BR112015018252B1 - Composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável para administração nasal para um ser humano - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA DE DOSE FIXA ESTÁVEL PARA ADMINISTRAÇÃO NASAL PARA UM SER HUMANO, MÉTODO PARA TRATAR RINITE EM UM SER HUMANO NECESSITANDO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE DOSE FIXA ESTÁVEL PARA ADMINISTRAÇÃO NASAL PARA UM SER HUMANO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA PARA ADMINISTRAÇÃO NASAL PARA UM SER HUMANO, MÉTODO PARA LIBERAR SPRAY NASAL, PULVERIZADOR E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA APROPRIADA PARA ADMINISTRAÇÃO POR SPRAY NASAL PARA UM SER HUMANO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo mometasona ou seu sal, olopatadina ou seu sal. A composição pode ainda incluir um hidrocoloide. A invenção refere-se também a um processo para a preparação da composição farmacêutica, e o uso da composição farmacêutica no tratamento da rinite em um sujeito.

Description

Campo da invenção
[0001] O presente pedido de patente refere-se a uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável para administração nasal para um humano compreendendo mometasona ou seu sal e olopatadina ou seu sal. O pedido também se refere a um processo para a preparação da composição farmacêutica e sua utilização no tratamento da rinite em um sujeito.
Fundamento da invenção
[0002] Rinite é um termo médico para a irritação e inflamação da membrana mucosa dentro do nariz. A rinite pode causar sintomas adicionais, como espirros, prurido nasal, tosse, dor de cabeça, fadiga, mal-estar e comprometimento cognitivo.
[0003] Cloridrato de olopatadina é quimicamente descrito como cloridrato de ácido (Z)-11-[3-(dimetilamino) propilideno]-6, 11-dihidrodibenz [b, e] oxepin-2-acético, como divulgado Patente US 4.871.865 e 4.923.892. Está comercialmente disponível nos EUA como PATANASE® Spray Nasal, que contém 0,6% p/v olopatadina em solução aquosa não estéril. É indicado para o alívio dos sintomas de rinite alérgica sazonal em adultos e crianças de 6 anos de idade e mais velhos.
[0004] O furoato de mometasona é um glucocorticosteroide usado topicamente para reduzir a inflamação da pele ou nas vias aéreas. O furoato de mometasona está comercialmente disponível como NASONEX® nos EUA como um spray nasal indicado para condições respiratórias superiores como inflamação do seio nasal. Está disponível como 50 mcg em uma unidade de spray de bomba manual de dose calibrada contendo uma suspensão aquosa de furoato de mometasona monoidrato equivalente a 0,05% p/p furoato de mometasona.
[0005] WO 2011/141929 divulga uma solução de spray nasal aquoso compreendendo fluticasona e olopatadina.
[0006] A Patente US 6.127.353 divulga uma composição farmacêutica de furoato de mometasona monoidrato.
[0007] As Patentes US 7.977.376 e 8.399.508 divulgam uma formulação tópica de olopatadina.
[0008] WO 2014/092346 divulga uma composição farmacêutica mascarada de sabor amargo compreendendo um corticosteroide, um anti-histamínico e estévia.
[0009] WO 2006/057769 divulga um método para liberar um spray nasal contendo olopatadina.
[0010] WO 2010/025236 divulga uma combinação de um esteroide nasal e um anti-histamínico nasal para o tratamento de infecções do trato respiratório superior virais, infecções respiratórias superiores e resfriado comum.
[0011] Ainda existe a necessidade de tratamentos eficazes e fáceis de usar para rinite.
Sumário da invenção
[0012] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável para administração nasal a um ser humano. A composição compreende mometasona ou seu sal e olopatadina ou seu sal. A composição farmacêutica pode estar contida dentro de um recipiente adequado para administração nasal.
[0013] Uma modalidade é uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende cerca de 0,001% p/p a cerca de 0,075% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal. A composição farmacêutica pode ser sob a forma de uma solução ou uma suspensão, mas preferencialmente a composição é sob a forma de uma suspensão, em que mometasona ou seu sal está presente em forma de partículas e olopatadina ou seu sal está presente em forma dissolvida. Em um aspecto, a mometasona ou seu sal e olopatadina ou seu sal está presente em uma razão de peso de cerca de 1:3 a cerca de 1:106, ou de cerca de 1:5 a cerca de 1:53, ou preferencialmente de cerca de 1:5 a cerca de 1:36.
[0014] A composição preferencialmente também inclui um hidrocoloide. Em uma modalidade, a composição é uma suspensão e inclui um hidrocoloide em uma quantidade suficiente para evitar a separação de fases (ou seja, a separação das partículas e solução) depois de 3 ou 6 meses de armazenamento em 25 ± 2°C e 60% ± 5% de umidade relativa de (RH) ou em 40 ± 2°C e 75% ± 5% RH.
[0015] Outra modalidade é uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende cerca de 0,001% p/p a cerca de 0,075% p/p furoato de mometasona monoidrato e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p cloridrato de olopatadina.
[0016] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p olopatadina ou seu sal e um hidrocoloide.
[0017] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p olopatadina ou seu sal e um hidrocoloide que inclui carboximetilcelulose de sódio e goma xantana. O hidrocoloide pode estar presente em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p da composição.
[0018] Uma modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p furoato de mometasona, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide, onde o hidrocoloide é goma xantana. A goma xantana pode estar presente em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p, ou preferencialmente entre cerca de 0,1% p/p a cerca de 3% p/p da composição.
[0019] Outra modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p furoato de mometasona, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide, onde o hidrocoloide compreende carboximetil celulose de sódio. A carboximetil celulose de sódio pode estar presente em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p, ou preferencialmente entre cerca de 0,1% p/p a cerca de 3% p/p da composição.
