CN105792828A - 使用莫米松和奥洛他定的组合治疗过敏性鼻炎 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及治疗受试者(优选人)的过敏性鼻炎的方法，通过施用莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的组合来进行。

Description

使用莫米松和奥洛他定的组合治疗过敏性鼻炎
本申请要求2013年10月4日提交的印度临时专利申请号3174/MUM/2013的优先权，将该申请的全部内容引入本文作为参考。
本发明的技术领域
本专利申请涉及治疗受试者(优选人)的过敏性鼻炎的方法，通过施用莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的组合来进行。
发明背景
过敏性鼻炎是鼻内粘膜炎症和刺激的医学术语。它通常在具有致敏性免疫系统的个体吸入过敏原时发生，所述过敏原例如花粉、粉尘或动物毛皮垢屑(脱落的皮肤和毛发颗粒)。过敏性鼻炎可以导致另外的症状，例如鼻漏(过量鼻分泌)、打喷嚏、鼻痒、鼻充血和鼻塞、咳嗽、头痛、疲劳和不适感。症状在个体之间可以在严重性方面改变。
许多治疗选择可用于治疗过敏性鼻炎，例如抗组胺药(例如西替利嗪和氯雷他定)、类固醇(例如曲安西龙)、减充血剂和白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁斯特)。这些治疗一般通过口服或鼻部施用。
抗组胺药盐酸奥洛他定在化学上被描述为(Z)-11-[3-(二甲氨基)亚丙基]-6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因-2-乙酸盐酸盐并且公开在美国专利US4,871,865和4,923,892中。在美国可作为鼻腔喷雾剂商购，其包含在无菌水溶液中的0.6％w/v奥洛他定(碱)。预期它用于缓解季节性成年人和6岁以及6岁以上儿童的过敏性鼻炎(SAR)的症状。
糠酸莫米松是局部用于减轻皮肤或气道中的炎症的糖皮质类固醇。糠酸莫米松一水合物在美国可作为商购，指示这种鼻腔喷雾剂用于：(i)治疗≥2岁的患者的过敏性鼻炎的鼻症状；(ii)治疗≥2岁的患者的与季节性过敏性鼻炎相关的鼻充血；(iii)预防≥12岁的患者的季节性过敏性鼻炎；和(iv)治疗≥18岁的患者的鼻息肉。它可以作为计量剂量的50mcg手动泵式喷雾器装置得到，其包含相当于0.05％w/w糠酸莫米松的糠酸莫米松一水合物的水性混悬液(基于无水形式计算)。
国际公开号WO2011/141929公开了包含氟替卡松和奥洛他定的鼻腔喷雾剂水溶液。
美国专利US6,127,353公开了糠酸莫米松一水合物的药物组合物。
美国专利US7,977,376和US8,399,508公开了盐酸奥洛他定的局部用制剂。
国际公开号WO2011/008923公开了用于儿童的奥洛他定鼻腔喷雾剂方案。
国际公开号WO1995/020393公开了糠酸莫米松在治疗气道和肺疾病中的用途。
国际公开号WO2010/025236公开了鼻用类固醇和鼻用抗组胺药的组合，其用于治疗病毒性上呼吸道感染、上呼吸道感染和普通感冒。
对于易于使用和有效治疗过敏性鼻炎仍然存在需求。
发明概述
本发明涉及莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量组合及其在治疗有需要的受试者的鼻炎中的用途。发明人已经令人惊奇地发现，糠酸莫米松和盐酸奥洛他定在过敏性鼻炎的治疗中以协同作用方式起作用，并且提供比使用单独的活性成分更有效和更好的治疗价值。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法，包括对该受试者鼻部施用有效量的固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物。优选地，将该组合物鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。每次喷雾优选包含约1∶5-约1∶60重量比例如约1∶12-约1∶53、约1∶13.3-约1∶50或约1∶18-约1∶40(基于当量奥洛他定游离碱)重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐。在一个实施方案中，所述固定剂量的药物组合物是混悬液，其中莫米松或其盐以颗粒形式存在，且奥洛他定或其盐以溶解形式存在。
另一个实施方案涉及治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法，包括对该受试者鼻部施用有效量的固定剂量的包含糠酸莫米松一水合物和盐酸奥洛他定的药物组合物。在一个优选的实施方案中，将该组合物对受试者鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。药物组合物的每次喷雾可以包含相当于约300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg或约62.5mcg糠酸莫米松。在一个实施方案中，每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫米松。在另一个实施方案中，每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约50mcg糠酸莫米松。
本发明上下文中的过敏性鼻炎包括、但不限于鼻内粘膜的炎症和刺激和与之相关的鼻部和/或非鼻症状。其包括，例如持续性过敏性鼻炎、全年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、传染性鼻炎、自发性鼻炎、激素性鼻炎、药物造成的鼻炎、萎缩性鼻炎和味觉性鼻炎。优选地，所述过敏性鼻炎选自全年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与之相关的鼻部和/或非鼻症状。
在本发明的上下文中，与过敏性鼻炎相关的鼻部和/或非鼻症状包括，例如，打喷嚏、鼻痒、鼻漏(流鼻水或过量鼻分泌)、鼻充血、咳嗽、眼痒、过度流泪、头痛、疲劳和不适感。
本发明的另一个实施方案涉及治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法，包括对该受试者鼻部施用有效量的固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物，其中莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的重量比约为1∶5-约1∶60或约1∶12-约1∶53，其中(i)将该组合物鼻部施用每日1次或每日2次，每个鼻孔喷1或2次；和(ii)每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg-约50mcg糠酸莫米松。在一个实施方案中，将所述组合物施用约1周。在该实施方案的另一个方面，将所述组合物施用约2周。
另一个实施方案涉治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法，包括对该受试者鼻部施用固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物，其中(i)将该组合物鼻部施用每日1次或每日2次，每个鼻孔喷1或2次，持续至少1或2周；和(ii)每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg-约50mcg糠酸莫米松。在一个实施方案中，人体受试者的总鼻症状评分(TNSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％，优选下降至少50％。在另一个实施方案中，人体受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％，优选下降至少40％。
