JP2023530166A - アルカフタジンとコルチコステロイドの組み合わせ - Google Patents

Abstract

本発明は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む局所用医薬組成物、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを用いて、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法、および当該局所用組成物を作製する方法に関する。

Description

本出願は、２０２０年６月１５日に出願されたインド特許出願２０１９２１０５３２８６の利益を主張するものであり、当該出願は、参照により本明細書に援用される。

本発明は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む局所用医薬組成物、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の組み合わせを用いて、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法、および当該局所用組成物を作製する方法に関する。

アレルギー性鼻炎は、世界で最も多い疾患の一つである。アレルギー性鼻炎は、生涯にわたって持続する。アレルギー性鼻炎の自己報告的な有病率は、小児では２％から２５％、成人では１％から４０％を超えると報告されている。アレルギー性鼻炎の症状としては、くしゃみ、鼻漏、鼻の掻痒感、および鼻詰まりが挙げられる。眼の症状も多い。アレルギー性鼻炎結膜炎（ｒｈｉｎｏ－ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）は、眼の痒みと発赤、および流涙を伴う。

アレルギー性鼻炎は、鼻のアレルゲンへの曝露に対する複雑な反応を原因とする、鼻粘膜の炎症が特徴である。アレルギー性鼻炎ではヒスタミンレベルが上昇している。アレルギー性鼻炎は、感作成立と抗原特異的なＩｇＥの発現に続く、二つの型の炎症、すなわち即時型と遅延型の炎症を特徴とする。即時型反応の間にマスト細胞が活性化され、遅延型反応の間に好塩基球が活性化されると考えられている。即時型は３０分で現れて消失し、くしゃみと鼻漏を特徴とする。即時型反応には、ＩｇＥ分子のクロスリンクとそれに続くマスト細胞の脱顆粒、ならびにヒスタミン、トリプターゼ、プロスタグランジン、キマーゼ、キニン、ヘパリン、およびロイコトリエンなどのメディエーターの放出が伴う。遅延型反応は炎症性であり、アレルゲンへの曝露からおよそ６時間後に鼻閉が生じ、ゆっくりと治まっていく。遅延型反応は、Ｔリンパ球、好塩基球および好酸球の炎症細胞の流入を特徴とする。遅延型反応には、ロイコトリエン、キニン、ヒスタミン、サイトカイン、およびケモカインを含む、細胞からのメディエーター放出が伴う。これらのメディエーターによって、鼻漏（ｒｈｉｎｏｒｈｈｅａ）、鼻詰まり、くしゃみ、掻痒感、鼻の発赤、涙目、上咽頭領域の腫脹、眼圧上昇、および後鼻漏の症状が発生する。

プライマリーケアや専門臨床で直面する最も多い症状の一つが鼻詰まりであり、患者にとって最も煩わしい症状でもある。粘膜の炎症は、静脈充血の上昇、鼻分泌物の増加および組織の腫脹や浮腫をはじめとする、鼻詰まりの原因となる別個の相関因子の多くに関与している。

研究によると、６０％を超えるアレルギー性鼻炎患者が、特に有効性が無いとして、現在の治療法に満足していないことが示されている（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１２４（３）：４２８－３３）。

ＵＳ ５４６８７４３は、アレルギー状態を治療するためのアルカフタジンおよび方法を開示している。

ＵＳ ８６６４２１５は、眼のアレルギーを治療または予防するための眼科用アルカフタジン組成物および方法を開示している。

ＣＮ １０２２８３８４９は、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎に関連する症状を軽減するための、アルカフタジンとプソイドエフェドリンの組み合わせ、ならびにアルカフタジン、プソイドエフェドリン、およびアセトアミノフェンの組み合わせを開示している。

ＵＳ ５１６４１９４は、有効成分としてアゼラスチンを含有する、鼻用途および眼用途の医薬品を開示している。

ＵＳ ２００９／０３２４６９９は、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬、極性脂質リポソーム、ならびに薬学的に許容可能な水性担体を含む医薬組成物を開示している。しかしこうした組成物には、そのようなリポソームを製造するための複雑なプロセスの使用を伴う。

ＷＯ ２０１９／０２２２２５には、アルカフタジンまたはその塩を、０．１５％ｗ／ｖを超える濃度で含有する保存剤不使用の水性医薬組成物が記載されている。

現在利用可能な治療法と比較して作用発現が早いことをはじめとする、緩和の改善をもたらす鼻腔内組成物に対するニーズが存在する。

本発明は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎および鼻詰まりの治療に有用な局所用医薬組成物に関連する。局所用組成物は、鼻腔内投与または眼投与に好適であることが好ましい。局所用組成物は任意で、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。組成物は、鼻粘膜への粘膜付着の強化、鼻粘膜における最適な浸透、および最小限の鼻刺激をもたらす。局所用組成物は官能特性も改善されており、アゼラスチン製品などの不快な味の他の抗ヒスタミン製品よりも患者のコンプライアンスが良く、治療転帰も良い。一つの実施形態では、局所用組成物は、オロパタジンおよびコルチコステロイドなどの他の経鼻投与用抗ヒスタミン剤と比較して、緩和の発現が早い。一つの実施形態では、局所用組成物は、鼻腔内投与されたとき、１５分または１０分未満で作用が発現する。別の実施形態では、組成物は、不快な味がしない。

一つの実施形態では、局所用医薬組成物（例えば、経鼻用医薬組成物）は、（ｉ）約０．０５～約５％ ｗ／ｗのアルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、アルカフタジン）（例えば、０．１２５、０．２５、０．３５、０．４５、０．５、０．６、および０．７５％ ｗ／ｗなど、約０．１２５～約０．７５％ ｗ／ｗのアルカフタジン）、（ｉｉ）約０．０１～約５％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステルまたはフルチカゾンプロピオン酸エステル（例えば、約０．０３６％ ｗ／ｗのフルチカゾンプロピオン酸エステルまたは約０．０２％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、（ｉｉｉ）任意選択で、約０．０１～約１．０％ ｗ／ｗの懸濁剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはヒドロキシエチルセルロース）、（ｉｖ）約０．０６８～約６．８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウム、（ｖ）約０．００１９～約０．１９％ ｗ／ｗのリン酸ナトリウム一塩基性（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、（ｖ）約０．００５～約０．５％ ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物）、（ｖｉ）約０．００２５～約０．２５％の塩化ベンザルコニウム、（ｖｉｉ）約０．００１～約０．５％ ｗ／ｗのポリソルベート８０、および（ｖｉｉｉ）同時スプレー乾燥された約０．５～約１５％ ｗ／ｗの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせ（例えば、組み合わせには、１１．３～１８．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる）、を含む水性医薬組成物である。組成物は、例えば６．０～７．５、６．５～７．０、または６．３～７．３（例えば、６．７～７．３）などの所望のｐＨとなる量の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を含んでもよい。

別の実施形態では、局所用医薬組成物（例えば、経鼻用医薬組成物）は、（ｉ）約０．１２５ ｗ／ｗのアルカフタジン、（ｉｉ）約０．０３６％ ｗ／ｗのフルチカゾンプロピオン酸エステルまたは約０．０２％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、（ｉｉｉ）任意選択で、約０．１％ ｗ／ｗの懸濁剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはヒドロキシエチルセルロース）、（ｉｖ）約０．０６８～約６．８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウム、（ｖ）約０．００１９～約０．１９％ ｗ／ｗのリン酸ナトリウム一塩基性、（ｖｉ）約０．００５～約０．５％ ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物）、（ｖｉｉ）約０．００２５～約０．２５％の塩化ベンザルコニウム、（ｖｉｉｉ）約０．００１～約０．５％ ｗ／ｗのポリソルベート８０、および（ｉｘ）同時スプレー乾燥された約０．５～約１５％ ｗ／ｗの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせ（例えば、組み合わせには、１１．３～１８．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる）、を含む水性医薬組成物である。組成物は、例えば６．０～７．５、６．５～７．０、または６．３～７．３（例えば、６．７～７．３）などの所望のｐＨとなる量の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を含んでもよい。

また別の実施形態では、局所用医薬組成物（例えば、経鼻用医薬組成物）は、（ｉ）約０．１２５ ｗ／ｗのアルカフタジン、（ｉｉ）約０．０３６％ ｗ／ｗのフルチカゾンプロピオン酸エステルまたは約０．０２％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、（ｉｉｉ）約０．６８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウム、（ｉｖ）約０．０１９％ ｗ／ｗのリン酸ナトリウム一塩基性（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、（ｖ）約０．０５％ ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物）、（ｖｉ）約０．０１２５％の塩化ベンザルコニウム、（ｖｉｉ）約２．１％のグリセリン、（ｖｉｉｉ）約０．００３％ ｗ／ｗのポリソルベート８０、および（ｉｘ）同時スプレー乾燥された約３．６４％ ｗ／ｗの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせ（例えば、組み合わせには、１１．３～１８．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる）、を含む水性医薬組成物である。組成物は、例えば６．０～７．５、６．５～７．０、または６．３～７．３（例えば、６．７～７．３）などの所望のｐＨとなる量の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を含んでもよい。

