MX2008012657A

MX2008012657A - Tratamientos de las alergias oculares.

Info

Publication number: MX2008012657A
Application number: MX2008012657A
Authority: MX
Inventors: Jagdish Parasrampuria; Avner Ingerman; Frans Janssens; Anton Megens
Original assignee: Vistakon Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2009-02-19
Also published as: PL2004196T3; ES2594655T3; JP2009533333A; CA2648115C; US20120094978A1; US20140107102A1; US20210030762A1; EA016221B1; JP6039716B2; US20240058355A1; CR10414A; TWI578990B; IL194473A; NO20084593L; NO341147B1; SG170044A1; IL194473A0; NZ571690A; TW201446249A; CL2007000916A1

Abstract

Composiciones, equipos y métodos para el tratamiento o prevención de alergias e inflamación ocular y los síntomas de los mismos que comprenden alcaftadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

TRATAMIENTOS DE LAS ALERGIAS OCULARES REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud es una continuación en parte de una presentación no provisional, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 1 1/688,016, que reivindica la prioridad de una presentación provisional, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/788,185, titulada "Ocular Allergy treatments", presentada el 31 de Marzo de 2006.

CAMPO TECNICO tf La presente invención se refiere al tratamiento o prevención de los trastornos oculares. Más específicamente, la presente invención se relaciona con composiciones de alcaftadina o ácido 6,1 1 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4- piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico, así como con métodos para el uso de dichas composiciones para el tratamiento o prevención de la inflamación y las alergias oculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los trastornos alérgicos de la superficie ocular incluyen una amplia variedad de trastornos patológicos entre los que se incluye la Conjuntivitis Alérgica Estacional ("SAC" -por sus siglas en inglés), la Conjuntivitis Alérgica Perenne ("PAC" -por sus siglas en inglés), la Queratoconjuntivitis Vernal y la Queratoconjuntivitis Atópica. Se estima que más de 20 % de la población general sufre de alguna forma de alergia ocular. De este número, aproximadamente 90 % padece SAC, PAC o ambas. La reacción alérgica ocular es una respuesta inflamatoria de hipersensibilidad dependiente de la IgE (Tipo I) que afecta muy comúnmente a adultos de entre 20 y 40 años de edad. En los individuos susceptibles, la exposición inicial del alérgeno a la superficie ocular estimula la producción de anticuerpos inmunológicos específicos para el alérgeno (IgE). La IgE se une entonces al receptor unido a la membrana FCeR-1 de los mastocitos sin alterar de la mucosa ocular. El mastocito es un granulocito que contiene un número de mediadores preformados, entre los que se incluyen la histamina y los proteoglucanos. Una vez activado el mastocito, se forman mediadores químicos recién formados, que incluyen la prostaglandina D2, leucotrienos y el factor de agregación de plaquetas. La exposición posterior del alérgeno a los mastocitos recubiertos con IgE lleva a la liberación de los mediadores preformados, así como recién formados, contenidos dentro de los gránulos del mastocito. Entre los síntomas clínicos de la conjuntivitis alérgica se cuentan prurito, enrojecimiento, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. La histamina es el principal mediador en la respuesta alérgica. Después de la desgranulación de los mastocitos, la histamina se une a los receptores situados en la conjuntiva. La unión de la histamina a los receptores H1 de las células nerviosas induce el prurito. La activación de los receptores H1 y H2 en el endotelio vascular induce la vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular facilitando la migración de los mediadores inflamatorios tales como IL-1 a e IL-? ß, en el vaso sanguíneo y el posterior reclutamiento de leucocitos hacia el tejido conjuntival. La activación de los receptores de histamina da lugar a la hiperemia ocular, quimosis, hinchazón de los párpados y exudación de fluidos de los vasos sanguíneos al tejido circundante, lo que a su vez causa inflamación. La quimiotaxis de los leucocitos tales como eosinófilos y neutrófilos en el tejido conjuntival lleva, a su vez, a un mayor deterioro de los tejidos. Históricamente, los antihistamínicos han sido el pilar del tratamiento de la enfermedad alérgica ocular. Estas terapias varían en cuanto a potencia, especificidad y duración de la acción. Los antihistamínicos de primera generación tales como fenilamina y antazolina son conocidos por el rápido advenimiento de su acción. Lamentablemente, estos compuestos también causan molestias y su eficacia merma al cabo de sólo unas pocas horas. Los antagonistas de H1 de segunda generación tales como levocabastina y emadastina presentan menos molestias oculares y tienen una duración de la acción algo más prolongada. Sin embargo, estos compuestos tienen limitados efectos antiinflamatorios y poco hacen para inhibir los componentes de la fase tardía de la respuesta inflamatoria.

En la actualidad, las terapias más eficaces para el control de la alergia ocular son los fármacos tales como olopatadina, ketotifeno y azelastina, que tienen , tanto propiedades antihistamínicas como estabilizadoras de los mastocitos. En general, estas terapias son bien toleradas y sus efectos pueden durar hasta 8 o 12 horas. Si bien se indica que son superiores a los compuestos que sólo afectan a un solo componente de la respuesta alérgica estos compuestos con frecuencia no llegan a otorgar el alivio de más de un síntoma de la alergia ocular. El efecto de un fármaco sobre el enrojecimiento ocular, la quimosis y la hinchazón de los párpados ofrece una mejora significativa con respecto a las terapias existentes. Más aun, dado que la mayoría de los agentes antialóergicos más recientes tienen duración de la acción limitada, se necesita su aplicación dos veces por día. Una preparación tópica con una duración de la acción más prolongada ha de resultar ventajosa, ya que puede ser instilada una vez por día. En consecuencia, se necesitan nuevas terapias que puedan ofrecer ventajas en áreas tales como la eficacia y duración de la acción, y que ofrezcan al mismo tiempo similares perfiles de seguridad. La presente invención se relaciona con estos y otros objetivos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención incluye métodos para el tratamiento o prevención de la alergia ocular mediante la administración de alcaftadina al ojo de un paciente. Las invenciones descritas en la presente se basan, por lo menos en parte, en el sorprendente hallazgo de que la alcaftadina trata o previene un número de síntomas diferentes de la alergia ocular, lo que hace que sea de especial utilidad en el tratamiento o prevención de la alergia ocular. Los métodos, composiciones oftálmicas y equipos de la presente invención alivian los síntomas clínicos de la alergia ocular y la inflamación ocular con mínima absorción sistémica del fármaco activo. Esta inusual combinación de propiedades, junto con un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad en la formulación para la administración tópica al ojo, hace que el fármaco sea especialmente ventajoso para el tratamiento o prevención de la alergia ocular. Específicamente, la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una cantidad efectiva de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. La alcaftadina, también conocida por la denominación química 6,1 1 -dihidro-11 -(1 -metil-4-piperidin¡liden)-5H-imidazo [2,1 -b] [3] benzazepin-3-carboxaldehído, tiene la siguiente fórmula química: Fórmula I.

El compuesto y los métodos para su preparación fueron descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,468,743, que se incorpora a la presente como referencia en toda su extensión para todo fin. Los métodos y composiciones oftálmicos preferidos de la presente invención contienen el compuesto alcaftadina de la fórmula I, aunque pueden estar presentes, por otro lado, en forma de sal de alcaftadina. Las sales farmacéuticamente aceptables de alcaftadina se pueden formar con ácidos orgánicos e inorgánicos. Entre los ácidos adecuados se cuentan, aunque no a modo de limitación, los ácidos acético, ácido 4-acetamido benzoico, bencensulfónico, alcanforsulfónico, cítrico, 2,3:4,6-di-0-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico monohidrato, ácidos fórmico, fumárico, clorhídrico, bromhídrico, láctico, maléico, L-(-)málico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, naftalensulfónico, nítrico, oxálico, itálico, fosfórico, propiónico, DL-piroglutámico, sacarina, saliccílico, succínico, sulfúrico, tartárico, trifluoracético, L-(+)tartárico y toluensulfónico.