在一个实施方案中，所述受试者患有持续性过敏性鼻炎且经治疗4或6周。
在另一个实施方案中，所述受试者显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验。或者，该受试者还可以显示表现过敏原的阳性血液试验。
在另一个实施方案中，所述方法包括在1或2周治疗后在受试者中无显著的与治疗相关的不良反应。
另一个实施方案涉及治疗有需要的受试者(例如人)的季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻症状的方法，包括对该受试者局部施用包含糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的协同作用组合，其中该组合为药物组合物形式，其包含约1∶5-约1∶60或约1∶13.3-约1∶53.2(基于当量奥洛他定游离碱)重量比的糠酸莫米松和盐酸奥洛他定。
在另外的实施方案中，本文所述治疗受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法包括对该受试者按照如下方案之一鼻部施用固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物：
a)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷1次，持续至少1周的期限；
b)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷2次，持续至少1周的期限；
c)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷1次，持续至少1周的期限；
d)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷2次，持续至少1周的期限；
e)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷1次，持续2周的期限；
f)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷2次，持续2周的期限；
g)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷1次，持续2周的期限；或
h)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷2次，持续2周的期限。
在本发明的一个方面，将所述组合物对受试者(例如人)施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次，持续1周或2周的期限。在该实施方案的另一个方面，该组合物的每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg-约50mcg糠酸莫米松。优选地，该组合物的每次喷雾包含约665mcg盐酸奥洛他定(相当于约600mcg奥洛他定)和约25mcg或约50mcg糠酸莫米松。在该实施方案的另一个方面，人体受试者的总鼻症状评分(TNSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％或至少50％。在该实施方案的另一个方面，人体受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％或至少40％。在该实施方案的另一个方面，在1或2周治疗后在人体中未观察到显著的与治疗相关的不良反应。在该实施方案的另一个方面，所述人受试者是显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验的患者。
另一个实施方案涉及约1∶5-约1∶60或约1∶12-约1∶53重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐在制备用于治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的固定剂量的药物组合物中的用途。优选地，将该组合物对所述受试者鼻部施用于每日1次或2次，每个鼻孔喷1或2次。在一个方面，所述固定剂量的药物组合物是混悬液，其中莫米松或其盐以颗粒形式存在，且奥洛他定或其盐以溶解形式存在。在该实施方案的另一个方面，将所述组合物施用约1或2周的期限。人体受试者的总鼻症状评分(TNSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％或至少50％。人体受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％或至少40％。在该实施方案的另一个方面，在1或2周治疗后在人体受试者中未观察到显著的与治疗相关的不良反应。在该实施方案的另一个方面，所述人体受试者是显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验的患者。
另一个实施方案涉及固定剂量的药物组合物，其包含约1∶5-约1∶60重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐，该药物组合物用于治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎，其中将该组合物鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。在一个方面，所述固定剂量的药物组合物是混悬液，其中莫米松或其盐以颗粒形式存在(例如具有约1-约20μm或约1-约15μm的平均粒径)，且奥洛他定或其盐以溶解形式存在。
将该组合物施用约1周、2周、4周、6周或8周的期限。人体受试者的总鼻症状评分(TNSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％或至少50％。人体受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％或至少40％。在该实施方案的另一个方面，在1或2周治疗后在人体受试者中未观察到显著的与治疗相关的不良反应。在该实施方案的另一个方面，所述人体受试者是显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验的患者。
附图简述
图1是描述如实施例1中所述的盐水对照、卵清蛋白对照、盐酸奥洛他定(相当于50μg奥洛他定碱)、糠酸莫米松(10μg)和糠酸莫米松(10μg)和盐酸奥洛他定(相当于50μg奥洛他定碱)的组合对豚鼠喷嚏反应的作用的棒形图。
图2是描述如实施例1中所述的盐水对照、卵清蛋白对照、盐酸奥洛他定(相当于50μg奥洛他定碱)、糠酸莫米松(10μg)和糠酸莫米松(10μg)和盐酸奥洛他定(相当于50μg奥洛他定碱)的组合对豚鼠鼻灌洗液中的总细胞计数的作用的棒形图。
图3是描述如实施例1中所述的盐水对照、卵清蛋白对照、盐酸奥洛他定(相当于50μg奥洛他定碱)、糠酸莫米松(10μg)和糠酸莫米松(10μg)和盐酸奥洛他定(相当于50μg奥洛他定碱)的组合对豚鼠鼻灌洗液中嗜酸细胞数量的作用的棒形图。
图4是描述如实施例2中所述的盐水对照、卵清蛋白对照、盐酸奥洛他定(相当于120μg奥洛他定碱)、糠酸莫米松(10μg)和糠酸莫米松(10μg)和盐酸奥洛他定(相当于120μg奥洛他定碱)的组合对豚鼠鼻灌洗液中嗜酸细胞数量的作用的棒形图。