本明細書に記載される局所用医薬組成物は、安定である。一つの実施形態では、２５℃で６０％の相対湿度で、または４０℃で７５％の相対湿度で、２４時間、３カ月または６カ月間の保管後の局所用組成物は、存在する各有効成分の初期量の少なくとも９０、９５、または９８％を有する。別の実施形態では、（有効成分の）任意の一つの個々の不純物の量は、存在する有効性成分の量に基づき、０．５重量％、０．２重量％、０．１重量％、または０．０５重量％以下である。さらに別の実施形態では、（有効成分の）総不純物の量は、存在する有効性成分の量に基づき、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．３重量％、または０．２重量％以下である。

別の実施形態は、その必要のある患者において、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を局所投与することによって、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法である。一つの実施形態では、アルカフタジン（ａｌｃａｔｆａｄｉｎｅ）およびコルチコステロイドは、鼻腔内投与される。別の実施形態では、アルカフタジン（ａｌｃａｔｆａｄｉｎｅ）およびコルチコステロイドは、眼投与される。一つの好ましい実施形態では、方法には、本発明の局所用組成物の投与（例えば鼻腔内投与）が含まれる。一つの実施形態では、患者は、アレルギー性鼻炎に罹患している。別の実施形態では、患者は、季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。

さらに別の実施形態は、その必要のある患者において、本発明の局所用組成物の有効量を局所投与することによって、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば、鼻詰まり）を治療する方法である。一つの実施形態では、局所用組成物は、鼻腔内投与される。別の実施形態では、局所用組成物は、眼投与される。一つの実施形態では、患者は、アレルギー性鼻炎に罹患している。別の実施形態では、患者は、季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。

さらに別の実施形態は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を局所投与することによって、鼻充血除去薬の使用を減少させる方法である。本発明の局所用医薬組成物は、鼻腔内投与されることが好ましい。

さらに別の実施形態は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を局所投与することによって、その必要のある患者において、鼻ポリープの形成を阻害、抑制または予防する方法である。一つの実施形態では、アルカフタジン（ａｌｃａｔｆａｄｉｎｅ）およびコルチコステロイドは、鼻腔内投与される。別の実施形態では、アルカフタジン（ａｌｃａｔｆａｄｉｎｅ）およびコルチコステロイドは、眼投与される。一つの好ましい実施形態では、方法には、本発明の局所用組成物の投与（例えば鼻腔内投与）が含まれる。

本明細書に記載される方法において、アルカフタジンおよびコルチコステロイドは、同時に投与、別個に投与、または連続して投与されてもよい。

本発明者らは、アルカフタジンが鼻腔内投与されたとき、抗ヒスタミン剤のアゼラスチンのようには不快の味を生じさせないことを見出した。それにより、本明細書に記載される方法および局所用組成物は、アレルギー性鼻炎の他の治療法よりも患者のコンプライアンスが良好になり得る。

さらに別の実施形態は、（ｉ）ｐＨ調整剤（例えば、塩酸）、張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、およびアルカフタジンを水に溶解させて、第一の活性相溶液を形成させる工程、（ｉｉ）界面活性剤および共溶媒（例えば、グリセリン）と、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）を水中で混合し、第一の分散液を形成させる工程、（ｉｉｉ）懸濁剤（例えば、同時スプレー乾燥させた微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせ）を水中に分散させて（および任意でホモジナイズして）、第二の分散液を形成させる工程、（ｉｖ）第二の分散液に第一の分散液を加えて、第二の活性相溶液を形成させる工程、（ｖ）キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物などのエデト酸二ナトリウム）と緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性）を水に加えて、第三の溶液を形成させる工程、（ｉｖ）第一の活性相溶液と、工程（ｖ）の第三の溶液を、第二の活性相溶液に（攪拌しながら）加えて、分散液を得る工程、（ｖｉｉ）保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を、工程（ｖｉ）で調製された溶液に加える工程、（ｖｉｉｉ）任意で、工程（ｖｉｉ）の溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを使用して調整する工程（例えば、６．０～７．５、６．５～７．０、または６．３～７．３に調整する）、および（ｉｘ）任意で、工程（ｖｉｉｉ）の溶液に水（例えば、精製水）を加えて、各構成要素について所望の量および／または濃度を得る工程、を含む、局所用医薬組成物（例えば、本明細書に記載される局所用医薬組成物）の調製に関する方法である。

本発明者らは、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、コルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩とを組み合わせることによって、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、およびそれらの症状（例えば、鼻詰まり）の治療に有益な組成物を提供できることを見出した。いかなる特定の理論にも拘束されないが、アルカフタジンは、リポコルチン－１を上方制御することが予測されるそのＨ_４受容体アンタゴニスト活性によって、コルチコステロイドの活性を高め、相乗的な併用をもたらし、その結果、臨床活性の低下を伴うことなくコルチコステロイドの用量を低下させることができ、または同時投与で臨床活性を高めることができると考えられる。

鼻腔内投与のための局所用組成物（例えば、アルカフタジンとフルチカゾンまたはそれらのエステルの組み合わせ）は、例えば、０．１５、０．１、０．０８、または０．０５時間以内に、作用が急速に発現する。鼻腔内投与のための局所用組成物は、鼻の痒みの緩和改善をもたらし、鼻の充血除去を提供する。さらに、局所用組成物は、副作用が少ない。他の抗ヒスタミン剤には中枢神経系の有害な作用があり、Ｈ_１受容体に逆作動（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｍ）し、ヒスタミン作動性ニューロンの神経伝達を阻害し、そして覚醒状態、認知、学習および記憶の機能を損なう（鎮静、眠気、疲労または嗜眠とは必ずしも関連しない）。アルカフタジンの鼻腔内投与は、全身性の吸収を伴わず、したがってＣＮＳの副作用も伴わずに局所的効果を発揮する。例えばアルカフタジンとコルチコステロイド（例えばフルチカゾンまたはそのエステル）の鼻腔内組成物は、オラパタジンとアゼラスチンの鼻腔用スプレーと比較して、頭痛や鼻出血などの有害な反応が少ない。

一つの実施形態は、フルチカゾンまたはそのエステル（例えばフルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）との多剤併用でのアルカフタジンの鼻腔用組成物であり、当該組成物は、他の抗ヒスタミン剤（例えばアゼラスチン（ａｚｅｌｓｔｉｎｅ）およびオロパタジン）とコルチコステロイドの多剤併用と比較して、緩和の発現が早い点を特徴とする。好ましい一つの実施形態では、組成物は、作用発現が急速であり、アルカフタジンのＴ_ｍａｘは、約０．２５時間以下（例えば、０．２、０．１５、０．１、０．０８、または０．０５時間）である。

さらなる実施形態では、本発明は、例えばくしゃみ、鼻のかゆみ、鼻の炎症、鼻の過敏、鼻漏、鼻の掻痒症、および鼻詰まりなどのアレルギー性鼻炎に関連する症状の治療のための、フルチカゾンまたはそのエステル（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）との多剤併用でのアルカフタジンの医薬組成物を提供する。組成物は、有効な鼻充血除去薬である。結果として、患者は他の鼻充血除去薬の併用を減らすことができる。

本発明の局所用組成物は、１日１回または２回、鼻孔内に、または眼に投与することができる。

アルカフタジン
アルカフタジン（６，１１－ジヒドロ－１１－（ｌ－メチル－４－ピペリジニリデン）－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［３］ベンズアゼピン－３－カルボキシアルデヒドは抗アレルギー治療剤であり、Ｈ_１、Ｈ_２、およびＨ_４受容体に対する逆作動（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）効果、ならびに肥満細胞の細胞安定効果を有している。

