JP2024512121A - アルカフタジンを含む鼻用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アルカフタジンまたは薬学的に許容可能な塩、および任意選択的に一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む鼻用医薬組成物、当該鼻用医薬組成物を用いてアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法、および当該組成物を作製する方法に関する。

Description

本出願は、２０２１年４月１日に出願されたインド特許出願２０２１２１０１５６８０の利益を主張するものであり、当該出願は、参照により本明細書に援用される。
本発明は、アルカフタジンまたは薬学的に許容可能な塩、および任意選択的に一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む鼻用医薬組成物、当該鼻用医薬組成物を用いてアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法、および当該組成物を作製する方法に関する。
アレルギー性鼻炎は、世界で最も多い疾患の一つである。アレルギー性鼻炎は、生涯にわたって持続する。アレルギー性鼻炎の自己報告的な有病率は、小児では２％から２５％、成人では１％から４０％を超えると報告されている。アレルギー性鼻炎の症状としては、くしゃみ、鼻漏、鼻の掻痒感、および鼻詰まりが挙げられる。眼の症状も多い。アレルギー性鼻炎結膜炎（ｒｈｉｎｏ－ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）は、眼の痒みと発赤、および流涙を伴う。
アレルギー性鼻炎は、鼻のアレルゲンへの曝露に対する複雑な反応を原因とする、鼻粘膜の炎症が特徴である。アレルギー性鼻炎ではヒスタミンレベルが上昇している。アレルギー性鼻炎は、感作成立と抗原特異的なＩｇＥの発現に続く、二つの型の炎症、すなわち即時型と遅延型の炎症を特徴とする。即時型反応の間にマスト細胞が活性化され、遅延型反応の間に好塩基球が活性化されると考えられている。即時型は３０分で現れて消失し、くしゃみと鼻漏を特徴とする。即時型反応には、ＩｇＥ分子のクロスリンクとそれに続くマスト細胞の脱顆粒、ならびにヒスタミン、トリプターゼ、プロスタグランジン、キマーゼ、キニン、ヘパリン、およびロイコトリエンなどのメディエーターの放出が伴う。遅延型反応は炎症性であり、アレルゲンへの曝露からおよそ６時間後に鼻閉が生じ、ゆっくりと治まっていく。遅延型反応は、Ｔリンパ球、好塩基球および好酸球の炎症細胞の流入を特徴とする。遅延型反応には、ロイコトリエン、キニン、ヒスタミン、サイトカイン、およびケモカインを含む、細胞からのメディエーター放出が伴う。これらのメディエーターによって、鼻漏（ｒｈｉｎｏｒｈｈｅａ）、鼻詰まり、くしゃみ、掻痒感、鼻の発赤、涙目、上咽頭領域の腫脹、眼圧上昇、および後鼻漏の症状が発生する。
プライマリーケアや専門臨床で直面する最も多い症状の一つが鼻詰まりであり、患者にとって最も煩わしい症状でもある。粘膜の炎症は、静脈充血の上昇、鼻分泌物の増加および組織の腫脹や浮腫をはじめとする、鼻詰まりの原因となる別個の相関因子の多くに関与している。
研究によると、６０％を超えるアレルギー性鼻炎患者が、特に有効性が無いとして、現在の治療法に満足していないことが示されている（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１２４（３）：４２８－３３）。
ＵＳ５４６８７４３は、アレルギー状態を治療するためのアルカフタジンおよび方法を開示している。
ＵＳ８６６４２１５は、眼のアレルギーを治療または予防するための眼科用アルカフタジン組成物および方法を開示している。
ＣＮ１０２２８３８４９は、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎に関連する症状を軽減するための、アルカフタジンとプソイドエフェドリンの組み合わせ、ならびにアルカフタジン、プソイドエフェドリン、およびアセトアミノフェンの組み合わせを開示している。
ＵＳ５１６４１９４は、有効成分としてアゼラスチンを含有する、鼻用途および眼用途の医薬品を開示している。
ＵＳ２００９／０３２４６９９は、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬、極性脂質リポソーム、ならびに薬学的に許容可能な水性担体を含む医薬組成物を開示している。しかしこうした組成物には、そのようなリポソームを製造するための複雑なプロセスの使用を伴う。
ＷＯ２０１９／０２２２２５には、アルカフタジンまたはその塩を、０．１５％ｗ／ｖを超える濃度で含有する保存剤不使用の水性医薬組成物が記載されている。
現在利用可能な治療法と比較して作用発現が早いことをはじめとする、緩和の改善をもたらす鼻腔内組成物に対するニーズが存在する。
本発明は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および粘膜接着剤を含む、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎および鼻詰まりの治療に有用な例えば鼻腔用スプレーなどの鼻用医薬組成物に連する。組成物は水性組成物であってもよく、および任意で一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。組成物は、鼻粘膜への粘膜付着の強化、鼻粘膜における最適な浸透、および最小限の鼻刺激をもたらす。組成物は官能特性も改善されており、アゼラスチン製品などの不快な味の他の抗ヒスタミン製品よりも患者のコンプライアンスが良く、治療転帰も良い。一つの実施形態では、組成物は、例えばオロパタジンなどの他の経鼻投与用抗ヒスタミン剤と比較して、緩和の発現が早い。一つの実施形態では、組成物は、鼻腔内投与されたとき、１５分または１０分未満で作用が発現する。別の実施形態では、組成物は、不快な味がしない。
一つの実施形態では、鼻用医薬組成物は、（ｉ）約０．１～１．０ｗ／ｗ％のアルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、アルカフタジン）（例えば、約０．１２５～０．７５ｗ／ｗ％アルカフタジン、例えば、０．１２５、０．２５、０．３５、０．４５、０．５、０．６および０．７５ｗ／ｗ％）、（ｉｉ）約０．０１～１．０ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、２０ｃＰｓ以下（例えば、６ｃＰｓ）の粘度を有するＨＰＭＣ）、（ｉｉｉ）約０．０６８～約６．８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（ｉｖ）約０．００１９～約０．１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（ｖ）約０．００５～約０．５ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物）、および（ｖｉ）約０．００２５～約０．２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウム、を含む水性医薬組成物である。組成物は、例えば６．５～７．０、または６．３～７．３などの所望のｐＨとなる量の水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を含んでもよい。
