der eine Einlassöffnung für ein in einem Vorratsbe- häiter aus einem flexiblen Material enthaltenes Fluid und eine
Ausströmöffnung zum Ausgeben des Fluids verbindet und darin wenigstens eine oligodynamisch aktive Substanz besitzt, die mit dem Fluid in Kontakt ist;
b) einer Dosierpumpe, die ohne Luftdruckkompensation arbeitet, umfassend ein Ein!assventil zum Schließen der Einlassöffnung, wobei das Einlassventil ein Material aufweist, das mit dem Fluid über eine
oligodynamisch aktive Substanz wechselwirken kann; und
c) eine Federeinrichtung, die in Kontakt mit dem Fluid stehen kann, wobei das Einlassventil und die Federeinrichtung ein rostfreies Stahlmaterial als eine oligodynamisch aktive Substanz aufweisen und eine Dekontaminierungseinrichtung im oberen Teil des Auslasskanals vorgesehen ist, wobei die Dekontaminierungseinrichtung ein Material aufweist, das mit dem Fluid über eine oligodynamische Substanz wechselwirken kann, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silber, Silbersalzen, anderen Silberverbindungen, Legierungen und Nanoimeren davon in entweder metallischer oder Salzform oder als eine chemische Verbindung daraus, wobei das im Vorratsbehälter enthaltene Fluid ein erfindungsgemäßes ophthalmologisches Vehikelsystem ist.
Beim erfindungsgemäßen Fluidspender kann die Feder mit dem Fluid in Kontakt stehen, beispielsweise, indem die Feder in dem Durchgang lokalisiert ist.
Bezüglich eines derartigen Fluidspenders, in dem gemäß der Erfindung das ophthalmologische Vehikelsystem bevorratet werden kann wird auf die Patentanmeldung EP 1 466 668 AI verwiesen. Sämtliche Ausführungsformen bezüglich des Fluidspenders dieser Patentanmeldung werden durch Bezugnahme auch zum Gegenstand dieser Patentanmeldung gemacht.
Ebenso kann es jedoch gegeben sein, dass die Feder nicht mit dem Fluid in Kontakt treten kann bzw. in Kontakt tritt. Gemäß dieser ebenso bevorzugten Ausführungsform ist die Feder beispielsweise nicht in dem Durchgang lokalisiert, z.B. außerhalb des Durchgangs angeordnet.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden beispielhaften Formulierungen näher erläutert, ohne die Erfindung auf die dort dargestellten speziellen Parameter zu beschränken.
Die folgenden beispielhaften erfindungsgemäßen Rezepturen eignen sich als ophthalmologisches Vehikelsystem zur Permeation und/oder zum Wirkstoff- transport von ophthalmologischen Wirkstoffen durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des vorderen, und/oder hinteren Augenabschnittes.
Beispiel 1 - Transparente ikroemulsionsgel-Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Beispiel 2 - Transparente Mikroemulsionsgel-Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Bestandteile Menge (Gew.-%)
Epikuron 200 7,5 %
Isopropylpo/m/tat 92 %
DHA/ EPA 0,1 %
alternativ auch Q.10 0,05 %
Wasser 0,4 % bzw. 0,45 (bis
Beispiel 3 - Transparente ikroemulsionsgel-Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Beispiel 4 - Ölige Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Beispiet 5 - Ölige Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Beispiel 6 - Ölige Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe Bestandteiie Menge (Gew.-%)
Lecithin, z.B. Epikuron 100 oder 200 1 bis 8 %, z.B. 5 %
Isopropylpalmitat ad 100 %
Castoröl 3 bis 20 %, z.B. 15%
Carnesol und/oder Q10 0,01 bis 0,2, z.B. 0,05
%
Triglyceroldiisosterat 0,3 bis 2 % z.B. 1% ggf. Wasser 0,1 bis 0,5 %
Beispiel 7 - Ölige Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen ophthalmologischen Vehikelsysfc wird durch die nachfolgenden Untersuchungen belegt.
Beispiel 8 - Ölige Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Beispiel 9 - Ölige Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe Bestandteile Menge (Gew.%)
Epikuron 100 4
Isopropyimyristat 95,99
Tocopherol 0,005
Ascorbyipalmitat 0,010
Alternativ Zeaxanthin, Lutein, 0,01-0,5
Rutin, o.a. Antioxidantien
Beispiel 10 - Wasser in Öl-Emulsion als Grundlage zur Formulierung schiedener Wirkstoffe
Beispiel 11 - Öl bzw. Mikroemulsion als Grundlage zur Formulierung schiedener Wirkstoffe
Bestandteile Menge (Gew.%)
Lecithin und/oder Isostearyl- 0,8 - 15, z.B. 1
diglycerylsuccinat (z.B. Imvitor
742 oder 780)
Isopropyimyristat 20 bis 40, z.B. 31
Mygliol ad 100 %
Wasser 0 bis 10 Beispiel 12 - Öl bzw. Mikroemulsion als Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Beispiel 13 - Öl bzw. Mikroemulsion als Grundlage zur Formulierung schiedener Wirkstoffe
Beispiel 14 - Creme als Grundlage zur Formulierung verschiedener Wirkstoffe
Bestandteile Menge (Gew.%)
Triglycerindiisostearat 10 bis 35
Isopropylmyristat 30,5 bis 35 Mischung aus Paraffinum ad 100 %
liquidum oder subliquidum
und Polyethylen (z.B. M
21.000) im Gewichtsverhältnis
80:20 bis 99:1, z.B. 95:5
Sämtliche beispielhaften Formulierungen gemäß den Beispielen 1 bis 14 eignen sich ebenso als ophthalmologisches System in einem ophthalmologischen Kit gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 15 - Kit System
1) ophthalmologisches System
2) Wirkstoff-Formulieru
Bestandteile Menge (Gew.-%)
Variabler Wirkstoff, z.B. Hydrophile Vorgeschriebene Dooder lipophile Wirkstoffe sis
Macrogolglycerolricenoleat 0,1 bis 5%
Wasser Ad 100 % alternativ können auchfoigende Substanzen enthalten sein:
DHA/ EPA, Rapsöl und/oder Perillaöl 0,01 bis 0,5 %
Carotinoide, z.B. beta-Carotin 0,01 bis 0,2 % Als Wirkstoffe eignen sich alle oben beschriebenen Wirkstoffe.
I. EVEIT Test
Die nachfolgenden Experimente belegen das Permeationsvermögen der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Vehikelsystems. Hierbei wurde als beispielhafte, ins Auge einzubringende Substanz Fluoreszein untersucht. Die eingesetzten Substanzen sind dabei:
Kulturmedium:
Ringerlösung: Die Ringer-Lösung ist eine isotone Elektrolytlösung, die u.a. als [Mährmedium für Frischgewebe verwendet wird. Die Standard-Ringerlösung enthält auf 1000 ml Aqua destillata 8,6 g Natriumchlorid, 0,3 g Kaliumchlorid, 0,33 g Calciumchlorid.
Hvio-COMOD®:
HYLO-COMOD® ist eine sterile, konservierungsmitteifreie Lösung mit 1 mg/ml Natriumhyaluronat, einem Citratpuffer, Sorbitoi und Wasser und wird von der URSAPHARM Arzneimitel GmbH vertrieben.