En el presente contexto, el término "alergia ocular" se refiere a un trastorno alérgico de la superficie ocular causada por alérgenos patógenos. La conjuntivitis alérgica es la alergia ocular por excelencia e incluye una amplia variedad de trastornos patológicos entre los que se incluye la Conjuntivitis Alérgica Estacional ("SAC"), la Conjuntivitis Alérgica Perenne ("PAC"), la Queratoconjuntivitis Vernal y la Queratoconjuntivitis Atópica. Los "síntomas clínicos" de la alergia ocular incluyen, aunque no a modo de limitación, picazón ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y prurito del oído/paladar, así como estornudos. Es preferible que los métodos de la presente invención traten o prevengan por lo menos dos síntomas clínicos, más preferentemente por lo menos tres, aun más preferentemente más de cuatro. Por ejemplo, los métodos de la presente invención tratan o previenen por lo menos uno de los siguientes síntomas clínicos asociados con la conjuntivitis alérgica, prurito ocular, enrojecimiento ocular, quimosis, lagrimeo, hinchazón de los párpados, congestión nasal o rinorrea. De preferencia, los métodos de la presente invención tratan o previenen el prurito ocular y el enrojecimiento ocular, tratan o previenen el prurito ocular, el enrojecimiento ocular y la quimosis, tratan o previenen el prurito ocular, el enrojecimiento ocular, la quimosis y el lagrimeo, tratan o previenen el prurito ocular, el enrojecimiento ocular, la quimosis, el lagrimeo y la hinchazón de los párpados, tratan o previenen el prurito ocular, el enrojecimiento ocular, la quimosis, el lagrimeo, la hinchazón de los párpados y la congestión nasal, tratan o previenen el prurito ocular, el enrojecimiento ocular, la quimosis, el lagrimeo, la hinchazón de los párpados, la congestión nasal y la rinorrea, tratan o previenen la congestión nasal y la rinorrea. El término "paciente" utilizado en este contexto se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferentemente humanos. La "cantidad efectiva" de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, es la cantidad de la sustancia necesaria para el tratamiento o prevención de los síntomas de la alergia ocular. La cantidad efectiva puede variar de paciente a paciente, dependiendo de la capacidad de la alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, solos o en combinación con uno o más fármacos combinatorios, para suscitar la respuesta buscada en el paciente. Otros factores que determinan la cantidad efectiva incluyen, aunque no a modo de limitación, el estado de enfermedad o la severidad del trastornos a mitigar, los niveles hormonales, edad, sexo, peso del paciente, el estado general del paciente y la gravedad del trastorno patológico en tratamiento, la medicación o dietas especiales a que está sujeto el paciente específico y otros factores que aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica sabrán reconocer, siendo la dosis apropiada, en última instancia, la que determine el médico interviniente. Los regímenes de dosificación pueden ser ajustados para producir la respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad efectiva es también aquella en la cual los posibles efectos tóxicos o deletéreos de los componentes son superados por los efectos terapéuticamente ventajosos. Es preferible que, para la mayoría de los pacientes, una gota de 50 µ? de una solución ocular al 0.25 % contenga 0.125 mg de alcaftadina. Suponiendo que se absorbe sistémicamente el 100 % del fármaco, una persona de 70 kg, utilizando las gotas oculares en forma bilateral, es decir en cada ojo, una vez por día, estaría expuesta a una dosis de 0.25 mg/d o 3.57 g/kg por día. Es lógico presumir que la exposición sistémica real sería menor, ya que es probable que no se absorba la cantidad total. Es preferible que la cantidad efectiva de alcaftadina, sus sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, sea de entre menos de aproximadamente 0.25 mg y más que o igual a aproximadamente 0.015 mg, más preferentemente entre aproximadamente 0.030 mg y aproximadamente 0.14 mg, más preferentemente entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. El término "farmacéuticamente aceptable" utilizado en este contexto se refiere a materiales que son, por lo general, no tóxicos o dañinos para un paciente cuando se los utiliza con alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, la presente invención, incluyendo cuando la alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, se formulan como composiciones oftálmicas, como se definen en la presente.

La alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, pueden ser administrados al paciente por cualquier vía de administración apta para administrar el fármaco al ojo del paciente, en cualquier forma de dosificación aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Por consiguiente, se puede administrar el fármaco al paciente en forma de composición oftálmica, de acuerdo con lo definido en la presente, o cualquier otra formulación, dispositivo o mecanismo adecuado para la administración a corto plazo o a largo plazo de una cantidad efectiva del fármaco al ojo del paciente. Se puede administrar el fármaco al paciente en un inserto oftálmico que contiene o esté revestido con alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, incluyendo, aunque no a modo de limitación, a lentes de contacto, oclusores puntales o insertos oculares. En los métodos preferidos para poner en práctica la presente invención, el fármaco se administra por vía tópica en forma de composición oftálmica seleccionada del grupo constituido por soluciones o suspensiones oftálmicas (es decir, gotas oculares), ungüentos oftálmicos o geles oftálmicos. Más aun, la invención incluye un método para tratar o prevenir un síntoma clínico de inflamación ocular, que comprende administrar al ojo de un paciente una cantidad efectiva de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos alcaftadina, síntoma clínico, paciente, farmacéuticamente aceptable, sales farmacéuticamente aceptables y cantidad efectiva tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. El término inflamación ocular se refiere a la inflamación de cualquier parte de la porción anterior del ojo. Dicha inflamación ocular puede ser promovida por cualquiera de los siguientes o cualquier combinación de los siguientes: ojo seco, uso de lentes de contacto, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas o infecciones virales. Las causas preferidas de inflamación ocular son las infecciones bacterianas o las infecciones virales. Por añadidura, la presente invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico asociado con la alergia ocular o la inflamación ocular que comprende la administración al ojo de un paciente de una cantidad efectiva de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos alcaftadina, paciente, farmacéuticamente aceptable, sales farmacéuticamente aceptables, cantidad efectiva, alergia ocular e inflamación ocular tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Los "síntomas mecanísticos" son reacciones oculares que suscitan o suprimen los síntomas de un estado patológico tal como la alergia ocular o la inflamación ocular. Entre los síntomas mecanísticos se incluyen, aunque no a modo de limitación, las fugas vasculares, una reducción de la integridad de las juntas estrechas del epitelio conjuntival, la modulación del receptor H4 y la degradación de los mastocitos. Los métodos preferidos de la presente invención tratan o previenen por lo menos dos síntomas mecanísticos, más preferentemente tratan o previenen por lo menos tres síntomas mecanísticos, aun más preferentemente tratan o previenen por lo menos cuatro síntomas mecanísticos. Por ejemplo, los métodos preferidos tratan o previenen las fugas vasculares y una reducción de la estrecha integridad del epitelio conjuntival, tratan o previenen las fugas vasculares, la reducción de la estrecha integridad del epitelio conjuntival y la modulación del receptor H4; tratan o previenen las fugas vasculares, una reducción de la estrecha integridad del epitelio conjuntival, la modulación del receptor H4 y la degradación de los mastocitos. Más aún, la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma nasal de alergia ocular, que comprende la administración a la nariz de un paciente de una cantidad efectiva de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos alcaftadina, paciente, farmacéuticamente aceptable, sales farmacéuticamente aceptables, alergia ocular y cantidad efectiva tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Los "síntomas nasales" de alergia son una subserie de los síntomas clínicos definidos anteriormente e incluyen la inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos. Los síntomas nasales por excelencia son rinorrea y congestión nasal.