图5是描述如实施例2中所述的盐水对照、卵清蛋白对照、盐酸奥洛他定(相当于120μg奥洛他定碱)、糠酸莫米松(10μg)和糠酸莫米松(10μg)和盐酸奥洛他定(相当于120μg奥洛他定碱)的组合对豚鼠鼻灌洗液中的总细胞计数的作用的棒形图。
图6是描述如实施例2中所述的盐水对照、卵清蛋白对照、盐酸奥洛他定(相当于120μg奥洛他定碱)、糠酸莫米松(10μg)和糠酸莫米松(10μg)和盐酸奥洛他定(相当于120μg奥洛他定碱)的组合对豚鼠中喷嚏反应的作用的棒形图。
发明详述
定义
本文所用的术语如下定义。如果本申请中举出的定义和本申请要求优先权的在先临时申请中举出的定义出现冲突，则本申请中的定义应当管控该术语的含义。
术语＂有效量＂或＂治疗有效量＂表示在施用于受试者用于治疗过敏性鼻炎时在受试者中产生预期的治疗效果的活性成分用量。本文所用的术语“活性成分”(与“活性成分”或“活性物质”或“药物”可以互换使用)包括莫米松或其盐和奥洛他定或其盐。
所谓“盐”或“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判定范围内适用于接触人体和低等动物组织、但没有过度毒性、刺激性和过敏反应、与合理的益处与风险比相当且对于其预期的应用有效的那些盐。有代表性的酸加成盐包括、但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、糠酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基硫酸盐。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括、但不限于钠、钙、钾和镁的盐。优选地，莫米松盐为糠酸莫米松(例如糠酸莫米松一水合物)，且奥洛他定盐为盐酸奥洛他定。
本文所用的术语“莫米松及其盐”还包括莫米松及其盐的水合物，例如一水合物，例如糠酸莫米松一水合物。
除外另有指定，否则所有涉及的重量或重量比，包括“奥洛他定或其盐”或“奥洛他定或其盐”均基于当量奥洛他定游离碱。
本文所用的术语“治疗”还涵盖预防、缓解、防止、改善或抑制障碍。
本文所用的术语＂协同的＂或“协同作用”是指显示出高于从组合中各个单独的成分的效果总和预期的效果的组合。术语＂协同的＂或“协同作用”在用于治疗过敏性鼻炎莫米松或其盐与奥洛他定或其盐的组合方面(例如以本发明的药物组合物、药物产品或药盒形式)是指用于治疗所述过敏性鼻炎的效能大于可以从其各自效果的总和预期的效能。本发明协同作用组合的优点包括、但不限于显示出比单独使用时增强的效果、降低组合的活性成分的一种或多种的所需剂量、减少组合的活性化合物的一种或多种的副作用和/或赋予活性成分的一种或多种对于需要治疗过敏性鼻炎的受试者更耐受。
所谓“药学上可接受的赋形剂”是指非活性成分并且得到管理部门批准或对于人或动物应用一般被视为安全的药物组合物的成分的任意种。
术语＂受试者＂包括哺乳动物，如人和其它动物，例如家养动物(例如家养宠物，包括猫和狗)和非家养动物(例如野生动物)。优选地，所述受试者是人。人体受试者可以具有任意的年龄。在一个实施方案中，所述人体受试者至少为2岁、至少为12岁或至少为18岁。在另一个实施方案中，所述人体受试者为18-65岁。
本文所用的术语“过敏性鼻炎”是指鼻粘膜的过敏性和/或炎性疾病且包括、但不限于鼻内粘膜炎症和刺激和与之相关的鼻部和/或非鼻症状。典型地，所述过敏性鼻炎包括持续性过敏性鼻炎、全年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、传染性鼻炎、自发性鼻炎、激素性鼻炎、药物造成的鼻炎、萎缩性鼻炎和味觉性鼻炎。优选地，所述过敏性鼻炎包括全年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与之相关的鼻部和/或非鼻症状。更优选地，所述过敏性鼻炎包括季节性过敏性鼻炎和与之相关的鼻部和/或非鼻症状。
在本发明的上下文中，与过敏性鼻炎相关的鼻部和/或非鼻症状包括，例如，打喷嚏、鼻痒、鼻漏(流鼻水或过量鼻分泌)、鼻充血、咳嗽、眼痒、过度流泪、头痛、疲劳和不适感。
治疗方法
本发明涉及莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量组合在治疗有需要的受试者的过敏性鼻炎中的用途。发明人令人惊奇地发现，糠酸莫米松和盐酸奥洛他定以协同作用方式在治疗过敏性鼻炎中起作用，且其组合比使用单独的活性成分更有效并且提供更好的治疗价值。
在一个实施方案中，本发明还涉及治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法，包括对该受试者鼻部施用有效量的固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物。优选地，将该组合物对受试者鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。每次喷雾可以包含约1∶5-约1∶60、约1∶10-约1∶55或约1∶12-约1∶53或约1∶13.3-约1∶50重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐。优选地，莫米松或其盐与奥洛他定或其盐的重量比在约1∶18-约1∶40或约1∶24-约1∶26.6。在一个实施方案中，所述固定剂量的药物组合物为混悬液，其中莫米松或其盐以颗粒形式存在，且奥洛他定或其盐以溶解形式存在。
另一个实施方案涉及治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法，包括对该受试者鼻部施用有效量的固定剂量的包含糠酸莫米松一水合物和盐酸奥洛他定的药物组合物。将该组合物对受试者鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。该药物组合物的每次喷雾包含相当于约300mcg、约450mcg、约600mcg、约750mcg或约900mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约12.5mcg、约25mcg、约37.5mcg、约50mcg或约62.5mcg糠酸莫米松。在一个实施方案中，每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg糠酸莫米松。在另一个实施方案中，每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约50mcg糠酸莫米松。优选地，每次喷雾包含约665mcg盐酸奥洛他定(相当于约600mcg奥洛他定)和约25mcg或约50mcg糠酸莫米松。
另一个实施方案涉及治疗有需要的受试者的过敏性鼻炎的方法，包括对人体鼻部施用固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物，其中莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的重量比约为1∶5-约1∶60或约1∶12-约1∶53或约1∶13.3-约1∶50或约1∶18-约1∶40，其中将该组合物鼻部施用每日1或2次，每个鼻孔喷1或2次。每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg-约50mcg糠酸莫米松。在该实施方案的一个方面，将所述组合物施用约1周。在该实施方案的另一个方面，将所述组合物施用约2周。