Ursapharm A:
Mikroemulsionsgel auf Wasser-in-ÖI-Basis, enthaltend 7,5 Gew.-% Lecithin (Epicuron 200), 0,4 Gew.-% Wasser, 0,1 Gew.-% eines Gemischs aus
Eicosapentaensäureethylester / Docosapentaensäureethylester (Gewichtsverhältnis ca. 73 : 27) sowie ad 100 Gew.-% Isopropylmyristat
Ursapharm C:
Mikroemulsionsgel auf ÖI-in-Wasser-Basis, enthaltend 0,1 Gew.-% eines Gemischs aus Eicosapentaensäureethylester / Docosapentaensäureethylester {Gewichtsverhältnis ca. 73 : 27}, 1 Gew.-% Magrogolglycerolricinoleat (z.B. Cremophor EL), 0,1 Gew.-% Hyaluronsäure, < 0,3 Gew.-% gemischte
Tocopherole, 0,05 Gew.-% Q10, 3,2 Gew.-% Sorbitol, 0,005 Gew.-%
Citronensäure, 0,85 Gew.-% Natriumeitrat sowie ad 100 Gew.-% Wasser. Experiment 1: Negativkontrolle - lediglich Simulation des Lidschlages durch Applikation von Kulturmedium
Präparation und Kultivierung einer Kaninchenhornhaut nach dem EVEIT System. Die Präparation erfolgte maximal 8h post mortem. Die Kultivierung erfolgte bei 32° C und einer Luftfeuchtigkeit von > 95 %. Eine Simulation des Lidschlages erfolgte durch Applikation von Kulturmedium (38μΙ) auf den Hornhautapex in einem Zeitintervali von 60 min. 24h nach Präparation wurde die Kultur einer Qualitätsuntersuchung unterzogen (makroskopisch inkl.
Fluorescein-Färbung sowie durch optische Kohärenztomographie (OCT)), die eine erfolgreiche Inkulturnahme mit physiologischer Vitalität der Organkultur belegt. Im Anschluss wurde die Hornhaut über einen Beobachtungszeitraum von 3 Tagen unter Beibehaltung der Applikation von Kulturmedium alle 60 Minuten weiterkultiviert. Die Dokumentation des Versuchsverlaufes erfolgte täglich durch Makroskopie und OCT. Die Hornhautkulturen wurden täglich einmal für 60 Sekunden mit ΙΟΟμΙ einer wässrigen Lösung von Natrium Fluorescein (5 mg/ml) inkubiert. Anschließend wurde das Fluorescein von der Hornhautoberfläche mit Ringeriösung gründlich abgespült. Nach dem Abspülen wurden die Hornhautkuituren für 60 Minuten im Brutschrank bei 32° C und 100 % Luftfeuchtigkeit stehen gelassen, in diesem Zeitfenster erfolgte keinerlei Austausch des Kulturmediums in der Vorderkammer. Das Vorderkammervolumen wurde nach den 60 Minuten Wartezeit vollständig ausgetauscht. Die zu diesem Zeitpunkt in der künstlichen Vorderkammer befindliche Stoffmenge Fluorescein wurde photometrisch bestimmt.
Ergebnis: In der OCT ist innerhalb der Kulturzeit keinerlei strukturelle Änderung von Epithel oder des Stroma erkennbar. Im Verlauf der Kultur ist 48 Stunden nach Erstapplikation eine Quellung der Hornhaut zu beobachten. Diese Zunahme der Schichtdicke im Bereich von 30 % ist eine typische Beobachtung innerhalb der Kuitur die im physiologischen Bereich liegt und lediglich auf eine etwas erhöhte Wasseraufnahme des Stromas unter den Kulturbedingungen hindeutet. Makroskopisch liegt ebenfalls keinerlei Auffälligkeit vor. Die grüne Färbung der Makroskopien wird durch geringe Mengen an Fluorescein in der künstlichen Vorderkammer verursacht, welche aus den pa- rallel durchgeführten Permeationsmessungen resultieren. Die Epithelien selbst sind Fluorescein-negativ.
Experiment 2: Tropfapplikation alle 60 min, HYLO-COMOD®
Präparation und Kultivierung einer Kaninchenhornhaut nach dem EVEIT System. Die Präparation erfolgte maximal 8h post mortem. Die Kultivierung erfolgte bei 32° C und einer Luftfeuchtigkeit von > 95 %. Eine Simulation des Lidschlages erfolgte durch Applikation von Kulturmedium (38μ1) auf den Hornhautapex in einem Zeitintervall von 60 min. 24h nach Präparation wurde die Kultur einer Qualitätsuntersuchung unterzogen (makroskopisch inkl. Fluorescein-Färbung sowie durch optische Kohärenztomographie (OCT)), die eine erfolgreiche Inkulturnahme mit physiologischer Vitalität der Organkultur belegt. Im Anschluss daran wurde die Testsubstanz HYLO-COMOD® in einem Zeitintervall von 60 min wiederholt über einen Zeitraum von 3 Tagen auf die Hornhaut aufgebracht (38μΙ). Das Aufbringen der Testsubstanz erfolgte dabei im 30-minütigen Wechsel mit der Applikation des Kulturmediums. Die Dokumentation des Versuchsverlaufes erfolgte täglich durch Makroskopie und OCT. Die Hornhautkulturen wurden täglich einmal für 60 Sekunden mit ΙΟΟμΙ einer wässrigen Lösung von Natrium Fluorescein {5 mg/ml) inkubiert. Anschließend wurde das Fluorescein von der Hornhautoberfläche mit Ringeriö- sung gründlich abgespült. Nach dem Abspülen wurden die Hornhautkulturen für 60 Minuten im Brutschrank bei 32° C und 100 % Luftfeuchtigkeit stehen gelassen. In diesem Zeitfenster erfolgte keinerlei Austausch des Kulturmediums in der Vorderkammer. Das Vorderkammervolumen wurde nach den 60 Minuten Wartezeit vollständig ausgetauscht. Die zu diesem Zeitpunkt in der künstlichen Vorderkammer befindliche Stoffmenge Fluorescein wurde photometrisch bestimmt.
Ergebnis: In der OCT ist innerhalb der Kulturzeit keinerlei struktureile Änderung des Epithels aufgrund der Applikation erkennbar. Im Verlauf der Kultur ist 48 Stunden nach Erstapplikation eine Quellung der Hornhaut zu beobachten. Diese Zunahme der Schichtdicke ist eine typische Beobachtung innerhalb der Kultur die im physiologischen Bereich liegt und lediglich auf eine etwas erhöhte Wasseraufnahme des Stromas unter den Kulturbedingungen hindeu- tet. Makroskopisch liegt ebenfalls keinerlei Auffälligkeit vor. Die grüne Färbung der Makroskopien wird durch geringe Mengen an Fluorescein in der künstlichen Vorderkammer verursacht, welche aus den parallel durchgeführten Permeationsmessungen resultieren. Alle Epithelien sind Fluorescein- negativ.
Experiment 3: Positivkontrolle - Tropfapplikation alle 60 min,
Benzalkoniumchlorid 0,001 % in Ringer-Lösung
Präparation und Kultivierung einer Kaninchenhomhaut nach dem EVEIT System. Die Präparation erfolgte maximal 8h post mortem. Die Kultivierung erfolgte bei 32° C und einer Luftfeuchtigkeit von > 95 %, Eine Simulation des Lidschlages erfolgte durch Applikation von Kulturmedium (38μΙ) auf den Hornhautapex in einem Zeitintervall von 60 min. 24h nach Präparation wurde die Kultur einer Qualitätsuntersuchung unterzogen (makroskopisch inkl.
Fluorescein-Färbung sowie durch optische Kohärenztomographie (OCT)), die eine erfolgreiche Inkulturnahme mit physiologischer Vitalität der Organkultur belegt. Im Anschluss daran wurde die Testsubstanz BAC 0,001 % in einem Zeitintervall von 60 min wiederholt über einen Zeitraum von 3 Tagen auf die Hornhaut aufgebracht (38μΙ). Das Aufbringen der Testsubstanz erfolgte dabei im 30-minütigen Wechsel mit der Applikation des Kulturmediums. Die Dokumentation des Versuchsverlaufes erfolgte täglich durch Makroskopie und OCT. Die Hornhautkulturen wurden täglich einmal für 60 Sekunden mit ΙΟΟμΙ einer wässrigen Lösung von Natrium Fluorescein (5 mg/ml) inkubiert. Anschließend wurde das Fluorescein von der Hornhautoberfläche mit Ringerlösung gründlich abgespült. Nach dem Abspülen wurden die Hornhautkulturen für 60 Minuten im Brutschrank bei 32° C und 100 % Luftfeuchtigkeit stehen gelassen. In diesem Zeitfenster erfolgte keinerlei Austausch des Kulturmediums in der Vorderkammer. Das Vorderkammervolumen wurde nach den 60 Minuten Wartezeit vollständig ausgetauscht. Die zu diesem Zeitpunkt in der künstlichen Vorderkammer befindliche Stoffmenge Fluorescein wurde photometrisch bestimmt.
