RU2687551C2 - Стабильная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой, содержащая мометазон и олопатадин - Google Patents
Стабильная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой, содержащая мометазон и олопатадин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687551C2 RU2687551C2 RU2015128497A RU2015128497A RU2687551C2 RU 2687551 C2 RU2687551 C2 RU 2687551C2 RU 2015128497 A RU2015128497 A RU 2015128497A RU 2015128497 A RU2015128497 A RU 2015128497A RU 2687551 C2 RU2687551 C2 RU 2687551C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aqueous suspension
- composition according
- pharmaceutical aqueous
- suspension composition
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 52
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 title claims description 31
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 title claims description 31
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 title description 6
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 199
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 36
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 32
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims abstract description 26
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims abstract description 16
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229960003139 olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims abstract 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- -1 benzyl alcohol, quaternary ammonium halides Chemical class 0.000 claims description 26
- 229960004123 mometasone furoate monohydrate Drugs 0.000 claims description 20
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims description 15
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 13
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 10
- PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 6
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 239000008238 pharmaceutical water Substances 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 20
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 10
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N Fentrazamide Chemical compound N1=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C(=O)N(CC)C1CCCCC1 LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGAVFNZJFSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O IYXGAVFNZJFSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100039814 E3 ubiquitin-protein ligase RNF170 Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000667666 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF170 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000006463 Talin Human genes 0.000 description 1
- 108010083809 Talin Proteins 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 201000004356 excessive tearing Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229940003691 nasonex Drugs 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 229940090118 patanase Drugs 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической суспензионной композиции с фиксированной дозой для назального введения человеку. Композиция содержит мометазона фуроат в виде частиц, гидрохлорид олопатадина в растворенном виде, гидроколлоид, выбранный из карбоксиметилцеллюлозы натрия и ксантановой камеди, воду и вспомогательные ингредиенты. Изобретение также относится к способу лечения ринита у человека путем введения в виде назального спрея или назальных капель. Также описан набор для лечения ринита и способ доставки фармацевтической водной суспензионной композиции с помощью распылителя в носовые ходы человека с такой формой распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2. Суспензионная композиция по изобретению является стабильной и характеризуется отсутствием фазового разделения в течение, по меньшей мере, 24 часов хранения при 25±2°С и относительной влажности 60 ± 5%. 10 н. и 36 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
ПРИОРИТЕТНЫЙ ДОКУМЕНТ
Настоящая патентная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на индийский патент №2975/MUM/2013, поданной 13 сентября 2013 года, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящая патентная заявка относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой для назального введения человеку, содержащей мометазон или его соль и олопатадин или его соль. Заявка также относится к способу получения фармацевтической композиции и применению указанной фармацевтической композиции для лечения ринита у субъекта.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ринит является медицинским термином, описывающим раздражение и воспаление слизистой оболочки носа. Ринит может вызывать дополнительные симптомы, такие как чиханье, зуд в носу, кашель, головная боль, усталость, чувство дискомфорта и нарушение когнитивных функций.
Гидрохлорид олопатадина химически описан как гидрохлорид (Z)-11-[3-(диметиламино)пропилиден]-6,11-дигидродибензо[b, е]оксепин-2-уксусной кислоты, как описано в патентах США №4871865 и 4923892. Он является коммерчески доступным в США в виде назального спрея PATANASE®, который содержит 0,6% (масса к объему) олопатадина в нестерильном водном растворе. Гидрохлорид олопатадина показан для купирования симптомов сезонного аллергического ринита у взрослых и детей 6 лет и старше.
Фуроат мометазона представляет собой глюкокортикостероид, который применяется местно для снижения воспаления кожи или дыхательных путей. Фуроат мометазона является коммерчески доступным в США в виде назального спрея NASONEX®, показанного для лечения состояний верхних дыхательных путей, таких как воспаление придаточных пазух носа. Фуроат мометазона доступен в виде дозы 50 мкг в распыляющем устройстве с ручным насосом, содержащем водную суспензию моногидрата фуроата мометазона, эквивалентную 0,05 масс. % фуроата мометазона.
B WO 2011/141929 описан водный назальный аэрозольный раствор, содержащий флутиказон и олопатадин.
В патенте США №6127353 описана фармацевтическая композиция моногидрата фуроата мометазона.
В патентах США №7977376 и 8399508 описана лекарственная форма олопатадина для местного применения.
В WO 2014/092346 описана фармацевтическая композиция с маскированным горьким вкусом, содержащая кортикостероид, антигистаминное вещество и стевию.
В WO 2006/057769 описан способ доставки назального спрея, содержащего олопатадин.
В WO 2010/025236 описана комбинация стероидного вещества для назального введения и назального антигистаминного препарата для лечения вирусных инфекций верхних дыхательных путей, инфекций верхних дыхательных путей и простуды.
Остается необходимость в удобных для применения и эффективных способах лечения ринита.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой для назального введения человеку. Композиция содержит мометазон или его соль и олопатадин или его соль. Фармацевтическая композиция может содержаться в контейнере, подходящем для назального введения.
Один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли. Фармацевтическая композиция может быть в виде раствора или суспензии, но предпочтительно композиция находится в виде суспензии, в которой мометазон или его соль представлена в виде частиц, и олопатадин или его соль представлена в растворенном виде. Согласно одному аспекту изобретения, массовое отношение мометазона или его соли и олопатадина или его соли составляет примерно от 1:3 примерно до 1:106 или примерно от 1:5 примерно до 1:53 или предпочтительно примерно от 1:5 примерно до 1:36.
Предпочтительно композиция дополнительно содержит гидроколлоид. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция представляет собой суспензию и содержит гидроколлоид в количестве, достаточном для предотвращения фазового разделения (т.е. разделения частиц и раствора) через 3 или 6 месяцев хранения при 25±2°С и относительной влажности (RH) 60% ± 5% или при 40±2°С и RH 75% ± 5%.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % моногидрата фуроата мометазона и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % гидрохлорида олопатадина.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия и ксантановую камедь. Концентрация гидроколлоида может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции.