Ｈ_２受容体は鼻詰まりにおいて重要な役割を果たしている。Ｈ_４受容体は炎症反応（好酸球、Ｔ細胞、樹状細胞、好塩基球、肥満細胞および感覚神経細胞）に影響を及ぼす。アルカフタジンは、他の抗ヒスタミン剤であるアゼラスチンやオラパタジンと比較して、Ｈ_１受容体およびＨ_２受容体に対する結合アフィニティが高く、鼻詰まりを含む総合的な鼻の症状の制御に高い有効性を示す。Ｈ_１受容体およびＨ_２受容体のシグナル伝達は、掻痒症、鼻の赤み、サイトカイン分泌、線維芽細胞増殖、接着分子の発現、微小血管の透過性、およびプロコラーゲンの産生に寄与する。Ｅｓｔｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１１，１２８：１１３９－５０。Ｈ_４受容体のシグナル伝達は、アレルギー性鼻炎の実験モデル研究において、アレルギー性鼻炎におけるサイトカイン放出およびケモカイン放出、走化性、ならびに接着分子の発現に影響を及ぼすことが示されている。Ｈａｎｕｓｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｅｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１３，３：６－１４。

コルチコステロイド
本明細書に記載される方法および組成物は、一つ以上のコルチコステロイドを含む。適切なコルチコステロイドとしては限定されないが、アルクロメタゾン（ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デプロドン（ｄｅｐｒｏｄｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルオシノロン（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、エチプレドノール（ｅｔｉｐｒｅｄｎｏｌ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ）、フルロメトロン（ｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ＫＳＲ－５９２、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、それらのエステル、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。一つの実施形態では、コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、モメタゾンおよびそのエステル（例えばモメタゾンフランカルボン酸エステル）、フルチカゾンおよびそのエステル（例えばフルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびフルチカゾンプロピオン酸エステル）、ブデソニド、シクレソニド、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。さらに別の実施形態では、コルチコステロイドは、グルココルチコイドである。

一つの好ましい実施形態では、局所用組成物が、鼻腔用組成物である場合、またはコルチコステロイドが鼻腔内投与される場合、コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、モメタゾンおよびそのエステル（例えばモメタゾンフランカルボン酸エステル）、フルチカゾンおよびそのエステル（例えばフルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびフルチカゾンプロピオン酸エステル）、ブデソニド、シクレソニド、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

より好ましい実施形態では、コルチコステロイドは、フルチカゾン、そのエステル（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、およびフルチカゾン吉草酸エステル）またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。本発明の局所用組成物および方法には、フルチカゾンの任意のエステルを使用することができる。好ましくは、フルチカゾンのエステルは、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、およびフルチカゾン吉草酸エステルから選択される。フルチカゾンは現在、フルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびフルチカゾンプロピオン酸エステルの形態で市販されている。

フルチカゾンプロピオン酸エステルは、化学名Ｓ－（フルオロメチル）６α，９－ジフルオロ－１１β，１７－ジヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソアンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオエート，１７－プロピオン酸エステルのコルチコステロイドである。フルチカゾンプロピオン酸エステルは、高い脂溶性、およびグルココルチコイド受容体に対する高い選択性とアフィニティ、経口での低全身吸収性、および急速な代謝クリアランスを呈する。フルチカゾンプロピオン酸エステルは、以下の化学式（Ｉ）を有する。

フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、以下の化学式（ＩＩ）を有する。

剤形
本発明は、作用部位で脱イオン化し、それによって鼻粘膜を介した透過性が改善されたアルカフタジンおよびコルチコステロイド（例えばフルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）を提供する。スプレーは、例えば慣習的なスプレー－スクイーズボトルまたはポンプ型吸入器を使用することによって形成することができる。さらに、圧縮ガスエアロゾルを使用することもできる。

局所用組成物は、アルカフタジンとコルチコステロイドの同時放出または連続放出を提供してもよい。局所用組成物は、点鼻液、点鼻懸濁液、鼻腔粉末、鼻腔スプレー、鼻腔エアロゾル、点鼻薬、鼻軟膏、鼻孔吸入、または鼻腔ゲルなどの鼻腔用組成物であってもよい。

一つの実施形態では、局所用組成物は、０．０１％～５％ ｗ／ｗの範囲の有効量のフルチカゾンまたはそのエステル（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）と組み合わせて、０．０５％～５％ｗ／ｗの範囲の有効量のアルカフタジンを含む。例えば局所用組成物は、１００％の組成物総重量に基づき、０．１％ ｗ／ｗ～４％ ｗ／ｗ、例えば０．１％ ｗ／ｗ～３％ ｗ／ｗ、０．１％ ｗ／ｗ～２％ ｗ／ｗ、または０．１ ｗ／ｗ ％～１％ ｗ／ｗ（例えば、０．１２５％ ｗ／ｗ、０．２５％ ｗ／ｗ、または０．５０ ％ ｗ／ｗ）のアルカフタジンを含んでもよい。一つの実施形態では、アルカフタジンは、組成物中に溶解された形態で存在する。組成物は、０．０１～０．１％ ｗ／ｗのコルチコステロイド（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、例えば約０．０３６％ ｗ／ｗのフルチカゾンプロピオン酸エステルまたは約０．０２％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含んでもよい。

一つの実施形態では、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、遊離型のアルカフタジン）およびフルチカゾンプロピオン酸エステルは、約５：１～約１：２００または約１：１～約１：１５０、好ましくは約１：２～約１：１１０の重量比で存在する。

一つの実施形態では、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、遊離型のアルカフタジン）およびフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、約５：１～約１：３００または約３：１～約１：２５０、好ましくは約１：１～約１：２００の重量比で存在する。

別の実施形態では、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、遊離型のアルカフタジン）およびフルチカゾンプロピオン酸エステルは、約５：１～約１：２５０または約３：１～約１：２００、好ましくは約１：１～約１：１８０のモル比で存在する。

一つの実施形態では、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、遊離型のアルカフタジン）およびフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、約５：１～約１：５００または約２：１～約１：４００、好ましくは約１：０．７～約１：３６０のモル比で存在する。

一つの実施形態では、局所用組成物は懸濁液である。例えば局所用組成物中で、アルカフタジンは、溶解型であり、コルチコステロイド（例えばフルチカゾンまたはそのエステル、例えばフルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）は、微粒子型である。コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）は、約１～約１００μｍ、例えば約１～約１０μｍのｄ５０を有し得る。一つの実施形態では、コルチコステロイドは、約１～約１００μｍ、例えば約３～約１５μｍのｄ９０を有し得る。

局所用組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。好適な賦形剤としては限定されないが、粘膜接着剤、緩衝剤、浸透剤または張性調節剤、キレート剤、透過促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、懸濁剤、増粘剤（または粘度調整剤）、保存剤、可溶化剤、およびビヒクル（例えば溶媒および共溶媒など）が挙げられる。

鼻腔内投与用の局所用組成物は、より良好な鼻粘膜への接着を提供し、鼻粘膜上でのアルカフタジンとコルチコステロイドの保持を改善する粘膜接着剤を含み得る。好適な粘膜接着剤としては限定されないが、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポビドン、キトサン、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、および天然ゴム（例えばグアーガムおよびキサンタンガム）が挙げられる。粘膜接着剤は多くの場合、温度依存性であり、鼻腔に塗布または噴霧することによって鼻粘膜上にゲルが形成される。ゲルは、鼻粘膜上でのアルカフタジンおよびコルチコステロイドの接触および保持時間を延長し、それによって鼻の充血の緩和時間が延長される。粘膜接着剤は、総組成物の０．０１重量％～１０重量％の量、好ましくは０．０１％ ｗ／ｗ～１％ ｗ／ｗ（組成物に基づく）、例えば０．０１％ ｗ／ｗ～０．９％ ｗ／ｗ、０．０１％ ｗ／ｗ～０．７％ ｗ／ｗ、０．０１％ ｗ／ｗ～０．５％ ｗ／ｗ、０．０１％ ｗ／ｗ～０．３％ ｗ／ｗ、または０．０１％ ｗ／ｗ～０．１％ ｗ／ｗの量で使用されてもよい。粘膜接着剤は、温度依存性であってもよく、その場合、鼻腔に塗布または噴霧されることによって鼻粘膜上にゲルを形成する。ゲルは、鼻粘膜上でのアルカフタジンおよびコルチコステロイドの接触および保持時間を延長し、それによって鼻の充血の緩和時間が延長される。

一つの実施形態では、組成物は、１０９°、１０８°、１０７°、１０６°、１０５°、１０４°、または１０３°未満の接触角で組成物を提供するのに充分な量の粘膜接着剤を有する。

適切な緩衝剤としては限定されないが、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム二塩基性、リン酸ナトリウム三塩基性、およびリン酸カリウム二塩基性が挙げられる。緩衝剤は、総組成物の０．００５重量％～２重量％、例えば０．０００９％ ｗ／ｗ～０．１９％ ｗ／ｗ、０．０００９％ ｗ／ｗ～０．１％ ｗ／ｗ、０．００９％ ｗ／ｗ～０．１％ ｗ／ｗ、０．００７％ ｗ／ｗ～０．１％ ｗ／ｗ、または０．００５％ ｗ／ｗ～０．１％ ｗ／ｗの量で使用されてもよい。