一つの実施形態では、鼻用医薬組成物は、（１）約０．１２５ｗ／ｗ％のアルカフタジン、（２）約０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウム、（３）約０．０５０ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム、（４）約０．０１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（５）約０．６８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（６）約０．１ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および（７）約０．２５ｗ／ｗ％の塩酸を含む水性医薬組成物である。
別の実施形態では、鼻用医薬組成物は、（１）約０．２５ｗ／ｗ％のアルカフタジン、（２）約０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウム、（３）約０．０５０ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム、（４）約０．０１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（５）約０．６８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（６）約０．１ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および（７）約０．２５ｗ／ｗ％の塩酸を含む水性医薬組成物である。
さらに別の実施形態では、鼻用医薬組成物は、（１）約０．５０ｗ／ｗ％のアルカフタジン、（２）約０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウム、（３）約０．０５０ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム、（４）約０．０１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（５）約０．６８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（６）約０．１ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および（７）約０．２５ｗ／ｗ％の塩酸を含む水性医薬組成物である。
本明細書に記載される鼻用医薬組成物は、安定である。一つの実施形態では、２５℃および６０％の相対湿度で、または４０℃および７５％の相対湿度で、２４時間、３カ月または６カ月間の保管後の鼻用医薬組成物は、存在する有効成分（本明細書では、アルカフタジン）の初期量の少なくとも９０、９５、または９８％を有する。別の実施形態では、（有効成分の）任意の一つの個々の不純物の量は、存在する有効成分（アルカフタジン）の量に基づき、０．５重量％、０．２重量％、０．１重量％、または０．０５重量％以下である。さらに別の実施形態では、（有効成分の）総不純物の量は、存在する有効成分（アルカフタジン）の量に基づき、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．３重量％、または０．２重量％以下である。
別の実施形態は、その必要のある患者において、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を鼻内投与することによって、患者のアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法である。本発明の鼻用医薬組成物は、鼻腔内投与されることが好ましい。一つの実施形態では、患者は、アレルギー性鼻炎に罹患している。別の実施形態では、患者は、季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。
さらに別の実施形態は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を鼻内投与することによって、鼻充血除去薬の使用を減少させる方法である。本発明の鼻用医薬組成物は、鼻腔内投与されることが好ましい。
さらに別の実施形態は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を鼻内投与することによって、その必要のある患者において、鼻ポリープの形成を阻害、抑制または予防する方法である。本発明の鼻用医薬組成物は、鼻腔内投与されることが好ましい。
本発明者らは、アルカフタジンが鼻腔内投与されたとき、抗ヒスタミン剤のアゼラスチンのようには不快の味を生じさせないことを見出した。それにより、本明細書に記載される方法および鼻用組成物は、アレルギー性鼻炎の他の治療法よりも患者のコンプライアンスが良好になり得る。
さらに別の実施形態は、（ｉ）ｐＨ調整剤（例えば、塩酸）、張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、およびアルカフタジンを水に溶解させて、活性相溶液を形成する工程、（ｉｉ）粘膜接着剤（例えば、ＨＰＭＣ）と水を混合し、キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物などのエデト酸二ナトリウム）および緩衝剤（例えば、リン酸一ナトリウム）を添加して、バルク溶液を形成する工程、（ｉｉｉ）当該バルク溶液を、当該活性相溶液に添加する工程、（ｉｖ）保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を工程（ｉｉｉ）で調製された溶液に添加する工程、（ｖ）任意選択的に、水酸化ナトリウムを使用して溶液のｐＨを調整する工程（例えば、ｐＨ６．５～７．０または６．３～７．３に調整する）、および（ｖｉ）任意選択的に、当該溶液に水（例えば、精製水）を添加して、各成分について所望の体積および／または濃度を得る工程、を含む、鼻用医薬組成物（例えば、本明細書に記載される組成物）を作製する方法である。
本発明者らは、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩によって、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、およびそれらの症状（例えば、鼻詰まり）の治療に有益な組成物が得られることを見出した。鼻用医薬組成物は、例えば、０．１５、０．１、０．０８、または０．０５時間以内など、急速な作用発現を提供する。組成物は、鼻の痒みの緩和改善、および鼻の充血除去を提供する。さらに、組成物は、副作用が少ない。他の抗ヒスタミン剤には中枢神経系の有害な作用があり、Ｈ１受容体に逆作動（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｍ）し、ヒスタミン作動性ニューロンの神経伝達を阻害し、そして覚醒状態、認知、学習および記憶の機能を損なう（鎮静、眠気、疲労または嗜眠とは必ずしも関連しない）。アルカフタジンの鼻腔内投与は、全身性の吸収を伴わず、したがってＣＮＳの副作用も伴わずに局所的効果を発揮する。例えばアルカフタジンの鼻腔内組成物は、オラパタジンとアゼラスチンの鼻腔用スプレーと比較して、頭痛や鼻出血などの有害な反応が少ない。