Один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой для назального введения человеку (например, содержащуюся в контейнере), содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, при этом указанный гидроколлоид представляет собой ксантановую камедь. Концентрация ксантановой камеди может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,1 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой для назального введения человеку (например, содержащуюся в контейнере), содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, при этом указанный гидроколлоид включает карбоксиметилцеллюлозу натрия. Концентрация карбоксиметилцеллюлозы натрия может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,1 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии для назального введения человеку (например, содержащуюся в контейнере), содержащую мометазон или его фармацевтически приемлемую соль, олопатадин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроколлоид в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают, не ограничиваясь указанными, хелатирующими агентами, консервантами, буферами, поверхностно-активными веществами, изотоническими агентами, корригирующими вкус веществами, антиоксидантами, увлажнителями, pH регулирующими агентами и их смеси.
Согласно одному варианту реализации изобретения, pH фармацевтической композиции составляет примерно от 3,3 примерно до 4,1, или примерно от 3,5 и примерно до 3,9.
Осмоляльность фармацевтической композиции может находиться в диапазоне примерно от 200 мОсм/кг примерно до 400 мОсм/кг или примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг.
Вязкость фармацевтической композиции может находиться в диапазоне примерно от 10 сПз примерно до 200 сПз или предпочтительно примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз.
Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция представлена в виде суспензии и содержит фуроат мометазона в виде частиц, при этом средний размер частиц находится в диапазоне примерно от 1 мкм примерно до 20 мкм или предпочтительно примерно от 1 мкм примерно до 15 мкм. Согласно одному аспекту, средний размер частиц суспензионной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет менее 15 мкм при измерении с помощью микроскопии.
Согласно другому аспекту изобретения, фармацевтическая композиция при доставке в виде назального спрея обладает характеристиками распыления, включая форму распылительной струи, где наибольшая ось составляет примерно 15-75 мм, наименьшая ось составляет примерно 10-65 мм, и эллиптичность составляет примерно 1-2.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который содержит ксантановую камедь в концентрации, составляющей примерно 0,3 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия в концентрации, составляющей примерно 0,5 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.
Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, стабильная водная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой содержится в распыляющем устройстве, и при доставке аэрозольной композиции в носовые ходы человека наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.
Согласно варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической водной суспензионной композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоида, выбранного из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную суспензию, подходящую для назального введения человеку, содержащую (а) водный растворитель, (b) частицы фуроата мометазона, суспендированные в растворителе, средний размер которых составляет примерно от 1 примерно до 20 мкм, (с) гидрохлорид олопатадина, растворенный в растворителе, и (d) гидроколлоид, при этом вязкость суспензии находится в диапазоне примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, pH суспензии составляет примерно 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг. Согласно одному варианту реализации изобретения, суспензия дополнительно содержит хелатирующий агент, консервант, буфер, поверхностно-активное вещество, изотонический агент и факультативно pH регулирующий агент.
Согласно другому варианту реализации, настоящее изобретение относится к способу лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, включающему назальное введение стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли, как описано в настоящей заявке.
Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении. Например, один вариант реализации изобретения представляет собой применение примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для получения стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.
Согласно дополнительному варианту реализации, настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения, содержащей примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.
Согласно дополнительному варианту реализации, настоящее изобретение относится к набору, содержащему стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой для назального введения, содержащуюся в контейнере, и листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению фармацевтической композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Далее следуют определения терминов, используемых в настоящей заявке. В случае несоответствия между определением, приведенным в настоящей заявке, и определением, приведенным в предварительной заявке, согласно которой испрашивается приоритет, определение, приведенное в настоящей заявке имеет преимущественную силу.
Термин «эффективное количество» при использовании вместе с активным ингредиентом означает количество активного ингредиента, которое производит предполагаемый терапевтический благоприятный эффект у субъекта при введении указанному субъекту для лечения ринита. Термин «активный ингредиент» (используемый взаимозаменяемо с терминами «активный» или «активное вещество» или «лекарственное вещество») при использовании в настоящей заявке включает мометазон или его соль и олопатадин или его соль.
В контексте настоящего изобретения эффективное количество мометазона или его соли может находиться в диапазоне примерно от 0,01 мг примерно до 10 мг или предпочтительно примерно от 0,02 мг примерно до 5 мг. Эффективное количество олопатадина или его соли может находиться в диапазоне примерно от 0,05 мг примерно до 20 мг или предпочтительно примерно от 0,1 мг примерно до 15 мг.
Согласно аспекту настоящего изобретения, для ежедневного назального введения эффективное количество мометазона или его соли может находиться в диапазоне примерно от 10 мкг примерно до 500 мкг или предпочтительно примерно от 20 мкг примерно до 400 мкг, и эффективное количество олопатадина или его соли может находиться в диапазоне примерно от 50 мкг примерно до 7000 мкг или предпочтительно примерно от 100 мкг примерно до 5400 мкг.
Термин «соль» или «фармацевтически приемлемая соль» означает такие соли и сложные эфиры, которые по результатам тщательной медицинской проверки подходят для применения в контакте с тканями человека и более низших животных и не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения и аллергических реакций, в соответствии с благоприятным соотношением польза/риск, и являются эффективными при их предполагаемом применении. Примеры солей с кислотными остатками включают гидрохлорид, фуроат, гидробромид, сульфат, бисульфат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, мезилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, аскорбат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфатные соли. Примеры солей щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, кальция, калия и магния.
Термин «лечить» или «лечение» при использовании в настоящей заявке включает профилактику, облегчение, предотвращение, смягчение или подавление расстройства у млекопитающих, которое обеспечивается мометазоном или его солью или олопатадином или его солью или их комбинацией.
Термин «фармацевтически приемлемые наполнители» означает любой из компонентов фармацевтической композиции, отличный от активных ингредиентов, одобренный органами контроля или считающийся в целом безопасными для применения у человека и животных.
