CN103735496B - 治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于凝胶剂的制备领域，具体涉及一种治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶及其制备方法，由黄芩苷、卡波姆、盐酸麻黄素、硼砂、甘油、羟苯乙酯、薄荷脑、乙醇和蒸馏水制成。本发明选择具有显著抗菌抗炎抗过敏作用的黄芩苷、冷刺激药薄荷脑、低剂量盐酸麻黄素，以高分子材料卡波姆为载体，制成的一种疗效确切、性质稳定，不良反应小的滴鼻凝胶剂，用于治疗过敏性鼻炎。

Description

治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于凝胶剂的制备领域，具体涉及一种治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶及其制备方法。

背景技术

变应性鼻炎（allergic rhintis，AR）又称过敏性鼻炎，是特应性个体触摸致敏原后由lgE介导的以介值释放为开端的、有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻粘膜慢性炎症反应性疾病，临床表现为打喷嚏、流清涕、鼻塞和鼻痒等。据文献报道AR是目前全球普遍存在的疾患，流行病学研究报道在世界范围内其患病率为10%-25%，我国每年约有1000万人患病，发病率约为37.74%见（Brozek JL，Bousguet J，Baena-Cagnani CE，et al.Allergicrhinitis andits impact on asthma（ARIA）guidelines：2010revision[J].Allerg Clin Immunol,，2010,126:466-476.Bousguet J，Van Cauwenberge P，Khaltaev N.Allergicrhinitis and its impact onasthma[J].Allerg Clin Immunol,，2001，108(Supp15):147，334.吴梅，闫慧，张春梅.变应性鼻炎患病率及相关因素调查[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，35（4）：487.）。目前，治疗AR的方法大多数采用口服抗组胺药和抗生素，橡皮质类固醇激素，减充血剂等。但其不良反应明显，长时间应用易造成鼻粘膜萎缩。

目前临床常用的滴鼻剂多为液体制剂，易从鼻腔流入口腔而致口内苦涩、不易被黏膜吸收等缺点。凝胶剂是采用一些高聚物或共聚物吸收一定水分形成溶胀交联状态，不仅具有良好亲和性、涂展性和粘着性，还具有良好的生物相容性。

17版《新编药物学》所载滴鼻剂有：

可麻滴鼻液：醋酸可的松2.5g，盐酸麻黄碱10g，生理盐水加至1000ml。用于过敏性鼻炎、鼻窦炎。

呋麻滴鼻液：盐酸麻黄碱10g，羟苯乙酯0.3g，0.01%呋喃西林溶液加至1000ml。用于鼻炎或鼻粘膜肿胀。

呋可麻滴鼻液：呋喃西林0.02g，醋酸可的松0.5g，盐酸麻黄碱1g，羟苯乙酯0.03g，氯化钠0.3g，吐温80 2ml，蒸馏水加至100ml。用于过敏性鼻炎、鼻窦炎。

复方苯海拉明滴鼻液：盐酸苯海拉明1.25g，盐酸麻黄碱5g，氯化钠7g，呋喃西林0.02g，吐温80 10ml，蒸馏水加至100ml。用于过敏性鼻炎、鼻窦炎。

复方薄荷滴鼻液：薄荷脑1g，樟脑1g，液体石蜡加至100ml。用于干燥性鼻炎、萎缩性鼻炎、鼻出血，有除臭及滋润黏膜的功效。

硫酸链霉素滴鼻液：硫酸链霉素5g，氯化钠0.9g，蒸馏水加至100ml。用于萎缩性鼻炎、干燥性鼻炎。

盐酸麻黄碱滴鼻液：盐酸麻黄碱1g，氯化钠0.6g，羟苯乙酯0.03g，蒸馏水加至100ml。用于急性鼻炎、鼻窦炎、慢性肥大性鼻炎。

氯卡麻滴鼻液：氯霉素2.5g，硫酸卡那霉素5g，盐酸麻黄碱10g，羟苯乙酯0.2g，氯化钠9g，蒸馏水加至1000ml。用于鼻粘膜炎性肿胀。

新可滴鼻液：氢化可的松0.05g，硫酸新霉素0.45g，硼酸2g，吐温80 0.1ml，硫柳汞0.002g，蒸馏水加至100ml。

新麻滴鼻液：硫酸新霉素0.5g，盐酸麻黄素1g，羟苯乙酯0.03g，蒸馏水加至100ml。用于慢性鼻炎、慢性中耳炎（除杀菌外，还可使鼻粘膜收缩，有助于鼻窦及咽鼓管的引流）。

