CN117797168A - 一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物。一方面，本申请提供了一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因4.4~5.2%，凝胶剂1~3%，海盐0.5~0.7%，氯化钠0.2~0.4%，以及pH调节剂，余量为水；所述pH调节剂的添加量确保将鼻腔用组合物的pH值控制在6.2~6.5。另一方面，本申请还提供了上述本申请还公开了上述隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法。本申请能够有效对人体鼻腔提供保护，隔绝过敏源物质与人体鼻腔粘膜层的接触，进而有效防治过敏性鼻炎。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物。
背景技术
过敏性鼻炎即变应性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质（主要是组胺）释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其发生的必要条件有3个：特异性抗原即引起机体免疫反应的物质；特应性个体即所谓个体差异、过敏体质；特异性抗原与特应型个体二者相遇。
严重的变应性鼻炎有约70%的患者会影响睡眠，约90%的患者会影响到生活和工作，其对患者生活质量的影响甚至超过了高血压、糖尿病等重大疾病。此外，过敏性鼻炎有可能合并中耳炎、鼻窦炎、鼻息肉、哮喘等多种疾病，对健康的危害更大。
优于过敏性鼻炎因是一种由基因与环境互相作用而诱发的多因素疾病，目前并无根治的手段，常用的治疗方式是口服药物与鼻腔给药治疗两种治疗方式。口服药物以抗组胺类药物或激素类药物为主，副作用较强；鼻腔给药以各种海盐类喷雾剂、银离子喷雾剂等为主，副作用较小。
目前的各类鼻腔喷雾剂仅能起到冲洗鼻腔和杀毒灭菌的效果，只能缓解过敏性鼻炎的症状，并不能起到治疗或防止过敏性鼻炎发病的效果。阻断过敏性鼻炎的发病，需要防止过敏源与鼻腔粘膜层接触，而引发过敏性鼻炎的过敏源以螨虫、花粉和各种刺激性颗粒物为主，这类过敏源均为细小微粒，现有防护产品和鼻腔喷雾剂难以实现阻隔过敏源的效果。
发明内容
为了解决上述至少一种技术问题，开发一种能够有效对人体鼻腔提供保护，隔绝过敏源物质与人体鼻腔粘膜层的接触，进而有效防治过敏性鼻炎的医药产品，本申请提供一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物。
一方面，本申请提供了一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因4.4~5.2%，凝胶剂1~3%，海盐0.5~0.7%，氯化钠0.2~0.4%，以及pH调节剂，余量为水；所述pH调节剂的添加量确保将鼻腔用组合物的pH值控制在6.2~6.5。
可选的，所述水采用去离子水。
可选的，所述凝胶剂采用黄原胶、泊络沙姆或卡波姆中的一种。
进一步可选的，所述黄原胶采用玉米淀粉黄原胶。
可选的，所述鼻腔用组合物还包括海藻糖，所述海藻糖的添加量为0.5~1%。
可选的，所述pH调节剂采用磷酸二氢钠。
另一方面，本申请还提供了上述隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将配方量的凝胶剂加入水中，剪切搅拌15~30min，制得凝胶液；
S2、将配方量的氯化钠、海盐和以多因添加至步骤S1制得的凝胶液中，充分混合后，制得鼻腔用组合物半成品；
S3、对步骤S2制得的鼻腔用组合物半成品加去离子水定容，而后在搅拌条件下添加pH调节剂调节pH值至6.2~6.5，经灭菌、灌装，制得鼻腔用组合物成品。
可选的，所述步骤S1中，剪切搅拌采用1000~1500rpm转速。
可选的，所述步骤S2中，采用超声分散的方式充分混合。
可选的，所述步骤S3中，灭菌采用0.22μm滤膜过滤灭菌。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1. 本申请采用以多因作为主要成分，添加了少量凝胶剂，制备出了鼻腔用组合物，具有一定的黏性，可以采用喷雾给药，能够有效附着于鼻腔粘膜层表面，可以有效隔绝过敏源物质与鼻腔粘膜层的接触，进而有效阻断过敏性鼻炎的发病，对过敏性鼻炎具有良好的防治效果。