[0020] Ainda em outra modalidade é uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável na forma de suspensão (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo mometasona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, olopatadina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um hidrocoloide em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p da composição e um excipiente farmacêutico aceitável.
[0021] Excipientes farmacêuticos aceitáveis adequados incluem, entre outros, agentes quelantes, conservantes, tampões, tensoativos, agentes de isotonicidade, agentes de mascaramento de gosto, antioxidantes, umectantes, agentes de ajuste de pH e misturas dos mesmos.
[0022] Em uma modalidade, a composição farmacêutica tem um pH entre cerca de 3,3 e cerca de 4.1, ou entre cerca de 3,5 e cerca de 3,9.
[0023] A osmolalidade da composição farmacêutica pode variar entre cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, ou cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg.
[0024] A viscosidade da composição farmacêutica pode variar de cerca de 10 cps a cerca de 200 cps ou preferencialmente de cerca de 20 cps a cerca de 150 cps.
[0025] Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica é sob a forma de suspensão e contém furoato de mometasona em partículas tendo um tamanho de partícula médio na faixa de cerca de 1 μm a cerca de 20 μm, ou preferencialmente de cerca de 1 μm a cerca de 15 μm. Em um aspecto, a composição farmacêutica de suspensão da presente invenção tem o tamanho de partícula médio de menos de 15 μm quando determinado pela técnica de microscopia.
[0026] Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica quando liberada como um spray nasal tem características de spray compreendendo padrão de spray tendo um eixo maior de cerca de 15-75 mm, um eixo menor de cerca de 10-65 mm, e uma elipticidade de cerca de 1-2.
[0027] Outra modalidade é uma composição farmacêutica de dose fixa estável na forma de uma suspensão (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo furoato de mometasona monoidrato, cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide que compreende goma xantana em uma concentração de cerca de 0,3% p/p da composição, em que a composição tem um pH entre cerca de 3,5 a cerca de 3,9.
[0028] Ainda em outra modalidade, é uma composição farmacêutica de dose fixa estável na forma de uma suspensão (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo furoato de mometasona monoidrato, cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide que compreende carboximetil celulose de sódio em uma concentração de cerca de 0,5% p/p da composição, em que a composição tem um pH entre cerca de 3,5 a cerca de 3,9.
[0029] Em outra modalidade, a composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável está contida em um pulverizador, e a liberação de um spray da composição para o nariz humano resulta em um padrão de spray tendo um eixo maior de cerca de 15-75 mm, um eixo menor de cerca de 10-65 mm, e uma elipticidade de cerca de 1-2.
[0030] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,025% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (5) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (6) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (7) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (8) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0031] Outra modalidade é uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,050% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (5) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (6) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (7) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (8) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0032] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,025% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 0,01% a cerca de 1,2% p/p mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (5) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (6) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (7) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (8) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (9) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0033] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,050% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 1% p/p a cerca de 1,2% p/p mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (5) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (6) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (7) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (8) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (9) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0034] Ainda em outra modalidade é uma suspensão estável adequada para administração nasal a um ser humano, compreendendo (a) um solvente aquoso, (b) partículas de furoato de mometasona suspensas no solvente, as partículas tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 20 μm, (c) cloridrato de olopatadina dissolvido no solvente, e (d) um hidrocoloide, a suspensão tendo uma viscosidade na faixa de cerca de 20 cps a cerca de 150 cps. Em uma modalidade preferencial, a suspensão tem um pH de cerca de 3,5-3,9 e osmolalidade na faixa de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg. Em uma modalidade, a suspensão ainda compreende um agente quelante, um conservante, um tampão, um tensoativo, um agente de isotonicidade e, opcionalmente, um agente de ajuste de pH.
[0035] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método para tratar rinite em um ser humano em necessidade do mesmo compreendendo administrar por via nasal uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável da presente invenção. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal, conforme divulgado aqui.
[0036] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para o tratamento da rinite em um ser humano em necessidade do mesmo. Por exemplo, uma modalidade é o uso de cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal na preparação de uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para o tratamento da rinite em um ser humano em necessidade do mesmo.
[0037] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal compreendendo cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal para o tratamento da rinite em um ser humano em necessidade do mesmo.
[0038] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um kit compreendendo uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável contida em um recipiente, para administração nasal e uma bula contendo instruções sobre o uso da composição farmacêutica.
Descrição detalhada da invenção Definições
[0039] Os termos usados aqui são definidos como segue. Se uma definição estabelecida no presente pedido e uma definição estabelecida em um pedido provisório do qual a prioridade é reivindicada estiver em conflito, a definição no presente pedido deve controlar o significado dos termos.
[0040] O termo “quantidade eficaz”, quando usado em conexão com um ingrediente ativo, denota uma quantidade do ingrediente ativo que, quando administrados a um sujeito para tratar rinite, produz um benefício terapêutico pretendido em um sujeito. O termo “ingrediente ativo” (usado de forma intercambiável com “ativo” ou “substância ativa” ou “droga”) como usado aqui inclui mometasona ou seu sal e olopatadina ou seu sal.
[0041] No contexto da presente invenção, a quantidade eficaz de mometasona ou seu sal pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg ou preferencialmente de cerca de 0,02 mg a cerca de 5 mg. A quantidade eficaz de olopatadina ou seu sal pode variar de cerca de 0,05 mg a cerca de 20 mg, ou preferencialmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 15 mg.