La alcaftadina se puede administrar a un paciente en forma de composición oftálmica, de acuerdo con lo definido en la presente, o de cualquier otra formulación, dispositivo o mecanismo adecuado para la administración a corto plazo o a largo plazo de una cantidad efectiva del fármaco a la nariz del paciente, preferentemente las fosas nasales del paciente. En los métodos preferidos de la presente invención, se administra la alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, a las fosas nasales del paciente por vía tópica en forma de composición oftálmica seleccionada del grupo constituido por soluciones o suspensiones oftálmicas (es decir, gotas y rocío), ungüentos oftálmicos o geles oftálmicos (como se define en la presente). La presente invención incluye asimismo un método para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular, que comprende administrar al ojo de un paciente una composición oftálmica que contiene alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos alcaftadina, síntoma clínico, alergia ocular, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables, tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. En el presente contexto, el término "composición oftálmica" se refiere a cualquier formulación, dispositivo de administración, mecanismo o disposición farmacéuticamente aceptable adecuada para la administración al ojo. El término "composiciones oftálmicas" incluye, aunque no a modo de limitación, soluciones, suspensiones, geles, ungüentos, lentes de contacto, implantes, rocíos, depósitos o cualquier otro tipo de formulación, dispositivo o mecanismo adecuado para la administración a corto plazo o a largo plazo de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos al ojo. A diferencia de las formulaciones orales o inyectables, las composiciones oftálmicas exhiben características técnicas específicas asociadas con su aplicación a los ojos, entre las que se incluye el uso de vehículos oftálmicos farmacéuticamente aceptables que evitan la inducción de diversas reacciones tales como, por ejemplo, la irritación de la conjuntiva y la córnea, el cierre de los párpados, la secreción de lágrimas y reacciones dolorosas. Las composiciones oftálmicas preferidas de acuerdo con la presente invención se presentan, ventajosamente, en forma de soluciones o suspensiones oftálmicas, (es decir, gotas oculares), ungüentos oftálmicos o geles oftálmicos con contenido de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Dependiendo de la forma específica elegida, las composiciones pueden contener diversos aditivos tales como agentes amortiguadores del pH, agentes de isotonicidad, solubilizantes, conservantes, agentes para aumentar la viscosidad, agentes quelantes, agentes antioxidantes y reguladores del pH. Entre los ejemplos de conservantes adecuados se cuentan, aunque no a modo de limitación, clorobutanol, deshidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetil piridinio, alcohol fenetílico, ésteres del ácido parahidroxibenzóico y cloruro de bencetonio. Los agentes para aumentar la viscosidad pueden ser seleccionados, por ejemplo, entre metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa, condroitin sulfato y las sales de los mismos. Entre los solubilizantes adecuados se incluyen, aunque no a modo de limitación, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polietilenglicol, polisorbato 80 y monoestearato de polioxietileno. Entre los agentes quelantes se cuentan, aunque no a modo de limitación, edetato de sodio, ácido cítrico, agentes estabilizadores de acuerdo con lo definido en la Sol. de Patente de los Estados Unidos No. 60/783,557 presentada el 17 de Marzo de 2006, titulada "Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions" y su correspondiente presentación no provisional, que se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Entre los estabilizadores se cuentan, aunque no a modo de limitación, por ejemplo, edetato de sodio e hidrogenosulfito de sodio. Los reguladores ventajosos del pH son seleccionados comúnmente, por ejemplo, entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético y ácido clorhídrico. El pH de las composiciones oftálmicas puede estar en el escala de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, más preferentemente de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5. Aun más preferentemente, el pH de las composiciones oftálmicas es de aproximadamente 7.0. Entre los amortiguadores ventajosos se cuenta, aunque no a modo de limitación, amortiguadores de borato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de carbonato y amortiguadores de acetato. La concentración del amortiguador en las composiciones oftálmicas puede variar desde aproximadamente 1 mM a aproximadamente 150 mM o más, dependiendo del amortiguador específico elegido. De preferencia, la concentración del amortiguador es inferior a 00, más preferentemente de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 25 mM, siendo más preferible una concentración de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 20 mM. En el presente contexto, el término "vehículo" está destinado a incluir cualquier vehículo, diluyente o excipiente adecuado para uso oftálmico. "Excipiente" se refiere a un ingrediente que produce una o más de las siguientes ventajas: cuerpo, imparte características satisfactorias de procesamiento, contribuye al control de la velocidad de disolución y, por otra parte, otorga otras características convenientes a las composiciones. En este término se incluyen, entre otros, los compuestos muy conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica, que han sido descritos, por ejemplo, en el Handbook oí Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. y Pharmaceutical Press, London, England, 4a ed. 2003), que se incorporan a la presente como referencia en toda su extensión. Específicamente, se seleccionan los excipientes de tal manera que la composición oftálmica no induzca una secreción de lágrimas que arrastren al ingrediente activo. Los excipientes aceptables son muy conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica, quienes sabrán cómo elegirlos dependiendo de la formulación pretendida. Cuando en este contexto se expresan o presentan concentraciones, cantidades, porcentajes y otros datos numéricos en formato de escala, se ha de entender que se utiliza dicho formato de escala únicamente por conveniencia y brevedad y, de esa manera, se los ha de interpretar de manera flexible y han de incluir no sólo los valores numéricos explícitamente expuestos como límites de la escala, sino también para incluir cada uno de los valores numéricos individuales o subescalas abarcadas dentro de la escala, tal como si se hubiera mencionado específicamente cada valor numérico y subescala. A manera de ilustración, se ha de interpretar que una escala de concentraciones de "aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso" incluye no sólo la concentración expresamente indicada de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, sino también las concentraciones individuales y subescalas incluidas en la escala indicada. Por consiguiente, en esta escala numérica se incluyen las concentraciones individuales tales como 2 % en peso, 5 % en peso y 8 % en peso y las subescalas tales como de 1 % en peso a 3 % en peso, de 5 % en peso a 5 % en peso y así sucesivamente. En el presente contexto, se utiliza el término "aproximadamente" para indicar más o menos alrededor de diez por ciento del valor indicado, de tal manera que "aproximadamente 50 % en peso" indica de aproximadamente 45 % a 55 % en peso. Típicamente, la concentración de alcaftadina en las composiciones oftálmicas de la presente invención es de aproximadamente 0.005 % en peso a aproximadamente 10.0 % en peso, prefiriéndose las concentraciones de aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 0.4 % y prefiriéndose más especialmente las concentraciones de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.35 %. Una gota de 50 pl de una solución ocular al 0.25 % contiene 0.125 mg de alcaftadina. Suponiendo que se absorbe sistémicamente el 100 % del fármaco, una persona de 70 kg, utilizando las gotas oculares en forma bilateral, es decir en cada ojo, una vez por día, estaría expuesta a una dosis de 0.25 mg/d o 3.57 µg/kg por día. Sería lógico presumir que la exposición sistémica real sería menor, ya que es probable que no se absorba la cantidad total. Más aun, la invención incluye además un método para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de alergia ocular, que comprende administrar al ojo de un paciente una composición oftálmica con contenido de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos alcaftadina, síntoma mecanístico, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos.

Por añadidura, la invención incluye asimismo un método para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular, que comprende administrar al ojo de un paciente una composición oftálmica con contenido de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos alcaftadina, síntoma clínico, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables, inflamación ocular y composición oftálmica tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Más aun, la invención incluye además un método para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de inflamación ocular, que comprende administrar al ojo de un paciente una composición oftálmica con contenido de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos alcaftadina, síntoma mecanístico, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables, inflamación ocular, composición oftálmica tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Además, la presente invención incluye una composición oftálmica que comprende alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos composición oftálmica, alcaftadina, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Por añadidura, la presente invención incluye el uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular. Los términos alcaftadina, síntoma clínico, alergia ocular, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Por otra parte, la presente invención incluye el uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular. Los términos alcaftadina, síntoma clínico, inflamación ocular, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Asimismo, la presente invención incluye el uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de alergia ocular o inflamación ocular. Los términos alcaftadina, síntoma mecanístico, alergia ocular, inflamación ocular, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Aun más, la invención incluye un equipo que comprende una composición oftálmica que contiene alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, incluida en un envase preparado con un material de envasado farmacéuticamente aceptable. Los términos composición oftálmica, alcaftadina, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Entre los materiales de envasado aptos desde el punto de vista farmacéutico se incluyen, aunque no a modo de limitación, polietileno de baja densidad ("LDPE" -por sus siglas en inglés), polietileno de alta densidad ("HDPE" -por sus siglas en inglés), polipropileno, poliestireno, policarbonato, poliésteres (tales como tereftalato de polietileno y naftalato de polietileno), nylon, poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilidino), poli(tetrafluoretileno) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica. Son especialmente preferidas las botellas flexibles preparadas con LDPE y HDPE. Los proveedores comerciales de dichos materiales incluyen, aunque no a modo de limitación, DuPont Serie 20, especialmente polietileno, fabricado por DuPont, Tenite 1830F Natural, fabricado por Eastman Chemical Company, Polietileno Purell 1840, fabricado por Basell. El material especialmente preferido es DUPONT™ 20-6064 (E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, DE), un material de envasado de LDPE preferido, que se utiliza habitualmente para la preparación de botellas gotero flexibles para contener composiciones oftálmicas por medio de un procedimiento de moldeo a inyección con soplado, y que ha sido aprobado para ese uso por la U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos). Los equipos pueden contener múltiples dosis de composiciones oftálmicas con contenido de alcaftadina o dosis para un solo uso de alcaftadina. Antes de cargarlas, se esterilizan las botellas, como es rutina, por irradiación con rayos gamma o con gas de óxido de etileno, por métodos ampliamente conocidos por las personas capacitadas en la técnica. Sin embargo, los solicitantes han descubierto con sorpresa que es preferible esterilizar las botellas de LDPE con gas de óxido de etileno en lugar de rayos gamma, ya que las botellas esterilizadas con rayos gamma pueden exhibir estabilidad disminuida del ingrediente activo. El ácido 6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico ("CAS # 147083-93-0") tiene la siguiente fórmula química Fórmula II El compuesto de la Fórmula II fue descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,468,743. Los métodos y composiciones oftálmicas preferidos pueden contener la Fórmula II en la forma expuesta, aunque la Fórmula II puede estar presente en los métodos y composiciones oftálmicas en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Específicamente, la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma clínico, alergia ocular, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. La expresión "cantidad efectiva" de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, es la cantidad de esta sustancia necesaria para el tratamiento o prevención de los síntomas de la alergia ocular. Como se describiera anteriormente con referencia a la cantidad efectiva de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, la cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos puede variar de paciente a paciente, dependiendo de la capacidad del compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, solos o en combinación con uno o más fármacos combinatorios, para suscitar una respuesta pretendida en un paciente. Los factores que se tienen en cuenta para determinar la cantidad efectiva son conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica, y algunos de dichos factores se mencionan en este documento. Es preferible que la cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II sea de menos de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 0.015 mg o más, más preferentemente entre aproximadamente 0.030 mg y aproximadamente 0.14 mg, más preferentemente entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. Por añadidura, la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma clínico, inflamación ocular, paciente, farmacéuticamente aceptable, sales farmacéuticamente aceptables y cantidad efectiva tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos.

Más aun, la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico asociado con la alergia ocular o la inflamación ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, paciente, farmacéuticamente aceptable, sales farmacéuticamente aceptables, cantidad efectiva, síntomas mecanísticos, alergia ocular e inflamación ocular tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Más aun, la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma nasal de alergia ocular o la inflamación ocular, que comprende la administración a la nariz de un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, paciente, farmacéuticamente aceptable, sales farmacéuticamente aceptables, síntomas nasales y cantidad efectiva tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Además, la presente invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma clínico, paciente, composición oftálmica, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Más aún, la presente invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de alergia ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma mecanístico, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Aún más, la presente invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma clínico, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables, inflamación ocular y composición oftálmica tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Por otra parte, la presente invención incluye un método para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de inflamación ocular, que comprende la administración al ojo de un paciente de una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma mecanístico, paciente, farmacéuticamente aceptable y sales farmacéuticamente aceptables, inflamación ocular, composición oftálmica tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Además, la presente invención incluye una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. Los términos composición oftálmica, compuesto de la Fórmula II, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Es preferible que dicha composición oftálmica comprenda además un vehículo, como se define en la presente. Asimismo, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma clínico, alergia ocular, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Más aún, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma clínico, inflamación ocular, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. Por añadidura, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de alergia ocular o inflamación ocular. Los términos compuesto de la Fórmula II, síntoma mecanístico, alergia ocular, inflamación ocular, sales farmacéuticamente aceptables tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos. La presente invención comprende asimismo un equipo que comprende una composición oftálmica que contiene un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos contenido en un envase preparado con un material de envasado aceptable para uso farmacéutico Los términos composición oftálmica, alcaftadina, sales farmacéuticamente aceptables y material de envasado aceptable para uso farmacéutico tienen, en todos los casos, sus significados y escalas preferidas antes expuestos.