2. 本申请添加了少量的海盐和氯化钠，并辅以以多因，组合物整体呈弱酸性，能够有效调节鼻腔的微环境，具有保湿功效，能够有效抑制鼻腔内有害菌的增殖，并且缓解鼻腔的不适感。
3. 本申请的配比十分简单，除无机盐外，剩余成分均为天然来源获取，对人体完全无毒性和刺激性，十分安全。
4. 本申请的鼻腔用组合物能够对各种小分子微粒起到有效的隔绝，因而对于病毒、细菌等体积更大的病原微生物也具有较好的隔绝效果，具有一定的隔绝作用，对流感等流行性疾病具有一定的预防效果。
实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请设计了一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因4.4~5.2%，凝胶剂1~3%，海盐0.5~0.7%，氯化钠0.2~0.4%，以及pH调节剂，余量为水；所述pH调节剂的添加量确保将鼻腔用组合物的pH值控制在6.2~6.5。
本申请的上述隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将配方量的凝胶剂加入水中，剪切搅拌15~30min，制得凝胶液；
S2、将配方量的氯化钠、海盐和以多因添加至步骤S1制得的凝胶液中，充分混合后，制得鼻腔用组合物半成品；
S3、对步骤S2制得的鼻腔用组合物半成品加去离子水定容，而后在搅拌条件下添加pH调节剂调节pH值至6.2~6.5，经灭菌、灌装，制得鼻腔用组合物成品。
本申请前，本领域的鼻腔给药产品，主要分为三类，即海盐类喷雾剂、药物类喷雾剂和杀菌类喷雾剂。海盐类喷雾剂是以海盐为主要成分，辅以部分助剂配制成类似生理盐水的喷雾剂产品，这类产品对于症状缓解效果相对较好，通过盐分和助剂提高渗透压，使喷雾剂能够渗透至粘膜层内，通过将过敏源冲洗、脱离鼻腔，实现对过敏性鼻炎的治疗。药物类喷雾剂以抗组胺成分为主，通过鼻腔局部给药，缓解过敏性鼻炎的症状，这类喷雾剂相比于口服药物，副作用大幅降低，具有短期的治疗效果。杀菌类喷雾剂则以银离子、壳聚糖等灭菌成分为主要成分，同时配以生理盐水，可以起到灭菌和冲洗的效果，但是此类喷雾剂会同时杀灭鼻腔内的有益菌，破坏鼻腔的微环境和菌群平衡，近年来的用量已经逐渐降低。但是不管上述哪类产品，均无法实现阻断过敏性鼻炎发病的效果。
除上述喷雾剂产品外，口罩等个人防护产品能够对过敏性鼻炎起到较好的防护效果。但是过敏性鼻炎的发病，主要在我国南方地区，湿度较大，且春夏季时间较长，口罩类的产品会因吸收水分而导致防护失效，使用有效期较短，仅数小时，使用极为不便。此外，春季和夏季气温升高后，佩戴口罩类的产品会导致患者有强烈的不适感，不但影响患者呼吸，而且还会因捂住患者口鼻导致湿疹等皮肤疾病。
本申请发明人通过对过敏性鼻炎发病机制的长期研究，设计了本申请的隔绝过敏原的鼻腔用组合物。本申请的主要成分为以多因和凝胶剂，通过凝胶剂增加组合物的黏度，使其能够长期黏附于鼻腔内，通过以多因形成水合保护膜，有效阻隔过敏源与鼻腔粘膜层的接触。
以多因又称四氢甲基嘧啶羧酸，是一种沙漠噬盐菌的分泌物，具有络合水分子的特殊功效，是一种优异的渗透压补偿溶质和保水剂，常用在化妆品等皮肤用产品中。
虽然现有技术中存在添加以多因的鼻腔喷雾剂产品，但是这类产品以多因的添加量都极低，主要利用其锁水功能，以及调节渗透压的性质，为鼻腔提供湿润环境，同时增加喷雾剂的渗透压。
例如，公开号为CN114404466A，发明名称为一种基于依克多因的鼻腔修护组合物及其制备方法的中国发明专利，就公开了一种添加了以多因成分的鼻腔喷雾剂，但是以多因的添加量较低，主要作为渗透压补偿溶质。
而本申请的发明人通过对以多因的长期研究，发现以多因在一定浓度下，配合凝胶剂，可以通过络合水分子形成完整的水分子络合层，能够隔绝、包裹各种细小微粒，将其阻隔。但是以多因的浓度过高，会导致渗透压过高，以多因溶液会渗入鼻腔粘膜层，进而导致阻隔失效；此外，以多因浓度过高还会存在对人体刺激性的风险。发明人通过不断试验，调整以多因的浓度，最终设计出了本申请的组合物。
以下为本申请的实施例。
本申请主要原料均来源于市购所得，原料均采用医用级，本申请的用水来源于自制。本申请实施例的用水采用较高等级的去离子水。
实施例1
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因4.4%，1%的泊络沙姆407，海盐0.5%，氯化钠0.4%，以及磷酸二氢钠，余量为水；pH值控制在6.2。