浸透剤または張性調節剤とは、組成物中の溶質レベルを増加させ、局所用組成物の等張性を実現するために組成物に特に添加される剤を指す。張性は、「有効オスモル濃度」であり、膜を通過する浸透力を発揮する能力がある溶質の合計濃度と等しい。適切な張性調節剤としては限定されないが、塩化ナトリウム、デキストロース（例えば、デキストロースＵＳＰ）、グリセリン（例えば、グリセリンＵＳＰ）、マンニトール（例えば、マンニトールＵＳＰ）、および塩化カリウム（例えば、塩化カリウムＵＳＰ）が挙げられる。一つの実施形態では、鼻腔内投与のための局所用組成物は、鼻腔的に許容可能なオスモル濃度、好ましくは５０～７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇを組成物に持たせるために充分な量で、塩化ナトリウムを含有する。張性調節剤は、総組成物の０．０５０％～７重量％の量で使用されてもよい。好ましい実施形態では、鼻腔用医薬組成物は、組成物に基づき、０．０６８％ ｗ／ｗ～６．８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウム、例えば、０．０６８％ ｗ／ｗ～５．８％ ｗ／ｗ、０．０６８％ ｗ／ｗ～４．８％ ｗ／ｗ、０．０５８％ ｗ／ｗ～３．８％ ｗ／ｗ、０．０５８％ ｗ／ｗ～２．８％ ｗ／ｗ、または０．０５８％ ｗ／ｗ～１．８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含有する。

好適なキレート剤としては限定されないが、エデト酸二ナトリウム、ジエチレン－トリアミン－五酢酸（ＤＴＰＡ）、イミノジコハク酸、およびエチレンジアミンジコハク酸が挙げられる。キレート剤は、総組成物の０．００５％～０．５重量％の量で使用されてもよい。一つの実施形態では、組成物は、エデト酸二ナトリウム二水和物を、組成物に基づき０．００５％ ｗ／ｗ～０．５％ ｗ／ｗ、例えば、０．００５％～０．４％ ｗ／ｗ、０．００５％ ｗ／ｗ～０．３％ ｗ／ｗ、０．００５％ ｗ／ｗ～０．２％ ｗ／ｗ、または０．００５％ ｗ／ｗ～０．１％ ｗ／ｗの範囲で含む。

透過促進剤は、鼻粘膜を通じたアルカフタジンおよび／またはコルチコステロイドの透過を促進することができる。透過促進剤は、ヒドロキシル基含有化合物であってもよい。透過促進剤として使用され得るヒドロキシル基含有化合物の非限定的な例としては、アルコール（例えば、エタノール）、ジオール（例えば、プロピレングリコール（１，２－プロパンジオールとしての知られる）、１，３－プロパンジオール、ブチレングリコール（１，３－ブタンジオール、１，２－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、および１，４ブタンジオールを含む）、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，８－オクタンジオール、エトヘキサジオール、ｐ－メンタン－３，８ジオール、および２－メチル－２，４－ペンタンジオール）、トリオール（例えば、グリセリン）、ポリオール（例えば、複数のヒドロキシル基を含有する適切なポリマー）（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート、およびソルビタンエステル、ならびに適切な糖アルコールを含む）、シクリトール（例えば、ピニトール、イノシトール（ｉｎｓｏｉｔｏｌ））、環状ジオール（例えば、シクロヘキサンジオール）、芳香族ジオール（例えば、ヒドロキノン、ビスフェノールＡ、レゾルシノールおよびカテコール）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。他の透過促進剤としては限定されないが、胆汁塩、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アルキルマルトシド、８～１４のＨＬＢ価を有する非イオン性、アニオン性もしくは両性の界面活性剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。そうした透過促進剤の非限定的な例は、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、もしくはテトラデシルマルトシド、またはそれらの任意の組み合わせである。一つの実施形態では、透過促進剤は、総組成物の０．５重量％～５０重量％の量、例えば、２％ ｗ／ｗ、５ ％ ｗ／ｗ、７．５％ ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ ｗ／ｗ、および４０ ％ ｗ／ｗの量で局所用医薬組成物中に存在してもよい。

好適な界面活性剤（または湿潤剤）としては、非イオン性、カチオン性、両性、およびアニオン性の界面活性剤が挙げられる。好適な界面活性剤としては限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム；無水ソルビトールの脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５から選択されるポリソルベート、例えばソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタンオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、およびソルビタンイソステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）１２０）などのソルビタン脂肪酸エステル；ポリエトキシ化ヒマシ油；ポリエトキシ化水素化ヒマシ油、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、ポリオキシルヒマシ油、シクロデキストリン、レシチン、カルボン酸塩、スルホン酸塩、ポリグルコン酸塩（単鎖デンプン）およびリグニンスルホン酸塩が挙げられる。好ましい実施形態では、界面活性剤は、総組成物の０．００１または０．５重量％～６０重量％（例えば、０．００１～０．１％ ｗ／ｗ）の量で使用されてもよい。界面活性剤は、送達された鼻スプレーのプルームの液滴の表面張力に影響を及ぼし、狭い液滴サイズ分布（ＤＳＤ）を有する球状または実質的に球状の粒子を生成させ、それだけではなく液体製剤の粘度にも影響を及ぼすことができる。

適切なｐＨ調整剤としては限定されないが、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、硫酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、および酒石酸が挙げられる。ｐＨ調整剤は、約３～約１１のｐＨ、例えば約５～約９、約６～約８、約６～約７．５、約６．３～約７．３、または約６．７～約７．３のｐＨを得るのに充分な量で使用されてもよい。

適切な懸濁剤および増粘剤としては限定されないが、セルロース－ヒドロキシ基が部分的に低級不飽和脂肪族アルコールおよび／または低級不飽和脂肪族オキシアルコールでエーテル化されているセルロース誘導体（例えばセルロースエーテル）（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、トラガカント、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ペクチン、微結晶性セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムと一緒に処理されていても、いなくともよい）およびそれらの混合物が挙げられる。これらの物質が酸基を含有する場合、対応する生理学的に許容可能な塩が使用されてもよい。局所用組成物（鼻腔用溶液など）が鼻から急速に流出してしまうことを防ぎ、溶液に約１００～約４００ｃＰの粘度を与えるために、増粘剤および懸濁剤を本発明の溶液に添加することができる。好ましい実施形態では、増粘剤および懸濁剤は、総組成物の０．１、０．２、または０．５重量％～５０重量％（例えば、０．１または０．２％～５％ｗ／ｗ）の量で使用されてもよい。

適切な保存剤としては限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルブトール、クロロクレゾール、クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。好ましい実施形態では、保存剤は、総組成物の０．００２５重量％～３重量％の量で使用されてもよい。一つの実施形態では、保存剤は、総組成物の０．００２５重量％～２．５重量％の量で使用されてもよい。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量に基づき、０．００２５％ｗ／ｗ～０．２５％ｗ／ｗの保存剤、例えば、０．００２５％ｗ／ｗ～０．１５％ｗ／ｗ、０．００２５％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗ、または０．００２５％ｗ／ｗ～０．０５％ｗ／ｗの保存剤を含有する。一つの好ましい実施形態では、組成物は、塩化ベンザルコニウムを含む。一つの実施形態では、組成物は、組成物の重量に基づき、０．００２５％ｗ／ｗ～２．５％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムを含む。

別の実施形態では、局所用組成物は、保存剤を含まない。

適切なビヒクル（例えば、溶媒および共溶媒など）および可溶化剤としては限定されないが、精製水、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール、グリセロール（グリセリン）、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルが挙げられる。ビヒクルまたは安定剤は、組成物の重量に基づき、５％ ｗ／ｗ～２０％ ｗ／ｗの量、例えば、５％ ｗ／ｗ～１５％ ｗ／ｗ、５％ ｗ／ｗ～１０％ ｗ／ｗ、または５％ ｗ／ｗ～７％ ｗ／ｗの量で組成物中に存在してもよい。プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールは、総組成物の５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの量で使用されてもよい。精製水は、製剤を総組成物の重量で１００％にする量で使用されてもよい。

一つの実施形態では、局所用組成物は、安定的な懸濁液であり、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は溶解型であり、コルチコステロイドは、微粒子型であり、グリセリン、ポリソルベート（ポリソルベート８０など）、および微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。局所用組成物は、（ａ）０．０５０重量％～７重量％（例えば、０．５～４％ ｗ／ｗ）のグリセリン、（ｂ）０．００１～０．５％重量％－（例えば、０．００１～０．１％ｗ／ｗ）のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、および（ｃ）０．１～５重量％（または０．２～５重量％）の微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、を含んでもよい。一つの好ましい実施形態では、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物は、５０～１１８ｃｐｓの粘度（２．６％固形物、１２０秒）であり、１１．３～１８．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する。