EJEMPLOS Se demuestra la invención con más claridad en los siguientes ejemplos. Los ejemplos tienen fines ilustrativos y no tienen el propósito de limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Soluciones oftálmicas de alcaftadina Se prepararon soluciones oftálmicas con contenido de alcaftadina de acuerdo con lo expuesto en el Cuadro 1. Para garantizar la esterilidad, se hicieron pasar las soluciones a través de un filtro esterilizador de 0.22 micrones antes de cargarlas en botellas de LDPE que habían sido sometidas con anterioridad a esterilización con óxido de etileno.

CUADRO 1 EJEMPLO 2 Actividad antialérgica Se comparó el efecto de la alcaftadina contra las reacciones en fase aguda de la conjuntivitis alérgica (edema y eritema) con el efecto de otros antialérgenos conocidos en conejillos de indias que fueron sensibilizados en forma sístémica a escamas de piel de conejo y probados en forma tópica 17 días más tarde con alérgenos de conejo. Se inyectó a conejillos de Indias machos albinos (Dunkin-Hartley) anestesiados, con un peso de 230 a 250 g, por vía intramuscular en el cuadríceps izquierdo, 50 µ? de alérgenos de conejo purificados. Los alérgenos de conejo consistían en escamas de conejo adsorbidas con AI(OH)3 (Halab, Bruselas, Bélgica), que habían sido homogeneizados y lavados para limpiarlos de conservante (0.5 % de fenol (p/p)) con salina fisiológica estéril. Se administró alcaftadina por vía oral a cada ojo en dosis en la escala de 0.005 mg/kg a 1.0 mg/kg 24 horas y 1 hora antes de la prueba. Los demás compuestos de ensayo incluían oxatomida, ketotifeno, astemizol, cetirizina, loratadina y terfenadina, administrados en dosis de 0.1 mg/kg y 1.0 mg/kg. El día 17 después de la sensibilización se probó el ojo izquierdo instilando 25 µ? de suero normal de conejo al 100 %.AI mismo tiempo que la prueba con el alérgeno, instilaron en el ojo derecho 25 µ? de 1.5 mg/ml de diclorhidrato de histamina (98 %, Sigma) disuelto en agua desionizada filtrada con Millipore. Treinta minutos después de la prueba, se evaluó el edema y eritema en la conjuntiva tarsal y bulbar de ambos ojos y un técnico capacitado lo calificó como ausente (0), tenue (1 ), moderado (2), severo (3) o muy severo (4). La alcaftadina alivió en forma considerable los síntomas alérgicos agudos comenzando con dosis de 0.1 mg/kg. En este ensayo, se encontró que la alcaftadina era más potente (basándose en una equivalencia de mg/kg) que la oxatomida, el ketotifeno y la terfenadina y significativamente más potente que el astemizol, la cetirizina y la loratadina.

EJEMPLO 3 Actividad de la alcaftadina tópica en la conjuntivitis alérgica Se demostró que la alcaftadina previene los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica en un modelo murino de anafilaxis activa. Se sensibilizaron ratones machos SWR/J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine), de 5 - 7 semanas y con un peso de 12.55 a 17.73 gramos, con una dosis de 100 µ? de una suspensión de 50 pg de alérgeno de ambrosía corta (Greer Labs, Inc., Lenoir, NC) y 1 mg de hidróxido de aluminio (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) por inyección intraperitoneal a las dos semanas y antes del tratamiento y prueba. El día 14, en primer lugar se realizaron los exámenes de base de los ratones para asegurarse de que no presentaran irritación de consideración antes de la administración del tratamiento y prueba. A continuación se administró a los ratones dosis en el ojo de una solución oftálmica de alcaftadina al 0.0625 %, control positivo (solución oftálmica que contenía una combinación de ketotifeno al 0.05 % y fenilamina al 0.5 %) o placebo, antes de una prueba ocular con 1.5 mg del alérgeno de ambrosía corta en salina con amortiguador de fosfato. Quince (15) minutos después de la prueba con el alérgeno, se evaluó a los ratones para detectar signos clínicos de conjuntivitis alérgica asignando puntuación al enrojecimiento de la conjuntiva, quimosis, lagrimeo y edema palpebral. Un técnico capacitado calificó la severidad de los signos clínicos utilizando una escala normalizada de 0-2. La alcaftadina resultó más eficaz que el control positivo para prevenir la picazón, el enrojecimiento, la quimiosis y el edema palpebral y más efectiva que el placebo para prevenir el lagrimeo.

EJEMPLO 4 Efectos de la solución oftálmica de alcaftadina en humanos Se evaluó el efecto antialérgico en una dosis única de cada una de las tres concentraciones de soluciones oftálmicas de alcaftadina del Ejemplo 1 en una Prueba conjuntival con alérgeno ("CAC" -por sus siglas en inglés) realizado en voluntarios adultos con historia de conjuntivitis alérgica. Se seleccionaron los sujetos tras dos visitas para confirmar la reactividad a la prueba con el alérgeno. Los sujetos resultaron aceptables para el estudio si su prueba cutánea y su reacción ocular daban positivo para por lo menos uno de varios alérgenos comunes tales como pelo de gato, polvillo de gato, polen de árboles, polen de hierbas y demás. A continuación se probó a los sujetos con el alérgeno mediante la instilación del alérgeno reconstituido existente en el comercio en cada ojo en dos visitas separadas 16 horas y 15 minutos después de la instilación bilateral de alcaftadina, PATANOL® solución oftálmica de clorhidrato de olopatadina al 0.1 % (Alcon, Inc., Forth Worth, TX) o vehículo y se evaluó la respuesta clínica.

Prevención del prurito ocular Los pacientes a quienes se administrara alcaftadina 16 horas antes de la prueba exhibieron una inhibición relacionada con la dosis del prurito ocular. Todas las concentraciones de alcaftadina exhibieron puntajes de prurito medios más bajos, basándose en la evaluación de los sujetos mediante el uso de una escala de 5 puntos (es decir, menos prurito), que el vehículo o PATANOL 3, 5 y 7 minutos después de la prueba. Cuando se realizó la prueba 15 minutos después del tratamiento, los sujetos tratados con alcaftadina exhibieron una inhibición relacionada con la dosis de prurito ocular en comparación con el placebo y el grupo de tratamiento al 0.25 % tuvo puntajes de prurito más bajos que el vehículo o PATANOL.

Prevención del Enrojecimiento de la Conjuntiva Los pacientes a quienes se administrara alcaftadina 16 horas antes de la prueba también exhibieron una inhibición relacionada con la dosis del enrojecimiento de la conjuntiva. Las evaluaciones se llevaron a cabo 7, 15 y 20 minutos después de la prueba sobre la base de las evaluaciones del investigador del enrojecimiento utilizando una escala de 5 puntos. Todas las concentraciones de alcaftadina exhibieron diversos grados de reducción de los puntajes medios de enrojecimiento de la conjuntiva en la mayoría de las rondas de evaluación. Cuando se probó a los 15 minutos del tratamiento, el grupo de tratamiento con 0.25 % tuvo puntajes menores que el vehículo o PATANOL.

Prevención de los Síntomas Nasales Se observaron similares resultados con respecto a la prevención de los síntomas nasales inducidos por el CAC. Los sujetos evaluaron los síntomas nasales de estornudos, rinorrea, prurito (nasal y del oído/paladar) y congestión nasal utilizando escalas normalizadas. Todas las concentraciones de alcaftadina exhibieron algún grado de alivio de la congestión nasal y rinorrea en diversos puntos de tiempo. Estos números con frecuencia alcanzaron significación estadística contra el placebo y, en algunos casos, contra el control activo (p< 0.05). Se demostraron resultados similares con respecto a los parámetros de picazón de la nariz, paladar y oído. No se demostró en este estudio efecto sobre los estornudos; sin embargo, es probable que la línea de base de incidencia de estornudos (previa al tratamiento) fuera demasiado baja para detectar un efecto terapéutico en caso de existir. En síntesis, se observó una significativa reducción de la rinorrea, congestión nasal y prurito del paladar/oído en la mayoría de los momentos, tanto al inicio como durante las visitas.

EJEMPLO 5 Efecto de la Esterilización con Irradiación Gamma La alcaftadina es susceptible a la oxidación y se ha identificado al producto de la degradación primaria como la estructura de N-óxido expuesta a continuación. Se confirmó la existencia de estructuras de N-óxido como pico de degradación oxidativa primaria, que tenían el mismo tiempo de retención relativa por HPLC que las estructuras de N-óxidos producidas en forma sintética y también se la confirmó utilizando espectroscopia de masas.

Para investigar los efectos del procedimiento de irradiación gamma para esterilizar las botellas de LDPE, se estudió la estabilidad química de la alcaftadina utilizando diferentes lotes de botellas, ya sea irradiadas con rayos gamma o sin esterilizar.