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将配方量的泊络沙姆407加入水中，500rpm转速下，剪切搅拌15min，制得凝胶液；
S2、将配方量的氯化钠、海盐和以多因添加至步骤S1制得的凝胶液中，充分搅拌混合后，制得鼻腔用组合物半成品；
S3、对步骤S2制得的鼻腔用组合物半成品加去离子水定容，而后在搅拌条件下添加磷酸二氢钠调节pH值至6.2，经0.22μm滤膜过滤灭菌、灌装，制得鼻腔用组合物成品。
实施例2
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因5.2%，3%的卡波姆，海盐0.7%，氯化钠0.2%，以及磷酸二氢钠，余量为水；pH值控制在6.2。
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将配方量的卡波姆加入水中，500rpm转速下，剪切搅拌15min，制得凝胶液；
S2、将配方量的氯化钠、海盐和以多因添加至步骤S1制得的凝胶液中，充分搅拌混合后，制得鼻腔用组合物半成品；
S3、对步骤S2制得的鼻腔用组合物半成品加去离子水定容，而后在搅拌条件下添加磷酸二氢钠调节pH值至6.2，经0.22μm滤膜过滤灭菌、灌装，制得鼻腔用组合物成品。
实施例3
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因4.8%，2%的黄原胶，海盐0.5%，氯化钠0.2%，以及磷酸二氢钠，余量为水；pH值控制在6.4。
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将水加热至90℃，将配方量的黄原胶加入热水中，500rpm转速下，剪切搅拌15min，制得凝胶液；
S2、将配方量的氯化钠、海盐和以多因添加至步骤S1制得的凝胶液中，充分搅拌混合后，制得鼻腔用组合物半成品；
S3、对步骤S2制得的鼻腔用组合物半成品加去离子水定容，而后在搅拌条件下添加磷酸二氢钠调节pH值至6.4，经低温巴氏灭菌、灌装，制得鼻腔用组合物成品。
实施例4
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因5.0%，2.2%的黄原胶，海盐0.6%，氯化钠0.2%，以及磷酸二氢钠，余量为水；pH值控制在6.5。
本实施例的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将水加热至90℃，将配方量的黄原胶加入热水中，500rpm转速下，剪切搅拌15min，制得凝胶液；
S2、将配方量的氯化钠、海盐和以多因添加至步骤S1制得的凝胶液中，充分搅拌混合后，制得鼻腔用组合物半成品；
S3、对步骤S2制得的鼻腔用组合物半成品加去离子水定容，而后在搅拌条件下添加磷酸二氢钠调节pH值至6.5，经低温巴氏灭菌、灌装，制得鼻腔用组合物成品。
实施例5
本实施例与实施例4的区别在于，本实施例的步骤S1中，剪切搅拌采用1000rpm转速，搅拌时间30min。
实施例6
本实施例与实施例4的区别在于，本实施例的步骤S1中，剪切搅拌采用1500rpm转速，搅拌时间20min。
实施例7
本实施例与实施例6的区别在于，本实施例的步骤S2中，采用超声分散的方式充分混合。
实施例8
本实施例与实施例7的区别在于，本实施例的步骤S3中，采用0.22μm滤膜过滤灭菌。
对比例
本申请以公开号为CN114404466A，发明名称为一种基于依克多因的鼻腔修护组合物及其制备方法的中国发明专利的实施例1作为本申请的对比例。
以下为本申请的检测实验。
1、细胞毒性检测和渗透压检测实验
对本申请实施例1~8的隔绝过敏原的鼻腔用组合物和对比例的鼻腔修护组合物进行细胞毒性检测实验和渗透压检测实验。
细胞毒性检测采用国家标准GB/T 16886.5-2017《医疗器械生物学评价第5部分:体外细胞毒性试验》记载的方法进行。
渗透压检测采用符合《全国医疗器械检测机构基本仪器装备标准》的渗透压仪检测。
具体检测结果如下表1所示。
表1 细胞毒性和渗透压检测结果
| 细胞毒性等级 | 渗透压（mOsm/L） | |
| 实施例1 | 1 | 309 |
| 实施例2 | 1 | 308 |