一つの実施形態では、局所用組成物は、５０～７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば、１００～６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまたは１００～５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する。

一つの実施形態では、局所用組成物（例えば、鼻腔溶液）は、約１００～約４００ｃＰｓの粘度を有する。粘度は、ＵＬＡスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｌｅｄ（ＤＶ ＩＩ＋Ｐｒｏ）ＡＤ－ＶＳ－０２と、１０ｍＬのサンプルを用いて、１００ｒｐｍ、大気温度および６０秒間の測定時間で測定することができる。粘度測定値は、３回の測定値の平均とすることができる。

一つの実施形態では、局所用組成物のｐＨは、約３～約１１の範囲である。別の実施形態では、局所用組成物のｐＨは、約６～約８、例えば、約６～約７．５、または約６．７～７．３（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、または７．２）の範囲である。局所用組成物は、ｐＨを約３～約１１、約６～約８、約６～約７．５、または約６．７～７．３（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、または７．２）に維持するのに有効な量で緩衝剤を含んでもよい。

一つの実施形態では、組成物は、１０９°、１０８°、１０７°、１０６°、１０５°、１０４°、または１０３°未満の接触角を有する。

スプレーポンプの性能は、放出される噴霧パターン、プルームの形状、および／または液滴のサイズ分布の観点から特徴付けることができる。これらのパラメータは、ノズルのサイズと形状、ポンプの設計、計測チャンバのサイズ、および製剤の特徴に影響を受けることが判明している。液滴サイズは、装置の作動パラメータ、および投与される組成物に影響を受ける。一般的な液滴の中央値サイズは、約３０～約２００μｍとすることができる。噴霧の後に送達されるプルームの噴霧特性（例えば、プルームの形状、噴霧パターン、ポンプ送達、および液滴サイズ分布（ＤＳＤ：ｄｒｏｐｌｅｔ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ））は、当分野で公知の適切で、検証済みの、および／または較正された分析手順によって、指定された実験条件下および機器条件下で測定され得る。そのような分析手順には、写真撮影、レーザー回折、および衝撃システム（カスケード衝撃法や次世代衝撃法（ＮＧＩ：ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）など）が含まれる。

一つの実施形態では、本明細書に記載の局所用医薬組成物は、３ｃｍで、Ｄ１０が、４０μｍｍ以下（例えば、約５～約３０μｍ）、Ｄ５０が、８０μｍ以下（例えば、約３０～約２００μｍまたは約１０～約５０μｍ）、Ｄ９０が、１８０μｍ以下（例えば、約４０～約１００μｍ）であり、および／またはＳＰＡＮは、３以下（例えば、約１．０～約３．０）である液滴サイズ分布を有する。一つの実施形態では、噴霧含量の均一性は、約８５～約１１５％である。

別の実施形態では、本明細書に記載の局所用医薬組成物は、６ｃｍで、Ｄ１０が、４０μｍｍ以下（例えば、約５～約３０μｍ）、Ｄ５０が、８０μｍ以下（例えば、約３０～約２００μｍまたは約１０～約５０μｍ）、Ｄ９０が、１８０μｍ以下（例えば、約４０～約１００μｍ）であり、および／またはＳＰＡＮは、３以下（例えば、約１．０～約３．０）である、液滴サイズ分布を有する。一つの実施形態では、噴霧含量の均一性は、約８５～約１１５％である。

噴霧パターン、ノズルと収集面の間の噴霧距離、噴霧パターン当たりの噴霧数、ノズルに対する収集面の位置と方向、そして可視化手順の評価は、楕円率と、Ｄ_ｍａｘを単位として規定される。一つの実施形態では、本発明の局所用医薬組成物は、３ｃｍで、Ｄ_ｍａｘは、１００ｍｍ以下（例えば、約２０～約１００ｍｍ）、または５０ｍｍ以下（例えば、約２０～約５０ｍｍ）であり、Ｄ_ｍｉｎは、７５ｍｍ以下（例えば、約１５～約７５ｍｍ）、または２５ｍｍ以下であり、楕円率は、２．０以下（例えば、約０．５～約２．０）であり、面積は、２０００ｍｍ^２以下の噴霧パターンを有する。さらに別の実施形態では、本発明の鼻腔用医薬組成物は、６ｃｍで、Ｄ_ｍａｘは、１００ｍｍ以下（例えば、約３０～約１００ｍｍ）、Ｄ_ｍｉｎは、７５ｍｍ以下（例えば、約２５～約７５ｍｍ）、楕円率は、２．０以下（例えば、約０．５～約２．０）であり、面積は、５０００ｍｍ^２以下の噴霧パターンを有する。

さらに別の実施形態では、局所用医薬組成物は、以下のうちの一つ以上を特徴とする液滴サイズ分布を提供する：（ｉ）Ｄ１０は、４０μｍ以下の範囲（例えば、５～２５μｍ）であり、プルーム中の液滴の１０％は、Ｄ１０未満のサイズを有する、（ｉｉ）Ｄ５０は、８０μｍ以下（例えば、１０～７０μｍ）であり、プルーム中の液滴の５０％は、Ｄ５０未満のサイズを有する、（ｉｉｉｉ）Ｄ９０は、２００μｍ未満、または１２０μｍ未満であり、プルーム中の液滴の９０％は、Ｄ９０未満のサイズを有する、（ｉｖ）ＳＰＡＮは、１～６、例えば、３以下であり、ＳＰＡＮは、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０に従い計算され、または前述のいずれかの組み合わせである。

本発明のさらなる実施形態では、局所用組成物は、エアロゾルまたは溶液の形態であり、鼻腔スプレーポンプ、定量噴霧ポンプ、吸入器、ドロッパーや、鼻腔内用途の他の構造物を備えた瓶、またはポンプ送達容器、または高密度ポリエチレン容器、またはＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）容器、またはガラス容器などの送達システムに含まれる。組成物は、投与時に鼻粘膜を被覆するよう、噴霧液滴または微小液滴のミストで送達されてもよい。本発明の製品で使用するのに好ましいポンプは、定量複数回投与（ｍｅｔｅｒｅｄ ｍｕｌｔｉ－ｄｏｓｅ ｐｕｍｐ）ポンプである。ポンプの選択は、噴霧体積当たりの望ましい用量、および鼻粘膜への局所送達に適切な噴霧パターンに基づく。１噴霧当たりの用量は、１ｍｌ～１００ｍｌの範囲であってもよく、各噴霧は、１噴霧当たり１００μｌ～４００μｌを送達してもよい。

局所用組成物は、エアロゾルの形態であってもよく、および発射剤を含んでもよい。発射剤は、加圧された液体の塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素、または様々な塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素の混合物であってもよく、ならびにプロパン、ブタン、イソブテン、またはそれらの混合物であってもよく、またはそれらと大気圧および室温で気体状である塩素化炭化水素、フッ素化炭化水素との混合物であってもよい。例えば、ＨＦＣ １３４ａやＨＦＣ ２２７ａなどのハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）も、発射剤として使用することができ、環境上の理由から好ましい。局所用組成物は、加圧下で保存されてもよい。エアロゾル容器は、作動時に、局所用組成物（例えば、溶液または懸濁液）の所定量を放出するドーセジバルブまたは定量バルブを有してもよい。それに続き、非常に急速に発射剤が気化することによって、アルカフタジンの溶液または懸濁液が微細液滴または極めて小さい粒子へと分裂し、これが鼻に噴霧され得、または鼻への吸気に取り込まれる。特定のプラスチックアプリケータを使用して、バルブを作動させ、噴霧された局所用組成物を鼻に運んでもよい。

別の実施形態では、局所用組成物は、吸入可能な粉末の形態であり、例えば、組成物の最大粒子サイズは１０μｍを超えない。アルカフタジンまたはその塩、およびコルチコステロイドは、一つ以上の不活性担体物質と混合されてもよく、または一つ以上の不活性担体物質上に吸い上げられてもよい。使用され得る担体物質としては、糖類（例えば、グルコース、ショ糖、ラクトースおよびフルクトース）、デンプンまたはデンプン誘導体、オリゴ糖（例えば、デキストリン）、シクロデキストリンおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、チロース、ケイ酸、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロースエーテル）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ならびに前述のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる。