При использовании в настоящей заявке термин «средний размер частиц» (также называемый «усредненный размер частиц») относится к такому распределению частиц, когда размер примерно 50 объемных процентов всех измеренных частиц меньше указанного среднего значения размера частиц, и размер примерно 50 объемных процентов всех измеренных частиц больше указанного среднего значения размера частиц. Средний размер частиц можно описать с помощью термина «D50» или «d(0,5)». Средний размер частиц можно измерить с помощью различных методов, таких как микроскопия, лазерная дифракция, фотонная корреляционная спектроскопия (ФКС) и метод Коултера.
В контексте настоящего изобретения «гидроколлоид» относится к коллоидной системе, в которой гидрофильные коллоидные частицы (например, гидрофильные полимеры) диспергированы в воде. Гидроколлоидная система может существовать в состоянии геля или золя (в жидком состоянии). В суспензионных композициях гидроколлоиды действуют как загустители, стабилизаторы и суспендирующие агенты. Неограничивающие примеры гидроколлоида включают ксантановую камедь, гуммиарабик, гуаровую камедь, смолу плодоворожкового дерева, альгинат, крахмал, агар-агар, каррагенан, желатин, Avicel RC591® (смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия) и производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия). Предпочтительно гидроколлоид содержит ксантановую камедь или карбоксиметилцеллюлозу натрия.
При использовании в настоящей заявке, термин «контейнер» относится к однодозовому или многодозовому контейнеру. Подходящие однодозовые или многодозовые контейнеры включают, но не ограничиваются указанными, стеклянные, алюминиевые, полипропиленовые контейнеры или контейнеры из полиэтилена высокой плотности, например, контейнеры из полиэтилена высокой плотности, полученные с по технологии «выдув-наполнение-запайка». Согласно одному варианту реализации изобретения, контейнер представляет собой распыляющее устройство, доставляющее фармацевтическую композицию в виде мелкодисперсного аэрозоля. Распылитель в целом включает контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, насос герметично уплотненный с (например, герметично соединенный с) контейнером, приводное устройство, выполненное с возможностью разъемного приема верхней части насоса, и крышку, соединенную с контейнером и приводным устройством с возможностью отделения.
Настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку. Композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде раствора или суспензии, но предпочтительно композиция представлена в виде суспензии, в которой мометазон или его соль присутствует в виде частиц, и олопатадин или его соль присутствует в растворенном виде. Массовое отношение мометазона или его соли и олопатадина или его соли может составлять примерно от 1:3 примерно до 1:106 или примерно от 1:5 примерно до 1:53 или предпочтительно примерно от 1:5 примерно до 1:36.
Композиция предпочтительно также содержит гидроколлоид. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция представляет собой суспензию и содержит гидроколлоид в количестве, достаточном для предотвращения фазового разделения (т.е. разделения частиц и раствора) через 3 или 6 месяцев хранения при 25±2°С и относительной влажности (RH) 60% ± 5% или при 40±2°С и RH 75% ± 5%.
Термин «стабильный» при использовании в отношении водных суспензий относится к композиции, у которой при встряхивании и последующем хранении в течение по меньшей мере 24 часов в условиях окружающей среды не наблюдается фазового разделения при визуальном контроле. Предпочтительно, у такой стабильной композиции не наблюдается фазового разделения в течение периода, составляющего по меньшей мере 3 дня или по меньшей мере 5 дней или по меньшей мере 7 дней. Согласно одному аспекту, у «стабильной» композиции согласно настоящему изобретению при встряхивании (например, в течение 1 минуты) и визуальном контроле наблюдается отсутствие образования комков и общее содержание примесей не более 1,0% после хранения в условиях окружающей среды (при примерно 25°С и относительной влажности примерно 60%) в течение периода, составляющего по меньшей мере 6 месяцев.
В контексте настоящего изобретения содержание лекарственного вещества и примесей можно определить с помощью различных аналитических методов, таких как ВЭЖХ, ЖХ-МС, ТСХ и т.п.
При получении различных фармацевтических композиций для назального введения, содержащих мометазон или его соль и олопатадин или его соль, обычно наблюдали физическое разделение в указанных суспензионных композициях,. Эта физическая нестабильность в дальнейшем приводит к отсутствию однородности дозы. Неожиданно было обнаружено, что добавление гидроколлоида в суспензионную композицию в определенной концентрации (например в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 0,1 масс. %) приводит к получению физически стабильной композиции (с отсутствием разделения), подходящей для назального введения.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соль, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % олопатадина или его соли и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия и ксантановую камедь. Концентрация гидроколлоида может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, который содержит ксантановую камедь. Концентрация ксантановой камеди может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,3 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % фуроата мометазона, примерно от 0,6 масс. % примерно до 0,7 масс. % гидрохлорида олопатадина и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия. Концентрация карбоксиметилцеллюлозы натрия может составлять по меньшей мере примерно 0,1 масс. % или предпочтительно примерно от 0,1 масс. % примерно до 3 масс. % композиции.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую мометазон или его фармацевтически приемлемую соль, олопатадин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроколлоид (например, в концентрации по меньшей мере примерно 0,1 масс. % композиции) и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Специалисту в данной области техники очевидно, что для улучшения физических свойств, внешних признаков или запаха композиции согласно настоящему изобретению при желании можно добавлять один или более дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются указанными, хелатирующие агенты, консерванты, буферы, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, вещества, корригирующие вкус, антиоксиданты, увлажнители, pH регулирующие агенты, и любые комбинации любых из вышеперечисленных веществ.
Подходящие поверхностно-активные вещества, которые можно использовать для получения водной назальной аэрозольной композиции, могут включать одно или более анионных, катионных, неионных или цвиттерионных поверхностно-активных веществ.