また発明者らは、粘膜接着剤とともにアルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を製剤化することによって、組成物の鼻腔内滞留時間が改善され、粘膜接着剤を含まない製剤と比較して、鼻粘膜全体の薬剤吸収が向上し、例えば鼻詰まりなどの鼻症状が緩和されることも見出した。
一つの実施形態は、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩の鼻用医薬組成物であり、当該組成物は、他の抗ヒスタミン薬（例えば、アゼラスチンおよびオロパタジン）と比較して、緩和発現が迅速であるという点を特徴とする。好ましい一つの実施形態では、組成物は、作用発現が急速であり、アルカフタジンのＴｍａｘは、約０．２５時間以下（例えば、０．２、０．１５、０．１、０．０８、または０．０５時間）である。
さらなる実施形態では、本発明は、例えばくしゃみ、鼻のかゆみ、鼻の炎症、鼻の過敏、鼻漏、鼻の掻痒症、および鼻詰まりなどのアレルギー性鼻炎に関連する症状の治療のための、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を提供する。一つの実施形態では、組成物は、アレルギー性鼻炎に関連する複数の症状の緩和を提供する。組成物は、有効な鼻充血除去薬である。結果として、患者は他の鼻充血除去薬の併用を減らすことができる。
本発明の鼻用医薬組成物は、一日一回または二回、鼻孔内に、または眼に投与することができる。
アルカフタジン
アルカフタジン（６，１１－ジヒドロ－１１－（ｌ－メチル－４－ピペリジニリデン）－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［３］ベンズアゼピン－３－カルボキシアルデヒドは抗アレルギー治療剤であり、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ４受容体に対する逆作動（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）効果、ならびに肥満細胞の細胞安定効果を有している。
Ｈ２受容体は鼻詰まりにおいて重要な役割を果たしている。Ｈ４受容体は炎症反応（好酸球、Ｔ細胞、樹状細胞、好塩基球、肥満細胞および感覚神経細胞）に影響を及ぼす。アルカフタジンは、他の抗ヒスタミン剤であるアゼラスチンやオラパタジンと比較して、Ｈ１受容体およびＨ２受容体に対する結合アフィニティが高く、鼻詰まりを含む総合的な鼻の症状の制御に高い有効性を示す。Ｈ１受容体およびＨ２受容体のシグナル伝達は、掻痒症、鼻の赤み、サイトカイン分泌、線維芽細胞増殖、接着分子の発現、微小血管の透過性、およびプロコラーゲンの産生に寄与する。Ｅｓｔｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１，１２８：１１３９－５０。Ｈ４受容体のシグナル伝達は、アレルギー性鼻炎の実験モデル研究において、アレルギー性鼻炎におけるサイトカイン放出およびケモカイン放出、走化性、ならびに接着分子の発現に影響を及ぼすことが示されている。Ｈａｎｕｓｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｅｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１３，３：６－１４。
剤形
鼻用医薬組成物は、点鼻液、点鼻懸濁液、鼻腔粉末、鼻腔スプレー、鼻腔エアロゾル、点鼻薬、鼻軟膏、鼻孔吸入、または鼻腔ゲルであってもよい。
一つの実施形態では、鼻用医薬組成物は、０．０５ｗ／ｗ％～５ｗ／ｗ％の範囲内の治療有効量のアルカフタジン（またはその薬学的に許容可能な塩）を含む。例えば局所用組成物は、１００％の組成物総重量に基づき、０．１％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗ、例えば０．１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗ、または０．１ｗ／ｗ％～１％ｗ／ｗ（例えば、０．１２５％ｗ／ｗ、０．２５％ｗ／ｗ、または０．５０％ｗ／ｗ）のアルカフタジンを含んでもよい。一つの実施形態では、アルカフタジンは、組成物中に溶解された形態で存在する。
鼻用医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。好適な賦形剤としては限定されないが、粘膜接着剤、緩衝剤、浸透剤または張性調節剤、キレート剤、透過促進剤、ｐＨ調整剤、懸濁剤、増粘剤（または粘度調整剤）、保存剤、可溶化剤、およびビヒクル（例えば溶媒など）が挙げられる。
鼻用医薬組成物は、より良好な鼻粘膜への接着を提供し、鼻粘膜上のアルカフタジンの保持を改善する粘膜接着剤を含み得る。好適な粘膜接着剤としては限定されないが、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポビドン、キトサン、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、および天然ゴム（例えばグアーガムおよびキサンタンガム）が挙げられる。好ましい粘膜接着剤は、ＨＰＭＣであり、例えば、２０ｃＰｓ以下の粘度（例えば、６ｃＰｓ）を有するＨＰＭＣである。一つの実施形態では、粘膜接着剤は、より高い粘度の粘膜接着剤を用いた場合に発生し得る鼻の刺激感のために、１～２０ｃＰｓ（例えば、３～１０ｃＰｓ）の範囲の粘度を有する。粘膜接着剤は、総組成物の０．０１ｗ／ｗ％～１０ｗ／ｗ％の量、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％～１ｗ／ｗ％（組成物に基づく）、例えば０．０１ｗ／ｗ％～０．９ｗ／ｗ％、０．０１ｗ／ｗ％～０．７ｗ／ｗ％、０．０１ｗ／ｗ％～０．５ｗ／ｗ％、０．０１ｗ／ｗ％～０．３ｗ／ｗ％、または０．０１ｗ／ｗ％～０．１ｗ／ｗ％の量で使用されてもよい。粘膜接着剤は、温度依存性であってもよく、その場合、鼻腔に塗布または噴霧されることによって鼻粘膜上にゲルを形成する。ゲルは、鼻粘膜上のアルカフタジンの接触および保持の時間を延長し、それによって鼻の充血除去による緩和時間が延長される。
適切な緩衝剤としては限定されないが、リン酸一ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム二塩基性、リン酸ナトリウム三塩基性、およびリン酸カリウム二塩基性が挙げられる。緩衝剤は、組成物の０．００９ｗ／ｗ％～１．９ｗ／ｗ％、例えば０．０００９ｗ／ｗ％～０．１９ｗ／ｗ％、０．０００９ｗ／ｗ％～０．１ｗ／ｗ％、０．００９ｗ／ｗ％～０．１ｗ／ｗ％、０．００７ｗ／ｗ％～０．１ｗ／ｗ％、または０．００５ｗ／ｗ％～０．１ｗ／ｗ％の量で使用されてもよい。