[0042] Em um aspecto da presente invenção, para administração diária por via nasal, a quantidade eficaz de mometasona ou seu sal pode variar de cerca de 10 mcg a cerca de 500 mcg ou preferencialmente de cerca de 20 mcg a cerca de 400 mcg, e a de olopatadina ou seu sal pode variar de cerca de 50 mcg a cerca de 7000 mcg, ou preferencialmente de cerca de 100 mcg a cerca de 5400 mcg.
[0043] “Sal” ou “sal farmaceuticamente aceitável” significa os sais e ésteres que são, no escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação e resposta alérgica, proporcional com um benefício razoável em relação ao risco, e eficaz para seu uso pretendido. Sais de adição ácida representativos incluem sais de cloridrato, furoato, bromidrato, sulfato, bissulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, mesilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, ascorbato, glucoheptonato, lactobionato, e lauril sulfato. Sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem sais de sódio, cálcio, potássio e magnésio.
[0044] O termo “tratamento” ou “tratar” como usado aqui inclui a profilaxia, mitigação, prevenção, melhoria ou supressão de um distúrbio modulado por mometasona ou seu sal ou olopatadina ou seu sal, ou uma combinação dos dois em um mamífero.
[0045] “Excipientes farmaceuticamente aceitáveis,” significa qualquer um dos componentes de uma composição farmacêutica que não sejam os ingredientes ativos e que sejam aprovados pelas autoridades reguladoras ou são geralmente considerados como seguros para uso humano ou animal.
[0046] Como usado aqui, o termo “tamanho de partícula médio” (ou como sinônimo, “tamanho médio de partícula”) refere-se à distribuição de partículas, em que cerca de 50% do volume de todas as partículas medidas tem um tamanho menor que o valor de tamanho de partícula médio definido e cerca de 50% do volume de todas as partículas medidas tem um tamanho de partícula maior que o valor de tamanho de partícula médio definido. Isso pode ser identificado pelo termo “D50” ou “d(0,5)”. O tamanho de partícula médio pode ser medido usando várias técnicas como microscopia, difração de laser, espectroscopia de correlação de fótons (PCS) e princípio de Coulter.
[0047] No contexto da presente invenção, o “hidrocoloide” refere-se a um sistema colide em que as partículas de coloide hidrofílicas (por exemplo, polímeros hidrofílicos) estão dispersas em água. O sistema hidrocoloide pode existir em estado de gel ou estado de sol (líquido). Em composições de suspensão, os hidrocoloides funcionam como agentes de espessamento, estabilização e suspensão. Exemplos não limitantes de hidrocoloide incluem goma xantana, goma arábica, goma guar, goma de feijão de locustídeo, alginato, amido, ágar-ágar, carragenina, gelatina, Avicel RC591® (mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio) e derivados de celulose (por exemplo, carboximetil celulose de sódio). Preferencialmente, o hidrocoloide inclui goma xantana ou carboximetilcelulose de sódio.
[0048] Como usado aqui, o termo “recipiente” refere-se ao recipiente de dose unitária única ou recipiente de doses múltiplas. Recipientes de dose unitária única ou recipientes de doses múltiplas adequadas incluem, entre outros, vidro, alumínio, polipropileno ou polietileno de alta densidade, por exemplo, recipientes de polietileno de alta densidade produzidos usando uma técnica de fabricação de sopro- enchimento-selagem. Em uma modalidade, o recipiente é um pulverizador que libera a composição farmacêutica sob a forma de uma névoa fina. Um pulverizador geralmente inclui um recipiente contendo uma composição farmacêutica, uma bomba selada (por exemplo, hermeticamente engatada) com o recipiente, um atuador removível recebendo uma parte superior da bomba, e uma tampa removível engatada com o recipiente e o atuador.
[0049] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano. Compreende cerca de 0,001% p/p a cerca de 0,075% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal.
[0050] A composição farmacêutica pode ser sob a forma de uma solução ou uma suspensão, mas preferencialmente a composição é sob a forma de uma suspensão, em que mometasona ou seu sal está presente em forma de partículas e olopatadina ou seu sal está presente em forma dissolvida. A mometasona ou seu sal e olopatadina ou seu sal podem estar presentes em uma razão de peso de cerca de 1:3 a cerca de 1:106, ou de cerca de 1:5 a cerca de 1:53, ou preferencialmente de cerca de 1:5 a cerca de 1:36.
[0051] A composição preferencialmente também inclui um hidrocoloide. Em uma modalidade, a composição é uma suspensão e inclui um hidrocoloide em uma quantidade suficiente para evitar a separação de fases (ou seja, a separação das partículas e solução) depois de 3 ou 6 meses de armazenamento em 25 ± 2°C e 60% ± 5% de umidade relativa de (RH) ou em 40 ± 2°C e 75% ± 5% RH.
[0052] O termo estável, como usado em conexão com suspensões aquosas, refere-se a uma composição que quando abalada e então armazenada por pelo menos 24 horas em condição ambiente não mostra separação de fases na inspeção visual. Preferencialmente, essa composição estável não mostra a separação de fases por um período de pelo menos 3 dias, ou pelo menos 5 dias, ou pelo menos 7 dias. Em um aspecto, a composição ‘estável’ da presente invenção mostra, após agitação (por exemplo, por 1 minuto) e inspeção visual, nenhuma formação de protuberância e um índice de impureza total não mais de 1,0% após armazenamento em condições ambientes (em cerca de 25 °C e uma umidade relativa de cerca de 60%) por um período de pelo menos 6 meses.
[0053] No contexto da presente invenção, o conteúdo de droga e impurezas pode ser determinado por várias técnicas analíticas como HPLC, LC-MS, TLC e afins.