Примеры подходящих поверхностно-активных веществ, которые можно применять в водной назальной аэрозольной суспензии, могут быть выбраны без ограничения из полиэтоксилированных производных сорбитана, таких как полисорбаты, этоксилаты их эфиров, полученные в результате реакции сложных эфиров сорбитана с этиленоксидом, полиоксиэтиленалкилфенола, цетилового эфира полиоксиэтилена, алкиларилового эфира полиоксиэтилена, монолаурата полиоксиэтилена, полиоксиэтиленированного растительного масла, полиоксиэтиленированного монолаурата сорбитана, сложных эфиров полиоксиэтилена или смешанных жирных и смоляных кислот, полиоксиэтиленированного производного сорбита и ланолина, тридецилового эфира полиоксиэтилена, сложных эфиров смешанных жирных и смоляных кислот полиоксиэтиленированного сорбитана, полиоксиэтиленированного моностеарата сорбитана, полиоксиэтиленированного моноолеата сорбитана, моностеарата полиоксиэтилена, стеарилового эфира полиоксиэтилена, олеилового эфира полиоксиэтилена, тридецилового эфира полиоксиэтилена, полиоксиэтиленированного жирного спирта, алкиламина полиоксиэтилена, полиоксиэтиленгликоля монопальмитата, полиоксиэтиленированного монопальмитата сорбитана, целилового эфира полиоксиэтилена, стеарата полиоксиэтилена-оксипропилена, лаурилового эфира полиоксиэтилена, производного полиоксиэтилен-ланолина, олеата натрия, производного четвертичного аммония, олеата калия, этосульфата N-цетил-N-этилморфолиния, лаурилсульфата натрия или их смесей. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой полиэтоксилированные производные сорбитана (такие как полисорбат 80). Количество поверхностно-активного вещества может находиться в диапазоне примерно от 0,001% примерно до 1 масс. % в пересчете на общую массу композиции.
Для улучшения переносимости водной аэрозольной суспензии для назального введения при введении через слизистую оболочку носа целесообразно сделать ее изотонической. Осмоляльность можно устанавливать путем изменения количества веществ, присутствующих в водной аэрозольной суспензии для назального введения помимо мометазона, олопатадина и любых дополнительных присутствующих веществ, и/или путем добавления изотонического агента, предпочтительно физиологически переносимой соли, такой как, например, хлорид натрия или хлорид калия, или физиологически переносимого полиола, такого как, например, сахарный спирт, в частности, сорбит или глицерин, в концентрации, необходимой для достижения изотоничности.
Примеры подходящих консервантов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, бензиловый спирт, галогениды четвертичного аммония, фенилкарбинол, тимерозал и эдетат динатрия. Предпочтительные консерванты представляют собой галогениды четвертичного аммония. Подходящие консерванты, представляющие собой галогениды четвертичного аммония, включают галогениды поликватерниума-1 и бензалкония. Предпочтительные галогениды бензалкония включают хлорид бензалкония и бромид бензалкония. Количество консерванта, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,005 примерно до 0,2 масс. % в пересчете на общую массу композиции. Предпочтительно концентрация консерванта составляет примерно 0,02 масс. % в пересчете на общую массу композиции.
Примеры подходящих хелатирующих агентов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, эдетат динатрия (ЭДТА), эдетат тринатрия, эдетат тетранатрия и пентаацетат диэтиленамина, предпочтительно ЭДТА. Количество хелатирующего агента, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения согласно настоящему изобретению, может находиться в диапазоне примерно от 0,0002 примерно до 0,5 масс. % в пересчете на общую массу композиции.
Примеры подходящих буферов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, лимонную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, пропионовую кислоту, серную кислоту, винную кислоту, фосфаты (например, двухосновный фосфат натрия, такой как гептагидрат двухосновного фосфата натрия) или их комбинации. Суспензия согласно настоящему изобретению может содержать буфер в количестве, достаточном для поддержания значения pH композиции примерно от 3 примерно до 6. Предпочтительно, количество буфера находится в диапазоне примерно от 0,005% примерно до 1 масс. % в пересчете на общую массу композиции.
Примеры подходящих подсластителей/корригирующих вкус веществ, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, сукралозу, тауматин (например, Talin(R)), сахарозу, сахарин (включая солевые формы, такие как соли натрия и кальция), фруктозу, глюкозу, декстрозу, кукурузную патоку, аспартам, ацесульфам K, ксилит, сорбит, эритритол, глицирризинат аммония, неотам, маннит, эвкалиптовое масло, камфору и природные или синтетические ароматизаторы или вкусовые добавки (например ментол, мяту, ваниль, апельсин и т.д.) или комбинации двух или более таких агентов. Особо предпочтительное вещество, корригирующее вкус, представляет собой сукралозу. Количество подсластителя/корригирующего вкус вещества, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,01% примерно до 1 масс. % в пересчете на общую массу композиции.
Примеры подходящих антиоксидантов, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол (витамин Е), бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, глутатион и любую комбинацию любого из вышеперечисленных. Количество антиоксидантов, присутствующих в водной аэрозольной композиции для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,0002% примерно до 0,5 масс. % в пересчете на общую массу композиции.
Примеры подходящих увлажнителей, которые можно использовать в водной аэрозольной суспензии для назального введения, включают, не ограничиваясь указанными, глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смеси, которые смешивают с подходящими увлажняющими наполнителями, такими как вода. Количество увлажнителя, присутствующего в водной аэрозольной суспензии для назального введения, может находиться в диапазоне примерно от 0,0002% примерно до 0,5 масс. % в пересчете на общую массу композиции.
Подходящие pH регулирующие агенты, включают, не ограничиваясь указанными, гидроксид натрия и соляную кислоту.
В контексте настоящего изобретения pH фармацевтической стабильной суспензионной композиции для назального введения с фиксированной дозой может составлять примерно от 3,3 примерно до 4,1 или примерно от 3,5 примерно до 3,9. Осмоляльность композиции может находиться в диапазоне примерно от 200 мОсм/кг примерно до 400 мОсм/кг или примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг. Вязкость композиции может составлять примерно от 10 сПз примерно до 200 сПз или предпочтительно примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз.
Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция представлена в виде суспензии и содержит фуроат мометазона в виде частиц, средний размер которых находится в диапазоне примерно от 1 мкм примерно до 20 мкм или предпочтительно примерно от 1 мкм примерно до 15 мкм. Согласно аспекту изобретения, средний размер частиц суспензионной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет менее 15 мкм по результатам измерения с помощью микроскопии.
Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция при доставке в виде назального спрея имеет такую форму распылительной струи, что наибольшая ось составляет примерно 15-75 мм, наименьшая ось составляет примерно 10-65 мм, и эллиптичность составляет примерно 1-2.
В контексте настоящего изобретения вязкость можно определить с помощью различных известных приборов, таких как капиллярный вискозиметр с измерением динамического напряжения или вискозиметр Брукфильда. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, вязкость определяют с помощью вискозиметра Брукфильда путем измерения передачи вращающего момента через образец с использованием вращающегося стержня.
Согласно другому варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит примерно от 0,001 масс. % примерно до 0,075 масс. % моногидрата фуроата мометазона и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % гидрохлорида олопатадина.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который содержит ксантановую камедь в концентрации, составляющей примерно 0,3 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой в виде суспензии (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, содержащую моногидрат фуроата мометазона, гидрохлорид олопатадина и гидроколлоид, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия в концентрации, составляющей примерно 0,5 масс. % композиции, где pH композиции составляет примерно от 3,5 примерно до 3,9.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (6) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (8) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную фармацевтическую водную суспензионную композицию с фиксированной дозой (например, содержащуюся в контейнере) для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) примерно 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) примерно 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из примерно 0,3 масс. % ксантановой камеди и примерно 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) примерно от 1 масс. % примерно до 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, (5) примерно 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (6) примерно 0,4 масс. % хлорида натрия, (7) примерно 0,01 масс. % эдетата динатрия, (8) примерно от 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия и (9) примерно 0,01 масс. % полисорбата 80.
Еще один вариант реализации изобретения представляет собой стабильную суспензию, подходящую для назального введения человеку, содержащую (а) водный растворитель, (b) частицы фуроата мометазона, суспендированные в растворителе, при этом средний размер указанных частиц составляет примерно от 1 примерно до 20 мкм, (с) гидрохлорид олопатадина, растворенный в растворителе, и (d) гидроколлоид, при этом вязкость указанной суспензии находится в диапазоне примерно от 20 сПз примерно до 150 сПз. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, pH суспензии составляет примерно 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне примерно от 250 мОсм/кг примерно до 350 мОсм/кг. Согласно одному варианту реализации изобретения, суспензия дополнительно содержит хелатирующий агент, консервант, буфер, поверхностно-активное вещество, изотонический агент и факультативно pH регулирующий агент.
Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к набору, содержащему стабильную водную фармацевтическую композицию с фиксированной дозой для назального введения согласно настоящему изобретению, содержащуюся в контейнере, и листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению указанной фармацевтической композиции. Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, контейнер представляет собой часть распылителя, который имеет приводное устройство. Когда приводное устройство приводится в действие, композиция доставляется в виде спрея.
Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция содержится в распылителе, и при доставке аэрозоля композиции в носовые ходы человека наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.
В контексте настоящего изобретения при доставке фармацевтической композиции в виде назального спрея с использованием распылителя наблюдается определенный характер формы распылительной струи и размера капель аэрозоля. Форму распылительной струи можно определить с помощью различных известных способов, например, с помощью метода ADSA с установкой NSPUA (Innova System), и распределение капель спрея по размеру можно определить с помощью различных методов, таких как Malvern Spraytec с установкой NSPUA (Innova System).
Далее следует описание типичного метода характеризации распределения капель спрея по размеру. Распыляющее устройство наполняют композицией, как описано выше, которая подается с помощью приводного насоса через привод до тех пор, пока из насадки распылителя не появляется тонкодисперсный аэрозоль. Коммерчески доступный прибор лазерной дифракции отлажен таким образом, что насадка располагается примерно на 3 см или 6 см ниже луча лазера прибора лазерной дифракции. Насос приводится в действие стандартным механическим приводом с использованием постоянной силы. Полученный аэрозоль композиции пересекает луч лазера. Получали данные измерений D10, D50, D90, SPAN и % объема <10 мкм. Рассчитаны средние значения для каждого из указанных параметров на основе трех распылений.
Стабильная водная аэрозольная суспензия мометазона и олопатадина для назального введения может содержать один или более дополнительный фармацевтически активный агент (агентов), выбранный из фармакотерапевтической группы, включая, но не ограничиваясь указанными, нестероидные противовоспалительные агенты, противоотечные средства и любую комбинацию любых из вышеперечисленных веществ.
Водную назальную аэрозольную суспензию можно вводить в виде капли или в любом другом виде, подходящем для местного введения. Композицию также можно вводить с использованием назального тампона или губки для носа.
Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения, водная суспензия представлена в виде назального спрея, при этом суспензию вводят из однодозового или многодозового контейнера. Подходящие однодозовые или многодозовые контейнеры включают, не ограничиваясь указанными, стеклянные, алюминиевые, полипропиленовые контейнеры или контейнеры из полиэтилена высокой плотности, например, контейнеры из полиэтилена высокой плотности, полученные по технологии «выдув-наполнение-запайка».
Согласно конкретным дополнительным вариантам реализации, изобретение обеспечивает многодозовые композиции вещества, содержащие: (а) многодозовую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению и (b) контейнер, содержащий: (i) сжимаемую камеру, содержащую множество доз композиции и имеющую отверстие, при этом при сдавливании сжимаемой камеры доза выходит из указанного отверстия; и (ii) запирающий механизм, подвижно присоединенный к отверстию сжимаемой камеры. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, многодозовый контейнер сделан из формуемого полимера.
Согласно таким вариантам реализации, подходящие полимеры включают, не ограничиваясь указанными, полиэтилен, полипропилен (ПП), полистирол (ПС), нейлон (Ny), поливинилхлорид (ПВХ), полиэтилентерефталат (ПЭТ), поликарбонат (ПК), полиоксиметилен (РОМ), полисульфон (PSF), полиэфирсульфон (PES), полиакрилат (ПАР) и полиамид (ПА). Согласно конкретным вариантам реализации, полимеры включают полиэтилен, в частности, полиэтилен средней плотности (MDPE) (или разветвленный полиэтилен) или полиэтилен высокой плотности (HDPE) (или линейный полиэтилен). Согласно одному варианту реализации изобретения, многодозовый контейнер сделан из полиэтилена высокой плотности (HDPE).