浸透剤または張性調節剤とは、組成物中の溶質レベルを増加させ、鼻用組成物の等張性を実現するために組成物に特に添加される剤を指す。張性は、「有効オスモル濃度」であり、膜を通過する浸透力を発揮する能力がある溶質の合計濃度と等しい。適切な張性調節剤としては限定されないが、塩化ナトリウム、デキストロース（例えば、デキストロースＵＳＰ）、グリセリン（例えば、グリセリンＵＳＰ）、マンニトール（例えば、マンニトールＵＳＰ）、および塩化カリウム（例えば、塩化カリウムＵＳＰ）が挙げられる。張性調節剤は、総組成物の０．０５０％～７重量％の量で使用されてもよい。一つの実施形態では、鼻用医薬組成物は、鼻腔的に許容可能なオスモル濃度、好ましくは５０～７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇを組成物に持たせるために充分な量で、塩化ナトリウムを含有する。好ましい実施形態では、鼻用医薬組成物は、組成物に基づき、０．０６８％ｗ／ｗ～６．８％ｗ／ｗの塩化ナトリウム、例えば、０．０６８％ｗ／ｗ～５．８％ｗ／ｗ、０．０６８％ｗ／ｗ～４．８％ｗ／ｗ、０．０５８％ｗ／ｗ～３．８％ｗ／ｗ、０．０５８％ｗ／ｗ～２．８％ｗ／ｗ、または０．０５８％ｗ／ｗ～１．８％ｗ／ｗの塩化ナトリウムを含有する。
好適なキレート剤としては限定されないが、エデト酸二ナトリウム、ジエチレン－トリアミン－五酢酸（ＤＴＰＡ）、イミノジコハク酸、およびエチレンジアミンジコハク酸が挙げられる。キレート剤は、組成物の０．００５～０．５重量％の量で使用されてもよい。一つの実施形態では、組成物は、エデト酸二ナトリウム二水和物を、組成物に基づき０．００５％ｗ／ｗ～０．５％ｗ／ｗ、例えば、０．００５％～０．４％ｗ／ｗ、０．００５％ｗ／ｗ～０．３％ｗ／ｗ、０．００５％ｗ／ｗ～０．２％ｗ／ｗ、または０．００５％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗの範囲で含む。
透過促進剤は、鼻粘膜を通じたアルカフタジンの透過を促進することができる。透過促進剤は、ヒドロキシル基含有化合物であってもよい。透過促進剤として使用され得るヒドロキシル基含有化合物の非限定的な例としては、アルコール（例えば、エタノール）、ジオール（例えば、プロピレングリコール（１，２－プロパンジオールとしての知られる）、１，３－プロパンジオール、ブチレングリコール（１，３－ブタンジオール、１，２－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、および１，４ブタンジオールを含む）、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，８－オクタンジオール、エトヘキサジオール、ｐ－メンタン－３，８ジオール、および２－メチル－２，４－ペンタンジオール）、トリオール（例えば、グリセリン）、ポリオール（例えば、複数のヒドロキシル基を含有する適切なポリマー）（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート、およびソルビタンエステル、ならびに適切な糖アルコールを含む）、シクリトール（例えば、ピニトール、イノシトール（ｉｎｓｏｉｔｏｌ））、環状ジオール（例えば、シクロヘキサンジオール）、芳香族ジオール（例えば、ヒドロキノン、ビスフェノールＡ、レゾルシノールおよびカテコール）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。他の透過促進剤としては限定されないが、胆汁塩、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アルキルマルトシド、８～１４のＨＬＢ価を有する非イオン性、アニオン性もしくは両性の界面活性剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。そうした透過促進剤の非限定的な例は、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、もしくはテトラデシルマルトシド、またはそれらの任意の組み合わせである。一つの実施形態では、透過促進剤は、総組成物の０．５重量％～５０重量％の量、例えば、２％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、７．５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、および４０％ｗ／ｗの量で鼻用医薬組成物中に存在してもよい。
適切なｐＨ調整剤としては限定されないが、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、硫酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、および酒石酸が挙げられる。好ましいｐＨ調整剤としては、塩酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。ｐＨ調整剤は、約３～約１１のｐＨ、例えば約５～約９、約６～約８、約６．３～約７．３、または約６．７～約７．３のｐＨを得るのに充分な量で使用されてもよい。
適切な保存剤としては限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルブトール、クロロクレゾール、クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。一つの実施形態では、保存剤は、総組成物の０．００２５重量％～２．５重量％の量で使用されてもよい。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量に基づき、０．００２５％ｗ／ｗ～０．２５％ｗ／ｗの保存剤、例えば、０．００２５％ｗ／ｗ～０．１５％ｗ／ｗ、０．００２５％ｗ／ｗ～０．１％ｗ／ｗ、または０．００２５％ｗ／ｗ～０．０５％ｗ／ｗの保存剤を含有する。一つの好ましい実施形態では、組成物は、塩化ベンザルコニウムを含む。一つの実施形態では、組成物は、組成物の重量に基づき、０．００２５ｗ／ｗ％～２．５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウムを含む。
別の実施形態では、鼻用医薬組成物は、保存剤を含まない。
適切なビヒクルおよび可溶化剤としては限定されないが、精製水、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルが挙げられる。ビヒクルまたは安定剤は、組成物の重量に基づき、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの量、例えば、５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗ、または５％ｗ／ｗ～７％ｗ／ｗの量で組成物中に存在してもよい。プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールは、総組成物の５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの量で使用されてもよい。精製水は、製剤を総組成物の重量で１００％にする量で使用されてもよい。
一つの実施形態では、鼻用医薬組成物は、５０～７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば、１００～６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、または１００～５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