[0054] Foi observado que quando várias composições farmacêuticas para administração nasal compreendendo mometasona ou seu sal e olopatadina ou seu sal foram preparadas, as composições geralmente mostraram separação física na composição de suspensão. Esta instabilidade física ainda leva à falta de uniformidade de dose. Surpreendentemente, foi encontrado que a adição de um hidrocolide em determinadas concentrações (por exemplo, em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p) na composição de suspensão gerou uma composição fisicamente estável (com nenhuma separação) adequada para administração nasal.
[0055] Outra modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p olopatadina ou seu sal e um hidrocoloide.
[0056] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p olopatadina ou seu sal e um hidrocoloide que inclui carboximetilcelulose de sódio e goma xantana. O hidrocoloide pode estar presente em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p da composição.
[0057] Outra modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p furoato de mometasona, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide que compreende goma xantana. A goma xantana pode estar presente em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p, ou preferencialmente entre cerca de 0,3% p/p a cerca de 3% p/p da composição.
[0058] Ainda outra modalidade é uma composição de suspensão farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p furoato de mometasona, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,7% p/p cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide que compreende carboximetil celulose de sódio. A carboximetil celulose de sódio pode estar presente em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p, ou preferencialmente entre cerca de 0,1% p/p a cerca de 3% p/p da composição.
[0059] Ainda em outra modalidade é uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável na forma de suspensão (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo mometasona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, olopatadina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um hidrocoloide (por exemplo, em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p da composição) e um excipiente farmacêutico aceitável.
[0060] Também será apreciado para o especialista na técnica que, a fim de melhorar as propriedades físicas, aparências, ou cheiros da composição da presente invenção, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados como desejado. Excipientes farmacêuticos aceitáveis adequados incluem, entre outros, agentes quelantes, conservantes, tampões, tensoativos, agentes de isotonicidade, agentes de mascaramento de gosto, antioxidantes, umectantes, agentes de ajuste de pH, qualquer combinação de qualquer um dos anteriores.
[0061] Tensoativos adequados que podem ser usados para a preparação de composição de spray nasal aquoso podem incluir um ou mais dos tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos ou zwitteriônicos.
[0062] Exemplos de tensoativos adequados que podem ser empregados na suspensão de spray nasal aquoso podem ser selecionados de, entre outros, derivados de sorbitano polietoxilado como polissorbatos, seus éteres etoxilados, produzidos pela reação de ésteres de sorbitano com óxido de etileno, polioxietileno alquil fenol, éter cetílico de polioxietileno, éter alquil-aril de polioxietileno, monolaurato de polioxietileno, óleo vegetal de polioxietileno, monolaurato de sorbitano de polioxietileno, ésteres de polioxietileno ou gorduras misturadas e ácidos de resina, derivado de lanolina de sorbitol de polioxietileno, trideciléter de polioxietileno, ésteres de sorbitano de polioxietileno de gorduras misturadas e ácidos de resina, monoestearato de sorbitano de polioxietileno, monooleato de sorbitano de polioxietileno, monoestearato de polioxietileno, éter de polioxietileno estearílico, éter oleico de polioxietileno, éter tridecil de polioxietileno, álcool graxo de polioxietileno, amina alquil de polioxietileno, monopalmitato glicol de polioxietileno, monopalmitato de sorbitano de polioxietileno, éter cetílico de polioxietileno, estearato de oxipropileno de polioxietileno, lauril éter de polioxietileno, derivado de lanolina de polioxietileno, oleato de sódio, derivado quaternário de amônio, oleato de potássio, etossulfato de N-cetil N-etil morfolino, lauril sulfato de sódio ou misturas dos mesmos. Tensoativos preferenciais são derivados de sorbitano de polietoxilado (como polissorbato 80). A quantidade de tensoativo pode variar de cerca de 0,001% a cerca de 1% p/p em relação ao peso total da composição.
[0063] A fim de melhorar a capacidade da suspensão de spray nasal aquosa de ser tolerada na administração na mucosa nasal, é vantajoso formulá-la como isotônica. A osmolalidade pode ser definida pela variação das quantidades das substâncias presentes na suspensão spray nasal aquosa além de mometasona, olopatadina e quaisquer outras substâncias presentes, e/ou pela adição de um agente de isotonicidade, preferencialmente um sal fisiologicamente tolerado, como, por exemplo, cloreto de sódio ou cloreto de potássio ou um poliol fisiologicamente tolerado, como, por exemplo, um álcool de açúcar, em particular sorbitol ou glicerol, na concentração necessária para tornar isotônica.
[0064] Exemplos de conservantes adequados que podem ser empregados na suspensão de spray nasal aquosa incluem, entre outras, álcool benzílico, haletos de amônio quaternário, fenilcarbinol, timerosal e edetato dissódico. Conservantes de haleto de amônio quaternários são preferenciais. Conservantes de haleto de amônio quaternário adequados incluem poliquaternário-1 e haletos de benzalcônio. Haletos de benzalcônio preferenciais incluem cloreto de benzalcônio e brometo de benzalcônio. A quantidade de conservante presente na suspensão de spray nasal aquosa pode variar de cerca de 0,005 a cerca de 0,2% p/p em relação ao peso total da composição. Preferencialmente, o conservante está presente em uma concentração de cerca de 0,02% p/p em relação ao peso total da composição.
[0065] Exemplos de agentes quelantes adequados que podem ser empregados na suspensão de spray nasal aquosa incluem, entre outros, edetato dissódico (EDTA), edetato trissódico, edetato tetrassódico, e penta-acetato de dietileneamina, preferencialmente EDTA. A quantidade do agente quelante presente na suspensão de spray nasal aquosa da presente invenção pode variar de cerca de 0,0002 a cerca de 0,5% p/p em relação ao peso total da composição.