另一个实施方案涉及治疗有需要的受试者(例如人)的过敏性鼻炎的方法，包括对该受试者鼻部施用固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物，其中将该组合物鼻部施用每日1次或每日2次，每个鼻孔喷1或2次，持续至少1或2周。每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg-约50mcg糠酸莫米松。在一个实施方案中，受试者的总鼻症状评分(TNSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％或优选至少50％。在该实施方案的另一个方面，受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％或优选至少40％。
在本发明的上下文中，总鼻部症状评分(TNSS)的评价包括从基线至治疗结束(例如1或2周)鼻充血、鼻漏、瘙痒和喷嚏的评分总和。另外的总眼症状评分(TOSS)的评价包括从基线至治疗结束眼痒、流泪/水样眼和眼友红。
另一个实施方案是治疗受试者的过敏性鼻炎的方法，其中该受试者对过敏原显示阳性皮肤单刺试验。皮肤单刺试验可以通过用包含少量豚草过敏原的针头或插针穿刺皮肤进行。在一个实施方案中，在施用如本文所述的奥洛他定和莫米松的组合之前，对受试者进行皮肤单刺试验，并且产生大于阴性对照例如盐水至少3mm的风团直径。
本文所述的治疗方法可以施用于受试者，例如，在1或2周治疗后，没有受试者显示出显著的与治疗相关的不良反应。
在本发明上下文中与治疗相关的不良反应可以包括、但不限于眼部疾病(例如结膜炎)、胃肠道障碍(例如腹胀、腹泻、消化不良、吞咽困难和胃溃疡、痔疮出血、胃酸过多、恶心和呕吐和牙痛)、全身性障碍(例如疲劳、局部肿胀、外周水肿、疼痛和发热)、传染和感染(例如口腔疱疹和上呼吸道感染)、损伤、中毒和手术并发症、肌肉骨骼和结缔组织病(例如关节痛)、中枢系统障碍(例如注意力紊乱、头晕、味觉障碍和头痛)、生殖系统和乳腺疾病(例如痛经)、呼吸、胸廓和纵膈疾病(例如咽干、呼吸困难、外延生长、鼻充血、鼻不适、呼吸道出血、鼻漏、咽喉刺激和上呼吸道咳嗽综合征)、皮肤和皮下组织障碍(例如疹和荨麻疹)。
另一个实施方案涉及治疗有需要的受试者(例如人)的季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻症状的方法，包括对该受试者鼻部施用包含糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的协同作用组合，其中该组合为药物组合物形式，该药物组合物包含约1∶5-约1∶60或约1∶13.3-约1∶53.2(基于当量奥洛他定游离碱)重量比的糠酸莫米松和盐酸奥洛他定。
糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的组合的协同作用可以通过各种方法评价。一种用于评价活性剂在治疗过敏性鼻炎中的效能的方法在于豚鼠中卵清蛋白诱发的鼻炎模型。在这类模型中，在用卵清蛋白致敏并且攻击的动物中研究治疗作用，然后使用全身体积描记术详细分析其喷嚏反应和鼻灌洗样品中嗜酸细胞的总数。
可以将包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的固定剂量的药物组合物根据如下方案之一施用于受试者∶
a)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷1次，持续至少1周的期限；
b)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷2次，持续至少1周的期限；
c)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷1次，持续至少1周的期限；
d)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷2次，持续至少1周的期限；
e)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷1次，持续2周的期限；
f)鼻部施用该组合物，每日1次，每个鼻孔喷2次，持续2周的期限；
g)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷1次，持续2周的期限；或
h)鼻部施用该组合物，每日2次，每个鼻孔喷2次，持续2周的期限。
在本发明的一个方面，将所述组合物施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次，持续1周或2周的期限。在该实施方案的另一个方面，组合物的每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定和约25mcg-约50mcg糠酸莫米松。优选地，组合物的每次喷雾包含约665mcg盐酸奥洛他定(相当于约600mcg奥洛他定)和约25mcg或约50mcg糠酸莫米松。
在该实施方案的另一个方面，受试者的总鼻症状评分(TNSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％或至少50％。在该实施方案的另一个方面，受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％或至少40％。在该实施方案的另一个方面，在1或2周治疗后在受试者中未观察到显著的与治疗相关的不良反应。在该实施方案的另一个方面，所述受试者是显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验的患者。
另一个实施方案涉及约1∶5-约1∶60或约1∶12-约1∶53重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐在制备用于治疗有需要的受试者的过敏性鼻炎的固定剂量的药物组合物中的用途，其中将该组合物鼻部施用每日1或2次，每个鼻孔喷1或2次。在一个实施方案中，所述固定剂量的药物组合物是混悬液，其中莫米松或其盐以颗粒形式存在，且奥洛他定或其盐以溶解形式存在。
在该实施方案的另一个方面，将所述组合物施用约1或2周期限。在该实施方案的另一个方面，受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％或至少50％。在该实施方案的另一个方面，受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％或至少40％。在该实施方案的另一个方面，在1或2周治疗后在受试者中未观察到显著的与治疗相关的不良反应。在该实施方案的另一个方面，所述受试者显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验。
另一个实施方案涉及固定剂量的药物组合物，其包含约1∶5-约1∶60或约1∶12-约1∶53重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐，该药物组合物用于治疗有需要的受试者的过敏性鼻炎，其中将该组合物对所述受试者鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。在一个方面，所述固定剂量的药物组合物是混悬液，其中莫米松或其盐以颗粒形式(例如具有约1-约20μm或约1-约15μm的平均粒径)存在，且奥洛他定或其盐以溶解形式存在。在该实施方案的另一个方面，将所述组合物施用约1或2周期限。在另一个实施方案中，受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少40％或至少50％。在另一个实施方案中，受试者的总眼症状评分(TOSS)在1或2周治疗后从基线下降至少30％或至少40％。在另一个实施方案中，在1或2周治疗后在受试者中未观察到显著的与治疗相关的不良反应。在该实施方案的另一个方面，所述受试者是显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验的患者。