一つの実施形態では、鼻用医薬組成物（例えば、点鼻液）は、約１．５～約４ｃＰｓ、好ましくは約２ｃＰｓの粘度を有する。粘度は、ＵＬＡスピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｌｅｄ（ＤＶ ＩＩ＋ Ｐｒｏ）ＡＤ－ＶＳ－０２と、１０ｍＬのサンプルを用いて、１００ｒｐｍ、大気温度および６０秒間の測定時間で測定することができる。粘度測定値は、三回の測定値の平均とすることができる。
一つの実施形態では、鼻用医薬組成物のｐＨは、約３．５～約１１の範囲である。好ましい実施形態では、ｐＨは、約３～約１１の範囲内、好ましくは約５～約９の範囲内、より好ましくは約６～約８の範囲内、より好ましくは約６．３～約７．３の範囲内である。別の実施形態では、鼻用医薬組成物のｐＨは、約６～約８、例えば、約６．７～７．３（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、または７．２）の範囲である。鼻用医薬組成物は、ｐＨを約３～約１１、約６～約８、または約６．７～７．３（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、または７．２）に維持するのに有効な量の緩衝剤を含んでもよい。
さらに別の実施形態は、患者に鼻腔内投与するための水性医薬組成物であり、当該組成物は、（１）約０．１２５ｗ／ｗ％のアルカフタジン、（２）約０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウム、（３）約０．０５０ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム、（４）約０．０１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（５）約０．６８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（６）約０．１ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および（７）約０．２５ｗ／ｗ％の塩酸を含む。
さらに別の実施形態は、患者に鼻腔内投与するための水性医薬組成物であり、当該組成物は、（１）約０．２５ｗ／ｗ％のアルカフタジン、（２）約０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウム、（３）約０．０５０ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム、（４）約０．０１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（５）約０．６８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（６）約０．１ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および（７）約０．２５ｗ／ｗ％の塩酸を含む。
さらに別の実施形態は、患者に鼻腔内投与するための水性医薬組成物であり、当該組成物は、（１）約０．５０ｗ／ｗ％のアルカフタジン、（２）約０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウム、（３）約０．０５０ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム、（４）約０．０１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（５）約０．６８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（６）約０．１ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および（７）約０．２５ｗ／ｗ％の塩酸を含む。
一つの実施形態では、本明細書に記載の鼻用医薬組成物は、３ｃｍで、Ｄ１０が、４０μｍｍ以下（例えば、約５～約３０μｍ）、Ｄ５０が、８０μｍ以下（例えば、約１０～約５０μｍ）、Ｄ９０が、１８０μｍ以下（例えば、約４０～約１００μｍ）であり、および／またはＳＰＡＮは、３以下（例えば、約１．０～約３．０）である液滴サイズ分布を有する。一つの実施形態では、噴霧含量の均一性は、約８５～約１１５％である。
別の実施形態では、本発明の鼻用医薬組成物は、３ｃｍで、Ｄｍａｘは、７５ｍｍ以下（例えば、約２０～約７５ｍｍ）、Ｄｍｉｎは、５０ｍｍ以下（例えば、約１５～約５０ｍｍ）、楕円率は、２．０以下（例えば、約０．５～約２．０）であり、面積は、２０００ｍｍ２以下の噴霧パターンを有する。さらに別の実施形態では、本発明の鼻用医薬組成物は、６ｃｍで、Ｄｍａｘは、１００ｍｍ以下（例えば、約５０～約１００ｍｍ）、Ｄｍｉｎは、７５ｍｍ以下（例えば、約４０～約７５ｍｍ）、楕円率は、２．０以下（例えば、約０．５～約２．０）であり、面積は、５０００ｍｍ２以下の噴霧パターンを有する。
作製方法
一つの実施形態は、（ｉ）ｐＨ調整剤（例えば、塩酸）、張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、およびアルカフタジンを水に溶解させて、活性相溶液を形成する工程、（ｉｉ）粘膜接着剤（例えば、ＨＰＭＣ）と水を混合し、キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物などのエデト酸二ナトリウム）および緩衝剤（例えば、リン酸一ナトリウム）を添加して、バルク溶液を形成する工程、（ｉｉｉ）当該バルク溶液を、当該活性相溶液に添加する工程、（ｉｖ）保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を工程（ｉｉｉ）で調製された溶液に添加する工程、（ｖ）任意選択的に、水酸化ナトリウムを使用して溶液のｐＨを調整する工程（例えば、ｐＨ６．５～７．０または６．３～７．３に調整する）、および（ｖｉ）任意選択的に、当該溶液に水（例えば、精製水）を添加して、各成分について所望の体積および／または濃度を得る工程、を含む、鼻用医薬組成物（例えば、本明細書に記載される組成物）を作製する方法である。
本発明のさらなる実施形態では、鼻用医薬組成物は、エアロゾルまたは溶液の形態であり、例えば、鼻腔スプレーポンプ、定量噴霧ポンプ、吸入器、ドロッパーや、鼻腔内用途の他の構造物を備えた瓶、またはポンプ送達容器、または高密度ポリエチレン容器などの送達システムに含まれる。組成物は、投与時に鼻粘膜を被覆するよう、噴霧液滴または微小液滴のミストで送達されてもよい。本発明の製品で使用するのに好ましいポンプは、定量複数回投与（ｍｅｔｅｒｅｄ ｍｕｌｔｉ－ｄｏｓｅ ｐｕｍｐ）ポンプである。ポンプの選択は、噴霧体積当たりの望ましい用量、および鼻粘膜への局所送達に適切な噴霧パターンに基づく。１噴霧当たりの用量は、１ｍｌ～１００ｍｌの範囲であってもよく、各噴霧は、１噴霧当たり１００μｌ～４００μｌを送達してもよい。
本明細書に記載される方法によって調製される組成物は、温度および相対湿度の加速安定性条件に耐えることができ、安定性の加速条件で、その物理的および化学的な完全性を維持することができる。
治療方法