[0066] Exemplos de tampões adequados que podem ser empregados na suspensão de spray nasal aquosa incluem, entre outros, ácido cítrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, sais de fosfato (por exemplo, fosfato de sódio dibásico, como fosfato de sódio hepta-hidratado dibásico) ou combinações dos mesmos. A suspensão da presente invenção pode compreender uma quantidade de um tampão suficiente para manter o pH da composição a partir de cerca de 3 a cerca de 6. Preferencialmente, a quantidade de tampão varia de cerca de 0,005% a cerca de 1% p/p em relação ao peso total da composição.
[0067] Exemplos de adoçante/agentes de mascaramento de gosto adequados que podem ser empregados na suspensão de spray nasal aquosa incluem, entre outros, sucralose, taumatina (por exemplo, Talin®), sacarose, sacarina (incluindo formas de sal como sais de sódio e cálcio), frutose, glicose, dextrose, xarope de milho, aspartame, acessulfame-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirrizinato de amônio, neotame, manitol, óleo de eucalipto, cânfora e sabores ou agentes flavorizantes artificiais ou naturais (por exemplo, mentol, menta, baunilha, laranja, etc), ou combinações de dois ou mais desses agentes. Um agente de mascaramento de sabor particularmente preferencial é sucralose. A quantidade de adoçante/agentes de mascaramento de gosto presente na suspensão de spray nasal aquosa pode variar de cerca de 0,01 % a cerca de 1% p/p em relação ao peso total da composição.
[0068] Exemplos de antioxidantes adequados que podem ser empregados na suspensão de spray nasal aquosa incluem, entre outros, ácido ascórbico, alfa-tocoferol (vitamina E), hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, glutationa e qualquer combinação de qualquer um dos anteriores. A quantidade de antioxidantes presente na composição de spray nasal aquosa pode variar de cerca de 0,0002% a cerca de 0,5% p/p em relação ao peso total da composição.
[0069] Exemplos de umectantes adequados que podem ser empregados na suspensão de spray nasal aquosa incluem, entre outros, glicerina, sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol ou misturas dos mesmos, que são misturados com um veículo umectante adequado como água. A quantidade de umectante presente na suspensão de spray nasal aquosa pode variar de cerca de 0,0002% a cerca de 0,5% p/p em relação ao peso total da composição.
[0070] Agentes de ajuste de pH adequados incluem, entre outros, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.
[0071] No contexto da presente invenção, a composição de suspensão de dose fixa estável farmacêutica para administração nasal pode ter um pH de entre cerca de 3,3 e cerca de 4,1, ou cerca de 3,5 e cerca de 3,9. A osmolalidade da composição pode variar entre cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, ou cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg. A viscosidade da composição pode variar de cerca de 10 cps a cerca de 200 cps ou preferencialmente de cerca de 20 cps a cerca de 150 cps.
[0072] Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica é sob a forma de suspensão e contém furoato de mometasona em partículas tendo um tamanho de partícula médio na faixa de cerca de 1 μm a cerca de 20 μm, ou preferencialmente de cerca de 1 μm a cerca de 15 μm. Em um aspecto, a composição farmacêutica de suspensão da presente invenção tem o tamanho de partícula médio de menos de 15 μm quando determinado pela técnica de microscopia.
[0073] Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica quando liberada como um spray nasal tem características de spray tendo um eixo maior de cerca de 15-75 mm, um eixo menor de cerca de 10-65 mm, e uma elipticidade de cerca de 1-2.
[0074] No contexto da presente invenção, a viscosidade pode ser determinada por vários instrumentos conhecidos como um reômetro de estresse dinâmico ou viscosímetro Brookfield. Em uma modalidade preferencial, a viscosidade é determinada por um viscosímetro Brookfield medindo a transmissão de torque através de uma amostra usando um eixo de rotação.
[0075] Em outra modalidade a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende cerca de 0,001% p/p a cerca de 0,075% p/p furoato de mometasona monoidrato e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p cloridrato de olopatadina.
[0076] Outra modalidade é uma composição farmacêutica de dose fixa estável na forma de uma suspensão (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo furoato de mometasona monoidrato, cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide que compreende goma xantana em uma concentração de cerca de 0,3% p/p da composição, em que a composição tem um pH entre cerca de 3,5 a cerca de 3,9.
[0077] Ainda outra modalidade é uma composição farmacêutica de dose fixa estável na forma de uma suspensão (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, compreendendo furoato de mometasona monoidrato, cloridrato de olopatadina e um hidrocoloide que compreende carboximetil celulose de sódio em uma concentração de cerca de 0,5% p/p da composição, em que a composição tem um pH entre cerca de 3,5 e cerca de 3,9.
[0078] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,025% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (5) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (6) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (7) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (8) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0079] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,50% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (5) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (6) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (7) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (8) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0080] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,025% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 1% p/p a cerca de 1,2% p/p mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (5) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (6) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (7) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (8) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (9) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0081] Ainda em outra modalidade é uma composição de suspensão aquosa farmacêutica de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal a um ser humano, onde a composição compreende (1) cerca de 0,050% p/p furoato de mometasona monoidrato, (2) cerca de 0,665% p/p cloridrato de olopatadina, (3) um hidrocoloide selecionado de cerca de 0,3% p/p de goma xantana e cerca de 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio (4) cerca de 1% p/p a cerca de 1,2% p/p mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (5) cerca de 0,02% p/p cloreto de benzalcônio, (6) cerca de 0,4% p/p cloreto de sódio, (7) cerca de 0,01% p/p edetato dissódico, (8) cerca de 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado, e (9) cerca de 0,01% p/p polissorbato 80.