复方弱蛋白银涂鼻膏：弱蛋白银100g，薄荷油20ml，液体石蜡适量，凡士林加至1000g。用于鼻中隔黏膜溃疡、干燥性鼻炎。

《中国医院制剂规范》所载有：

色羟丙钠滴鼻液：色羟丙钠20g，羧甲基纤维素钠5g，甘油30ml，羟苯乙酯0.3g，蒸馏水加至1000ml。用于过敏性鼻炎。

复方色羟丙钠滴鼻液：色羟丙钠20g，盐酸麻黄碱5g，羟苯乙酯0.3g，蒸馏水加至1000ml。用于过敏性鼻炎。

《实用医院外用制剂手册》载有：

复方氢化可的松滴鼻液：氢化可的松2g，扑尔敏3g，盐酸麻黄碱5g，氯化钠5g，吐温802ml，蒸馏水加至1000ml。用于过敏性鼻炎。

地呋麻滴鼻液：地塞米松磷酸钠0.25g，呋喃西林0.2g，盐酸麻黄碱10g，氯化钠5.5g，羟苯乙酯溶液（10%）3ml，蒸馏水加至1000ml。用于治疗慢性鼻炎、过敏性鼻、炎鼻窦炎。

《新编医院制剂技术》载有：

特非那定凝胶滴鼻液：特非那定2g，混合溶剂（乙醇：丙二醇=1:1）100ml，苯甲醇5ml，10%卡波姆20ml，蒸馏水加至1000ml。用于变态反应性鼻炎。

复方鱼肝油滴鼻液：薄荷脑5g，樟脑5g，清鱼肝油制成1000ml。用于干燥性鼻炎、鼻出血、萎缩性鼻炎及萎缩性鼻咽炎。

氯己定鱼肝油滴鼻液：醋酸氯己定1g，薄荷油20ml，乙醇10ml，司盘650.4ml，聚乙烯吡咯烷酮适量，清鱼肝油加至1000ml。用于急、慢性干燥型鼻炎、鼻粘膜糜烂、血管闭塞型萎缩性鼻炎，鼻出血。

复方碘伏滴鼻液：碘伏溶液100ml，盐酸麻黄碱10g，氯化钠5g，蒸馏水加至1000ml。用于各种鼻炎。

氧氟沙星滴鼻液：氧氟沙星3g，甘油300ml，醋酸1.8ml，蒸馏水加至1000ml。用于急、慢性鼻炎，鼻窦炎。

复方氧氟沙星滴鼻液：氧氟沙星3g，盐酸麻黄碱10g，氯化钠5.5g，羟苯乙酯0.3g，蒸馏水加至1000ml。用于急性鼻炎、慢性单纯性鼻炎、急性副鼻窦炎。

复方辛夷滴鼻液：辛夷250g，鹅不食草500g，柴胡162.5g，野菊花1000g，醋酸地塞米松0.75g，溶菌酶20g，氯化钠5.7g，山梨酸1.5g，聚山梨脂8010ml，丙二醇200ml，乙醇适量，共制成1000ml。用于急、慢性鼻炎、鼻窦炎、变态反应性鼻炎。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，疗效确切、性质稳定，不良反应小；本发明同时提供了治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶的制备方法，科学合理、简单易行。

本发明所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，由如下重量百分比的原料制成：

所述的卡波姆是卡波姆-940，卡波姆-940为聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物，其在很低的用量下（常规用量0.25-0.5%）就能产生高效的增稠作用，从而制备出很宽粘度范围和不同流变性的乳液、膏霜、凝胶制剂。