Ergebnis: In der OCT ist 48 Stunden nach Erstapplikation von BAC 0,001 % eine deutliche Abnahme der Epithelschichtdicke erkennbar. 72h nach Erstapplika- tion hat sich das Epithel strukturell nahezu aufgelöst und bildet keine geschlossene Schicht mehr, Aufgrund dieses Epitheldefektes liegt die Queilung der Hornhaut zu diesem Zeitpunkt deutlich über dem sonst unter physiologischen Bedingungen beobachteten Maß. Die grüne Färbung der Makroskopien wird teilweise durch geringe Mengen an Fluorescein in der künstlichen Vorderkammer verursacht, weiche aus den parallel durchgeführten
Permeationsmessungen resultieren. 48 Stunden und 72 Stunden nach Erstapplikation ist das Epithel jedoch deutlich Fluorescein-positiv.
Experiment 4: Tropfapplikation alle 60 min, Ursapharm A {Lecithin-Gel + IPM 0,4 %)
Präparation und Kultivierung einer Kaninchenhornhaut nach dem EVEIT System. Die Präparation erfolgte maximal 8h post mortem. Die Kultivierung erfolgte bei 32° C und einer Luftfeuchtigkeit von > 95 %. Eine Simulation des Lidschlages erfolgte durch Applikation von Kulturmedium (38μΙ) auf den Hornhautapex in einem Zeitintervall von 60 min. 24h nach Präparation wurde die Kultur einer Quaiitätsuntersuchung unterzogen (makroskopisch inkl. Fluorescein-Färbung sowie durch optische Kohärenztomographie (OCT)), die eine erfolgreiche Inkulturnahme mit physiologischer Vitalität der Organkultur belegt. Im Anschiuss daran wurde die Testsubstanz Ursapharm A in einem Zeitintervall von 60 min wiederholt über einen Zeitraum von 3 Tagen auf die Hornhaut aufgebracht (38μΙ). Das Aufbringen der Testsubstanz erfolgte dabei im 30-minütigen Wechsel mit der Applikation des Kulturmediums. Die Dokumentation des Versuchsveriaufes erfolgte täglich durch Makroskopie und OCT. Die Hornhautkulturen wurden täglich einmal für 60 Sekunden mit ΙΟΟμΙ einer wässrigen Lösung von Natrium Fluorescein {5 mg/ml) inkubiert. Anschließend wurde das Fluorescein von der Hornhautoberfiäche mit Ringerlösung gründlich abgespült. Nach dem Abspülen wurden die Hornhautkulturen für 60 Minuten im Brutschrank bei 32° C und 100 % Luftfeuchtigkeit stehen gelassen. In diesem Zeitfenster erfolgte keinerlei Austausch des Kulturmediums in der Vorderkammer. Das Vorderkammervolumen wurde nach den 60 Minuten Wartezeit vollständig ausgetauscht. Die zu diesem Zeitpunkt in der künstlichen Vorderkammer befindliche Stoffmenge Fluorescein wurde photometrisch bestimmt. Ergebnis: Im Versuch ist die Hornhaut über den Versuchszeitraum deutlich anschwellend mit einer Anfangsdicke von 405 auf 649 μηι. Der Epithelverband ist am Ende nicht mehr nachweisbar. Dementsprechend findet sich in der Fluoresceinfärbung eine vollständige zentrale Anfärbung der Hornhaut. Das Bild entspricht der Positivkontrolle.
Experiment S: Tropfapplikation alle 60 min, Ursapharm C
Präparation und Kultivierung einer Kaninchenhornhaut nach dem EVEIT System. Die Präparation erfolgte maximal 8h post mortem. Die Kultivierung erfolgte bei 32° C und einer Luftfeuchtigkeit von > 95 %. Eine Simulation des Lidschlages erfolgte durch Applikation von Kulturmedium (38μΙ) auf den Hornhautapex in einem Zeitintervall von 60 min. 24h nach Präparation wurde die Kultur einer Qualitätsuntersuchung unterzogen {makroskopisch inkl. Fluorescein-Färbung sowie durch optische Kohärenztomographie (OCT)), die eine erfolgreiche Inkulturnahme mit physiologischer Vitalität der Organkultur belegt. Im Anschluss daran wurde die Testsubstanz Ursapharm C in einem Zeitintervall von 60 min wiederholt über einen Zeitraum von 3 Tagen auf die Hornhaut aufgebracht (38μΙ). Das Aufbringen der Testsubstanz erfolgte dabei im 30-minütigen Wechsel mit der Applikation des Kulturmediums. Die Dokumentation des Versuchsverlaufes erfolgte täglich durch Makroskopie und OCT. Die Hornhautkulturen wurden täglich einmal für 60 Sekunden mit ΙΟΟμΙ einer wässrigen Lösung von Natrium Fluorescein (5 mg/ml) inkubiert. Anschließend wurde das Fluorescein von der Hornhautoberfläche mit Ringerlösung gründlich abgespült. Nach dem Abspülen wurden die Hornhautkulturen für 60 Minuten im Brutschrank bei 32° C und 100 % Luftfeuchtigkeit stehen gelassen. In diesem Zeitfenster erfolgte keinerlei Austausch des Kulturmediums in der Vorderkammer. Das Vorderkammervolumen wurde nach den 60 Minuten Wartezeit vollständig ausgetauscht. Die zu diesem Zeitpunkt in der künstlichen Vorderkammer befindliche Stoffmenge Fluorescein wurde photometrisch bestimmt.
Ergebnis: In der OCT ist innerhalb der Kuiturzeit keinerlei strukturelle Änderung des Epithels aufgrund der Applikation erkennbar. Im Verlauf der Kultur ist 48 Stunden nach Erstapplikation eine Quellung der Hornhaut zu beobachten. Diese Zunahme der Schichtdicke ist eine typische Beobachtung innerhalb der Kultur, die im physiologischen Bereich liegt und lediglich auf eine etwas erhöhte Wasseraufnahme des Stromas unter den Kulturbedingungen hindeutet. Makroskopisch liegt ebenfalls keinerlei Auffälligkeit vor. Die grüne Färbung der Makroskopien wird durch geringe Mengen an Fluorescein in der künstlichen Vorderkammer verursacht, welche aus den parallel durchgeführten Permeationsmessungen resultieren. Alle Epithelien sind Fluorescein- negativ.
II. Quantitative Auswertung der Fluorescein-Permeation in die künstliche Vorderkammer unter Tropfapplikation
Fluorescein-Permeation: Kontrollsubstanzen (Kulturmedium (Experiment 1), HYLO-COMOD® (Experiment 2) und Benzalkoniumchlorid 0,001 % (Experiment 3); Figur 1)
In Figur 1 ist die festgestellte Stoffmenge an Fluorescein innerhalb der simulierten Augenvorderkammer über die Zeit nach Erstapplikation der aufgeführten Kontrollsubstanzen aufgetragen. Der Ausgangswert am Zeitpunkt null wurde direkt vor Erstapplikation gemessen. Im Anschluss wurde alle 24 Stunden ein weiterer Wert ermittelt. Wird auf das Horn hautepithel lediglich Kulturmedium in einem Zeitintervall von 60 Minuten zur Simulation des Lidschlages aufgetropft, so steigt die Permeabilität der Hornhaut über die Kulturdauer von 3 Tagen um etwa 50 % an. Wird zwischen der Simulation des Lidschlages zusätzlich HYLO-COMOD® auf die Hornhaut aufgetropft, so kann dieser Anstieg vollständig unterdrückt werden. Wird anstelle von HYLO-COMOD® der Permeations-Enhancer Benzalkoniumchlorid {0,001 %) im Wechsel mit der Applikation mit Kulturmedium auf die Hornhaut aufgebracht, so steigt die gemessene Permeation von Fluorescein deutlich um mehr als 150 Prozent an. Die Untersuchung zeigt an, dass es eine geringe Permeation von Fluorescein durch das Epithel zu allen Zeitpunkten des EVEIT gibt, durch chemische Alteration mittels des Konservierungsmittels Benzalkoniumchlorid, welches als Detergenz wirkt und die epitheliale Integrität der zonulae occludentes verändert, lässt sich ein Permeations Anstieg, der kontinuierlich über die Versuchs- zeit zunimmt, nachweisen. Dies zeigt den kumulativen und weitgehenden Schaden an, welcher durch Benzaikoniumchlorid in der Langzeitapplikation bewirkt wird.