可以将所述组合物施用约1周、2周、4周、6周或8周的期限。
在本发明的上下文中，将包含莫米松或其盐、奥洛他定或其盐的固定剂量的药物组合物以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如鳌合剂、防腐剂、缓冲剂、表面活性剂、等渗剂、味觉掩蔽剂、助悬剂、保湿剂、抗氧化剂和稀释剂)的在容器中的鼻腔喷雾剂的形式和在其应用和施用方面提供说明书的药盒形式提供。例如，该药物组合物可以具有2014年9月4日提交的国际专利申请号PCT/IB2014/064251或2014年9月11日提交的美国专利申请号US14/483,837中所述的配方的任意一种，将这两篇文献引入本文作为参考。
可以用鼻腔喷雾剂装置(例如能够在鼻孔中递送喷雾以便对鼻粘膜起局部作用的装置)鼻部施用所述药物组合物。
提供下列实施例以便本领域技术人员能够实施本发明，但这些实施例仅用于示例本发明，且不应当将其解读为限制本发明的范围。
实施例
实施例1
莫米松和奥洛他定及其组合对雄性豚鼠中卵清蛋白诱发的鼻炎模型的作用
通过在第0天和第7天时皮下注射1.5mg卵清蛋白和20mg氢氧化铝凝胶对雄性DunkinHartley豚鼠主动致敏。从第14-17天用2％卵清蛋白对豚鼠鼻内致敏。在第28天时，用6％卵清蛋白经鼻内攻击动物。
动物分组
在本实验过程中将主动致敏的动物随机分入如下5个组之一(参见表1)。
A：盐水对照(媒介物治疗的/盐水攻击的)；
B：卵清蛋白对照(媒介物治疗的/卵清蛋白攻击的)；
C：盐酸奥洛他定50μg(基于当量奥洛他定游离碱)(盐酸奥洛他定50μg治疗的/卵清蛋白攻击的)；
D：糠酸莫米松10μg(糠酸莫米松10μg治疗的/卵清蛋白攻击的)；和
E：组合(糠酸莫米松10μg+盐酸奥洛他定50μg(基于当量奥洛他定游离碱)治疗的/卵清蛋白攻击的)。
化合物施用
在最终卵清蛋白攻击前24小时和1小时，经鼻内给予糠酸莫米松10μg。在最终卵清蛋白攻击前1小时经鼻内给予盐酸奥洛他定。给药体积为40μl/动物。盐水对照组和卵清蛋白对照组接受媒介物(40μl，0.1％Tween80的蒸馏水溶液)。
表1
动物组
体内评价
喷嚏反应测定
在最终盐水或卵清蛋白攻击后，通过使用全身体积描记术(BuxcoResearchSystems，USA)将喷嚏反应测量50分钟。
鼻灌洗
在第28天时，在用盐水或卵清蛋白攻击动物后4小时进行鼻灌洗。用超剂量的乌拉坦麻醉动物，暴露气管，并且使用2mL预先温热的生理盐水进行鼻灌洗。取采集的鼻灌洗液以便使用血细胞计数器进行总细胞计数。离心鼻灌洗液，并且将细胞沉淀再混悬于15μL豚鼠血清，且用于制备涂片。用Leishman染色剂染色载玻片，并且手动进行基于标准形态学的100个细胞的细胞分类计数。
计算
使用如下公式计算每一鼻灌洗样品中嗜酸细胞的总数：
使用下列公式计算嗜酸细胞的百分比抑制：
数据分析
使用单向ANOVA、然后使用Dunnett多重比较检验对数据进行统计学分析。
结果
糠酸莫米松单一疗法显示对鼻灌洗液中总细胞和嗜酸细胞具有显著性抑制作用，但在抑制喷嚏反应方面无效。盐酸奥洛他定单一疗法在该模型中未显示出对任何参数的显著抑制作用。糠酸莫米松与盐酸奥洛他定的组合与相应的单一疗法方式相比显示抑制喷嚏反应(图1)、鼻灌洗液中细胞浸润(图2)和鼻嗜酸性细胞增多症(图3)的协同作用(参见表2)。
表2
糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的组合对豚鼠中卵清蛋白诱发的鼻炎的作用的总结
＊P＜0.05与卵清蛋白对照对比，＊＊P＜0.01与卵清蛋白对照对比，＊＊＊P＜0.001与卵清蛋白对照对比
糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的组合显示比各单一疗法更大的有益效果。糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的组合在该模型中显示在治疗过敏性鼻炎中的协同作用。
实施例2
莫米松和奥洛他定及其组合对雄性豚鼠中卵清蛋白诱发的鼻炎模型的作用
重复实施例1中的操作，除外使用120μg盐酸奥洛他定(基于当量奥洛他定游离碱)。在本实验过程中使用下表3中的动物组。
表3
动物组
如实施例1中所述进行化合物施用，除外给药体积为60μl/动物。盐水对照组和卵清蛋白对照组接受媒介物(60μl，0.1％Tween80的蒸馏水溶液)。如实施例1中进行体内评价。
结果
莫米松单一疗法在鼻灌洗液中显示对总细胞和嗜酸细胞的显著抑制作用，但在抑制喷嚏反应方面无效。奥洛他定单一疗法在该模型中对任何参数未显示显著抑制作用。莫米松与奥洛他定的组合与相应的单一疗法相比显示抑制喷嚏反应、鼻灌洗液中细胞浸润和喷嚏反应的协同作用(参见图4-6和表4)。
表4
莫米松和奥洛他定的组合对豚鼠中卵清蛋白诱发的鼻炎模型的作用的总结
＊P＜0.05与卵清蛋白对照对比，＊＊P＜0.01与卵清蛋白对照对比，＊＊＊P＜0.001与卵清蛋白对照对比
糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的组合显示比各单一疗法更大的有益效果。莫米松和奥洛他定的组合在该豚鼠鼻炎模型中显示协同作用。
实施例3
莫米松和奥洛他定的固定剂量组合鼻腔喷雾剂在人体患者中的临床研究
本研究为单中心、双盲、双虚拟、随机化、平行组、对比环境保留室(EEC)研究，其用于在具有季节性过敏性鼻炎(SAR)的患者中评价如下产品的效能、安全性和耐受性：(i)糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂的两种固定剂量组合产品；(ii)盐酸氮卓斯丁和丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂的固定剂量组合；(iii)奥洛他定鼻腔喷雾剂和(iv)安慰剂鼻腔喷雾剂。
主要目标
·为了评价两种规格的固定剂量的糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂的组合(FDC)在与安慰剂鼻腔喷雾剂对比时的效能。
·为了评价如下的对比效能：(i)包含糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂的FDC产物的两种方案；(ii)盐酸氮卓斯丁和丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂的固定剂量组合；和(iii)奥洛他定鼻腔喷雾剂
·为了比较如下的效能：(i)盐酸氮卓斯丁和丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂的固定剂量组合；和(ii)与安慰剂鼻腔喷雾剂对比时的奥洛他定鼻腔喷雾剂。
·为了在将首次剂量定义为“当药物与证实从该点开始持久的安慰剂治疗对比显示即时TNSS显著下降时初次治疗后首个时间点”比较活性成分治疗组之间的起效。
·为了比较每日1次糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合与每日2次糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合之间的EEC-生活质量问卷调查表(QoLQ)和耐受性和可接受性。
·为了评价不同治疗组之间的对比安全性。
样品大小
在本研究中随机分配总计36位患者/组。随机分配的受试者总数在5种治疗组自始至终为180。