調製方法
一つの実施形態は、（ｉ）ｐＨ調整剤（例えば、塩酸）、張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、およびアルカフタジンを水に溶解させて、第一の活性相溶液を形成させる工程、（ｉｉ）懸濁剤、張性調節剤（例えば、グリセリン）と、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）を水中で混合し、第一の分散液を形成させる工程、（ｉｉｉ）懸濁剤（例えば、同時スプレー乾燥させた微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせ）を水中に分散させて（および任意でホモジナイズして）、第二の分散液を形成させる工程、（ｉｖ）第二の分散液に第一の分散液を加えて、第二の活性相溶液を形成させる工程、（ｖ）キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物などのエデト酸二ナトリウム）と緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性）を水に加えて、第三の溶液を形成させる工程、（ｉｖ）第一の活性相溶液と、工程（ｖ）の第三の溶液を、第二の活性相溶液に（攪拌しながら）加えて、分散液を得る工程、（ｖｉｉ）保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を、工程（ｖｉ）で調製された溶液に加える工程、（ｖｉｉｉ）任意で、工程（ｖｉｉ）の溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを使用して調整する工程（例えば、６．０～７．５、６．５～７．０、または６．３～７．３に調整する）、および（ｉｘ）任意で、工程（ｖｉｉｉ）の溶液に水（例えば、精製水）を加えて、各構成要素について所望の量および／または濃度を得る工程、を含む、局所用医薬組成物（例えば、本明細書に記載される局所用医薬組成物）の調製に関する方法である。

最終製剤は、Ｓｐｒａｙｔｅｃによる液滴サイズ分布、およびＣｏｐｌｅｙによる粒子サイズ分布について特徴解析されてもよい。

本明細書に記載される方法によって調製される組成物は、温度および相対湿度の加速安定性条件に耐えることができ、安定性の加速条件で、その物理的および化学的な完全性を維持することができる。

治療方法
別の実施形態は、その必要のある患者において、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイド（例えば、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄ）を含む局所用医薬組成物）の有効量を鼻腔内投与することによって、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法である。本発明の局所用医薬組成物は、鼻腔内投与されることが好ましい。一つの実施形態では、患者は、アレルギー性鼻炎に罹患している。別の実施形態では、患者は、季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。一つの実施形態では、局所用医薬組成物は、１日１回、患者の鼻孔当たり１回または２回の噴霧として鼻腔内投与される。別の実施形態では、局所用医薬組成物は、１日２回、患者の鼻孔当たり１回または２回の噴霧として鼻腔内投与される。局所用医薬組成物の各噴霧には、（ｉ）約１７１．２５ｍｃｇ、約３４２．５ｍｃｇ、約６８５ｍｃｇのアルカフタジン、および（ｉｉ）約４９．９ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルまたは約２７．４ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、を含んでもよい。

本発明の局所用医薬組成物は、１日１回または２回、鼻孔内に、または眼に投与することができる。一つの実施形態では、約３４０～約５５００ｍｃｇのアルカフタジン、および約８０～約４００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルが、毎日投与される（例えば、１用量で１日１回、または等分された２用量で１日２回）。例えば、約１７０～約２７４０ｍｃｇのアルカフタジン、および約４０～約２００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルを毎日、各鼻孔に毎日投与してもよい。別の実施形態では、約３４０～約５５００ｍｃｇのアルカフタジン、および約５０～約２５０ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステルが、毎日投与される（例えば、１用量で１日１回、または等分された２用量で１日２回）。例えば、約１７０～約２７４０ｍｃｇのアルカフタジン、および約２５～約１２５ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルを毎日、各鼻孔に毎日投与してもよい。

一つの実施形態では、１鼻孔当たり１日１回、アルカフタジンとコルチコステロイド（例えば、本明細書に記載される）を含有する局所用医薬組成物の１噴霧が投与される。

別の実施形態では、１鼻孔当たり１日１回、アルカフタジンとコルチコステロイド（例えば、本明細書に記載される）を含有する局所用医薬組成物の２噴霧が投与される。

さらに別の実施形態では、１鼻孔当たり１日２回、アルカフタジンとコルチコステロイド（例えば、本明細書に記載される）を含有する局所用医薬組成物の１噴霧が投与される。

さらに別の実施形態では、１鼻孔当たり１日２回、本明細書に記載される局所用医薬組成物の２噴霧が投与される。

局所用医薬組成物の各噴霧で、約１７０～約６８５ｍｃｇのアルカフタジン（遊離塩基ベースで）、例えば、約１７１．２５、３４２．５、または６８５ｍｃｇのアルカフタジンが提供され得る。局所用医薬組成物の各噴霧で、４９～５１ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステル（例えば、約４９．９ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステル）が提供され得る。局所用医薬組成物の各噴霧で、２６～２９ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステル（例えば、約２７．４ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステル）が提供され得る。

一つの実施形態では、約１７０～約１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約４０～約１００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルを１日１回または２回、各鼻孔に投与する。別の実施形態では、約１７１．２５、３４２．５、６８５または１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約４９．９ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルを１日１回、各鼻孔に投与する。さらに別の実施形態では、約１７１．２５、３４２．５、６８５または１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約４９．９ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルを１日２回、各鼻孔に投与する。

別の実施形態では、約１７０～約１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約２５～約６０ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステルを１日１回または２回、各鼻孔に投与する。別の実施形態では、約１７１．２５、３４２．５、６８５または１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約２７．４ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステルを１日１回、各鼻孔に投与する。さらに別の実施形態では、約１７１．２５、３４２．５、６８５または１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約２７．４ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルを１日２回、各鼻孔に投与する。

本明細書に記載される方法の一つ実施形態では、約３４０～約５４８０ｍｃｇのアルカフタジン、および約９０～約４００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。別の実施形態では、約３４０～約１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約９０～約２００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。さらに別の実施形態では、約３４０～約６９０ｍｃｇのアルカフタジン、および約９０～約２００ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。

本明細書に記載される方法の一つの実施形態では、約３４０～約５４８０ｍｃｇのアルカフタジン、および約９０～約４２０ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。別の実施形態では、約６８５～約２７４０ｍｃｇのアルカフタジン、および約９０～約２１０ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。さらに別の実施形態では、約６８５～約１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約９０～約２１０ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。さらに別の実施形態では、約５０００～約５４８０ｍｃｇ（例えば、５２８０ｍｃｇ）のアルカフタジン、および約３８０～約４２０ｍｃｇ（例えば、３９９．２ｍｃｇ）のフルチカゾンプロピオン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。

本明細書に記載される方法の別の実施形態では、約３４０～約５４８０ｍｃｇのアルカフタジン、および約５０～約２２０ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。別の実施形態では、約３４０～約１３７０ｍｃｇのアルカフタジン、および約５０～約１１０ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。さらに別の実施形態では、約３４０～約６９０ｍｃｇのアルカフタジン、および約５０～約１１０ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステルが、その必要のある患者に毎日投与される。

一つの実施形態では、患者は、６～１７歳である。別の実施形態では、患者は、１７歳または１８歳以上である。

定義
「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、規制当局によって承認されているか、またはヒトもしくは動物での使用に関して一般的に安全であるとみなされている、有効成分以外の医薬組成物の構成要素のうちの任意のものを意味する。

本明細書で使用される場合、「粘膜接着」という用語は、鼻粘膜内の粘膜への物質の接着または付着を指す。本発明を背景とした場合、粘膜接着とは、鼻粘膜の表面と接触して置かれたときに鼻粘膜に接着することができる物質を運搬して、当該表面に本発明組成物を接着させることが意図される。かかる物質は、以下においてまとめて「粘膜接着物質」または「粘膜接着剤」と呼称される。

「アレルギー性鼻炎」という用語は、鼻粘膜のアレルギー反応を含んでおり、花粉症、季節性アレルギー性鼻炎、および通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含み、それらは季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、掻痒症、ならびに眼のかゆみ、発赤および流涙を特徴とする。

「患者」または「対象」という用語は、別段の示唆がない限り、ヒト患者を指す。患者は、１２歳以上または１８歳以上であり得る。また患者は、６～１７歳でもあり得る。

患者への治療を行うという文脈において、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、疾患もしくは状態の進行および／または期間の減少または阻害、疾患もしくは状態の重症度の低下または改善、および／または一つ以上の治療を行うことによって生じる一つ以上の症状の改善、を指す。