Fluorescein-Permeation: Ursapharm A {Lecithin-Gel + IPM 0,4 %; 3
Datensätze (Experiment 4), Figur 2)
In Figur 2 ist die festgestellte Stoffmenge an Fluorescein innerhalb der simulierten Augenvorderkammer über die Zeit nach Erstapplikation der Testsubstanz Ursapharm A (Lecithin-Gel + IPM 0,4 %) aufgetragen. Der Ausgangswert am Zeitpunkt null wurde direkt vor Erstapplikation gemessen. Im Anschluss wurde alle 24 Stunden ein weiterer Wert ermittelt. Wird zwischen der Simulation des Lidschlages (durch Auftropfen von Kulturmedium) zusätzlich die Testsubstanz Ursapharm A (Lecithin-Ge! + IPM 0,4 %) auf die Hornhaut aufgebracht, so ist ein deutlicher Anstieg der Permeation von Fluorescein mit der Zeit zu beobachten. Dieser Anstieg ist nach 24 Stunden bereits signifikant. Im Applikationsintervall zwischen 48 und 72 Stunden nach Erstapplikation ist der Anstieg am steilsten. Dies entspricht dem beobachteten Verhalten des bekannten Permeations-Enhancers Benzaikoniumchlorid. Der relative Anstieg der Fluoresceinpermeation innerhalb der Beobachtungszeit von 3 Tagen liegt im Bereich von 280 bis 450 Prozent und ist damit höher als der beobachtete Wert für Benzaikoniumchlorid (0,001 %). Dieses Ergebnis zeigt eine massive Beschädigung der epithelialen Integrität, welche bereits im makroskopischen wie auch histologischen Bild imponiert. Der Verlust der Fiügelzellen und die praktisch exponierte Basalzellschicht bieten keinen Schutz vor dem eindringenden Farbstoff. Damit ist das Epithel als geschädigt zu betrachten.
Fluorescein-Permeation: Ursapharm C (3 Datensätze (Experiment 5), Figur 3)
Aufgetragen ist in Figur 3 die festgestellte Stoffmenge an Fluorescein innerhalb der simulierten Augenvorderkammer über die Zeit nach Erstapplikation der Testsubstanz Ursapharm C. Der Ausgangswert am Zeitpunkt null wurde direkt vor Erstapplikation gemessen. Im Anschluss wurde alle 24 Stunden ein weiterer Wert ermittelt. Wird zwischen der Simulation des Lidschlages (durch Auftropfen von Kulturmedium) zusätzlich die Testsubstanz Ursapharm C auf die Hornhaut aufgebracht, so ist ein signifikanter aber geringer Anstieg der Permeation von Fluorescein mit der Zeit zu beobachten. Dieser Anstieg entspricht im Umfang dem Anstieg, der unter üblichen Kulturbedingungen ohne die Applikation einer Testsubstanz ebenfalls beobachtet wird. Die Epitheliale Integrität erscheint unverletzt. Die im histologischen Bild gesehenen Hyperplasien der anterioren Epithelverbände haben keinen negativen Einfluss auf die Integrität der zonulae occludentes, welche die Permeation des Farbstoffes sicher verhindern.
Vergleich der Daten (Figur 4)
Figur 4 stellt eine Zusammenstellung der oben aufgeführten Permeations- Daten dar. Für eine bessere Übersichtlichkeit sind für die dreifach bestimmten Permeations-Daten der Testsubstanzen Ürsapharm A und C hier jeweils Mittelwerte der gemessenen Stoffmengen angegeben. Erkennbar ist, dass das mitteis des erfindungsgemäßen Vehikelsystems {Ürsapharm A) eine verbesserte Permeation von Fluorescein im Vergleich zu allen untersuchten Zusammensetzungen erzielt werden kann.
III. Analyse der Epithel-Regeneration nach wiederholter Applikation von Ürsapharm A (Lecithin-Gel + IPM 0,4 %)
Im Anschluss an die Hornhautkultur unter wiederholter Applikation von Ürsapharm A (Lecithin-Gel + IPM 0,4 %, Experiment 4) wurde diese Hornhautkultur unter Standard-Kulturbedingungen für weitere 2 Tage kultiviert. Dazu 72 Stunden nach Erstapplikation der Testsubstanz ürsapharm A (Lecithin-Gel + IPM 0,4 %) die Kultur lediglich unter der stündlichen Simulation des Lidschlages mit Kulturmedium fortgeführt. Die Hornhaut wurde 48 Stunden nach letztmaliger Applikation von ürsapharm A (Lecithin-Gel + IPM 0,4 %) nochmals mittels OCT und Makroskopie untersucht. Ebenfalls wurde zu diesem Zeitpunkt ein weiterer Wert für die Fluorescein-Permeation bestimmt.
Ergebnis: Das Ergebnis dieses Experiments ist in Figur 5 dargestellt. Von links nach rechts:
Makroskopie mit Auflicht, Makroskopie mit Durchlicht, optische Kohärenztomographie. Deutlich ist zu erkennen, dass das Epithel, ausgehend von den limbalen Stammzelien, innerhalb der 48 Stunden ohne Applikation von Ursapharm A (Lecithin-Gel + 1PM 0,4 %) nahezu vollständig regeneriert ist.
IV. Diskussion:
In den Langzeitversuchen, basierend auf Experimenten mit vitalen Hornhautkulturen im EVEIT - longterm System, wird wie erwartet eine hervorragenden Epithelintegrität bei wiederholter Applikation von HYLO-COMOD® beobach- tet. Dies bestätigt sich in den gemessenen Werten der Fluorescein-
Permeation durch die mit HYLO-COMOD® betropften Hornhäute. Die Applikation von HYLO-COMOD® führt hier zu einer Konstant niedrigen Permeabilität über die gesamte Kulturzett von 3 Tagen. Bei Standard-Kulturbedingungen, mit einer Simulation des Lidschlages mittels Applikation von Kulturmedium, wird während der Kulturzeit ein geringer Anstieg der Permeabilität beobachtet. Aus diesem Vergleich kann eine Schutzwirkung von HYLO-COMOD® auf die Zonula occludens (Tight Junctions) des Hornhautepithels abgeleitet werden. Histologisch entsprechen sowohl die nach Standard-Kulturbedingungen kultivierte Hornhäute als auch die Hornhäute mit HYLO-COMOD® Applikation morphologisch einer vollkommen intakten Hornhaut. Damit entsprechen diese beiden Kulturbedingungen beide dem erwarteten Verhalten einer Negativkontrolle. Ein ähnliches Verhalten wird für die Testsubstanz Ursapharm C beobachtet. Hornhäute, auf weiche die Testsubstanz Ursapharm C wiederholt appliziert wurde, zeigen ebenfalls innerhalb der Beobachtungszeit von 3 Kul- turtagen sowohl in der optischen Kohärenztomographie als auch makroskopisch keinerlei Auffälligkeiten. Die Substanz Ursapharm C erhält die Epithelien hervorragend und erzielt damit ein gleichwertiges Verhalten wie die Negativkontrollen Kulturmedium (Experiment 4) und HYLO-COMOD® (Experiment 5). Auch bezogen auf die Hornhautdicke ist Substanz C den Negativkontrollen zumindest gleichwertig. Histologisch wurde in den zwei untersuchten Kulturen, welche mit Ursapharm C betropft wurden, eine Anzahl von 4-5 Flügelzellschichten beobachtet. Üblicherweise sind in der Kaninchenhornhaut lediglich 2, maximal 3 Zellschichten histologisch nachweisbar. Anders als bei der Negativkontrolle HYLO-COMOD® wird bei Ursapharm C keine Schutzwirkung auf die Zonula occludens (Tight Junctions) beobachtet. Die Fluorescein-
Permeation steigt hier, vergleichbar mit den Standard-Kulturbedingungen leicht mit der Kulturdauer an. Einen Verlust der Integrität der Epithelien erleiden die Hornhäute unter Betropfung mit der als Positivkontrolle verwendeten Lösung von Benzalkoniumchlorid (0.001 ) in Ringerlösung. Gleiches gilt für die Integrität des epithelialen Verbandes unter der Betropfung mit Ursapharm A {Lecithin-Gel + iPM 0,4 %). Der Verlust der epithelialen Integrität ist sowohl in der OCT aufgrund der abnehmenden Epithelschichtdicke und einer deutlich ansteigenden Hornhautschichtdäcke als auch durch einen positiven
Fluorescein-Nachweis erkennbar. Diese Beobachtung bestätigt sich sowohl im histologischen Befund als auch in der sehr deutlich ansteigenden Fluorescein- permeation durch die Hornhaut. Der Umfang der beobachteten Zunahme der Hornhautschichtdicke bestätigt den Befund einer epithelialen Störung und schließt gleichzeitig endotheliale Störungen aus, welche nach unseren bisherigen Erfahrungen mit Endothelschäden mit einer nochmals wesentlich höheren Schichtdickenzunahme einhergehen würden. Ein zusätzlicher Hinweis auf den Verlust der Epithelintegrität ist auch die Beobachtung, dass sich die epitheliale Schichtdicke am dritten Tag nach Erstapplikation von Ursapharm A (Lecithin-Gel + IPM 0,4 %) unter moderatem Verdunstungsstress (relative Luft- feuchte 30 % anstelle der Kulturbedingungen > 95 %) innerhalb von Minuten verringert. Ein solches Verhalten ist bei den Negativkontrolien nicht zu beobachten. Dies mag an der Detergenz-Wirkung von Lecithin liegen.