別の実施形態は、その必要のある患者において、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量（例えば、アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む鼻用医薬組成物）を鼻内投与することによって、患者のアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、またはそれらの症状（例えば鼻詰まり）を治療する方法である。本発明の鼻用医薬組成物は、鼻腔内投与されることが好ましい。一つの実施形態では、患者は、アレルギー性鼻炎に罹患している。別の実施形態では、患者は、季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の季節性アレルギー性鼻炎に罹患している。さらに別の実施形態では、患者は、中～重度の通年性アレルギー性鼻炎に罹患している。一つの実施形態では、鼻用医薬組成物は、一日一回、患者の鼻孔当たり１回または２回の噴霧として鼻腔内投与される。別の実施形態では、鼻用医薬組成物は、一日二回、患者の鼻孔当たり１回または２回の噴霧として鼻腔内投与される。鼻用医薬組成物の各噴霧ごとに、約１７１．２５ｍｃｇ、約３４２．５ｍｃｇ、約６８５ｍｃｇのアルカフタジンが含まれ得る。
本発明の鼻用医薬組成物は、一日一回または二回、鼻孔内に、または眼に投与することができる。一つの実施形態では、約３４０～約５５００ｍｃｇのアルカフタジンが毎日投与される（例えば、１用量で一日一回、または等分された２用量で一日二回）。例えば、約１７０～約２７４０ｍｃｇのアルカフタジンを毎日、各鼻孔に投与してもよい。
一つの実施形態では、１鼻孔当たり一日一回、アルカフタジン（例えば、本明細書に記載される）を含有する鼻用医薬組成物の１噴霧が投与される。
別の実施形態では、１鼻孔当たり一日一回、アルカフタジン（例えば、本明細書に記載される）を含有する鼻用医薬組成物の２噴霧が投与される。
さらに別の実施形態では、１鼻孔当たり一日二回、アルカフタジン（例えば、本明細書に記載される）を含有する鼻用医薬組成物の１噴霧が投与される。
さらに別の実施形態では、１鼻孔当たり一日二回、本明細書に記載される鼻用医薬組成物の２噴霧が投与される。
鼻用医薬組成物の各噴霧ごとに、約１７０～約６８５ｍｃｇのアルカフタジン（遊離塩基ベースで）、例えば、約１７１．２５、３４２．５、または６８５ｍｃｇのアルカフタジンが提供され得る。
一つの実施形態では、約１７０～約１３７０ｍｃｇのアルカフタジンが、一日一回または二回、各鼻孔に投与される。別の実施形態では、約１７１．２５、３４２．５、６８５または１３７０ｍｃｇのアルカフタジンが、一日一回、各鼻孔に投与される。さらに別の実施形態では、約１７１．２５、３４２．５、６８５または１３７０ｍｃｇのアルカフタジンが、一日二回、各鼻孔に投与される。
本明細書に記載される方法の一つ実施形態では、約３４０～約５４８０ｍｃｇのアルカフタジンが、その必要のある患者に毎日投与される。別の実施形態では、約３４０～約１３７０ｍｃｇのアルカフタジンが、その必要のある患者に毎日投与される。さらに別の実施形態では、約３４０～約６９０ｍｃｇのアルカフタジンが、その必要のある患者に毎日投与される。
一つの実施形態では、患者は、６～１７歳である。別の実施形態では、患者は、１７歳または１８歳以上である。
定義
「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、規制当局によって承認されているか、またはヒトもしくは動物での使用に関して一般的に安全であるとみなされている、有効成分以外の医薬組成物の構成要素のうちの任意のものを意味する。
本明細書で使用される場合、「粘膜接着」という用語は、鼻粘膜内の粘膜への物質の接着または付着を指す。本発明を背景とした場合、粘膜接着とは、鼻粘膜の表面と接触して置かれたときに鼻粘膜に接着することができる物質を運搬して、当該表面に本発明組成物を接着させることが意図される。かかる物質は、以下においてまとめて「粘膜接着物質」または「粘膜接着剤」と呼称される。
「アレルギー性鼻炎」という用語は、鼻粘膜のアレルギー反応を含んでおり、花粉症、季節性アレルギー性鼻炎、および通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含み、それらは季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、掻痒症、ならびに眼のかゆみ、発赤および流涙を特徴とする。
「患者」または「対象」という用語は、別段の示唆がない限り、ヒト患者を指す。患者は、１２歳以上または１８歳以上であり得る。また患者は、６～１７歳でもあり得る。
患者への治療を行うという文脈において、「治療する」、「治療」および「治療すること」という用語は、疾患もしくは状態の進行および／または期間の減少または阻害、疾患もしくは状態の重症度の低下または改善、および／または一つ以上の治療を行うことによって生じる一つ以上の症状の改善、を指す。
「有効量」は、化合物が無い場合と比較して、化合物が規定の目的（例えば、疾患または状態の一つ以上の症状を低下させる）を達成するのに充分な量である。「有効量」の例は、疾患または障害の一つまたは複数の症状の治療、予防、遅延、阻害、抑制、または低下に寄与するのに充分な量であり、「治療有効量」と呼称される場合もあり得る。一つまたは複数の症状の「低下」（および、当該文言に関する文法上の均等）とは、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の消失を意味する。薬剤の「有効量」は、対象に投与されたときに、例えば損傷、疾患、病態もしくは状態の発生（または再発）を予防または遅延する、または損傷、疾患、病態もしくは状態、またはそれらの症状の発生（または再発）の可能性を低下させるなど、意図される予防効果を有する薬剤の量とすることができる。正確な量は治療目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。用量は、患者の要求、および使用される化合物に応じて変化し得る。本開示の文脈において、患者に投与される投与量は、長期間、有益な治療応答を患者にもたらすのに充分な量でなければならない。投与量の多寡も、経験、性質、および任意の有害な副作用の程度により決定され得る。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当業者の技術の範囲内にある。
本明細書で使用される場合、別段の示唆が無い限り、「安定的」という用語は、２５℃および６０％の相対湿度、または４０℃および７５％の相対湿度で３カ月または６カ月保管された後、有効成分（本明細書において、アルカフタジン）の初期量の少なくとも９０、９５または９８％が存在している場合の本発明の医薬組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「塩」または「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わず、合理的な利益とリスクの比に見合っており、意図される用途に有効な、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適している塩、溶媒和物およびエステルを意味する。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、フランカルボン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、カルシウム、カリウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。