Materiales v Métodos En este estudio se utilizaron los siguientes materiales. Solución de alcaftadina 2.5 mg/ml Botellas de LDPE de 5 mi sin esterilizar (DUPONT 20-6064) de Bünder Glas (GMBH (Alemania) Botellas de LDPE de 5 mi sin esterilizar (DUPONT 20-6064) de Rexam (Francia) Botellas de LDPE de 5 mi esterilizadas (irradiadas con rayos gamma a 25 kGy) (DUPONT 20-6064) de Bünder Glas (GMBH (Alemania) Frascos de centelleo - vidrio transparente de 20 mi con tapa recubierta con Teflón Unidad de filtro de jeringa Millex GV Resultados En el Cuadro 2 se resumen los resultados de estabilidad química correspondientes a una solución de alcaftadina almacenada en botellas no esterilizadas (Rexam o Bunder Glas) o botellas irradiadas con rayos gamma (Bunder Glas). Todas las muestras fueron analizadas por HPLC al cabo de 6 y 14 días de almacenamiento a 50°C. No se controló la exposición a la luz durante el almacenamiento. Se almacenó la solución en botellas Rexam (sin esterilización), botellas Bunder Glas (esterilizadas con irradiación ? o sin esterilización) y en frascos de vidrio.

CUADRO 2 * La muestra exhibió significativa evaporación, coincidiendo con el valor de ensayo más elevado observado.

Conclusiones La alcaftadina almacenada en botellas Bunder Glas irradiadas con rayos gamma exhibió niveles considerablemente incrementados de formación de N-óxido en comparación con los frascos de vidrio y botellas Rexam y Bunder Glas sin esterilizar. Estos datos sugieren que el procedimiento de esterilización con rayos gamma puede ser la causa primaria de oxidación por la inducción de cambios químicos o físicos en la botella de polietileno.

EJEMPLO 6 Efecto de la Esterilización con Oxido de etileno Se esterilizaron botellas no esterilizadas Rexam y Bunder Glas utilizando óxido de etileno. Se dio comienzo a los estudios de estabilidad y se determinó que los niveles de óxido de etileno eran < 1 ppm (en condiciones ambientales) utilizando un método de ensayo por extracción de agua «ANSI/AAMI/ISO: 10993-7) por AppTec (Marietta, Georgia).

Materiales y Métodos Se utilizó en este estudio una solución de 2.5 mg/ml de alcaftadina. Se esterilizaron las botellas utilizando óxido de etileno de acuerdo con el protocolo expuesto en el Cuadro 3: CUADRO 3 Fase Parámetro Valor de referencia PREACO DICIONA Temperatura 40°C MIENTO % Humedad Reí. 60% Tiempo > 16 horas Tiempo de transferencia 45 minutos esterilizador PROCESAMIENTO Temperatura 45°C CON ETO Presión 0.071 Kg/cm2 Vacío inicial Presión 0.043 Kg/cm2 Inyección de vapor Tiempo 45 minutos Permanencia del vapor Inyección de nitrógeno Exposición a ETO Inyección de ETO 0.255 Kg/cm2 Tiempo de permanencia del 0.759 Kg/cm2 gas Concentración de ETO 3 Horas (calculada) 800 ± 50 mg/l Presión 0.076 Kg/cm2 Eliminación del gas 0.076 ? 0.51 ? 0.076 2 lavados con Presión Kg/cm2 nitrógeno Presión 1 lavado con aire 0.076 ? 0.51 ? 0.076 Kg/cm2 AIREACION Temperatura 40°C Tiempo 10 días Resultados Los resultados de estabilidad química correspondientes a la alcaftadina almacenada en botellas Rexam y Bunder Glas esterilizadas con óxido de etileno están resumidos en el Cuadro 4. CUADRO 4 Conclusiones Basándose en 14 días de almacenamiento a 50°C en condiciones de luz ambientes, la alcaftadina tuvo niveles de N-óxido significativamente menores en las botellas Bunder Glas esterilizadas con óxido de etileno que en las botellas irradiadas con rayos gamma. En este estudio, la cantidad de formación de N-óxido en las botellas Rexam es similar a la observada en los frascos de vidrio (0.025 % y 0.028 %, respectivamente) y ligeramente superior a las botellas Bun der Glass (0.074 %) al cabo de 14 días de almacenamiento a 50°C.

EJEMPLO 7 Efecto de la alcaftadina sobre la desgranulación de los mastocitos Se evaluó el potencial de estabilización de las células de la alcaftadina utilizando la línea celular RBL-CCR1 (Leucemia de Basofilos de Rata -Receptor de Quimiocina 1 ) en un esfuerzo por investigar su capacidad para efectuar la estabilización de los mastocitos. Ya está establecido el uso de líneas celulares de basófilos para evaluar fármacos antialérgicos para determinar el potencial de estabilización de las células. Desde el punto de vista fisiológico, los basófilos son similares a los mastocitos, y contienen mediadores inflamatorios preformados que se liberan a través de un procedimiento de desgranulación similar que conlleva el entrelazamiento de la IgE. Dado que estas líneas celulares se pueden obtener con facilidad, presentan eficiencias con respecto a la realización de ensayos de estabilización en líneas de mastocitos. Se sensibilizaron células RBL-CCR1 cultivadas contra la IgE DNP. Después de la sensibilización, se trató a las células con diversas concentraciones de alcaftadina o su principal metabolito activo (0.083 %, 0.0083 % y 0.00083 %) o con vehículo oftálmico (placebo) y se las estimuló con DNP y/o MIP-1 oc (Proteína 1 alfa Inflamatoria de Macrófagos, un potenciador de la desgranulación) para inducir la desgranulación. Se empleó asimismo una solución control de placebo 10x y 100x (solución de vehículo oftálmico) en D-DEM (medio de Eagle modificado de Dulbecco). La estimulación con DNP-HSA (2,4-dinitrofenil hapteno conjugado a Seroalbumina hunana) solo y MIP-1 a sola no indujo niveles significativos de desgranulación. Sin embargo, la estimulación conjunta indujo una fuerte respuesta de desgranulación. Con los tres estímulos de desgranulación (DNP-HAS solo, MIP-1 a sola y la coestimulación), la concentración más elevada del fármaco progenitor, el metabolito y el placebo causaron una desgranulación inesperada y significativa. En el ensayo de coestimulación, las concentraciones de alcaftadina de 0.0083 % y 0.00083 % fueron superiores en la estabilización de las células que los controles de coestimulación con control y controles negativos (10 x placebo [3.3 % de vehículo en D-MEM] y 100x placebo [3.3 % de vehículo en D-MEM] respectivamente. Esta superioridad fue estadísticamente significativa (p< 0.0001 con ambas concentraciones). El tratamiento con el ácido 6,1 1 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) en concentraciones de 0.0083 % y 0.00083 % también fue superior en cuanto a la estabilización de las células en comparación con el control de coestimulación y los controles negativos (placebo 10x y placebo 100x, respectivamente). Una vez más, se obtuvo significancia estadística (p< 0.0001 para ambas concentraciones). El tratamiento con placebo 10x solo también indicó cierta estabilización en comparación con el control de coestimulación y el efecto fue estadísticamente significativo (p< 0.05). La adición de alcaftadina o ácido 6,11 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-p¡perdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) potenció el efecto de estabilización en el nivel de 10x la dosis, lo que demostró el efecto positivo de los agentes de ensayo en la estabilización de la membrana. No se observó estabilización en el nivel de dilución 100x. En general, los resultados de este estudio sugieren que la alcaftadina y el ácido 6,11 -dihidro-11-(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) son eficaces agentes de estabilización de la membrana.