[0082] Ainda em outra modalidade é uma suspensão estável adequada para administração nasal a um ser humano, compreendendo (a) um solvente aquoso, (b) partículas de furoato de mometasona suspensas no solvente, as partículas tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 1 a cerca de 20 μm, (c) cloridrato de olopatadina dissolvido no solvente, e (d) um hidrocoloide, a suspensão tendo uma viscosidade na faixa de cerca de 20 cps a cerca de 150 cps. Em uma modalidade preferencial, a suspensão tem um pH de cerca de 3,5-3,9 e osmolalidade na faixa de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg. Em uma modalidade, a suspensão ainda compreende um agente quelante, um conservante, um tampão, um tensoativo, um agente de isotonicidade e, opcionalmente, um agente de ajuste de pH.
[0083] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um kit compreendendo uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável da presente invenção contida em um recipiente para administração nasal e uma bula contendo instruções sobre o uso da dita composição farmacêutica. Em uma modalidade preferencial, o recipiente é parte de um pulverizador que tem um atuador. Quando o atuador é acionado, a composição é liberada sob a forma de um spray.
[0084] Em outra modalidade, a composição farmacêutica está contida em um pulverizador e tem, na liberação de um spray da composição para um nariz humano, um padrão de spray tendo um eixo maior de cerca de 15-75 mm, um eixo menor de cerca de 10-65 mm, e uma elipticidade de cerca de 1-2.
[0085] No contexto da presente invenção, a composição farmacêutica quando liberada como um spray nasal usando um pulverizador produz padrão de spray e tamanho de gotículas de spray específico. O padrão de spray pode ser determinado por várias técnicas conhecidas como com um ADSA com NSPUA (Innova System) e a distribuição de tamanho de gotículas de spray pode ser determinada por várias técnicas conhecidas como com um Malvern Spraytec com NSPUA (Innova System).
[0086] A seguir é descrito um procedimento típico para caracterizar a distribuição de tamanho de gotícula do spray - O pulverizador é carregado com uma composição conforme descrito acima e iniciado por uma bomba de acionamento através de um atuador até que uma névoa fina apareça fora do bocal de pulverizador. Um instrumento de difração a laser disponível comercialmente é arranjado para que o bocal seja de cerca de 3 cm ou 6 cm abaixo do feixe de laser do instrumento de difração a laser. A bomba é acionada com um atuador mecânico convencional usando uma força constante. O spray resultante da composição atravessa o feixe de laser. Os dados são coletados para D10, D50, D90, SPAN, e % Volume <10 μm. Os valores médios para cada um desses parâmetros para três pulverizações são calculados.
[0087] A suspensão de spray nasal aquosa estável de mometasona e olopatadina pode compreender um ou mais agentes ativos farmacêuticos adicionais selecionados da categoria terapêutica de, entre outros, agentes anti-inflamatórios não esteroides, descongestionantes, e qualquer combinação de qualquer um dos anteriores.
[0088] A suspensão de spray nasal aquosa pode ser administrada como uma gota ou qualquer outra forma adequada para administração tópica. A composição também pode ser administrada utilizando um tampão nasal ou uma esponja nasal.
[0089] Em uma modalidade preferencial, a suspensão aquosa é fornecida na forma de spray nasal em que a suspensão é administrada em um recipiente de dose unitária única ou recipiente de doses múltiplas. Recipientes de dose unitária única ou recipientes de doses múltiplas adequados incluem, entre outros, vidro, alumínio, polipropileno ou polietileno de alta densidade, por exemplo, recipientes de polietileno de alta densidade produzidos usando uma técnica de fabricação de sopro-enchimento-selagem.
[0090] Em certas modalidades adicionais, a invenção fornece uma composição de dosagem múltipla da matéria, compreendendo: (a) uma dosagem de múltiplas unidades de uma composição farmacêutica da presente invenção; e (b) um recipiente compreendendo: (i) uma câmara compressível mantendo dosagem múltipla da composição e tendo uma abertura em que a dosagem sai da abertura quando a câmara compressível é comprimida; e (ii) um mecanismo de fechamento anexado de forma removível para a abertura da câmara compressível. Em certas modalidades, o recipiente de dosagem múltipla é feito de um polímero moldável.
[0091] Nessas modalidades, polímeros adequados incluem, entre outros, polietileno, polipropileno (PP), poliestireno (PS), nylon (Ny), cloreto de polivinila (PVC), tereftalato de polietileno (PET), policarbonato (PC), polioximetileno (POM), polisulfona (PSF), polietersulfona (PES), poliacrilato (PAR) e poliamida (PA). Em certas modalidades, polímeros incluem polietileno, particularmente polietileno de média densidade (MDPE) (ou polietileno ramificado) ou polietileno de alta densidade (HDPE) (ou polietileno linear). Em uma modalidade, o recipiente de dose múltipla é feito de polietileno de alta densidade (HDPE).
[0092] Outros meios para liberar o spray nasal, como a inalação através de um inalador de dose calibrada (MDI), também podem ser usados. Vários tipos de MDIs são regularmente utilizados para administração por inalação. Estes tipos de dispositivos podem incluir MDIs acionados por respiração, câmaras de espaçador/manutenção em combinação com o MDIs, e nebulizadores. O termo “MDI” como usado aqui se refere a um sistema de liberação de inalação compreendendo, por exemplo, um cilindro contendo uma mistura de um agente ativo e um propulsor, opcionalmente com um ou mais excipientes, uma válvula de dose calibrada, um atuador, e um bocal. O cilindro geralmente é preenchido com uma suspensão de um agente ativo, como composição de spray nasal, e um propulsor, como um ou mais hidrofluoroalcanos [por exemplo, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA-134a) e 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoropropano (HFA-227)], clorofluorcarbonos, e álcoois como o etanol, isopropanol, butanol, propanol ou misturas dos mesmos. Quando o atuador é pressionado, uma dose calibrada da suspensão é aerossolizada para inalação. Partículas compreendendo o agente ativo são propelidas em direção ao bocal onde então podem ser inaladas por um sujeito.