「含有すること」、「包含すること」または「～を特徴とする」と同義である「含むこと」という移行用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｔｅｒｍ）は、包括的でオープンエンドな用語であり、追加の列記されない要素または方法の工程を除外するものではない。本明細書は、移行文言（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｐｈｒａｓｅ）の「含むこと」の代わりに、「～からなる」または「本質的に～からなる」という移行文言を有する実施形態も含むことが理解される。移行文言の「～からなる」は、特許請求の範囲において、それらと関連付けられた混入要素を除き、指定されていないすべての要素、工程または成分を除外する。移行文言の「本質的に～からなる」は、特許請求の範囲を、指定される物質または工程、「ならびに特許請求される本発明の基礎的な、および新規の特徴に実質的な影響を及ぼさないもの」、に限定する。
本発明は、例示のみを目的とし、いかなる方法でも本発明の範囲を限定しない以下の実施例を参照することによりさらに解説される。
実施例１Ａ～１Ｉ
以下の表１Ａおよび１Ｂに示す水性組成物が作製された。
実施例１Ａ～１Ｉでは、塩化ベンザルコニウムは、５０％塩化ベンザルコニウム溶液の形態で組成物に組み込まれているため、０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウムが含まれることとなる。
実施例１Ａ～１Ｉは、以下のように作製された：
ａ）活性相溶液の作製：塩酸、塩化ナトリウム、およびアルカフタジンを、適切な量の精製水に加え、攪拌して、透明な活性相溶液を得た。
ｂ）それらを含有する水性組成物については、ヒプロメロース２９１０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、またはヒドロキシプロピルセルロース－Ｌ（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）を、適切な量の精製水に加え、攪拌して、透明な溶液を得た。
ｃ）エデト酸二ナトリウムとリン酸一ナトリウムを工程（ｂ）で作製された溶液に加え、攪拌して、透明な第二溶液を得た。
ｄ）工程（ｃ）の第二溶液を、工程（ａ）の活性相溶液に攪拌しながら加え、透明な溶液を得た。第二溶液の容器を精製水でリンスし、攪拌して、透明な溶液を得て、次いでさらに活性相溶液に添加した。
ｅ）塩化ベンザルコニウムを、工程（ｄ）で作製された溶液に加え、攪拌し、均一な溶液を得た。
ｆ）工程（ｅ）で作製された溶液のｐＨは、水酸化ナトリウム（１Ｍ）を使用して６．３～７．３に調整された。
ｇ）精製水を工程（ｆ）の溶液に加え、所望の濃度と体積を得た。
実施例１Ａ～１Ｉは噴霧１回で１３７μＬの組成物を提供することができ、これは、０．１２５、０．２５、および０．５ｗ／ｗ％のアルカフタジンを含有する組成物のそれぞれに対し、１７１．２５、３４２．５、または６８５ｍｃｇのアルカフタジンを提供することとなる。
実施例１Ａ～１Ｉの安定性は、最初に、ならびに２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）、または４０℃および７５％のＲＨで３カ月および６カ月（３Ｍおよび６Ｍ）の保管後に、不純物の量、ｐＨ、粘度、およびオスモル濃度を測定することによって評価された。結果を、以下の表１Ｃに示す。
ＮＤ＝判定せず
実施例１Ａ～１Ｃの水性組成物の噴霧パターンを試験し、結果を以下の表１Ｄに報告する。特に、噴霧含量の均一性（ＳＣＵ）、ポンプ送達、および液滴サイズ分布（ＤＳＤ）が測定された。
実施例２：粘膜接着性の測定
粘膜接着性における表面エネルギーの熱力学的な影響の可能性について、実施例１Ｃ、１Ｄ、１Ｅおよび１Ｉの接触角の測定により調査した。各実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルセルロースのうちの一つを含有した。各組成物の接触角は、Ｋｒｕｓｓ Ｍｏｄｅｌ－ＤＳＡ１００装置、ＣＮ膜（０．４５ミクロン４７ｍｍ；Ｍａｋｅ：ＭＤＩ）を用いて測定した。分析について、１７マイクロリットルの各試料を装置のシリンジに通し、ＣＮ膜上に液滴を形成させて、接触角を測定した。結果を以下の表２に提供する。
接触角が小さければ、膜への接着が良好であることを示し、ゆえに粘膜接着性が良好であることを示す。ＨＰＭＣは、他のポリマーと比較して優れた粘着性を生じさせた。
実施例３：苦味の評価
表１Ａの水性組成物を苦味について評価し、アルカフタジンを含まない類似製剤（プラセボ製剤）、および三種の市販の鼻腔内（ｉｎｔｒａｎｓａｌ）製品（Ａｓｔｅｌｉｎ（登録商標）、Ｐａｔａｎａｓｅ（登録商標）、およびＡｚｅｐ（登録商標））と比較した。組成物は、以下の表３に示される評価基準に従って２０名のボランティアで評価された。
結果を、以下の表４に示す。
アルカフタジンは、アゼラスチン塩酸塩やオロパタジン塩酸塩と比較して、許容度の高い味であることが判明した。
実施例４：鼻腔内アルカフタジンの薬物動態
実施例１Ａ、１Ｂおよび１Ｃの鼻腔製剤
実施例１Ａ、１Ｂおよび１Ｃ、ならびにオロパタジン（ｏｌａｐａｔｄｉｎｅ）鼻腔製剤の薬物動態プロファイルを、６匹のオスのニュージーランド白色ウサギでそれぞれ決定した。オロパタジン鼻腔製剤（０．６％ｗ／ｖ）は、Ｏｌｏｐａｔ Ｍａｘ（登録商標）０．７％ｗ／ｖから調製された。Ｏｌｏｐａｔ Ｍａｘ（登録商標）は、精製水を使用して０．６％ｗ／ｖに希釈された。
合計で２４匹のオスのニュージーランド白色ウサギに対して実験が行われた。ウサギは、四つの群（Ｇ１～Ｇ４、６匹のウサギ／群）に分けられた。２％イソフルランの吸入により、すべてのウサギに軽度の麻酔を導入した。麻酔されたウサギの三つの群（Ｇ１～Ｇ３）に、実施例１Ａ、１Ｂおよび１Ｃの製剤を使用して、一日一回、２５０μＬのアルカフタジンを鼻腔内投与した。比較物質である、０．６％ｗ／ｖの濃度のオロパタジン２５０μＬは、麻酔されたウサギの四番目の群のＧ４に一日一回鼻腔内投与された。
被験製剤および参照製剤のサンプリングの詳細：各ウサギから、約０．５ｍＬの血液サンプルを耳辺縁静脈（ｍａｒｇｉｎａｌ ｅａｒ ｖｅｉｎ）から採血し、抗凝固剤として１０％ ＥＤＴＡを含有するラベル貼付エッペンドルフ管に回収した。血液サンプルは、被験製剤および参照製剤の投与から０分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分、および１４４０分後に回収された。
サンプル調製の手順：採取された血液サンプルは穏やかに混合され、砕氷上に維持された。血漿サンプルは、４℃で１０分間、３５００ｒｐｍで遠心分離した後に分離された。血漿分離は、サンプル収集から３０分以内に行われ、－７０±１０℃で保存された。動物はチオペンタルナトリウム注射をオーバードーズで静脈内投与されたことにより安楽死し、鼻腔上皮が採取された。鼻腔上皮の組織の半分は、リン酸緩衝溶液を使用してホモジナイズされ（２０％ホモジナイゼーション）、アルカフタジンとオロパタジン（ｏｌｏｐａｔｉｄｉｎｅ）の定量が行われた。組織の残り半分は、１０％中性ホルマリン中に保管され、例えば壊死、炎症、または何等かの変化について、剖検の間に詳細な肉眼的病理組織検査が行われた。