EJEMPLO 8 Efecto de la alcaftadina sobre el receptor H4 humano Se investigó la actividad farmacológica de la alcaftadina o el ácido 6,11 -dihidro-11 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) sobre el receptor de histamina humano H4 (H4R). El H R es el cuarto receptor de histamina que se ha identificado y parece que se expresa fundamentalmente en eosinófilos, células T, células dendríticas, basófilos y mastocitos, tipos de células que están íntimamente implicadas con el desarrollo y la perpetuación de las respuestas alérgicas. Se ha demostrado que el H4R media en la quimiotaxis de mastocitos, eosinófilos y células dendríticas y puede afectar la producción de citocinas de las células dendríticas y las células T. Los antagonistas del receptor son claramente antiinflamatorios in vivo y son eficaces en modelos animales de asma y colitis. Se analizó la alcaftadina y el ácido 6,1 1 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) utilizando células transfectadas con el receptor para la unión al H4R y para tener una indicación de si son agonistas o antagonistas del receptor. Se preparó alcaftadina y ácido 6,1 1 -dihidro- 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) en una concentración de 10 mM en dimetilsulfóxido al 100 % (DMSO) para los ensayos de unión y de10 mM en amortiguador de fosfato de Na/K, pH 7.0 para los ensayos celulares. Se homogeneizaron perlas celulares de células SK-N-MC transfectadas con el receptor H humano en Tris-HCI 20 mM ácido etilendiaminotetraacético (EDTA 0.5 mM pH 8.0 (amortiguador TE). Se volvieron a centrifugar los sobrenadantes recogidos tras la centrifugación a 800 g a 30,000 g por espacio de 30 min. Se re-homogeneizaron las perlas en amortiguador TE. En el caso de los estudios de unión por competencia, se incubaron las membranas con [3H]histamina 10 nM con o sin los compuestos de ensayo por espacio de 45 min a 25°C. Se definió la unión no específica con histamina fría 100 µ?. Se calcularon los valores de i sobre la base de un valor Kd determinado en forma experimental de 5 nM en el caso de la [3H]histamina y una concentración del ligando de 10 nM de acuerdo con Cheng y Prusoff. Se analizaron siete concentraciones del compuesto que abarcaban de 10"11 a 10"5 M y cada concentración fue analizada por triplicado. Se promediaron los triplicados y se generó una curva de IC5o (la concentración inhibitoria de 50 %). Este ensayo se corrió dos veces y los resultados están consignados en términos de promedio de las dos corridas. Se generaron líneas celulares SKN-MC que expresan una construcción de gen reportero y la región codificadora completa del receptor H4 humano. El gen reportero era ß-galactosidasa bajo el control de elementos de respuesta a adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Se cultivaron las células en placas de 96 pocilios la noche anterior al ensayo. Se agregaron antagonistas 10 min antes de la adición de histamina, que fue agregada directamente el medio celular. Se agregó forskolina (concentración final de 5 µ?) 10 min después de la adición de histamina. Se restituyeron las células a la incubadora por espacio de 6 h a 37°C. A continuación se aspiró el medio y se sometió a las células a lisis con 25 µ? de 0.1x amortiguador de ensayo (fosfato de sodio 10 mM, pH 8, MgS04 0.2 nM, MnCI2 0.01 mM) y se las incubó a temperatura ambiente por espacio de 10 min. Seguidamente se incubaron las células durante 10 min con 100 µ? de 1 x amortiguador de ensayo que contenía 0.5 % de Tritón y ß-mercaptoetanol 40 mM. Se reveló el color utilizando 25 µ? de una solución sustrato de 1 mg/ml (rojo clorofenol ß-D-galactopiranósido; Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN). Se cuantificó el color en un lector de microplacas a una absorbancia de 570 nm. Para la determinación de los agonistas, se agregó un título de los compuestos de 10" a 10"4 M por duplicado en ausencia de histamina. Se promediaron los valores de los duplicados y se los utilizó para calcular la EC5o concentración efectiva 50) para la inhibición de la producción de AMP cíclico por la forskolina. Este ensayo se repitió tres veces. Para la determinación de los antagonistas se agregó un título de los compuestos de 10"10 a 10"3 M por duplicado en presencia de 1.2, 3.7, 11 , 33 y 100 µ? del compuesto. Se promediaron los duplicados y se utilizó la EC50 de histamina en cada una de las diferentes concentraciones del compuesto para un trazado de Schild a fin de derivar los valores pA2, que son el valor logarítmico negativo de la concentración del compuesto necesaria para desplazar la EC5o al doble. Se analizó la alcaftadina y el ácido 6,1 1 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) para evaluar su capacidad para desplazar la unión de [3H]-histamina a las membranas de células SKN-MC transfectadas de manera estable con el receptor de histamina H4. La competencia con [3H]-histamina india que los compuestos se pueden unir al receptor. Las curvas de unión demostraron que la alcaftadina se une al receptor. Las curvas de unión demostraron que la alcaftadina se une al receptor con un valor K¡ promedio de 2.9 µ?, en tanto que el ácido 6,11 -dihidro-11 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) no se une al receptor en concentraciones de hasta 10 µ?. Para analizar si la alcaftadina o el ácido 6,11 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083- 93-0) son agonistas del receptor H4, se llevaron a cabo ensayos funcionales en células SK-N-MC transfectadas con el receptor de histamina humano H4. Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir los aumentos de AMPc inducidos por la forskolina. Los resultados demostraron que la histamina es un agonista del receptor y causa una inhibición dependiente de la dosis de los niveles de AMPc inducidos por la forskolina Sin embargo, ni la alcaftadina ni el ácido 6,1 1 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin- 3- carboxílico (CAS # 147083-93-0) exhibió inhibición alguna de los niveles de AMPc y, por lo tanto, ninguno de ellos es un agonista del receptor H4 en concentraciones de hasta 100 µ?. Para analizar si la alcaftadina o el ácido 6,11 -dihidro-1 1 -(1 -metil- 4- piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxilico (CAS # 147083-93-0) eran agonistas del receptor H4, se evaluó la capacidad de los compuestos para desplazar la EC5o para la inhibición de histamina de los aumentos de AMPc inducidos por forskolina en células SK-N-MC transfectadas con el receptor de histamina humano H4. Los resultados demostraron que las concentraciones crecientes de alcaftadina causaban desplazamientos paralelos y hacia la derecha de las curvas de respuesta a la dosis de histamina (HA), llevando a un aumento de la EC50 para la modulación del receptor de histamina H4. Este efecto indica que la alcaftadina es un antagonista competitivo del receptor. La intersección x del trazado de Schild da un valor pA2 de 5.6, que representa el logaritmo negativo de la concentración del antagonista necesaria para inducir un desplazamiento del doble en la EC50 de histamina. Teóricamente, el valor pA2 debe ser igual a la pK¡, que se observa por cierto (5.6 contra 5.5). Ni la alcaftadina ni el ácido 6,1 1 -dthidro-11 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) causó desplazamiento alguno en concentraciones de hasta 100 µ?, lo que coincide con su incapacidad de unirse al receptor. Estos resultados indican que la alcaftadina se une al receptor H4 con un valor K¡ promedio de 2.9 µ?. Ni la alcaftadina ni el ácido 6,1 -dihidro-1 1 -( 1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2, 1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) es agonista del receptor H4 en concentraciones de hasta 100 µ?. Sin embargo, la alcaftadina, pero no la alcaftadina o el ácido 6,11 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico (CAS # 147083-93-0) (hasta 100 µ?) es antagonista del receptor de histamina humano H4 con un valor K¡ de 2.9 µ? y un valor pA2 de 5.6.

EJEMPLO 9 Efectos de la alcaftadina sobre la integridad del epitelio conjuntival Para investigar la capacidad de la alcaftadina para mantener la integridad del epitelio conjuntival, se evaluaron los cambios en la expresión de las proteínas de unión estrecha ZO-1 y E-cadherina (una inducción en el caso de la E-cadherina y un cambio cualitativo de focal a difuso en el caso de ZO-1 ) después de una prueba con un alérgeno conjuntival específico. Estos cambios están asociados con una permeabilidad incrementada de la conjuntiva y otros tejidos epiteliales. Este experimento in vivo examinó el efecto que tenía la alcaftadina (administración tópica 1 y 2 horas antes de la prueba) sobre la modulación de estas proteínas. Se sensibilizaron ratones con ambrosía corta (SRW) en hidróxido de aluminio por medio de la administración intraperitoneal (Día 0, 7 y 15) y la instilación de una gota ocular (Día 8 y 15). El día 20, se volvieron a sensibilizar los ratones con gotas oculares que contenían sólo SRW. El día 27, se trató a los ratones por vía tópica con 5 µ? de alcaftadina o vehículo 1 y 2 horas antes de la prueba. Se instiló SRW en forma tópica en ambos ojos. También se monitoreó la expresión de estas proteínas en ojos intactos. Se observaron cambios en la expresión de las proteínas de unión estrecha ZO-1 y E-cadherina 1 hora después de la prueba con alérgeno conjuntival con SRW. Se detectaron las proteínas utilizando anticuerpos monoclonales conjugados a FITC específicos para ZO-1 y E-cadherina y se los visualizó por medio de microscopía confocal (Ziess). Los ojos intactos eran de ratones que no habían sido sensibilizados ni probados. Las proteínas intactas (sin prueba ni tratamiento) ZO-1 y E-cadherina exhibieron propiedades cualitativas focales. Sin embargo, comparando a éstas con las proteínas tratadas con vehículo, las proteínas tratadas con vehículo exhibieron cambios cualitativos difusos. La transición de tinción focal a difusa está asociada a una permeabilidad incrementada del epitelio. Comparando las proteínas ZO-1 y E-cadherina sin alterar con proteínas tratadas con alcaftadina, los resultados exhiben una mínima diferencia de las propiedades cualitativas. Las imágenes de las proteínas ZO-1 y E-cadherina no exhibieron o exhibieron una mínima diferencia entre las sin alterar (control negativo) y el tratamiento con alcaftadina, en tanto que hubo una diferencia clara y precisa con el tratamiento con vehículo. Estos resultados sugieren que la alcaftadina mantiene la integridad de las juntas estrechas del epitelio conjuntival (tipificadas por la expresión de ZO-1 focal) e inhibe la inducción de la expresión de E-cadherina observada normalmente después de una prueba conjuntival con un alérgeno específico.