患者群体
在本研究中包括最近2年的患有季节性过敏性鼻炎受试者，他们需要鼻内抗组胺药和/或鼻内类固醇治疗。
主要受试者选择标准
1.患者年龄≥18和≤65岁，包括任一性别；
2.患者具有已知的季节性过敏性鼻炎临床史(至少2年)并且对当地过敏原之一显示阳性皮肤单刺试验(大于盐水对照组至少3mm风团直径)；
3.患者具有理解和签署书面知情许可表格的能力，这些表格必须在筛选前得到；和
4.患者愿意依从方案要求。
研究设计
将患者在一个研究地点随机按照1∶1∶1∶1∶1之比分入如下5种治疗组治疗：
1.盐酸奥洛他定665mcg和糠酸莫米松25mcg的固定剂量组合，每日2次(BID)
2.盐酸奥洛他定665mcg和糠酸莫米松50mcg的固定剂量组合，每日1次(QD)
3.鼻腔喷雾剂(盐酸氮卓斯汀137mcg+丙酸氟替卡松50mcg)，每日喷2次(BID)
4.鼻腔喷雾剂(盐酸奥洛他定665mcg)，每日2次(BID)
5.安慰剂鼻腔喷雾剂
双虚拟设计，包括4个种掩蔽的鼻腔喷雾剂瓶子(2个用于晚间给药，2个用于早晨给药)用于本研究(参见表A)。
表A
使用4个掩蔽的鼻腔喷雾剂瓶子的治疗施用
本研究由5次到研究地点就诊和12天家中给药(和2天现场给药-总计给药14天)期限组成。在EEC设施中，不应时进行效能终点评价。在初步筛选就诊(就诊1)后，满足全部研究标准(包括主要录入标准：对豚草过敏原阳性评分单刺试验(SPT)和2年过敏性鼻炎(AR)医学史)的患者进行进一步筛选/启动EEC(就诊2)。在EEC期间，使患者暴露于3500±500颗粒/m3浓度的豚草花粉6小时。患者使用电子日志(ePDATTM)每隔30分钟评价其在EEC中的眼部和鼻症状等级。满足6/12的最低合格TNSS的患者(包括对于鼻充血连续2次日志评分至少2)进入继续的本研究。在就诊3时，在接下来的第1天(第1天)，满足最低标准的患者返回到EEC进行第二个连续EEC期。在该就诊期间使患者暴露于过敏原约10小时。在前6小时过程中，患者使用电子日志每隔30分钟完成1次症状评价并且满足最低合格症状评分以便继续。将那些满足最低合格症状评分的患者随机分组以便在EEC中的6小时时间点后接受5种研究药物之一。在给药(大约在中午)后，要求患者完成5分钟、10分钟、15分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟时的症状评价，且然后在其余的就诊期间每隔30分钟完成一次症状评价。在EEC中的治疗后症状评价用于确定研究治疗的起效。然后安排患者在家中使用其研究药物以便继续从第1天晚间剂量开始的的家中BID给药。患者继续在家中给药12天期限。在12天(第2-13天)家中给药后，患者在第14天时返回到EEC(就诊4)进行治疗后6-小时的启动EEC期。在进入EEC前1小时给予患者早晨研究剂量。在EEC每隔30分钟评价1次症状。患者在同一天的午夜时服用其最后的研究剂量，并且在第2天早晨(第15天，就诊5)返回进行6小时EEC期。在6小时期限内，患者使用电子日志每隔30分钟完成1次症状评价。除采集鼻和眼症状外，电子日志还用于采集在就诊2、3、4和5时的EEC-生活质量问卷调查表(EEC-QoLQ)和就诊5时的可接受性和耐受性。就诊5是本研究的最终就诊。
启动
在启动就诊时的2次连续日志卡片阅读的每一个时履行如下标准：12位中有6位的最低TNSS，包括鼻充血评分至少为2。
随机分配
·患者在3小时室内期间的启动就诊时满足相同标准，以便进行治疗就诊(就诊3)。
·在治疗就诊(就诊3)时，12位中有6位的最低TNSS(包括鼻充血评分至少为2)。
药物制剂
用于本研究的测试产品制剂如下：
测试产品1(TP-1)
糠酸莫米松一水合物和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂(25mcg+600mcg)
每次喷雾递送相当于25mcg糠酸莫米松的糠酸莫米松一水合物和相当于600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定。
测试产品2(TP-2)
糠酸莫米松一水合物和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂(50mcg+600mcg)
每次喷雾递送相当于50mcg糠酸莫米松的糠酸莫米松一水合物和相当于600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定。
剂量方案
1.研究产品
·TP-1：盐酸奥洛他定(665mcg)和糠酸莫米松(25mcg)的固定剂量组合鼻腔喷雾剂：每日递送2次(BID)，每个鼻孔喷2次，持续2周。
·TP-2：盐酸奥洛他定(665mcg)和糠酸莫米松(50mcg)的固定剂量组合鼻腔喷雾剂：每日递送1次(QD)，每个鼻孔喷2次，持续2周。
2.参比物疗法
·盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂(0.6％)：每日递送2次，每个鼻孔喷2次，持续2周。
·(盐酸氮卓斯丁+丙酸氟替卡松)137mcg/50mcg鼻腔喷雾剂：每日递送2次，每个鼻孔喷1次，持续2周。
·安慰剂鼻腔喷雾剂(基于研究产品的媒介物)：每日递送2次，每个鼻孔喷2次，持续2周。
主要评价标准(临床终点)
·对于糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合超过安慰剂的治疗后平均总体鼻症状评分(TNSS)从基线的改变。对于就诊5时治疗后的EEC中6小时内(第14天时首次给药后18-24小时内)计算平均TNSS和就诊3时EEC中的匹配基线TNSS(首次给药前6小时内)。
·对于两种方案的糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合与如下参比产品的平均治疗后TNSS从基线的改变：鼻腔喷雾剂和鼻腔喷雾剂。对于就诊5时治疗后的EEC中6小时内(第14天时首次给药后18-24小时内)计算平均TNSS和就诊3时EEC中的匹配基线TNSS(首次给药前6小时内)。
·对于两种方案的糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合、鼻腔喷雾剂和鼻腔喷雾剂的平均治疗后TNSS从基线的改变。对于就诊4时治疗后的EEC中6小时内(第14天时首次给药后1-7小时内)计算平均治疗后TNSS和就诊2时EEC中的匹配基线TNSS(6小时内)。
·对于两种方案的糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合与如下参比产品对比的平均治疗后TNSS从基线的改变：鼻腔喷雾剂和鼻腔喷雾剂。对于治疗后的EEC中12小时内(第14天时首次给药后就诊4时1-7小时内和第14天时首次给药后就诊5时18-24小时内)计算平均TNSS和就诊2和就诊3时EEC中的匹配基线TNSS(首次给药前12小时内)。
·通过在首次治疗后的每个时间点比较每种活性成分治疗与安慰剂之间的治疗后TNSS从基线的改变评价糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的固定剂量组合、和治疗各自的起效。在就诊3时的EEC中首次研究剂量治疗后每个时间点时计算TNSS从基线的改变(即就诊3时EEC中最后4小时内)，其中将基线(就诊3)定义为组合两个时间点给药的平均值。
·就诊5时EEC中6小时内平均治疗后总体症状评分(TSS)、个体鼻症状评分(NSS，鼻漏、瘙痒、喷嚏和鼻充血的4个鼻症状)和TOSS从基线的改变和就诊3时匹配的基线(首次给药前6小时内)。