Также можно использовать другие способы доставки назального спрея, такие как ингаляция через ингалятор отмеренных доз (ИОД). Различные типы ИОД обычно используются для введения путем ингаляции. Указанные типы устройств могут включать активируемые вдохом ИОД, спейсерные устройства/ удерживающие камеры в комбинации с ИОД и небулайзеры. Термин «ИОД» при использовании в настоящей заявке относится к ингаляционной системе доставки, содержащей, например, емкость, содержащую смесь активного агента и пропеллент, факультативно с одним или более наполнителем, отмеривающий дозирующий клапан, приводное устройство и насадку. Емкость обычно наполняют суспензией активного агента, такого как композиция назального спрея и пропеллента, такого как один или более гидрофторалканов [например, 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227)], хлорфторуглероды и спирты, такие как этанол, изопропанол, бутанол, пропанол или их смеси. При нажатии на приводное устройство отмеренная доза суспензии распыляется для ингаляции. Частицы, содержащие активный агент, продвигаются в направлении насадки, откуда они могут затем вдыхаться субъектом.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, включающему назальное введение стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой согласно настоящему изобретению. Например, фармацевтическая композиция, которая может содержаться в контейнере, содержит примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли.
Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, настоящее изобретение относится к применению примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для получении стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении. Можно применять любую фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке.
Согласно дополнительному варианту реализации, настоящее изобретение относится к стабильной водной фармацевтической композиции с фиксированной дозой (например, содержащейся в контейнере) для назального введения, содержащей примерно от 0,025 масс. % примерно до 0,05 масс. % мометазона или его соли и примерно от 0,5 масс. % примерно до 0,8 масс. % олопатадина или его соли для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.
Ринит в контексте настоящего изобретения включает, не ограничиваясь указанными, раздражение и воспаление слизистой оболочки носа и связанные с ним назальные и не назальные симптомы. Ринит включает аллергический ринит, персистирующий ринит, круглогодичный ринит, сезонный ринит, хронический ринит, медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, инфекционный ринит, вегетативный ринит, гормональный ринит, ринит, вызванный действием лекарственного вещества, атрофический ринит и вкусовой ринит. Предпочтительно, он включает аллергический ринит, круглогодичный ринит, персистирующий ринит, сезонный ринит и связанные с ним назальные и неназальные симптомы.
В контексте настоящего изобретения назальные и неназальные симптомы, связанные с аллергическим ринитом, включают чиханье, зуд в носу, ринорею (насморк), назальную обструкцию, кашель, зуд в глазах, избыточное слезоотделение, головную боль, усталость, простуду (также известную как назофарингит, ринофарингит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей или катар верхних дыхательных путей), чувство дискомфорта и нарушение когнитивных функций.
Необходимо понимать, что возможны различные модификации вариантов реализации изобретения, описанных в настоящей заявке. Таким образом, предполагается, что приведенное выше описание не ограничивает настоящее изобретение и приведено исключительно в качестве примера предпочтительных вариантов реализации. Специалисты в данной области техники могут осуществлять другие схемы и способы без отхода от объема и сущности изобретения.
Следующие далее примеры предложены для возможности осуществления изобретения на практике специалистом в данной области техники и приведены исключительно в качестве иллюстрации. Предполагается, что примеры не ограничивают объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕРЫ 1-2: Суспензионные композиции, содержащие фуроат мометазона, олопатадин-HCl и карбоксиметилцеллюлозу натрия
Процесс изготовления:
1. Авицел RC-591 добавляли в воду для инъекций, гомогенизировали и оставляли гидратироваться.
2. Карбоксиметилцеллюлозу натрия диспергировали в воде для инъекций и добавляли в смесь из этапа 1.
3. Гептагидрат двухосновного фосфата натрия, хлорид натрия, эдетат динатрия и олопатадин растворяли в воде. Значение pH доводили до 2,8-3,2 с помощью соляной кислоты.
4. Смесь из этапа 3 добавляли в смесь этапа 1 и гомогенизировали.
5. Полисорбат 80 растворяли в воде для инъекций. Добавляли моногидрат фуроата мометазона и перемешивали с получением суспензии.
6. Смесь из этапа 5 добавляли в смесь этапа 4 и гомогенизировали.
7. Хлорид бензалкония растворяли в воде для инъекций.
8. Смесь из этапа 7 добавляли в смесь этапа 6 и гомогенизировали.
9. Проверяли pH и доводили его значение до 3,5-3,9 с помощью HCl, общую массу доводили с помощью воды для инъекций. Осмоляльность композиции составляла примерно 250-350 мОсм/кг.
Проводили исследование стабильности композиции при различных условиях. Результаты исследований следуют далее:
Подробное описание контейнера: Распыляющее устройство, содержащее колбу из полиэтилена высокой плотности с насаженным на нее насосом, снабженную приводным устройством и крышкой.
ПРИМЕРЫ 3-4: Суспензионные композиции, содержащие фуроат мометазона, олопатадин-HCl и ксантановую камедь.
Процесс изготовления:
1. Авицел RC-591 добавляли в воду для инъекций, гомогенизировали и оставляли гидратироваться.
2. Ксантановую камедь диспергировали в воде для инъекций и добавляли в смесь этапа 1.
3. Гептагидрат двухосновного фосфата натрия, хлорид натрия, эдетат динатрия и олопатадин растворяли в воде. Значение pH доводили до 2,8-3,2 с помощью соляной кислоты.
4. Смесь из этапа 3 добавляли в смесь этапа 1.
5. Полисорбат 80 растворяли в воде для инъекций. К полученной смеси добавляли моногидрат фуроата мометазона и перемешивали с получением суспензии.
6. Смесь из этапа 5 добавляли в смесь этапа 4 и гомогенизировали.
7. Хлорид бензалкония растворяли в воде для инъекций.
8. Смесь из этапа 7 добавляли в смесь этапа 6 и гомогенизировали.
9. Проверяли pH и доводили его значение до 3,5-3,9 с помощью HCl, массу доводили с помощью воды для инъекций. Осмоляльность композиции составляла примерно 250-350 мОсм/кг.