| 实施例3 | 0 | 294 |
| 实施例4 | 0 | 302 |
| 实施例5 | 0 | 302 |
| 实施例6 | 0 | 303 |
| 实施例7 | 0 | 303 |
| 实施例8 | 0 | 303 |
| 对比例 | 1 | 488 |
通过表1的数据可以看出，本申请的实施例1~8的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，细胞毒性在1级以内，渗透压在310mOsm/L以内，是等渗透压、几乎无毒性的组合物；可见，本申请的隔绝过敏原的鼻腔用组合物可以有效确保组合物能够附着在鼻腔粘膜层表面，同时对人体并无毒性和刺激性，也不会破坏鼻腔的菌群平衡。通过表1的数据还可以看出，对比例的产品属于高渗透压产品，会渗入鼻腔粘膜层内，同时对比例的产品对人体也无毒性和刺激性。
由此可见，本申请的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，通过高剂量以多因和适宜浓度的凝胶剂复配，辅以等渗透压的盐水配比，能够将渗透压控制在310mOsm/L以内的等渗透压水平，较现有的大部分海盐类鼻腔喷雾剂产品，渗透压更低。
2、过敏源动物实验
对本申请实施例1~8的隔绝过敏原的鼻腔用组合物和对比例的鼻腔修护组合物进行过敏源阻隔的动物实验。
实验方法：
取体重240g±10g的SD大鼠440只，分为2个大组，22个小组，每个小组20只，正常喂养。其中第一大组设11个小组，共220只大鼠，构建蛋白过敏大鼠模型；第二大组设11个小组，共220只大鼠，构建杨树花粉过敏大鼠模型。
蛋白过敏大鼠模型的构建：
每只大鼠每日背部注射抗原混悬剂0.4mL（生理盐水配置，含卵白蛋白1mg、氢氧化铝2mg）一次，连续注射5日，注射期间正常喂养。间隔7日后，每只大鼠注射抗原混悬剂0.8mL（生理盐水配置，含卵白蛋白1.5mg）一次，仅注射1日。而后正常喂养大鼠10日，至所有大鼠无任何异常反应。
杨树花粉过敏大鼠模型的构建：
每只大鼠每3日腹腔注射抗原混悬剂0.4mL（生理盐水配置，含杨树花粉1mg、氢氧化铝10mg）一次，连续注射5次，注射期间正常喂养。而后正常喂养大鼠10日，至所有大鼠无任何异常反应。
具体实验：
第一大组的11个小组的大鼠，取8个小组的大鼠分别使用本申请实施例1~8的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，每日鼻腔雾化给药60μL；取1个小组的大鼠使用对比例的鼻腔修复组合物，每日鼻腔雾化给药60μL；取1个小组的大鼠使用生理盐水，每日滴鼻给药60μL，作为空白组；剩余1个小组的大鼠不给药，作为对照小组。
第二大组的11个小组的大鼠，取8个小组的大鼠分别使用本申请实施例1~8的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，每日鼻腔雾化给药60μL；取1个小组的大鼠使用对比例的鼻腔修复组合物，每日鼻腔雾化给药60μL；取1个小组的大鼠使用生理盐水，每日滴鼻给药60μL，作为空白组；剩余1个小组的大鼠不给药，作为对照小组。
第一个大组的所有大鼠，除对照小组和生理盐水组外，剩余大鼠每日给药30min后，用抗原混悬剂滴鼻处理，抗原混悬剂滴鼻用量20μL；对照组大鼠每日直接用抗原混悬剂滴鼻处理，抗原混悬剂滴鼻用量20μL；生理盐水组正常喂养，不进行抗原混悬剂滴鼻处理。
第二个大组的所有大鼠，除对照小组和生理盐水组外，剩余大鼠每日给药30min后，用抗原混悬剂滴鼻处理，抗原混悬剂滴鼻用量20μL；对照组大鼠每日直接用抗原混悬剂滴鼻处理，抗原混悬剂滴鼻用量20μL；生理盐水组正常喂养，不进行抗原混悬剂滴鼻处理。
观测各大鼠是否存在烦躁不安或安静少动、立毛挠鼻、打喷嚏、呼吸加快加深、前肢缩抬、二便失禁等过敏反应表现，记录每个小组出现过敏反应的大鼠数量。
具体实验结果见下表2所示。
表2 过敏源动物实验结果
| 蛋白过敏发病数（只） | 杨树花粉过敏发病数（只） | |
| 实施例1 | 2 | 1 |
| 实施例2 | 2 | 2 |
| 实施例3 | 1 | 1 |
| 实施例4 | 1 | 1 |
| 实施例5 | 1 | 0 |
| 实施例6 | 0 | 0 |
| 实施例7 | 0 | 0 |
| 实施例8 | 0 | 0 |
| 对比例 | 19 | 20 |