Nach Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung (Experiment 4) hat sich in Versuchen mit exzidierten Hornhäuten überraschend gezeigt, dass die Barrierefunktion der Hornhaut in einer reversiblen Art und Weise herabgesetzt wird. Beim Betropfen mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird die Integrität des Epithelverbandes herabgesetzt. Dies bewirkt eine effektive Wirkstoff-Permeation durch die Cornea. Dies wurde in den Versuchen anhand der Modellsubstanz Fluorescein belegt, die als Modell für überwiegend parazellulär resorbierte Wirkstoffe eingesetzt wird. Im Gegensatz zum Betropfen mit der Positivkontrolle HYLO-COMOD, wurde bei Behandlung mit der erfindungsmäßigen Zusammensetzung ein sehr deutlicher Anstieg der Fluorescein-Permeation durch die Hornhaut gemessen. Überraschend hat sich gezeigt, dass eine rasche„Nachheilung" und Proliferation der Epithelzellen erfolgt. Die Applikation von Lecithin als biologisches Detergenz hat ebenso schwere Folgen wie Benzalkoniumchlorid. Im Gegensatz dazu behindert diese Substanz in der„Nachheilung" allerdings die Proliferation der Epitheiien nicht. Dies mag als Vorteil eingesetzt werden in Fällen von Medikamenten, wo eine
Permeationserhöhung erreicht werden soll, ohne den toxischen Schaden des Benzalkoniumchlorides zu verursachen. Dieses Ergebnis steht im krassen Gegensatz zur Behandlung mit Benzalkoniumchlorid (0,001%) (Experiment 3) in den Versuchen, bei dem zwar ebenso eine Permeation des Fluoreszins beobachtet werden konnte. Eine„NachheÜung" der Epithelzellen erfolgen in diesem Falle nicht. Die Zellen waren irreversibel geschädigt; gleichzeitig wird das Niveau der Fluorescein-Permeation mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht erreicht.
Dies erfindungsgemäßen Zusammensetzung weist damit einen klinisch sehr relevanter Vorteil auf: sie induziert eine vorübergehende Penetrationserhöhung zur verbesserten Wirkstoffaufnahme ins Augeninnerey ohne den toxischen Schaden des Benzalkoniumchiorids zu verursachen.
V. Untersuchung des Brechungsindex der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung
Untersuchungen der Brechungsindices (bei 35°C) beispielhafter
Vehikelsysteme gemäß der Erfindung ergaben, dass diese innerhalb des für den ophthalmologischen Anwendungsbereich geeigneten Werte liegen. In Figur 6 sind die Versuchsergebnisse abgebildet (Le = Lecithin, DHA =
Docosahexaensäure). Alle Formulierungen weisen dabei Brechungsindices im Bereich zwischen 1,43 und 1,442 auf.
VI. Rheometrische Untersuchungen verschiedener Vehikelsysteme (Figuren 8 bis 10)
Das Fließverhaiten von ophthalmischen Formulierungen, vor allem von Gelen und Salben, spielt eine wichtige Rolle für das Empfinden bzw. das Fremdkörpergefühl der Formulierung im Auge. Unter Thixotropie versteht man sowohl den Rückgang der Viskosität unter Scherung im Verlauf der Zeit als auch das Ansteigen der Viskosität im Verlauf der Zeit, wenn die Probe nicht mehr oder nur noch wenig geschert wird.
Die rheologischen Messungen (bei 35°C) belegen die thioxotrophen Eigenschaften beispielhafter Vehikelsysteme gemäß der Erfindung und daher zeigen deren Eignung für den ophthalmologischen Anwendungsbereich.
Die Abbildungen 8 bis 10 zeigen die Fließkurven für die untersuchten Formulierungen (Lecithin mit 7,5 Gew.-%, 10 Gew.-% bzw. 12,5 Gew.%
Isopropylpalmitat). Die Fließkurven charakterisieren das Fließverhalten bei unterschiedlichen Scherraten. Scherkräfte/ Scherraten treten im Auge beim Lidschlag auf. Der Verlauf der Schubspannung τ ist in Abhängigkeit von der Scherrate dargestellt. Deutlich zu sehen ist die aufgespannte Hysteresefläche zwischen den Messkurven der über einen Bereich gesteigerten und dann wieder schrittweise verlangsamten Schergeschwindigkeit. Die Kurve kehrt, wie in der Abbildung zu sehen ist, nicht in sich selbst zurück. Unter Scherbelastung nimmt also mit der Zeit die Viskosität ab. Daher sind die Hin- und ückkurve nicht identisch. Nach Aussetzung der Scherbeanspruchung wird die Ausgangsviskosität wieder aufgebaut. Vereinfacht heißt das, die thixotrope Flüssigkeit wird mit der Dauer ihrer Deformation immer dünnflüssiger. Nach Beendigung der Scherbelastung steigt die Viskosität zeitabhängig wieder an.
Diese Eigenschaft ist wünschenswert für Augenformulierungen, da beim Lidschlag die Viskosität der Formulierung abnimmt dadurch leichter vom Augenlid über die Augenoberfläche verteilt wird und nicht als Fremdkörper im Auge wahrgenommen wird.