·就诊4时EEC中6小时内平均治疗后总体症状评分(TSS)、个体鼻症状评分(NSS，鼻漏、瘙痒、喷嚏和鼻充血的4个鼻症状)和TOSS从基线的改变和就诊2时匹配的基线(EEC中6小时内)。
·就诊4和就诊5时EEC中12小时内平均治疗后总体症状评分(TSS)、个体鼻症状评分(NSS，鼻漏、瘙痒、喷嚏和鼻充血的4个鼻症状)和TOSS从基线的改变和就诊2和就诊3给药前EEC中12小时内匹配的基线。
·所有治疗组的EEC-QoLQ，通过下列比较完成：1)基线时(就诊2)与就诊4时前-EEC的前-EEC-QoLQ；2)基线就诊2时EEC后与就诊4时EEC后；3)就诊3时EEC中6小时后(首次给药前)与就诊5时EEC后。
·与就诊5时的安慰剂后-EEC对比的治疗组的反映性耐受性和可接受性。
结果
表B显示EEC中6小时内从基线至治疗后TNSS改变的总结(ITT群体)。
表B
表C显示EEC中12小时内从基线至治疗后的TNSS改变总结(ITT群体)。(表C中内舒拿的数据源自美国FDA批准的标签)
表C
＊ (糠酸莫米松鼻腔喷雾剂)USFDA批准的标签(2011年1月19日)
表D显示EEC中12小时内从基线至治疗后的TNSS改变总结(ITT群体)。
表D
研究结果显示糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的组合在鼻部施用于人体患者时，提供对季节性过敏性鼻炎的有效治疗，并且在与之相关的鼻和非鼻-症状方面在临床上显著减轻。用于这种缓解的TNSS的量级在临床上相关(即差异方面大于2个单位-一般被视为临床相关-测试产品与安慰剂之间)。测试产品-1与参比产品(和)相比显示总体上更好的症状缓解作用与更快速的起效。
实施例4
莫米松和奥洛他定的固定剂量组合鼻腔喷雾剂在人体患者中的II期临床研究
本研究是双盲、随机化、平行组的对比研究，其用于评价糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂的固定剂量组合的两种不同规格和方案与安慰剂鼻腔喷雾剂和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂和糠酸莫米松鼻腔喷雾剂的各单一疗法制剂对比在具有季节性过敏性鼻炎(SAR)的受试者(12岁和更大的年龄)中的效能、安全性和耐受性。
主要目标
·为了比较糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂每日1次和糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂每日2次与安慰剂鼻腔喷雾剂和各成分单一疗法在相同剂量下在相同媒介物中在研究治疗的14天内的效能。
·为了比较在首次研究剂量施用后，糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂每日1次和糠酸莫米松和盐酸奥洛他定鼻腔喷雾剂每日2次与安慰剂和各成分单一疗法在相同剂量下在相同媒介物中的起效。
·为了评价各治疗组的安全性和耐受性。
表E
研究产品及其施用
样本大小：
总计约1,106位随机分配的受试者(158位受试者/治疗组)在本研究中被录入。
主要受试者选择标准：
1.年龄≥12且包括任一性别。
2.记录SAR的临床史(在筛选就诊前至少2年)，存在加剧(活动症状的临床证据)和对高山香柏过敏原显示记录的阳性SPT(超过对照风团至少5mm的风团直径)。
3.对于在筛选就诊(就诊1)时的AM评价，可能的12中12-小时反映性TNSS≥8和充血评分≥2。
研究设计：
将患者在多个研究地点随机按照1∶1∶1∶1∶1∶1∶1之比分入如下7个治疗组治疗。
双虚拟设计包括2个相同鼻腔喷雾剂瓶子(1个用于早晨[AM]给药且1个用于晚间[PM]给药)用于本研究(表F)。确保双虚拟设计充分双盲考量到在比较的治疗在给药频率(BID与QD对比)方面可变。
表F
使用2个相同瓶子的鼻腔喷雾剂的治疗施用(每个鼻孔喷2次，每天每个瓶子总计喷4次)
本研究由到研究地点的4次就诊组成。在初步筛选就诊(就诊1)后，需要满足所有研究选择标准的受试者进行单盲安慰剂非正式试验期7-10天。在完成非正式试验期后，满足随机分配标准的合格受试者被录入，并且将他们随机分入7种治疗组之一。按照每一随机分配目录给受试者调配药物。需要随机分配的受试者根据用于评价指定治疗的效能和安全性的方案进行2周(14天)治疗期。
主意评价标准(临床终点)：
主要终点
·在14-天治疗期内AM和PM受试者-报告的12小时rTNSS(反映性TNSS)平均值从基线的改变。
次要终点
·在14-天治疗期内AM和PM受试者-报告的12小时iTNSS(即时TNSS)平均值从基线的改变。
·在14-天治疗期内AM和PM受试者-报告的12小时rTOSS(反映性TOSS)平均值从基线的改变。
·通过下列方式评价每种治疗的起效：比较在首次研究治疗4小时后确定时间时(首次剂量前(前-剂量)、15min、30min、45min、60min、90min、120min、150min、180min、210min和240min)每种活性成分治疗与安慰剂之间在治疗后iTNSS从基线的改变。
·在第15天时，对于在随机分配就诊(RV)时具有在RQLQ评分3.0或以上(RQLQ群体)确定的基线生活质量受损的受试者的治疗组之间在鼻炎结膜炎生活质量问卷调查表(RQLQ)中从基线的改变。
第三位的效能终点
鼻症状：
·14-天治疗期内AM受试者-报告的rTNSS从基线的改变。
·14-天治疗期内AM受试者-报告的iTNSS从基线的改变。
·14-天治疗期内PM受试者-报告的rTNSS从基线的改变。
·14-天治疗期内PM受试者-报告的iTNSS从基线的改变。
·14-天治疗期内受试者-报告的反映性个体鼻症状从基线的改变(AM、PM和AM和PM平均值)。
·14-天治疗期内受试者-报告的即时个体鼻症状从基线的改变(AM、PM和AM和PM平均值)。
·每天AM和PM受试者-报告的rTNSS和iTNSS平均值从基线的改变。
·每天AM受试者-报告的rTNSS和iTNSS从基线的改变。
·每天PM受试者-报告的rTNSS和iTNSS从基线的改变。
眼症状：
·14-天治疗期内AM和PM受试者-报告的iTOSS(即时TOSS)平均值从基线的改变。
·14-天治疗期内AM受试者-报告的rTOss从基线的改变。
·14-天治疗期内AM受试者-报告的iTOSS从基线的改变。
·14-天治疗期内PM受试者-报告的rTOss从基线的改变。
·14-天治疗期内PM受试者-报告的iTOSS从基线的改变。
·14-天治疗期受试者-报告的反映性个体眼症状从基线的改变(AM、PM和AM和PM平均值)。
·14-天治疗期内受试者-报告的即时个体眼症状从基线的改变(AM、PM和AM和PM平均值)。
·每天AM和PM受试者-报告的rTOSS和iTOSS平均值从基线的改变。
·每天AM受试者-报告的rTOSS和iTOSS从基线的改变。
·每天PM受试者-报告的rTOSS和iTOSS从基线的改变。
按照与上述眼症状类似的方式评价非鼻症状。
临床医师评价的鼻症状评分(PNSS)和鼻结膜炎(Rhinoconiuntivitis)生活质量 问卷调查表(RQLQ)：
·临床医师评价的鼻症状评分(PNSS)和临床医师评价的第15天时个体鼻症状(就诊4)。
·第15天时(就诊4)的RQLQ群体的RQLQ的单个域(定义为具有在基线受损的生活质量的受试者)。
·在第15天时(就诊4)的RQLQ用于完全分析组(FAS)。
尽管已经参照具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，这些实施方案仅用于示例本发明的原理和应用。因此，应当理解，可以对示例性实施方案进行多种变型。
将本申请中引述的全部出版物、专利和专利申请引入本文作为参考，其引用程度与将每一出版物、专利或专利申请特别和单独地引入本文作为参考的程度相同。