「有効量」は、化合物が無い場合と比較して、化合物が規定の目的（例えば、疾患または状態の一つ以上の症状を低下させる）を達成するのに充分な量である。「有効量」の例は、疾患または障害の一つまたは複数の症状の治療、予防、遅延、阻害、抑制、または低下に寄与するのに充分な量であり、「治療有効量」と呼称される場合もあり得る。一つまたは複数の症状の「低下」（および、当該文言に関する文法上の均等）とは、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の消失を意味する。薬剤の「有効量」は、対象に投与されたときに、例えば損傷、疾患、病態もしくは状態の発生（または再発）を予防または遅延する、または損傷、疾患、病態もしくは状態、またはそれらの症状の発生（または再発）の可能性を低下させるなど、意図される予防効果を有する薬剤の量とすることができる。正確な量は治療目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。用量は、患者の要求、および使用される化合物に応じて変化し得る。本開示の文脈において、患者に投与される投与量は、長期間、有益な治療応答を患者にもたらすのに充分な量でなければならない。投与量の多寡も、経験、性質、および任意の有害な副作用の程度により決定され得る。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当業者の技術の範囲内にある。

本明細書で使用される場合、別段の示唆が無い限り、「安定的」という用語は、２５℃および６０％の相対湿度、３０℃および６０％の相対湿度、または４０℃および７５％の相対湿度で３カ月または６カ月保管された後、各有効成分の初期量の少なくとも９０、９５または９８％が存在している場合の本発明の医薬組成物を指す。

本明細書で使用される場合、「塩」または「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わず、合理的な利益とリスクの比に見合っており、意図される用途に有効な、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適している塩、溶媒和物およびエステルを意味する。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、フランカルボン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、カルシウム、カリウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。

「含有すること」、「包含すること」または「～を特徴とする」と同義である「含むこと」という移行用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｔｅｒｍ）は、包括的でオープンエンドな用語であり、追加の列記されない要素または方法の工程を除外するものではない。本明細書は、移行文言（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｐｈｒａｓｅ）の「含むこと」の代わりに、「～からなる」または「本質的に～からなる」という移行文言を有する実施形態も含むことが理解される。移行文言の「～からなる」は、特許請求の範囲において、それらと関連付けられた混入要素を除き、指定されていないすべての要素、工程または成分を除外する。移行文言の「本質的に～からなる」は、特許請求の範囲を、指定される物質または工程、「ならびに特許請求される本発明の基礎的な、および新規の特徴に実質的な影響を及ぼさないもの」、に限定する。

本発明は、例示のみを目的とし、いかなる方法でも本発明の範囲を限定しない以下の実施例を参照することによりさらに解説される。

実施例１Ａおよび１Ｂ

以下の表１Ａに示す水性組成物が調製された。

＊＊ － 実施例１Ａおよび１Ｂでは、塩化ベンザルコニウムは、５０％塩化ベンザルコニウム溶液の形態で組成物に組み込まれているため、０．０１２５％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムが含まれる。

Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ６１１（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）は、微結晶性セルロースと、１１．３～１８．８％のカルボキシメチルセルロースナトリウムが同時スプレー乾燥された組み合わせである。

実施例１Ａおよび１Ｂは、以下のように調製された：
ａ）アルカフタジン相溶液の調製：塩酸、塩化ナトリウム、およびアルカフタジンを、適切な量の精製水に加え、攪拌して、透明なアルカフタジン相溶液を得た。
ｂ）フルチカゾン相溶液の調製：ポリソルベート８０、グリセリン、およびフルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステルを、適切な量の精製水に加え、ホモジナイズし、第一の均一な分散液を得た。それとは別に、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムを水中に分散させ、ホモジナイズして、第二の均一な分散液を得た。第一の均一な分散液を、第二の均一な分散液に加えて、フルチカゾン相溶液を得た。
ｃ）エデト酸二ナトリウムおよびリン酸ナトリウム一塩基性を精製水に加え、攪拌して、透明な第三の溶液を得た。
ｄ）工程（ａ）のアルカフタジン相溶液と、工程（ｃ）の第三の溶液を、工程（ｂ）のフルチカゾン相溶液に攪拌しながら加えて、均一な分散液を得た。
ｅ）塩化ベンザルコニウムを、工程（ｄ）で調製された分散液に加え、攪拌し、均一な分散液を得た。
ｆ）工程（ｅ）で調製された分散液のｐＨを、水酸化ナトリウム（１Ｍ）を使用して６．０～７．５に調整した。
ｇ）精製水を工程（ｆ）の分散液に加え、所望の濃度と体積を得た。

実施例１Ａおよび１Ｂの各噴霧は、１２３．３～１５０．７ｍｇ（例えば、１３７μＬ）の組成物を提供することができ、これは、０．１２５％ ｗ／ｗのアルカフタジンを含有する組成物に対し、１７１．２５ｍｃｇのアルカフタジンを提供するものである。実施例１Ａの各噴霧は、４９．９ｍｃｇのフルチカゾンプロピオン酸エステルを提供する。実施例１Ｂの各噴霧は、２７．４ｍｃｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステルを提供する。

実施例１Ａおよび１Ｂの安定性は、最初に、ならびに（ａ）２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）、（ｂ）３０℃および７５％のＲＨ、または（ｃ）４０℃および７５％のＲＨで３カ月および６カ月（３Ｍおよび６Ｍ）の保管後に、不純物の量、ｐＨ、粘度、射出重量、および噴霧パターンを測定することによって評価された。結果を、以下の表１Ｂ－１Ｇに示す。

実施例２

表２Ａおよび２Ｂに示される水性組成物２Ａ～２Ｈは、実施例１に記載される手順により調製された。

実施例３：鼻腔内アルカフタジンの苦味

以下の表に示されるアルカフタジン製剤を苦味について評価し、アルカフタジンを含まない類似製剤（プラセボ製剤）、および三種の市販の鼻腔内（ｉｎｔｒａｎｓａｌ）製品（Ａｓｔｅｌｉｎ（登録商標）、Ｐａｔａｎａｓｅ（登録商標）、およびＡｚｅｐ（登録商標））と比較した。

アルカフタジン製剤を以下のように調製した：

ａ） 活性相溶液の調製：適量の精製水と塩化ベンザルコニウムを攪拌しながら溶解した。アルカフタジンを溶液に加え、攪拌して、均一な分散液を得た。塩酸と塩化ナトリウムを加え、透明な溶液を得た。

ｂ） バルク溶液の調製：適量の精製水とヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ２９１０）を加え、攪拌して、透明な溶液を得た。エデト酸二ナトリウムとリン酸ナトリウム一塩基性を加え、攪拌して、透明な溶液を得た。

ｃ） 添加相：工程ａ）で調製された活性相溶液を、工程ｂ）で調製されたバルク溶液に攪拌しながら加え、透明な溶液を得た。活性相溶液の容器を精製水でリンスし、バルク溶液に加えた。バルク溶液を攪拌し、透明な溶液を得た。

ｄ） ｐＨ調整：工程ｃ）で調製された溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを使用して６．０～８．０に調整した。

ｅ） バッチの体積は、精製水を使用して作製された。

製剤は、以下の評価基準に従って２０名のボランティアで評価された。

結果を以下の表に示す。

アルカフタジンは、アゼラスチン塩酸塩やオロパタジン塩酸塩と比較して、許容度の高い味であることが判明した。

実施例４：鼻腔内アルカフタジンの薬物動態

以下に示される実施例４Ａ、４Ｂおよび４Ｃの鼻腔製剤は、アルカフタジン製剤について実施例３に記載される方法によって調製された。

アルカフタジンの被験製剤４Ａ、４Ｂおよび４Ｃ、ならびにオロパタジン（ｏｌａｐａｔｄｉｎｅ）鼻腔製剤の薬物動態プロファイルを、６匹のオスのニュージーランド白色ウサギでそれぞれ決定した。オロパタジン鼻腔製剤（０．６％ ｗ／ｖ）は、Ｏｌｏｐａｔ Ｍａｘ（登録商標）０．７％ ｗ／ｖから調製された。Ｏｌｏｐａｔ Ｍａｘ（登録商標）は、精製水を使用して０．６％ ｗ／ｖに希釈された。

合計で２４匹のオスのニュージーランド白色ウサギに対して実験が行われた。ウサギは、四つの群（Ｇ１～Ｇ４、６匹のウサギ／群）に分けられた。２％イソフルランの吸入により、すべてのウサギに軽度の麻酔を導入した。麻酔されたウサギの三つの群（Ｇ１～Ｇ３）に、実施例１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃの製剤を使用して、１日１回、２５０μＬのアルカフタジンを鼻腔内投与した。比較物質である、０．６％ ｗ／ｖの濃度のオロパタジン２５０μＬは、麻酔されたウサギの四番目の群のＧ４に１日１回鼻腔内投与された。

被験製剤および参照製剤のサンプリングの詳細：各ウサギから、約０．５ｍＬの血液サンプルを耳辺縁静脈（ｍａｒｇｉｎａｌ ｅａｒ ｖｅｉｎ）から採血し、抗凝固剤として１０％ ＥＤＴＡを含有するラベル貼付エッペンドルフ管に回収した。血液サンプルは、被験製剤および参照製剤の投与から０分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分、および１４４０分後に回収された。