Проводили исследования стабильности композиции в различных условиях.
Результаты указанных исследований следуют далее:
Подробное описание контейнера: Распыляющее устройство, содержащее колбу из полиэтилена высокой плотности с насаженным на нее насосом, снабженную приводным устройством и крышкой
СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ А И В: Суспензионная композиция, содержащая фуроат мометазона и олопатадин-HCl.
Процесс изготовления:
Следовали процессу изготовления, описанному в Примере 1.
СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ С и D: Суспензионная композиция, содержащая фуроата мометазона и олопатадин-HCl.
Процесс изготовления:
Следовали процессу изготовления, описанному в Примере 3.
Несмотря на то, что изобретения было описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, необходимо понимать, что указанные варианты реализации изобретения приведены исключительно для иллюстрации принципов и способов применения настоящего изобретения. Таким образом, необходимо понимать, что возможно множество модификаций указанных иллюстративных вариантов реализации изобретения, и что другие схемы можно осуществлять в пределах сущности и объема настоящего описанного изобретения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в настоящую заявку посредством ссылки.
Claims (46)
1. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, содержащая (а) от 0,025 масс. % до 0,05 масс. % мометазона или его соли в виде частиц; (b) от 0,6 масс. % до 0,7 масс. % олопатадина или его соли в растворенном виде; (с) от 0,1 масс. % до 3 масс. % гидроколлоидной системы, выбранной из карбоксиметилцелюлозы натрия и ксантановой камеди для предотвращения фазового разделения в течение по меньшей мере 24 часов хранения при 25±2°С и относительной влажности 60% ± 5%; (d) воду; и (е) один или более вспомогательных ингредиентов.
2. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что массовое отношение мометазона или его соли к олопатадину или его соли составляет от 1:3 до 1:106.
3. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соль мометазона представляет собой фуроат мометазона, и соль олопатадина представляет собой гидрохлорид олопатадина.
4. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,3-4,1, и осмоляльность находится в диапазоне от 200 мОсм/кг до 400 мОсм/кг.
5. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что частицы в суспензионной композиции имеют средний размер частиц в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.
6. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что вязкость композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.
7. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.
8. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 1-7 для лечения ринита у человека.
9. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит от 0,025 масс. % до 0,05 масс. % мометазона или его соли, от 0,6 масс. % до 0,7 масс. % олопатадина или его соли, от 0,3 масс. % до 0,5 масс. % гидроколлоида, выбранного из карбоксиметилцеллюлозы натрия и ксантановой камеди, один или более вспомогательных ингредиентов, и воду.
10. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 0,025 масс. % фуроата мометазона.
11. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 0,05 масс. % фуроата мометазона.
12. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина.
13. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.
14. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанной композиции находится в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.
15. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что вязкость указанной композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.
16. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.
17. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 9, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из хелатирующих агентов, консервантов, буферов, поверхностно-активных веществ, изотонических агентов, корригирующих вкус веществ, антиоксидантов, увлажнителей, pH регулирующих агентов и их смесей.
18. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из эдетата динатрия (ЭДТА), эдетата тринатрия, эдетата тетранатрия, пентаацетата диэтиленамина и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ, и содержание указанного хелатирующего агента находится в диапазоне от 0,002 масс. % до 0,5 масс. %.
19. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, состоящей из бензилового спирта, галогенидов четвертичного аммония, фенилкарбинола, тимерозала и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ, и содержание указанного консерванта находится в диапазоне от 0,005 до 0,2 масс. %.
20. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что буфер выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, соляной кислоты, яблочной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, серной кислоты, винной кислоты, фосфатов и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ.
21. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 17, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиэтоксилированных производных сорбитана, полиоксиэтиленированного растительного масла, полиоксиэтиленированного монолаурата сорбитана, олеата натрия и любой комбинации любых из вышеперечисленных веществ.
22. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 9-21 для лечения ринита у человека.
23. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) 0,025 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из 0,3 масс. % ксантановой камеди и 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) 0,41 масс. % хлорида натрия, (6) 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия, (8) 0,01 масс. % полисорбата 80, (9) 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюллозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, и воду.
24. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.
25. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанной композиции находится в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.
26. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что вязкость указанной композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.
27. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 23, отличающаяся тем, что композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.
28. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 23-27 для лечения ринита у человека.
29. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция с фиксированной дозой для назального введения человеку, при этом указанная композиция содержит (1) 0,050 масс. % моногидрата фуроата мометазона, (2) 0,665 масс. % гидрохлорида олопатадина, (3) гидроколлоид, выбранный из 0,3 масс. % ксантановой камеди и 0,5 масс. % карбоксиметилцеллюлозы натрия, (4) 0,02 масс. % хлорида бензалкония, (5) 0,41 масс. % хлорида натрия, (6) 0,01 масс. % эдетата динатрия, (7) 0,94 масс. % гептагидрата фосфата натрия, (8) 0,01 масс. % полисорбата 80, (9) 1,2 масс. % смеси микрокристаллической целлюллозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, и воду.
30. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что pH композиции составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.
31. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что средний размер частиц указанной композиции находится в диапазоне от 1 мкм до 20 мкм.
32. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что вязкость указанной композиции находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.
33. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 29, отличающаяся тем, что композиция содержится в контейнере, и при ее доставке в виде назального спрея наблюдается такая форма распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.
34. Фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 29-33 для лечения ринита у человека.
35. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция, подходящая для назального введения человеку, содержащая (а) воду, (b) от 0,025 до 0,05% масс. частиц фуроата мометазона, суспендированных в воде, при этом средний размер частиц составляет от 1 до 20 мкм, (с) от 0,6 до 0,7% масс. гидрохлорида олопатадина, растворенного в воде, и (d) гидроколлоид, выбранный из 0,3% масс. ксантановой камеди и 0,5% масс. карбоксиметилцеллюлозы натрия, при этом вязкость указанной суспензии находится в диапазоне от 20 сПз до 150 сПз.
36. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 35, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.
37. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 35, отличающаяся тем, что pH суспензии составляет 3,5-3,9, и осмоляльность находится в диапазоне от 250 мОсм/кг до 350 мОсм/кг.
38. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по п. 35, дополнительно содержащая хелатирующий агент, консервант, буфер, поверхностно-активное вещество, изотонирующий агент и необязательно pH регулирующий агент.
39. Стабильная фармацевтическая водная суспензионная композиция по любому из пп. 35-38 для лечения ринита у человека.
40. Способ лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, включающий назальное введение человеку фармацевтической водной суспензионной композиции по любому из пп. 1-39.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что композицию вводят человеку в виде назального спрея или назальных капель.
42. Применение фармацевтической водной суспензионной композиции для назального введения по любому из пп. 1-39 для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении.
43. Применение по п. 42, отличающееся тем, что композицию вводят человеку в виде назального спрея или назальных капель.
44. Способ доставки фармацевтической водной суспензионной композиции по любому из пп. 1-39, при этом указанной способ включает содержание указанной композиции в распыляющем устройстве и доставку спрея указанной композиции в носовые ходы человека с такой формой распылительной струи, что наибольшая ось составляет 15-75 мм, наименьшая ось составляет 10-65 мм, и эллиптичность составляет 1-2.
45. Набор для лечения ринита у человека, нуждающегося в указанном лечении, содержащий фармацевтическую водную суспензионную композицию по любому из пп. 1-39, и листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению указанной фармацевтической водной суспензионной композиции.
46. Распылитель для осуществления назального введения фармацевтической водной суспензионной композиции по любому из пп. 1-39, при этом распылитель содержит контейнер, содержащий водную суспензионную фармацевтическую композицию, насос, герметично соединенный с контейнером, приводное устройство, выполненное с возможностью разъемного приема верхней части насоса, и крышку, соединенную с контейнером и приводным устройством с возможностью отделения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2975/MUM/2013 | 2013-09-13 | ||
| IN2975MU2013 | 2013-09-13 | ||
| PCT/IB2014/064251 WO2015036902A1 (en) | 2013-09-13 | 2014-09-04 | Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015128497A RU2015128497A (ru) | 2017-10-18 |
| RU2015128497A3 RU2015128497A3 (ru) | 2018-05-11 |
| RU2687551C2 true RU2687551C2 (ru) | 2019-05-15 |
| RU2687551C3 RU2687551C3 (ru) | 2023-08-14 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001026658A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Schering Corporation | Topical nasal treatment using desloratadine |
| RU2008112167A (ru) * | 2005-09-01 | 2009-10-10 | Биолипокс Аб (Se) | Композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ ее получения |
| WO2011141929A2 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical compositions of fluticasone and olopatadine |
| WO2012094283A2 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Bepotastine compositions |
| WO2014092346A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Bitter taste masked pharmaceutical formulation comprising corticosteroid, antihistamine and stevia |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001026658A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Schering Corporation | Topical nasal treatment using desloratadine |
| RU2008112167A (ru) * | 2005-09-01 | 2009-10-10 | Биолипокс Аб (Se) | Композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ ее получения |
| WO2011141929A2 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical compositions of fluticasone and olopatadine |
| WO2012094283A2 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Bepotastine compositions |
| WO2014092346A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Bitter taste masked pharmaceutical formulation comprising corticosteroid, antihistamine and stevia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI3043773T1 (sl) | 2021-12-31 |
| ES2891729T3 (es) | 2022-01-31 |
| JP6203967B2 (ja) | 2017-09-27 |
| EP3718533A1 (en) | 2020-10-07 |
| LT3043773T (lt) | 2021-10-11 |
| MX367674B (es) | 2019-08-30 |
| US9078923B2 (en) | 2015-07-14 |
| FR21C1057I2 (fr) | 2023-02-03 |
| PT3043773T (pt) | 2021-10-04 |
| HRP20211515T1 (hr) | 2021-12-24 |
| PH12016500433A1 (en) | 2016-05-16 |
| JP6664358B2 (ja) | 2020-03-13 |
| MY191380A (en) | 2022-06-21 |
| RS62383B1 (sr) | 2021-10-29 |
| EP3043773A1 (en) | 2016-07-20 |
| BR112015018252B1 (pt) | 2023-01-10 |
| EP3043773B1 (en) | 2021-06-30 |
| RU2015128497A (ru) | 2017-10-18 |
| UA116793C2 (uk) | 2018-05-10 |
| NL301154I2 (nl) | 2022-07-18 |
| RU2015128497A3 (ru) | 2018-05-11 |
| NO2021045I1 (no) | 2021-10-22 |
| JP2016534142A (ja) | 2016-11-04 |
| BR112015018252A2 (pt) | 2017-07-18 |
| HUE056448T2 (hu) | 2022-02-28 |
| FR21C1057I1 (fr) | 2022-01-21 |
| US20150079178A1 (en) | 2015-03-19 |
| MX2015013965A (es) | 2016-02-10 |
| WO2015036902A1 (en) | 2015-03-19 |
| CY1124675T1 (el) | 2022-07-22 |
| PL3043773T3 (pl) | 2021-12-13 |
| DK3043773T3 (da) | 2021-10-04 |
| JP2017206560A (ja) | 2017-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6664358B2 (ja) | モメタゾン及びオロパタジンを有する安定な定用量薬剤組成物 | |
| US9750754B2 (en) | Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine | |
| US10376526B2 (en) | Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine | |
| US9198859B2 (en) | Concentrated mast cell stabilizing pharmaceutical formulations | |
| US7378082B1 (en) | Method for treating allergic rhinitis without adverse effects | |
| US10016443B2 (en) | Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine | |
| RU2798030C2 (ru) | Лечение аллергического ринита у субъектов детской возрастной категории с применением комбинации мометазона и олопатадина | |
| KR102709429B1 (ko) | 모메타손 및 올로파타딘의 조합을 사용하는 소아 대상체의 알레르기성 비염의 치료 | |
| EA047266B1 (ru) | Лечение аллергического ринита у субъектов детской возрастной категории с применением комбинации мометазона и олопатадина |