ウサギの血漿および鼻上皮組織のアルカフタジンまたはオロパタジンの濃度は、目的適合型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定され、ＬＬＯＱはそれぞれ０．５００ｎｇ／ｍＬまたは０．２５０ｎｇ／ｍＬであった。薬物動態パラメータは、ノンコンパートメント解析により、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｅｎｔ－Ｖｅｒｓｉｏｎ８．０を使用して評価した。
結果：ニュージーランドウサギに１．５ｍｇのオロパタジンを投与した後にピーク濃度に到達するまでの時間は、単回投与から０．３８時間後であった。０．３１２ｍｇ、０．６２５ｍｇ、および１．２５ｍｇの用量で、アルカフタジンを単回鼻腔内滴下した後、最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、三つの群すべてで０．０８時間であることが判明した。Ｔｍａｘは、１．５ｍｇの用量でオロパタジンよりもはるかに早く達成された。したがって、鼻腔内アルカフタジンは、鼻腔内オロパタジンよりも速い作用発現を呈した。
０．６２５～１．２５ｍｇの用量でアルカフタジンを単回投与した後の曲線下面積（ＡＵＣ０～２４時）およびピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、用量に比例していた。
ウサギに０．３１２ｍｇ、０．６２５ｍｇ、および１．２５ｍｇの用量でアルカフタジンを鼻腔内投与した後、三つの群のいずれにも炎症もしくは刺激の徴候または症状は観察されなかった。病理組織学的検査では、被験製剤および参照製剤を投与された群において、数匹の動物に鼻腔上皮で軽度～中度の炎症細胞（リンパ球／ヘテロフィル）の浸潤と、粘膜分泌の増加が観察された。
アルカフタジンの血漿濃度は、用量に比例することが判明し、全身暴露は全体的に低かった。
実施例５
以下の表５に示す水性アルカフタジン組成物は、実施例１Ａ～１Ｉに記載されるように作製することができる。組成物のｐＨは、６．３～７．３とすることができる。
本明細書の発明は、特定の実施形態を参照して記載されているが、これらの実施形態は本発明の原理および応用の単なる例示に過ぎないことを理解されたい。したがって、例示的実施形態に対して多くの改変がなされてもよく、記載される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、他のアレンジが考案され得ることを理解されたい。
本出願に引用されるすべての公表文献、特許および特許出願が、個々の公表文献、特許または特許出願のそれぞれが具体的に、および個々に参照により本明細書に援用されることが示されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。

Claims (20)

  1. アルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩と粘膜接着剤を含む、鼻用医薬組成物。
  2. 前記アルカフタジンが、遊離型である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記粘膜接着剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、および前述のいずれかの任意の組み合わせから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記粘膜接着剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記粘膜接着剤が、１～２０ｃＰｓの粘度を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 保存剤をさらに含む、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。
  7. 前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．０１２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項１～６のいずれかに記載の組成物。
  8. 緩衝剤、張性調節剤、キレート剤、または前述のいずれかの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１～７のいずれかに記載の組成物。
  9. 前記緩衝剤が、リン酸一ナトリウムである、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記張性調節剤が、塩化ナトリウムである、請求項８または９に記載の組成物。
  11. 前記キレート剤が、エデト酸二ナトリウムである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記組成物の粘度が、約１．５～約４．０ｃＰｓである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記組成物のｐＨが、約６．３～約７．３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. （ｉ）約０．１～１．０ｗ／ｗ％のアルカフタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）約０．０１～１．０ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｉｉｉ）約０．０６８～約６．８ｗ／ｗ％の塩化ナトリウム、（ｉｖ）約０．００１９～約０．１９ｗ／ｗ％のリン酸一ナトリウム、（ｖ）約０．００５～約０．５ｗ／ｗ％のエデト酸二ナトリウム、および（ｖｉ）約０．００２５～約０．２５ｗ／ｗ％の塩化ベンザルコニウムを含む水性鼻用医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは、６．３～７．３である、水性鼻用医薬組成物。
  15. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、１～２０ｃＰｓの粘度を有する、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記組成物の粘度が、約１．５～約４．０ｃＰｓである、請求項１４または１５に記載の組成物。
  17. アレルギー性鼻炎またはその一つ以上の症状の治療に使用するための、請求項１～１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 鼻詰まりの治療に使用するための、請求項１～１７のいずれかに記載の組成物。
  19. その必要のある患者において、アレルギー性鼻炎またはその一つ以上の症状を治療する方法であって、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、前記患者に鼻腔内投与することを含む、方法。
  20. その必要のある患者において、鼻詰まりを治療する方法であって、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、前記患者に鼻腔内投与することを含む、方法。
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