[0093] A presente invenção refere-se a um método para tratar rinite em um ser humano em necessidade do mesmo compreendendo administrar por via nasal uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável da presente invenção. Por exemplo, a composição farmacêutica que pode estar contida em um recipiente compreende cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal.
[0094] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal na preparação de uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para o tratamento da rinite em um ser humano em necessidade do mesmo. Qualquer composição farmacêutica aqui descrita pode ser utilizada.
[0095] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável (por exemplo, contida em um recipiente) para administração nasal compreendendo cerca de 0,025% p/p a cerca de 0,05% p/p mometasona ou seu sal e cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p olopatadina ou seu sal para o tratamento da rinite em um ser humano em necessidade do mesmo.
[0096] A rinite no contexto da presente invenção inclui, entre outros, irritação e inflamação da membrana mucosa dentro do nariz e sintomas nasais e não nasais associados a essas. Inclui a rinite alérgica, rinite persistente, rinite perene, rinite sazonal, rinite crônica, rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite infecciosa, rinite autonômica, rinite hormonal, rinite induzida por drogas, rinite atrófica e rinite gustativa. Preferencialmente, inclui rinite alérgica, rinite perene, rinite persistente, rinite sazonal e sintomas nasais e não nasais não associados a essas.
[0097] No contexto da presente invenção, os sintomas nasais e não nasais associados com rinite alérgica incluem espirros, prurido nasal, rinorreia (corrimento nasal), obstrução nasal, tosse, prurido ocular, lacrimejamento em excesso, dor de cabeça, fadiga, resfriado comum (também conhecido como nasofaringite, rinofaringite, coriza aguda ou resfriado), mal-estar e comprometimento cognitivo.
[0098] Será entendido que várias modificações podem ser feitas para as modalidades divulgadas aqui. Portanto, a descrição acima não deve ser interpretada como limitando, mas meramente como exemplificações de modalidades preferenciais. Outros arranjos e métodos podem ser implementados pelos especialistas na técnica sem se afastar do escopo e espírito desta invenção.
[0099] Os exemplos a seguir são fornecidos para permitir que um especialista na técnica pratique a invenção e são meramente ilustrativos da invenção. Os exemplos não devem ser lidos como limitantes do escopo da invenção. EXEMPLOS EXEMPLOS 1-2: Composições de suspensão contendo Furoato de mometasona, Olopatadina HCl e Carboximetilcelulose de Sódio
Figure img0001
Processo de fabricação: 1. Avicel RC-591 foi adicionado na água para injeção com homogeneização e permitido que hidrate. 2. Carboximetilcelulose de Sódio foi disperso em água para injeção e adicionado à etapa -1. 3. Fosfato de sódio hepta-hidratado dibásico, Cloreto de sódio, Edetato dissódico e Olopatadina foram dissolvidos em água. O pH foi ajustado para 2,8-3,2 com Ácido clorídrico. 4. A Etapa-3 foi adicionada à Etapa-1 com homogeneização. 5. Polissorbato 80 foi dissolvido em água para injeção. Furoato de mometasona monoidrato foi adicionado e agitado para formar uma pasta. 6. A Etapa-5 foi adicionada à Etapa-4 com homogeneização. 7. Cloreto de benzalcônio foi dissolvido em água para injeção. 8. A Etapa-7 foi adicionada à Etapa-6 com homogeneização. 9. O pH foi verificado e ajustado a 3,5-3,9 com HCl e o peso total foi ajustado com Água para injeção. A osmolalidade da composição foi cerca de 250-350 mOsm/kg.
[0100] A composição foi submetida para estudos de estabilidade em diferentes condições. Os resultados das mesmas são os seguintes:
[0101] Detalhes do recipiente: Pulverizador contendo frasco de HDPE frisado com bomba e equipado com um atuador e tampa.
Figure img0002
Figure img0003
1 Determinado por Osmômetro Advanced Instruments (Modelo 3250). 2 * Determinado pelo Viscosímetro Brookfield. EXEMPLOS 3-4: Composições de suspensão contendo Furoato de mometasona, Olopatadina HCl e Goma Xantana
Figure img0004
Processo de fabricação: 1. Avicel RC-591 foi adicionado em Água para injeção com homogeneização e permitido que hidrate. 2. Goma xantana foi dispersa em Água para injeção e adicionada à etapa -1. 3. Fosfato de sódio hepta-hidratado dibásico, Cloreto de sódio, Edetato dissódico e Olopatadina foram dissolvidos em água. O pH foi ajustado para 2,8-3,2 com Ácido clorídrico. 4. A Etapa-3 foi adicionada à Etapa-1. 5. Polissorbato 80 foi dissolvido em água para injeção. Furoato de mometasona monoidrato foi adicionado e agitado para formar uma pasta. 6. A Etapa-5 foi adicionada à Etapa-4 com homogeneização. 7. Cloreto de benzalcônio foi dissolvido em água para injeção. 8. A Etapa-7 foi adicionada à Etapa-6 com homogeneização. 9. O pH foi verificado e ajustado a 3,5-3,9 com HCl e o peso foi ajustado com água para injeção. A osmolalidade da composição foi cerca de 250-350 mOsm/kg.
[0102] A composição foi submetida para estudos de estabilidade em diferentes condições. Os resultados das mesmas são os seguintes:
[0103] Detalhes do recipiente: Pulverizador contendo frasco de HDPE frisado com bomba e equipado com um atuador e tampa.