Claims (46)

1.对需要的人体受试者治疗过敏性鼻炎的方法，包括对人体鼻部施用有效量的固定剂量的包含莫米松或其盐和奥洛他定或其盐的药物组合物，其中(i)每日1次，对人体鼻部施用该组合物，每个鼻孔喷1或2次；和(ii)每次喷雾包含约1∶5-约1∶60(基于当量奥洛他定游离碱)重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中莫米松或其盐与奥洛他定或其盐的重量比在1∶12-约1∶53(基于当量奥洛他定游离碱)。
3.根据权利要求1-2任一项的方法，其中莫米松盐为糠酸莫米松，且奥洛他定盐为盐酸奥洛他定。
4.根据权利要求3的方法，其中每次喷雾包含约25mcg或约50mcg糠酸莫米松。
5.根据权利要求3的方法，其中每次喷雾包含相当于约600mcg奥洛他定的盐酸奥洛他定。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述药物组合物为包含颗粒形式的莫米松或其盐和溶液形式的奥洛他定或其盐的混悬液。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中将所述组合物每日施用1次，每个鼻孔喷1次。
8.根据权利要求1-6任一项的方法，其中将所述组合物每日施用1次，每个鼻孔喷2次。
9.根据权利要求1-6任一项的方法，其中将所述组合物每日施用2次，每个鼻孔喷1次。
10.根据权利要求1-6任一项的方法，其中将所述组合物每日施用2次，每个鼻孔喷2次。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中将所述组合物施用至少1周的期限。
12.根据权利要求1-10任一项的方法，其中将所述组合物施用至少2周的期限。
13.根据权利要求1-12任一项的方法，其中所述过敏性鼻炎选自全年性过敏性鼻炎、持续性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎和与之相关的鼻部和/或非鼻症状。
14.根据权利要求1-12任一项的方法，其中所述过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎和/或与之相关的鼻症状。
15.根据权利要求1-14任一项的方法，其中人体的总鼻症状评分(TNSS)在2周治疗后从基线下降至少50％。
16.根据权利要求1-15任一项的方法，其中人体的总眼症状评分(TOSS)在2周治疗后从基线下降至少40％。
17.根据权利要求1-16任一项的方法，其中在2周治疗后未在人体中观察到显著的与治疗相关的不良反应。
18.根据权利要求1-17任一项的方法，其中所述人体显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验。
19.对需要的人体治疗季节性过敏性鼻炎和/或与季节性过敏性鼻炎相关的鼻症状的方法，包括对人体鼻部施用包含糠酸莫米松和盐酸奥洛他定的协同作用的组合，其中该组合为药物组合物形式，该药物组合物包含颗粒形式的糠酸莫米松和溶液形式的盐酸奥洛他定，两者的重量比约为1∶13.3-约1∶53.2，且其中将所述组合物对人体施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次，持续至少1周的期限。
20.根据权利要求19的方法，其中将所述组合物每日1次或每日2次施用，持续2周的期限。
21.根据权利要求19-20任一项的方法，其中每次喷雾包含约25mcg或约50mcg糠酸莫米松和约665mcg盐酸奥洛他定。
22.根据权利要求19-21任一项的方法，其中人体的总鼻症状评分(TNSS)在2周治疗后从基线下降至少50％。
23.根据权利要求19-22任一项的方法，其中人体的总眼症状评分(TOSS)在2周治疗后从基线下降至少40％。
24.根据权利要求19-23任一项的方法，其中在2周治疗后未在人体中观察到显著的与治疗相关的不良反应。
25.根据权利要求19-24任一项的方法，其中所述人体显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验。
26.约1∶5-约1∶60(基于当量奥洛他定游离碱)重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐在制备用于治疗有需要的人体的过敏性鼻炎的固定剂量的药物组合物中的用途，其中将该组合物鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。
27.根据权利要求26的用途，其中莫米松或其盐与奥洛他定或其盐的重量比约为1∶12-约1∶53(基于当量奥洛他定游离碱)。
28.根据权利要求26-27任一项的用途，其中莫米松盐为糠酸莫米松，且奥洛他定盐为盐酸奥洛他定。
29.根据权利要求26-28任一项的用途，其中每次喷雾包含约25mcg或约50mcg糠酸莫米松和约665mcg盐酸奥洛他定。
30.根据权利要求26-29任一项的用途，其中将所述组合物每日1次或每日2次施用，每个鼻孔喷1或2次，持续至少1周的期限。
31.根据权利要求26-29任一项的用途，其中将所述组合物每日1次或每日2次施用，每个鼻孔喷1或2次，持续至少2周的期限。
32.根据权利要求26-31任一项的用途，其中所述过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎和/或与之相关的鼻症状。
33.根据权利要求26-32任一项的用途，其中人体的总鼻症状评分(TNSS)在2周治疗后从基线下降至少50％。
34.根据权利要求26-33任一项的用途，其中人体的总眼症状评分(TOSS)在2周治疗后从基线下降至少40％。
35.根据权利要求26-34任一项的用途，其中所述人体显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验。
36.固定剂量的药物组合物，其包含约1∶5-约1∶60(基于当量奥洛他定游离碱)重量比的莫米松或其盐和奥洛他定或其盐，该药物组合物用于治疗有需要的人体的过敏性鼻炎，其中将该组合物鼻部施用每日至少1次，每个鼻孔喷1或2次。
37.根据权利要求36的组合物，其中莫米松或其盐与奥洛他定或其盐的重量比约为1∶12-约1∶53(基于当量奥洛他定游离碱)。
38.根据权利要求36-37任一项的组合物，其中莫米松盐为糠酸莫米松，且奥洛他定盐为盐酸奥洛他定。
39.根据权利要求36-38任一项的组合物，其中每次喷雾包含约25mcg或约50mcg糠酸莫米松和约665mcg盐酸奥洛他定。
40.根据权利要求36-39任一项的组合物，其中将所述组合物施用每日1次和每日2次，每个鼻孔喷1或2次，持续至少1周的期限。
41.根据权利要求36-39任一项的组合物，其中将所述组合物施用每日1次或每日2次，每个鼻孔喷1或2次，持续至少2周的期限。
42.根据权利要求36-41任一项的组合物，其中所述组合物为混悬液，其中莫米松或其盐以颗粒形式存在，且奥洛他定或其盐以溶液形式存在。
43.根据权利要求36-42任一项的组合物，其中所述过敏性鼻炎是季节性过敏性鼻炎和/或与之相关的鼻症状。
44.根据权利要求36-43任一项的组合物，其中人体的总鼻症状评分(TNSS)在2周治疗后从基线下降至少50％。
45.根据权利要求36-44任一项的组合物，其中人体的总眼症状评分(TOSS)在2周治疗后从基线下降至少40％。
46.根据权利要求36-45任一项的组合物，其中所述人体显示对过敏原的阳性皮肤单刺试验。
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