EJEMPLO 10 Efecto de la alcaftadina sobre las pérdidas vasculares y los infiltrados celulares La inflamación alérgica se puede separar en dos fases claras, la fase temprana y la fase tardía. La respuesta inflamatoria de fase temprana tiene lugar rápidamente después de la desgranulación de los mastocitos y se caracteriza por las brechas del endotelio vascular y las pérdidas (es decir hinchazón) y prurito. La respuesta inflamatoria de la fase tardía tiene su pico aproximadamente 24 horas después de la degranulación de los mastocitos y se caracteriza por la aparición de infiltrados celulares (eosinófilos y neutrófilos). Se sabe que tanto los eosinófilos como los neutrófilos tienen un profundo efecto sobre la exponenciación de la fase tardía de la respuesta inflamatoria. Al llegar al sitio de inflamación, estas células liberan diversas peroxidasas y otros factores antimicrobianos que funcionan matando los patógenos invasores pero, en el caso de la inflamación severa o crónica, dañan los tejidos circundantes y causan la posterior liberación de mediadores proinflamatorios. Se evaluó la solución oftálmica de alcaftadina para determinar si el tratamiento tópico podía reducir la inflamación alérgica de fase temprana y fase tardía en un modelo murino de conjuntivitis alérgica. Se utilizó la Pérdida de Tintura Azul de Evans para evaluar el impacto sobre la permeabilidad vascular durante la respuesta inflamatoria de fase temprana. Se extrajo conjuntiva a las 24 horas, se la tiñó y evaluó para determinar la presencia de infiltración de neutrófilos y eosinófilos para evaluar la actividad antiinflamatoria de fase tardía. Se sensibilizó a todos los ratones con ambrosía corta (SRW) en hidróxido de aluminio por medio de administración intraperitoneal (Día 0, 7 y 14) y la instilación de gotas oculares (Día 8 y 15). El día 20, se volvió a sensibilizar a los ratones con gotas oculares de SRW. El día 27, se instilaron dos aplicaciones tópicas de la dosis clínica de alcaftadina de 2.5 mg/ml o vehículo 1 y 2 horas antes de la prueba. Se administró alcaftadina y vehículo por vía tópica en una dosis de saturación de 5 µ? como brazos de tratamiento basándose en un código aleatorio. Los brazos de tratamiento fueron los siguientes: 1. Control Negativo. Sensibilizado. Sin prueba, ni tratamiento (control negativo) (N = 12). 2. Sensibilizado. Probado, sin tratamiento (control positivo) (N = 12) 3. Sensibilizado, Probado, tratamiento con alcaftadina 2.5 mg/ml (N = 10) 4. Sensibilizado. Probado, tratamiento con vehículo (N = 12). Se determinó la pérdida vascular por medio de la Extravasación de la Tintura Azul de Evans después de la prueba con alérgeno en el caso de N= 6 animales, excepto el brazo de tratamiento con alcaftadina, en el que se sacrificaron N =4 animales y se los analizó (dos animales murieron durante el procedimiento). Se compararon los grupos de tratamiento utilizando la prueba T y se consideró que p<0.05 era un valor estadísticamente significativo. Se realizó la disección en el resto de los animales, N =6 por brazo de tratamiento, 24 horas después de la prueba con alérgeno conjuntival (CAC) para evaluar el reclutamiento de eosinófilos y neutrofilos en la región del fórnix. Se procesaron los tejidos congelados o en forma de bloques plásticos antes de seccionarlos en un microtomo. Se determinaron los números de eosinófilos y neutrofilos tanto por microscopía óptica de secciones teñidas con Giemsa o H&E como por inmunohistoquímica utilizando anticuerpos monoclonales de células específicas. Se compararon los grupos de tratamiento empleando la prueba T y se consideró que un valor p<0.05 era estadísticamente significativo.

No hubo diferencias significativas entre el Control Negativo (grupo sin prueba - Grupo 1 ) y el grupo con Prueba pero sin tratamiento (Grupo 2). Sin embargo, como era de esperar, hubo una diferencia numérica con el Grupo 2 que tenía puntuaciones más altas de pérdida vascular. Hubo ' una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con vehículo (Grupo 4) y los grupos de tratamiento con aicaftadina (Grupo 3) (p < 0.05), donde la aicaftadina previno satisfactoriamente las pérdidas en comparación con el vehículo. Tal como se esperaba, hubo una diferencia significativa entre el control negativo (grupo sin prueba - Grupo 1 ) y el grupo sin tratamiento pero con prueba (Grupo 2). La aicaftadina (Grupo 3) no previno el reclutamiento de eosinófilos o neutrófilos en comparación con los controles. En lo que respecta a las pérdidas vasculares, no se observó la inducción típica de pérdida vascular en el Grupo 2 (Con prueba y sin tratamiento). Sin embargo, la aicaftadina sí inhibió de manera significativa la pérdida vascular después del CAC en comparación con los ratones tratados con vehículo solamente. Basándose en las observaciones de los estudios previos, el bajo nivel de pérdidas vasculares del Grupo 2 es atípico y muy probablemente se deba al error experimental asociado con los experimentos in vivo. La pérdida vascular decrecida en los animales tratados con aicaftadina sirve de soporte del rol terapéutico de de la aicaftadina en este modelo de prueba conjuntival con alérgeno. En la evaluación del reclutamiento de eosinófilos o neutrófilos, la diferencia significativa entre los controles negativos y positivos sugiere que el modelo funcionó de la manera estimada. Sin embargo, en la dosis empleada, la alcaftadina no inhibe el reclutamiento de eosinófilos ni neutrófilos en la respuesta de fase tardía, en el modelo murino de conjuntivitis alérgica después de una prueba con alérgeno en ratones sensibilizados. Los resultados de este estudio indican que la alcaftadina inhibió, por cierto, de manera significativa la pérdida vascular después de la prueba con alérgeno conjuntival. Sin embargo, no parece inhibir el reclutamiento de eosinófilos ni neutrófilos en la respuesta de fase tardía, en el modelo murino de conjuntivitis alérgica después de una prueba con alérgeno en ratones sensibilizados.

EJEMPLO 11 Niveles Sistémicos de Alcaftadina en los Pacientes Se aplicaron a los pacientes dosis bilaterales de soluciones oftálmicas al 0.25 % de alcaftadina por espacio de siete días. Se evaluaron los niveles plasmáticos de esos pacientes antes de la dosis, y 0.25, 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 18 horas después de la instilación de la medicación los días uno y siete. Las concentraciones plasmáticas de alcaftadina alcanzaron rápidamente la CmáX y declinaron a menos del límite mínimo de la cuantificación (0.01 ng/ml) dentro de las 3 horas posteriores a la dosificación. Los valores medios de CmáX (valor más elevado medido en cualquier punto de tiempo) fueron bastante bajos, una media de 0.051 ng/ml el día 1 y 0.060 ng/ml el día 7; las concentraciones máximas en plasma fueron de menos de 0.12 ng/ml en todos los sujetos.

EJEMPLO 12 Niveles sistémicos de ácido 6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperdiniliden)-5H- imidazo[2,1-bir3lbenazepin-3-carboxílico en los Pacientes Se aplicó a los pacientes dosis bilaterales de soluciones oftálmicas al 0.25% de ácido 6,1 1 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico por espacio de siete días. Se evaluaron los niveles plasmáticos de esos pacientes antes de la dosis, y 0.25, 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 18 horas después de la instilación de la medicación los días uno y siete. Las concentraciones plasmáticas de ácido 6,1 1 -dihidro-1 1 -(1 -metil-4-piperdiniliden)-5H-imidazo[2,1 -b][3]benazepin-3-carboxílico alcanzaron rápidamente la CmáX y declinaron a menos del límite mínimo de la cuantificación (0.1 ng/ml) dentro de las 12 horas posteriores a la dosificación. Los valores medios de CmáX fueron de 3.228 ng/ml el día 1 y 2.715 ng/ml el día 7; las concentraciones máximas en plasma fueron de 7.23 ng/ml. El contenido total de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorpora a la presente como referencia.