VII. Vitalitätsbestimmung an cornealen Epithelzellen in Kultur nach Applikation verschiedener Proben
Hintergrund der Untersuchung war es unterschiedliche Formulierungen, die eine hervorragende Gel-Stabilität und Konsistenz gezeigt hatten, auf Zytotoxizität testen zu lassen. Der Zytotoxzititätstest wurden an der humanen cornealen epithelialen Zelllinie HCE-T durchgeführt, also im Zell-Test. Die Kultivierung erfolgte in einer schwarzen 96er Well Platte (Nunc). Pro Weif wurden 25.000 Zellen ausgesät und für 48 h kultiviert. Die Bestimmung der Viabilität wurde mit dem Cell Titer
Blue^ Test durchgeführt. Hierbei wird den Zellen nach der Exposition mit den Proben der Farbstoff Resazurin zugesetzt. Viable Zellen sind in der Lage, aufgrund ihrer mitochondrialen Aktivität das Resazurin in das fluoreszierende Resorufin umzusetzen, welches fiuorimetrisch bestimmt werden kann (Abbil- dung 1). Über Positivkontrolle (Krebs-Ringer-Puffer -KRB und salinischer Phosphatpuffer - PBS) sowie Negativkontrolle (Lysispuffer) lässt sich die Viabilität der Zellen in Prozent ausdrücken. Alle Proben wurden mit n=6 bestimmt. Zur Bestimmung wurde das Zellkulturmedium entfernt, die Zellen mit KRB gespült und für 60 Minuten mit den verschiedenen Proben sowie Kontrollen inkubiert. Danach wurden die Flüssigkeiten entfernt und dreimal mit KRB plus 1%
Polysorbat 80 gespült, um Reste der Proben zu entfernt. Danach wurden alle Proben mit KRB und Resazurin nach Protokol! von Promega behandelt und mit einem Genies Plattenreader (Tecan) vermessen. In Figur 11 sind Versuchsergebnisse Vitalitätsbestimmung an cornealen Epithelzellen in Kultur dargestellt. Es zeigte sich für die Proben Kl-4 eine
Viabilität von 80-100% und für die Proben Pl-6 in der Regel eine deutlich reduzierte Viabilität im Bereich von 25-90%. Die Proben P2, 4 und 6 zeigten im Vergleich die niedrigsten Werte für die Viabilität. Die Proben PI und 3 zeigten Werte um 50% und für die Probe P5 ließ sich e{n Wert um 90% delektieren, wenngleich für die letztgenannte Probe höhere Werte für die Standardabweichung bestimmt wurden.
Vergleich der Kontrollen Kl bis K4:
Die verschiedenen Gelgrundlagen, also apolaren Phasen Castor-Öl (Kl),
Miglyol (K2), Rapsöl (K3) und Isoprpyipalmitat (IPP, K4) wurden auf Zytotoxizität getestet. Die geringste Zyotoxozität im Zelltest und damit beste Verträglichkeit weist IPP auf. Nach Behandlung mit dieser Grundlage überleben 100% der Zellen, im Gegensatz zu einer Überlebensrate von ca. 80% nach Behand- lung mit allen anderen getesteten Grundlagen. Vergleich der Proben:
Die Proben PI bis P5 wurden in Bezug auf maximale Gel-Stabilität und Konsistenz optimiert. Folglich sind neben der apolaren Grundlage auch unterschiedliche Lecithin-Konzentrationen gewählt.
Der Vergleich von PI und P2 zeigt, dass eine geringere Lecithin-Konzentration bei gleicher Grundlage (Castoröl), einen geringeren zytotoxischen Effekt ausübt. Die Lecithin-Konzentrationen, die ausgewählt wurden wegen einer hervorragenden Gei-Stabilität, zeigen im Zytotoxizitätstest eine zu schlechte Ver- trägltchkeit. Die Lecithin-Konzentrationen müssen für eine gute Verträglichkeit noch weiter reduziert werden. Auch die Probe P3 bestätigt diesen Trend. Die Probe P4 mit einer vergleichbaren Lecithin-Konzentration wie P2, aber der Grundlage Miglyol, zeigt eine ähnliche Zytotoxizität von ca. 75%.
Die Probe 5, die bereits auf der verträglichsten Grundlage IPP beruht und mit rund 15%, die geringste Konzentration an Lecithin von den getesteten Proben aufweist, zeigt die beste Verträglichkeit mit einer Überlebensrate von 100% der Zellen.
Diese Versuchsergebnisse im ZeN-Test mit humanen, cornealen Epithelzellen, weisen darauf hin, dass eine Lecithin-Konzentration von kleiner/gleich 15 % vorteilhaft ist für die Verträglichkeit der Formulierung. Das Zellmodell stellt ein sehr sensitives Testsystem dar.

Claims

Patentansprüche
1. Ophthalmologisches Vehikelsystem, enthaltend
a) > 30 bis 99,95 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung mindestens einen Fettsäureester,
b) 0,001 Gew.-% bis < 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung einen oder mindestens einen Emulgator, sowie c) mindestens einen ophthalmologischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Corticoide, Lokalanästhetika, abschwellenden Medikamenten, nichtsteroidalen Antiphlogis- tika, Virustatica, Antiseptika, Kortison, antiallergischen Wirkstoffen, Prostaglandin-Analoga, Wirkstoffen aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder der Corticosteroide, antiailergischen Wirkstoffe, Pantothensäurederivaten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Vaskokonstriktoren und/oder Anti-Glaucom- Wirkstoffen in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration, zur Permeation und/oder zum Wirkstofftransport des mindestens einen ophthalmologischen Wirkstoffs durch die Hornhaut (Cornea) und/oder die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des vorderen, und/oder hinteren Augenabschnittes.
2. Ophthalmologisches Vehikelsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
a) der Fettsäureester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat und/oder
b) Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe der
- Lecithine, bevorzugt Phosphatidylcholin-haltiger Zusammensetzungen mit einem Phosphatidylcholtn-Gehalt von mindestens 90 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, insbesondere Epikuron 100 und/oder Epikuron 200 ist;
- der Emuigatoren mit HLB Werten von 2-7, insbesondere
ethoxylierte Triglyceride wie PEG-5 Castor Oil (HLB = 3,9), PEG-6 Diricinoleate (HLB = 5,0), PEG-7 Hydrogenated Castor Oil (Cremophor"1 WO 7, HLB = 5,0); Sorbitan Ester wie Sorbitan Oleate (Span" 80, HLB = 4,5), Sorbitan Stearate (HLB = 5,0), Sorbitan Sesquioleate {Crilf 43, HLB = 3,7), Sorbitan Isostearate (Crii 6, HLB = 4,7), Sorbitan Tristearate (Ο ΐ 35, HLB = 2,1) ; polyethoxylierte Fettsäuren und -alkohole wie PEG-2 Oleate (HLB = 5,0), PEG-4 -Distearate (HLB = 3,0); PEG-2 Stearate (HLB = 4,4), Ceteareth-3, (Volpo'cSS, HLB = 5,0), Ceteth-2 (Volpo* C2, HLB - 5,3); sowie Mischungen hieraus.
Ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
a) der Gesamtgehalt des mindestens einen Fettsäureesters, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung von 50 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 99,5 Gew.-% und/oder
b) der Gesamtgehalt des einen oder mindestens einen Emulgators, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung von 0,05 bis 15 Gew.- %, bevorzugt von 0,1 bis 15 Gew.- , weiter bevorzugt von 0,5 bis 12 Gew.-%, weiter bevorzugt von 5 bis 10 Gew.-% besonders bevorzugt von 5 bis 8 Gew.-%, insbesondere von 5 bis 7 Gew.-% beträgt.
Ophthaimologisches Vehikelsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend mindestens eine ω-3-Fettsäure und/oder ein ω- 3-Fettsäurederivat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Estern, Mono-, Di- oder Triglyceriden, Lipiden, Oxygenierungsprodukten, Carboxylatsaizen, Amiden, sonstigen pharmakologisch akzeptablen Carbonsäurederivaten und Mischungen hiervon. Ophthalmologisches Vehikelsystem nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine ω-3-Fettsäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ct-Linolensäure,
Stearidonsäure, Eicosatetraensäure, Eicosapentaensäure (EPA), Docosapentaensäure (DPA), Docosahexaensäure, Resoivinen,
Hexadecatrienoensäure, Eicosatrienoensäure,
Heneicosapentaenoensäure, Tetracosapentaenoensäure,
Tetracosahexaenoensäure, hiervon abgeleitete
Oxygenierungsprodukte sowie Mischungen oder Kombinationen hieraus.
Ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine ω-3-Fettsäure in Form
a) eines Esters eines organischen Alkohols, bevorzugt eines linearen oder verzweigten aliphatischen einwertigen Alkohols mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt als Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butylester enthalten ist und/oder
b) eines pflanzlichen oder tierischen Öls enthalten ist, das neben der mindestens einen ω-3-Fettsäure noch mindestens eine ω-6-Fett- säure enthält, wobei das molare Verhältnis der ω-3-Fettsäure zur ω-6-Fettsäure von 100:1 bis 1:100, bevorzugt 20:1 bis 1:10, weiter bevorzugt 15:1 bis 1:1, besonders bevorzugt von 8:1 bis 2:1 beträgt,
vorliegt.
Ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine ω-3-Fettsäure in Form eines Öls, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Algenöl, Fischöl, Perillaöl, Shiöl, Leinöl, Leindotteröi, Sacha Inchi Öl, Rapsöl, Olivenöl, Nachtkerzenöl, Sojaöl, Hanföl, Walnussöl, Erdnussöl, Sesamöl, Maiskeimöl, Flachssamenöl und/oder Mischungen hieraus vorliegt. Ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der mindestens einen u>-3- Fettsäure und/oder des Derivats hiervon, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zwischen 0,01 und 60 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,05 und 30 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 10 Gew.- % beträgt.
Ophthaimologisches Vehikeisystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei ist von Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus quar- tären Ammoniumverbindungen, wie Benzalkoniumchlorid;
Natriumglycocholat und/oder Natriumfustdat.
Ophthaimologisches Vehikeisystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend mindestens einen weiteren Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
a) mindestens einen anti-inflammatorisch und/oder antioxidativ und/oder antiallergisch wirkenden Stoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flavonoiden (z.B. Rutin, Quercettn, Curcurmin), Isoflavonoiden (z.B. Silymarin), Polyphenole (z.B. Resveratol), Anthocyanen, Triterpenen, Monoterpenalkoholen, Phenolcarbonsäuren, Carotinoiden (z.B. ß-Carotin, a-Carotin, Lycopin, ß-Cryptoxanthin, Lutein, Zeaxanthin), Retinoide (z.B. Tretinoin), Tocopherolen (Vitamin E) und Biotin, Vitamine A, C, D, K, Coenzym Q, (=Q10) Carnitin, N-Acetyi-Carnitin, Glutathion, Carnesol, Ubichinon und/oder Taurin und/oder pflanzliche Einzelstoffe, Stoffgemische, ein flüssiger oder fester Extrakt, ein Destillat oder ein Öl oder ätherisches Öl, bevorzugt aus Pflanzen der Gattungen oder Arten Rosmarin, Sanddorn, Myrrhe, Eupharis (Augentrost), Kamille, Arnika, Ringelblume, Thymian, Echina, Calendula, Teebaum, Teestrauch, Apfelbeere (Aronia), Ginkgo, Ginseng, Heidelbeere, Holunder, Lavendel, Anis, bevorzugt in einer Menge von 0,01 und 5 Gew.- , bezogen auf de gesamte Zusammensetzung, b) mindestens einen Gelbildner, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus natürlichen oder synthetischen Polymeren, bevorzugt in einer Menge zwischen 0,01 und 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
c) mindestens ein Verdickungsmittel, bevorzugt in einer Menge zwischen 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
d) mindestens ein Feuchthaltemittel,
e) mindestens eine Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen Puffersubstanzen, organischen Puffersubstanzen, anorganischen Salzen, organischen Salzen, Viskositätsreglern, Lösungsmitteln, Lösungsvermittlern, Lösungsbeschleunigern, Salzbildnern, Viskositäts- und Konsistenzbeeinfiussern, Solubilisatoren, Benetzern, Spreizmitteln, Füll- und Trägerstoffen,
Osmolaritätsreglern sowie Mischungen davon, sowie
f) Kombinationen aus den zuvor genannten Bestandteilen.
Ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche in flüssiger, viskoser oder halbfester Form, insbesondere in Form eines Gels, eines thixotropen Gels, eines Lipogels, eines Organo- gels, eines Mikroemulsionsgels, eines Sprühgels, einer Wasser-in-ÖI- Emulsion, eines in situ Gels, einer Creme oder eines Öls.
Ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es frei von Konservierungsmitteln, wie z.B. Thimerosai ist.
Ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündung (z.B. Uveitis, Iritis, Chorioiditis, Azoor (Acute zonal occult outer retino- pathy/Akute zonale okkulte äußere Retinopathie), Neuritis nervi optici), Katarakt (Grauer Star), Glaucom, Retinopathie, Makuladegenerationen (AMD), Netzhautablösung, Retinobiastom und/oder Aderhautmelanom und/oder zur Vor- und/oder Nachbehandlung chirurgischer Eingriffe am Auge, insbesondere chirurgischer Eingriffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chirurgischen Eingriffen am vorderen Augenabschnitt, Kataraktextraktion mit Linsenimpiantation, refraktiv-chirurgischen Eingriffen, Eingriffen an der Hornhaut und Hornhauttransplantationen und/oder Eingriffen an der Bindehaut.
Ophthaimoiogisches Vehikelsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur topischen Applikation am Auge, insbesondere durch Einträufeln oder Eintropfen ins Auge bzw. auf die Augenoberfläche, Einsprühen oder Aufsprühen ins Auge bzw. auf die Augenoberfläche, durch Einträufeln oder Eintropfen oder als Geldepot in den/ im Bindehautsack oder als insert.
Ophthalmologisches Vehikelsystem nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation 1 mal täglich bis 1 mal stündlich, bevorzugt 1 mal täglich bis 4 mal täglich erfolgt.
Ophthalmologisches Kit, umfassend
a) ein ophthalmologisches System enthaltend > 30 bis 99,95 Gew.- , bezogen auf das gesamte ophthamlmologische Kit mindestens einen Fettsäureester, und 0,001 Gew.-% bis < 50 Gew.-%, bezogen auf das gesamte ophthalmoligusche Kit einen oder mindestens einen Emulgator sowie
b) eine ophthalmologische Wirkstoffformulierung, enthaltend mindestens einen ophthalmologischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Corticoide, Lokalanästhetika, abschwellenden Medikamenten, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Virustatica, Antiseptika, Kortison, antialfergischen Wirkstoffen, Prostaglandin-Analoga, Wirkstoffen aus der Wirkstoffklasse der Antihistaminika und/oder der Corticosteroide, antiallergischen Wirkstoffe, Pantothensäurederivaten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Vaskokonstriktoren und/oder Antä-Glaucom- Wirkstoffen in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration, als separate Formulierungen. 17. Verwendung einer Zusammensetzung, enthaltend a) > 30 bis 99,95 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung mindestens einen Fettsäureester,
b) 0,05 Gew.-% bis < 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung einen oder mindestens einen Emulgator
c) mindestens einen ophthalmologischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, Corticoide, Lokalanästheti ka, abschwellenden Medikamenten, nichtsteroidalen Antiphlogis- tika, Virustatica, Antiseptika, Kortison, antiallergischen Wirkstoffen, Prostaglandin-Analoga, Wirkstoffen aus der Wirkstoffkiasse der Antihistaminika und/oder der Corticosteroide, antiallergischer Wirkstoffe, Pantothensäurederivaten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Vaskokonstriktoren und/oder Anti-Glaucom- Wirkstoffen in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration, und/oder eines ophthalmologischen Kits nach vorhergehendem Anspruch, als Vehikelystem, Penetrationsbeschleuniger, Penetrations- enhancer, Absorptionsenhancer/-verbesserer/-beschleuiger zur Permeation und/oder zum Wirkstofftranport des mindestens einen ophthalmologischen Wirkstoffs durch die Hornhaut (Cornea) und/ode die Bindehaut (Sklera) des Auges eines Säugetieres.