サンプル調製の手順：採取された血液サンプルは穏やかに混合され、砕氷上に維持された。血漿サンプルは、４℃で１０分間、３５００ｒｐｍで遠心分離した後に分離された。血漿分離は、サンプル収集から３０分以内に行われ、－７０±１０℃で保存された。動物はチオペンタルナトリウム注射をオーバードーズで静脈内投与されたことにより安楽死し、鼻腔上皮が採取された。鼻腔上皮の組織の半分は、リン酸緩衝溶液を使用してホモジナイズされ（２０％ホモジナイゼーション）、アルカフタジンとオロパタジン（ｏｌｏｐａｔｉｄｉｎｅ）の定量が行われた。組織の残り半分は、１０％中性ホルマリン中に保管され、例えば壊死、炎症、または何等かの変化について、剖検の間に詳細な肉眼的病理組織検査が行われた。

ウサギの血漿および鼻上皮組織のアルカフタジンまたはオロパタジンの濃度は、目的適合型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定され、ＬＬＯＱはそれぞれ０．５００ｎｇ／ｍＬまたは０．２５０ｎｇ／ｍＬであった。薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント解析により、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｅｎｔ－Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．０を使用して評価した。

結果：ニュージーランドウサギに１．５ｍｇのオロパタジンを投与した後にピーク濃度に到達するまでの時間は、単回投与から０．３８時間後であった。０．３１２ｍｇ、０．６２５ｍｇ、および１．２５ｍｇの用量で、アルカフタジンを単回鼻腔内滴下した後、最大濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は、三つの群すべてで０．０８時間であることが判明した。Ｔ_ｍａｘは、１．５ｍｇの用量でオロパタジンよりもはるかに早く達成された。したがって、鼻腔内アルカフタジンは、鼻腔内オロパタジンよりも速い作用発現を呈した。

０．６２５～１．２５ｍｇの用量でアルカフタジンを単回投与した後の曲線下面積（ＡＵＣ_{０～２４時}）およびピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、用量に比例していた。

ウサギに０．３１２ｍｇ、０．６２５ｍｇ、および１．２５ｍｇの用量でアルカフタジンを鼻腔内投与した後、三つの群のいずれにも炎症もしくは刺激の徴候または症状は観察されなかった。病理組織学的検査では、被験製剤および参照製剤を投与された群において、数匹の動物に鼻腔上皮で軽度～中度の炎症細胞（リンパ球／ヘテロフィル）の浸潤と、粘膜分泌の増加が観察された。

アルカフタジンの血漿濃度は、用量に比例することが判明し、全身暴露は全体的に低かった。

本出願に引用されるすべての公表文献、特許および特許出願が、個々の公表文献、特許または特許出願のそれぞれが具体的に、および個々に参照により本明細書に援用されることが示されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。

Claims (28)

1. アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、鼻腔内投与または眼投与のための局所用組成物。
2. 前記アルカフタジンが、遊離型である、請求項１に記載の局所用組成物。
3. 前記コルチコステロイドが、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デフラザコート、デプロドン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルオシノロン、エチプレドノール、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルロメトロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、リメキソロン、トリアムシノロン、それらのエステル、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１または２に記載の局所用組成物。
4. 前記コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、モメタゾンおよびそのエステル、フルチカゾンおよびそのエステル、ブデソニド、シクレソニド、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１または２に記載の局所用組成物。
5. 前記コルチコステロイドが、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである、請求項１または２に記載の局所用組成物。
6. 前記コルチコステロイドが、フルチカゾンプロピオン酸エステルである、請求項１または２に記載の局所用組成物。
7. 懸濁剤をさらに含む、請求項１～６のいずれかに記載の局所用組成物。
8. 保存剤をさらに含む、請求項１～７のいずれかに記載の局所用組成物。
9. 前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．０１２５％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項１～８のいずれかに記載の局所用組成物。
10. 緩衝剤、張性調節剤、キレート剤、または前述のいずれかの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１～９のいずれかに記載の局所用組成物。
11. 前記緩衝剤が、リン酸ナトリウム一塩基性である、請求項１０に記載の局所用組成物。
12. 前記張性調節剤が、塩化ナトリウムである、請求項１０または１１に記載の局所用組成物。
13. 前記キレート剤が、エデト酸二ナトリウムである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の局所用組成物。
14. （ｉ）約０．０５～約５％ ｗ／ｗのアルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）約０．０１～約５％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステルまたはフルチカゾンプロピオン酸エステル、（ｉｉｉ）任意選択で約０．０１～約１．０％ ｗ／ｗの懸濁剤、（ｉｖ）約０．０６８～約６．８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウム、（ｖ）約０．００１９～約０．１９％ ｗ／ｗのリン酸ナトリウム一塩基性、（ｖ）約０．００５～約０．５％ ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム、（ｖｉ）約０．００２５～約０．２５％ ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、（ｖｉｉ）約０．００１～約０．５％ ｗ／ｗのポリソルベート８０、および（ｖｉｉｉ）約０．５～約１５％ ｗ／ｗの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムを同時スプレー乾燥させた組み合わせ、を含む水性鼻腔用医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは、６．０～７．５である、水性鼻腔用医薬組成物。
15. （ｉ）約０．１２５％ ｗ／ｗのアルカフタジン、（ｉｉ）約０．０３６％ ｗ／ｗのフルチカゾンプロピオン酸エステルまたは約０．０２％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、（ｉｉｉ）約０．０６８～約６．８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウム、（ｉｖ）約０．００１９～約０．１９％ ｗ／ｗのリン酸ナトリウム一塩基性、（ｖ）約０．００５～約０．５％ ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム、（ｖｉ）約０．００２５～約０．２５％ ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、（ｖｉｉ）約０．００１～約０．５％ ｗ／ｗ ｗ／ｗのポリソルベート８０、および（ｖｉｉｉ）約０．５～約１５％ ｗ／ｗの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムを同時スプレー乾燥させた組み合わせ、を含む水性鼻腔用医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは、６．０～７．５である、水性鼻腔用医薬組成物。
16. （ｉ）約０．１２５％ ｗ／ｗのアルカフタジン、（ｉｉ）約０．０３６％ ｗ／ｗのフルチカゾンプロピオン酸エステルまたは約０．０２％ ｗ／ｗのフルチカゾンフランカルボン酸エステル、（ｉｉｉ）約０．６８％ ｗ／ｗの塩化ナトリウム、（ｉｖ）約０．０１９％ ｗ／ｗのリン酸ナトリウム一塩基性、（ｖ）約０．０５％ ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム、（ｖｉ）約０．０１２５％ ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、（ｖｉｉ）約２．１％のグリセリン、（ｖｉｉｉ）約０．００３％ ｗ／ｗのポリソルベート８０、および（ｉｘ）約３．６４％ ｗ／ｗの微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムを同時スプレー乾燥させた組み合わせ、を含む水性鼻腔用医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは、６．０～７．５である、水性鼻腔用医薬組成物。
17. 前記組成物が、約１００～約４００ｃＰｓの粘度を有する、請求項１～１６のいずれかに記載の局所用組成物。
18. 前記組成物のｐＨが、約６．０～約７．５である、請求項１～１７のいずれかに記載の局所用組成物。
19. アレルギー性鼻炎またはその一つ以上の症状の治療に使用するための、請求項１～１８のいずれかに記載の局所用組成物。
20. 鼻詰まりの治療に使用するための、請求項１～１９のいずれかに記載の局所用組成物。
21. その必要のある患者における、アレルギー性鼻炎またはその一つ以上の症状の治療方法であって、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、前記患者に鼻腔内投与することを含む、方法。
22. その必要のある患者における、鼻詰まりの治療方法であって、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、前記患者に鼻腔内投与することを含む、方法。
23. その必要のある患者における、アレルギー性鼻炎またはその一つ以上の症状の治療方法であって、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を鼻腔内投与することを含む、方法。
24. 前記アルカフタジンが、遊離型である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記コルチコステロイドが、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デフラザコート、デプロドン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルオシノロン、エチプレドノール、フルニソリド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルロメトロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、リメキソロン、トリアムシノロン、それらのエステル、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
26. 前記コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、モメタゾンおよびそのエステル、フルチカゾンおよびそのエステル、ブデソニド、シクレソニド、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
27. 前記コルチコステロイドが、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである、請求項２３または２４に記載の方法。
28. 前記コルチコステロイドが、フルチカゾンプロピオン酸エステルである、請求項２３または２４に記載の方法。