Aquellos expertos en la técnica sabrán apreciar que se pueden efectuar numerosos cambios y modificaciones a las formas de realización preferidas de la presente invención y que dichos cambios y modificaciones se pueden efectuar sin apartarse del espíritu de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran la totalidad de dichas variaciones equivalentes que recaigan dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular en un paciente. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la alergia ocular es la conjuntivitis alérgica. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho síntoma clínico es seleccionado del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal, prurito del oído/paladar y estornudos. 4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho síntoma clínico es el prurito ocular. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho síntoma clínico es el enrojecimiento ocular. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dichos por lo menos dos síntomas clínicos son el prurito ocular y el enrojecimiento ocular. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos están presentes en menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos están presentes entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de alcaftadina. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la alcaftadina se encuentra entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la alcaftadina está entre menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el síntoma clínico es el prurito ocular. 15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el síntoma clínico es el enrojecimiento ocular. 16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento además es útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde dichos por lo menos dos síntomas clínicos son el prurito ocular y el enrojecimiento ocular. 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento además es útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 19. - El uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para tratar o prevenir un síntoma clínico de inflamación ocular en un paciente. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho síntoma clínico es seleccionado del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito (nasal y del oído/paladar) y estornudos. 21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho síntoma clínico es el prurito ocular. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho síntoma clínico es el enrojecimiento ocular. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde la alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos están presentes entre menos de aproximadamente 7.1 g/kg por día y aproximadamente 3.5 pg/kg por día. 26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde la alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos están presentes entre menos de aproximadamente 0.25 mg y más de aproximadamente 0.015 mg. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de alcaftadina. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde la alcaftadina es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde la alcaftadina es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el síntoma clínico es el prurito ocular. 31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el síntoma clínico es el enrojecimiento ocular. 32. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde dichos por lo menos dos síntomas clínicos son el prurito ocular y el enrojecimiento ocular. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 35. - El uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para tratar o prevenir un síntoma mecanístico asociado a la alergia ocular o la inflamación ocular en un paciente. 36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde dicho síntoma mecanístico es seleccionado del grupo constituido por pérdida vascular, una reducción de la integridad de las juntas estrechas del epitelio conjuntival, la modulación del receptor H4 y la degradación de los mastocitos. 37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de alcaftadina. 38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde la alcaftadina es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde la alcaftadina es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 40. - El uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de un síntoma nasal de alergia ocular en un paciente. 41. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el síntoma nasal de alergia es seleccionado del grupo constituido por inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos. 42. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas nasales de alergia. 43. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de alcaftadina. 44. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde la alcaftadina es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde la alcaftadina es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 46.- El uso de alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de una composición oftálmica útil para la prevención o tratamiento de un síntoma clínico de alergia ocular en un paciente. 47. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde la alergia ocular es la conjuntivitis alérgica. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde la composición oftálmica comprende alcaftadina. 49. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 10 % en peso de alcaftadina. 50. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.35 % en peso de alcaftadina. 51 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde la composición oftálmica es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos de alergia ocular seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal, prurito del oído/paladar) y estornudos. 52. - Una composición oftálmica que comprende alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. 53. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende adicionalmente un vehículo. 54. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende alcaftadina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 55. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 10 % en peso de alcaftadina. 56. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.35 % en peso de alcaftadina. 57.- Un equipo que comprende una composición oftálmica que comprende alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, cargada en un envase preparado con un material de envasado aceptable para uso farmacéutico. 58.- El equipo de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque la composición oftálmica está en forma de solución o suspensión oftálmica. 59.- El equipo de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque la composición oftálmica comprende entre aproximadamente 0.1 % en peso y aproximadamente 0.4 % en peso de alcaftadina. 60.- El equipo de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el material de envasado aceptable para uso farmacéutico es polietileno de baja densidad o polietileno de alta densidad. 61. - El equipo de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque dicho envase se esteriliza con óxido de etileno antes de llenarlo con dicha solución oftálmica. 62. - El uso de un compuesto de Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular en un paciente. 63. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde la alergia ocular es la conjuntivitis alérgica. 64. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicho síntoma clínico es seleccionado del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal, prurito del oído/paladar y estornudos. 65. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicho síntoma clínico es el prurito ocular. 66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicho síntoma clínico es el enrojecimiento ocular. 67.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en 'donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 68.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dichos por lo menos dos síntomas clínicos son el prurito ocular y el enrojecimiento ocular. 69.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 70. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el compuesto de fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos están presentes de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 71. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el compuesto de fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos están presentes de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 72. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II. 73. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 72, en donde el compuesto de fórmula II es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 74. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 72, en donde el compuesto de fórmula II es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 75.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 72, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 76. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en donde dichos por lo menos dos síntomas clínicos son el prurito ocular y el enrojecimiento ocular. 77. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 72, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 78. - El uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para tratar o prevenir un síntoma clínico de inflamación ocular en un paciente 79. - E! uso como el que se reclama en la reivindicación 78, en donde dicho síntoma clínico es seleccionado del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito (nasal y del oído/paladar) y estornudos. 80. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 79, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 81. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 79, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 82. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 79, en donde el compuesto de fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos están entre menos de aproximadamente 0.25 mg y más de aproximadamente 0.015 mg. 83. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 79, en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II. 84. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 83, en donde el compuesto de fórmula II es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 85.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 83, en donde el compuesto de fórmula II es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 86. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 83, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos. 87. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 86, en donde dichos por lo menos dos síntomas clínicos son el prurito ocular y el enrojecimiento ocular. 88. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 83, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos tres síntomas clínicos seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis y lagrimeo. 89. - El uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento útil para tratar o prevenir un síntoma mecanístico asociado a la alergia ocular o la inflamación ocular en un paciente. 90. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 89, en donde dicho síntoma mecanístico es seleccionado del grupo constituido por pérdida vascular, una reducción de la integridad de las juntas estrechas del epitelio conjuntival y la degradación de los mastocitos. 91 .- El uso como el que se reclama en la reivindicación 89, en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II. 92. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 91 , en donde el compuesto de fórmula II es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 93. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 91 , en donde el compuesto de fórmula II es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 94. - El uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de un compuesto útil para el tratamiento o prevención de un síntoma nasal de alergia ocular en un paciente. 95. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 94, en donde el síntoma nasal de alergia es seleccionado del grupo constituido por inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos. 96. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 94, en donde el medicamento es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas nasales de alergia. 97. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 94, en donde el medicamento comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I!. 98.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en donde el compuesto de fórmula II es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 99. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en donde el compuesto de fórmula II es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 100. - El uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de una composición oftálmica útil para la prevención o tratamiento de un síntoma clínico de alergia ocular en un paciente. 101.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 100, en donde la alergia ocular es la conjuntivitis alérgica. 102.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 100, en donde la composición oftálmica comprende un compuesto de la Fórmula I I . 103. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 100, en donde la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 10 % en peso de un compuesto de la Fórmula II. 104. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 100, en donde la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.35 % en peso de un compuesto de la Fórmula II. 105. - El uso como el que se reclama en ¡a reivindicación 100, en donde la composición oftálmica es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos de alergia ocular seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasal, rinorrea, prurito nasal, prurito del oído/paladar) y estornudos. 106. - El uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de una composición oftálmica útil para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de alergia ocular en un paciente. 107. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 106, en donde dicho síntoma mecanístico es seleccionado del grupo constituido por pérdida vascular, una reducción de la integridad de las juntas estrechas del epitelio conjuntival y la degradación de los mastocitos. 108. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 106, en donde la composición oftálmica comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula II. 109.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 108, en donde el compuesto de fórmula II es de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg. 1 10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 108, donde el compuesto de fórmula I! es de entre aproximadamente 0.075 mg y aproximadamente 0.125 mg. 1 1 1. - El uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de una composición oftálmica útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular en un paciente. 1 12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 1 , en donde la alergia ocular es la conjuntivitis alérgica. 1 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 10, en donde la composición oftálmica comprende un compuesto de la Fórmula II. 1 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 10, en donde la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 10 % en peso de un compuesto de la Fórmula II. 1 15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 10, en donde la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.35 % en peso de un compuesto de la Fórmula II. 1 16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 10, en donde la composición oftálmica es además útil para el tratamiento o prevención de por lo menos dos síntomas clínicos de alergia ocular seleccionados del grupo constituido por prurito ocular, enrojecimiento ocular, hinchazón de los párpados, quimosis, lagrimeo e inflamación nasal, congestión nasa!, rinorrea, prurito nasa!, prurito de! oído/paladar) y estornudos. 117. - El uso de un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, en la fabricación de una composición oftálmica útil para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de inflamación ocular en un paciente. 1 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 17, en donde dicho síntoma mecanístico es seleccionado del grupo constituido por pérdida vascular, una reducción de la integridad de las juntas estrechas del epitelio conjuntival y la degradación de los mastocitos. 1 19. - Una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos. 120. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 119, caracterizada además porque comprende adicionalmente un vehículo. 121. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 19, caracterizada además porque comprende un compuesto de la Fórmula II y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 122. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 121 , caracterizada además porque la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 10 % en peso de un compuesto de la Fórmula II. 123. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 119, caracterizada además porque la composición oftálmica comprende de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.35 % en peso de un compuesto de la Fórmula II. 124.- Un equipo que comprende una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos, cargada en un envase preparado con un material de envasado aceptable para uso farmacéutico. 125. - El equipo de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque la composición oftálmica está en forma de solución o suspensión oftálmica. 126. - El equipo de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque la composición oftálmica comprende entre aproximadamente 0.1 % en peso y aproximadamente 0.4 % en peso de un compuesto de la Fórmula II. 127.- El equipo de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque el material de envasado aceptable para uso farmacéutico es polietileno de baja densidad o polietileno de alta densidad. 128. - El equipo de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado además porque dicho envase se esteriliza con óxido de etileno antes de llenarlo con dicha solución oftálmica. 129. - Una composición oftálmica que comprende alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular. 130.- Una composición oftálmica que comprende alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular. 131 .- Una composición oftálmica que comprende alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de conjuntivitis alérgica. 132.- Una composición oftálmica que comprende alcaftadina, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístico de alergia ocular o inflamación ocular. 133. - Una composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 129 a 132, en la cual dicho tratamiento o prevención comprende la administración ocular o nasal de dicha composición. 134. - Una composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 133, en la cual dicho tratamiento o prevención comprende la administración de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg de alcaftadina. 135. - Una composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 133, que comprende entre aproximadamente 0.1 % en peso y aproximadamente 0.4 % en peso de alcaftadina. 136. - Una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de alergia ocular. 1 37.- Una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de inflamación ocular. 138.- Una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma clínico de conjuntivitis alérgica. 139. - Una composición oftálmica que comprende un compuesto de la Fórmula II, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, hidratos, solvatos, polimorfos, profármacos o mezclas de los mismos útil para el tratamiento o prevención de un síntoma mecanístíco de alergia ocular o inflamación ocular. 40. - Una composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 136 a 139, en la cual dicho tratamiento o prevención comprende la administración ocular o nasal de dicha composición. 141 . - Una composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 140, en la cual dicho tratamiento o prevención comprende la administración de menos de aproximadamente 0.25 mg a más de aproximadamente 0.015 mg de un compuesto de la Fórmula II. 142. - Una composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 140, que comprende entre aproximadamente 0.1 % en peso y aproximadamente 0.4 % en peso de un compuesto de la Fórmula II.