Fluidspender für ein keimfreies Fluid, mit
a) einem Durchgang, der eine Einlassöffnung für ein in einem Vorratsbehälter aus einem flexiblen Material enthaltenes Fluid und eine Ausströmöffnung zum Ausgeben des Fluids verbindet und da rin wenigstens eine oligodynamisch aktive Substanz besitzt, die mit dem Fluid in Kontakt ist;
b) einer Dosierpumpe, die ohne Luftdruckkompensation arbeitet, umfassend ein Einlassventil zum Schließen der Einlassöffnung, wobei das Einlassventil ein Material aufweist, das mit dem Fluid über eine oligodynamisch aktive Substanz wechselwirken kann; und
c) eine Federeinrichtung, die in Kontakt mit dem Fluid stehen kann, wobei das Einiassventil und die Federeinrichtung ein rostfreies Stahlmaterial als eine oligodynamisch aktive Substanz aufweisen und eine Dekontaminierungseinrichtung im oberen Teil des Auslasskanals vorgesehen ist, wobei die Dekontaminierungseinrichtung ein Material aufweist, das mit dem Fluid über eine oligodynamische Substanz wechselwirken kann, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Silber, Silbersalzen, anderen Silberverbindungen, Legierungen und Nanomeren davon in entweder metallischer oder Salzform oder als eine chemische Verbindung daraus,
dadurch gekennzeichnet, dass
das im Vorratsbehälter enthaltene Fluid ein ophthalmologisches Vehikelsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 15 ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2952209B1 (de) * 2014-06-04 2018-03-28 Alfasigma S.p.A. Homogene Formulierungen mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (n-3 PUFA) und Resveratrol zur oralen Verabreichung
EP3151664A4 (de) * 2014-06-06 2017-12-20 Archer Daniels Midland Company Mikroemulsionen und verwendungen davon
ES2756752T3 (es) 2014-10-09 2020-04-27 Distretto Tecnologico Sicilia Micro E Nano Sistemi S C A R L Formulaciones nanoestructuradas para la administración de silibinina y otros principios activos para tratar enfermedades oculares
CA2973471A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Kedalion Therapeutics, Inc. Micro-droplet delivery device and methods
AU2016246060B2 (en) 2015-04-10 2020-10-22 Bausch + Lomb Ireland Limited Piezoelectric dispenser with replaceable ampoule
EP3128007A1 (de) * 2015-08-07 2017-02-08 Gene Signal International SA Sterile emulsion mit einem stabilen phosphorothioat-oligonukleotid
WO2017025471A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Gene Signal International Sa Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
CN108430458B (zh) 2015-10-26 2022-05-10 哈佛学院院长等 还原和氧化的多糖及其使用方法
WO2018077958A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Unilever N.V. A personal care composition comprising curcuminoids
JP6134853B1 (ja) * 2016-10-28 2017-05-24 参天製薬株式会社 エピナスチン含有点眼液
US10888454B2 (en) 2017-01-20 2021-01-12 Kedalion Therapeutics, Inc. Piezoelectric fluid dispenser
US10052343B1 (en) 2017-02-03 2018-08-21 Gene Signal International Sa Sterile formulation comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
JP6635974B2 (ja) * 2017-04-24 2020-01-29 参天製薬株式会社 エピナスチン含有点眼液
CN107158020A (zh) * 2017-05-18 2017-09-15 德施普科技发展温州有限公司 一种眼科用药物组合物及其制备方法
WO2019113483A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kedalion Therapeutics, Inc. Fluid delivery alignment system
KR102094882B1 (ko) * 2017-12-21 2020-04-28 주식회사 유엠아이옵틱스 항균 누점 플러그 및 그 제조방법
AU2019248216A1 (en) * 2018-04-04 2020-11-12 Eye Co Pty Ltd Low THC hemp extract and method of treatment or prevention of an eye disease
DE102018208110A1 (de) 2018-05-23 2019-11-28 F. Holzer Gmbh Abgabekopf und Abgabevorrichtung zur dosierten Abgabe flüssiger Präparate sowie Verwendungsmöglichkeiten
CA3115664A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Ocugen, Inc. Ophthalmic compositions and methods of use
US20210008029A1 (en) * 2018-10-03 2021-01-14 Tathagata DUTTA Semisolid dosage forms for ophthalmic delivery of antioxidants
US11679028B2 (en) 2019-03-06 2023-06-20 Novartis Ag Multi-dose ocular fluid delivery system
DE112020002226T5 (de) * 2019-05-03 2022-01-20 Mark Lobanoff Nahinfrarot-Beleuchtung für chirurgische Verfahren
WO2020250252A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 Sifi S.P.A. Microemulsion compositions
CN110384584A (zh) * 2019-06-28 2019-10-29 四川省一直牛健康管理有限公司 一款中西方芳香植物配伍的功能性眼罩及其制备方法
WO2021049864A1 (ko) * 2019-09-11 2021-03-18 (주) 메드빌 두릅나무 추출물을 함유하는 안구건조증 개선용 조성물
JP6736752B2 (ja) * 2019-12-17 2020-08-05 参天製薬株式会社 エピナスチン含有点眼液
EP4118212A4 (de) * 2020-03-13 2024-05-22 Furst Mcness Company Zusammensetzungen und verfahren mit nährstoff- und anderen vorteilen mit antiviralen eigenschaften
CN115768384A (zh) 2020-04-17 2023-03-07 科达隆治疗公司 流体动力致动的不含防腐剂分配系统
US11938057B2 (en) 2020-04-17 2024-03-26 Bausch + Lomb Ireland Limited Hydrodynamically actuated preservative free dispensing system
EP3919047A1 (de) * 2020-06-03 2021-12-08 AZAD Pharma AG Mikroemulsion zur behandlung des trockenen-augen-syndroms
EP4164415A1 (de) * 2020-06-15 2023-04-19 University of Utah Research Foundation Bioverfügbarkeit von synthetischen sehr langkettigen mehrfach ungesättigten fettsäuren in der retina
JP2020169213A (ja) * 2020-07-15 2020-10-15 参天製薬株式会社 エピナスチン含有点眼液
WO2022018605A1 (en) * 2020-07-19 2022-01-27 Narayana Nethralaya Foundation A formulation of combination of genistein and calcitriol for management of inflammatory ocular surface conditions
US11033516B1 (en) * 2020-09-18 2021-06-15 Spring Discovery, Inc. Combination therapies with disulfiram
US20230338307A1 (en) * 2020-09-25 2023-10-26 Tsubota Laboratory, Inc. Prophylactic agent, ameliorating agent, and therapeutic agent for dry eye
IT202000026236A1 (it) * 2020-11-04 2022-05-04 Iromed Group S R L Composizione oftalmica
WO2023146984A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Lymph-releasing compositions of fatty acids and uses thereof for lymphatic incorporation and systemic disease treatment
KR102513994B1 (ko) * 2022-10-26 2023-03-24 김태윤 반려동물의 눈물 착색예방용 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL98747A0 (en) * 1991-07-05 1992-07-15 Yissum Res Dev Co Ophthalmic compositions
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
CA2146006C (en) * 1993-08-18 2004-10-12 Louis Desantis, Jr. Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma
US20100173876A1 (en) * 2000-12-19 2010-07-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oil-based nsaid compositions and methods for making and using same
AR038628A1 (es) * 2002-03-04 2005-01-19 Novartis Ag Composicion oftalmica
ATE315962T1 (de) 2003-04-09 2006-02-15 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Spender für medien
MX2008012657A (es) * 2006-03-31 2009-02-19 Vistakon Pharmaceuticals Llc Tratamientos de las alergias oculares.
WO2008035246A2 (en) * 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
EP1985298A1 (de) * 2007-04-24 2008-10-29 Azad Pharma AG Prostaglandinhaltige Öl-in-Wasser-Emulsionen für das Auge
US10201548B2 (en) * 2009-03-06 2019-02-12 Sun Pharma Global Fze Methods for treating ocular inflammatory diseases
DK2547323T3 (en) * 2010-03-17 2016-05-02 Novaliq Gmbh PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INCREASED INTRAOCULAR PRESSURE
DE102010023949A1 (de) * 2010-06-16 2011-12-22 F. Holzer Gmbh In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung
DE102010050570A1 (de) * 2010-11-05 2012-05-10 F. Holzer Gmbh Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend ω-3-Fettsäuren sowie einen Inhibitor des NF-κB-Transkriptionsfaktors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2013171204A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014DN09594A (de) 2015-07-31
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