| 空白组 | 1 | 1 |
| 对照组 | 20 | 20 |
通过表2的数据可以看出，本实验空白组的大鼠几乎无任何过敏反应，仅1只大鼠出现过敏反应，属于特异性个体，无统计学意义；而本实验对照组大鼠全部出现过敏反应。由此可见，本试验的蛋白过敏大鼠模型的构建和杨树花粉过敏大鼠模型的构建全部构建成功。
通过表2的数据还可以看出，使用本申请实施例1~8的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的小组，无论蛋白过敏源滴鼻还是花粉过敏源滴鼻，均几乎无过敏反应，使用本申请实施例1~5隔绝过敏原的鼻腔用组合物的小组出现个别过敏反应的情况，与空白组的结果近似，属于特异性个体。通过表2的数据还可以看出，使用对比例的鼻腔修复组合物的小组，与对照组的结果几乎一致，几乎所有大鼠均有明显的过敏反应出现。由此可见，本申请的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，对于过敏源微粒具有十分有效的隔绝效果，可以阻断过敏源与大鼠鼻腔粘膜层的接触，进而阻断过敏性鼻炎的发病；而对比例的现有鼻腔修复组合物虽然也添加了以多因成分，但是完全无任何阻隔过敏源的效果。
此外，通过表1和表2的数据还可以看出，本申请采用黄原胶作为凝胶剂，采用高速剪切搅拌结合超声分散混合的工艺，使原料充分均匀分散后，组合物毒性能降至0级，且效果更佳。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种隔绝过敏原的鼻腔用组合物，其特征在于，所述鼻腔用组合物各组分质量分数配比包括：以多因4.4~5.2%，凝胶剂1~3%，海盐0.5~0.7%，氯化钠0.2~0.4%，以及pH调节剂，余量为水；所述pH调节剂的添加量确保将鼻腔用组合物的pH值控制在6.2~6.5。
2.根据权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，其特征在于，所述水采用去离子水。
3.根据权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，其特征在于，所述凝胶剂采用黄原胶、泊络沙姆或卡波姆中的一种。
4.根据权利要求3所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，其特征在于，所述黄原胶采用玉米淀粉黄原胶。
5.根据权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，其特征在于，所述鼻腔用组合物还包括海藻糖，所述海藻糖的添加量为0.5~1%。
6.根据权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物，其特征在于，所述pH调节剂采用磷酸二氢钠。
7.一种权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将配方量的凝胶剂加入水中，剪切搅拌15~30min，制得凝胶液；
S2、将配方量的氯化钠、海盐和以多因添加至步骤S1制得的凝胶液中，充分混合后，制得鼻腔用组合物半成品；
S3、对步骤S2制得的鼻腔用组合物半成品加去离子水定容，而后在搅拌条件下添加pH调节剂调节pH值至6.2~6.5，经灭菌、灌装，制得鼻腔用组合物成品。
8.根据权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，剪切搅拌采用1000~1500rpm转速。
9.根据权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，采用超声分散的方式充分混合。
10.根据权利要求1所述的隔绝过敏原的鼻腔用组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，灭菌采用0.22μm滤膜过滤灭菌。
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2023
- 2023-11-23 CN CN202311570373.8A patent/CN117797168A/zh active Pending
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