Figure img0005
Figure img0006
EXEMPLOS COMPARATIVOS A e B: Composição de suspensão contendo Furoato de mometasona, e Olopatadina HCl
Figure img0007
Processo de fabricação:
[0104] O processo de fabricação como mencionado no Exemplo 1 foi seguido. EXEMPLOS COMPARATIVOS C e D: Composição de suspensão contendo Furoato de mometasona, e Olopatadina HCl.
Figure img0008
Processo de fabricação:
[0105] O processo de fabricação como mencionado no Exemplo 3 foi seguido.
[0106] Embora a invenção aqui tenha sido descrita com referência a modalidades particulares, deve ser entendido que essas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da presente invenção. Deve ser, portanto, entendido que numerosas modificações podem ser feitas para as modalidades ilustrativas e que outros arranjos podem ser concebidos sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção como descrito acima.
[0107] Todas as publicações, patentes e/ou pedidos de patentes citados neste pedido são aqui incorporados como referência na mesma medida como se cada publicação individual, patente, ou pedido de patente fosse individual e especificamente indicado para estar aqui incorporado como referência.

Claims (25)

1. Composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável para administração nasal para um ser humano, a composição, caracterizada pelo fato de ser uma suspenção de fase única a qual compreende (a) 0,001 % p/p a 0,075% p/p mometasona ou seu sal na forma particulada; (b) 0,5% p/p a 0,8% p/p olopatadina ou seu sal na forma dissolvida; e (c) um sistema hidrocoloide em uma quantidade de pelo menos 0,1% p/p para inibir a separação de fases por pelo menos 24 horas quando armazenada a 25±2°C e 60%±5% de umidade relativa.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a mometasona ou seu sal e a olopatadina ou seu sal estarem presentes em uma razão de peso de 1:3 a 1:106.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o sal de mometasona ser furoato de mometasona e o sal de olopatadina ser cloridrato de olopatadina.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a mometasona ou seu sal terem um tamanho de partícula médio na faixa de 1 μm a 20 μm.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição ter um pH de 3,3 a 4,1.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de a suspensão compreender uma quantidade suficiente de um sistema hidrocoloide para evitar a separação de fases por pelo menos 7 dias de armazenamento em 25 ± 2°C e 60% ± 5% de umidade relativa.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição ter um pH de 3,3-4,1 e uma osmolalidade na faixa de 200 mOsm/kg a 400 mOsm/kg.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição ter uma viscosidade na faixa de 20 cps a 150 cps.
9. Composição farmacêutica aquosa de dose fixa estável para administração nasal para um humano, ditaa composição sendo caracterizada pelo fato de ser uma suspenção de fase única compreendendo (1) 0,025 % p/p a 0,05% p/p mometasona ou seu sal na forma particulada; (2) 0,6% p/p a 0,7% p/p olopatadina ou seu sal na forma dissolvida; e (3) um sistema hidrocoloide em uma quantidade de pelo menos 0,1% p/pp para inibir a separação de fases por pelo menos 24 horas quando armazenada a 25±2°C e 60%±5% de umidade relativa.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição compreender 0,025% p/p de furoato de mometasona.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição compreender 0,05% p/p de furoato de mometasona.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição compreender 0,665% p/p de cloridrato de olopatadina.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição ainda compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em agentes quelantes, conservantes, tampões, tensoativos, agentes de isotonicidade, agentes de mascaramento de gosto, antioxidantes, umectantes, agentes de ajuste de pH e misturas dos mesmos.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição ter um pH de 3,5-3,9 e uma osmolalidade na faixa de 250 mOsm/kg a 350 mOsm/kg.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição ter uma viscosidade na faixa de 20 cps a 150 cps.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição ter uma viscosidade na faixa de 20 cps a 150 cps e ser contida em um recipiente, e quando liberada como um spray nasal ter um padrão de spray tendo um eixo maior de 15-75 mm, um eixo menor de 10-65 mm, e uma elipticidade de 1-2.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a composição ter um pH de 3,3 a 4,1.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de ser para tratar rinite em um humano necessidado da mesma.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de a composição ser para tratamento de rinite alérgica em um humano necessitando da mesma.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizada pelo fato de ser para tratar (i) rinite alérgica ssasonal, e (ii) rinite alérgica perenial em um humano necessitando do mesmo.
21. Composição farmacêutica de dose fixa estável para administração nasal para um ser humano, caracterizada pelo fato de ser uma suspensão aquosa de fase única compreendendo: 0,025% ou 0,05% p/p de furoato de mometasona monoidrato; 0,665% p/p de cloridrato de olopatadina; 0,5% p/p carboximetil celulose de sódio; 1,2% p/p de uma mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio; 0,02% p/p cloreto de benzalcônio; 0,41% p/p cloreto de sódio; 0,01% p/p edetato dissódico; 0,94% p/p fosfato de sódio hepta-hidratado; e 0,01% p/p polissorbato 80; sendo que a composição tem um pH de 3,3 a 4,1.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de a composição ter uma osmolalidade de 250 mOsm/kg a 350 mOsm/kg, uma viscosidade de 20 cps a 150 cps, e o furoato de mometasona monoidrato ter um tamanho de partícula médio na faixa de 1 μm a 20 μm.
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 ou 22, caracterizada pelo fato de ser para tratar rinie em um humano necessitando da mesma.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 21 a 23, caracterizada pelo fato de ser para tratar rinite alérgica em um humano necessitando da mesma.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizada pelo fato de ser para tratar (i) rinite alérgica sazonal, e (ii) rinite alérgica perenial em um humano necessitando do mesmo.
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