本发明所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶的制备方法，步骤如下：

（1）取卡波姆分散至蒸馏水中，静置过夜，充分搅匀，得到溶液A；

（2）将黄芩苷混悬于蒸馏水中，加入到溶液A中，得到溶液B；

（3）取硼砂加入蒸馏水中加热溶解，放凉后加入溶液B中，随加随搅拌至透明的黄色胶状液体C；

（4）再取羟苯乙酯加入蒸馏水中加热溶解放凉，得到溶液D；

（5）取盐酸麻黄素溶于蒸馏水中，得到溶液E；

（6）薄荷脑溶于乙醇中，得到溶液F；

（7）将溶液D、溶液E、溶液F和甘油依次加入到黄色胶状液体C中，再加入剩余的蒸馏水，充分搅匀，即得。

步骤（1）中所述的卡波姆和蒸馏水的质量比是0.29-0.33：20-25。

步骤（2）中所述的黄芩苷和蒸馏水的质量比是0.95-1.05：18-20。

步骤（3）中所述的硼砂和蒸馏水的质量比是0.66-0.77：10-12。

步骤（4）中所述的羟苯乙酯和蒸馏水的质量比是0.04-0.05：28-30。

步骤（5）中所述的盐酸麻黄素和蒸馏水的质量比是0.47-0.55：5-7。

卡波姆水溶液显酸性，1%水溶pH值为3.0，可用氢氧化减、氨溶液、碳酸碱、碳酸氢碱、硼砂、碱性氨基酸、等碱性物质中和，成为凝胶。硼砂是特别优选的弱碱盐。

本发明是以黄芩苷为主药，辅以薄荷脑、盐酸麻黄素，以卡波姆为基质，甘油为助溶剂，硼砂为PH值调节剂，制成的复方滴鼻凝胶。

本发明采用一定比例的助溶剂、PH调节剂等达到等渗或略高渗的溶液，这样使对鼻黏膜刺激性最轻。

黄芩苷是中药黄芩的有效成分，有着多种多层次、多途径、多靶点的药理活性。黄芩苷的脱敏机理主要是抑制巰氢基酶的活性并防止肥大（嗜酸性）细胞脱颗粒以及组织胺、5-羟色胺等介质的释放，同时具有降低毛细血管通透性的作用，从而避免过敏反应的发生。黄芩苷的抗炎作用机理与其抑制LTC4的生成有关。黄芩苷对白细胞LTB4和LTC4的生物合成均有较强的抑制作用，提示黄芩苷对5-脂氧酶（5-LO）有抑制作用。黄芩苷具有广谱抗菌性，体外实验证明，其煎剂对多种革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等有不同程度抑制作用；对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、淋病双球菌等有抑制作用；对多种致病性皮肤真菌如白念球菌有一定抑制作用。薄荷脑能选择性刺激黏膜冷觉感受器，产生冷觉反射，引起粘膜血管收缩，同时对深部组织的血管也引起反射性的变化，产生清洁感，止痛止痒，具有减轻浮肿及对抗刺激的作用，从而使炎症的不适感得到缓解。盐酸麻黄素可松弛支气管平滑肌，解除鼻黏膜充血、水肿。麻黄素可与卡波姆生成溶于凝胶液的衍生物-內盐，可使麻黄素缓慢释放，延长疗效。本滴鼻凝胶剂打破了以氢氧化钠、三乙醇胺等强碱溶液为碱性中和剂的常规，选用了硼砂。既发挥了硼砂作为碱性中和剂的作用，又利用其调节滴鼻剂渗透压和抗菌消炎的治疗作用，降低了刺激性。硼砂外用清热解毒，消肿防腐；内服清热化痰。可用于扁桃体炎、咽喉炎、咽喉肿痛、口疮、口腔炎、齿龈炎、中耳炎、目赤肿痛等，为五官科疾患的常用药。五官用制剂常用其调节等渗和缓冲剂。

目前变态反应性鼻炎的局部治疗药物大多为糖皮质激素：曲安奈德鼻喷雾剂、复方地塞米松滴鼻液、麻黄素强的松龙滴鼻液等。糖皮质激素局部应用副作用较大，容易使皮肤黏膜萎缩变性，毛细血管扩张，从而使皮肤黏膜抵抗力下降，并发细菌感染。本发明的滴鼻凝胶无上述不良反应，而且临床疗效很好，见效快，一般用药30分钟即能缓解鼻塞和鼻粘膜肿胀，流涕等症状，连续用药3天，症状基本消失，连用一周，基本治愈，治愈后，改为一天一次滴鼻，继续用药2周基本治愈。

本发明的滴鼻凝胶具有适宜粘度，滴鼻后在鼻腔内停留时间较长，与鼻粘膜粘附时间较长，因而治疗效果较好。临床试验治疗过敏性鼻炎30例，与市售的曲安奈德鼻喷雾剂比较，其治愈率和显效率均高于对照组，且比曲安奈德鼻喷雾剂见效快，无副作用。

从目前文献报道的滴鼻凝胶剂分析，研究者在设计处方时没有顾及到药物对鼻粘膜正常功能的影响。大多使用的卡波姆浓度较大，一般为0.5%-0.8%，与皮肤用药浓度相当，粘稠度过高，不适于腔鼻用；在设计制剂处方时没有制定制剂的pH值。中国医院制剂规范（西药制剂第二版）明确规：鼻腔分泌液的正常pH为5.5-6.5，使用与鼻腔分泌液pH不同的药液，可阻碍纤毛的运动，滴鼻剂的正常pH应为5.5-7.5。复方黄芩苷滴鼻凝胶的pH值为5.5-6.5,完全符合上述规定。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明选择具有显著抗菌抗炎抗过敏作用的黄芩苷、冷刺激药薄荷脑、低剂量盐酸麻黄素，以高分子材料卡波姆为载体，制成的一种疗效确切、性质稳定，不良反应小的滴鼻凝胶剂，用于治疗过敏性鼻炎。

本发明采用0.3%卡波-940，粘度平均为2650Pa·s，其粘度小于皮肤使用的半固体，大于传统的滴鼻液体剂，具有良好的涂展性和适宜粘粘附性。滴鼻后，较液体制剂在鼻腔的滞留时间长，且不易流入鼻咽部，既能减少咽喉部的不适，还具有缓慢释药作用，从而提高药物的生物利用度，增加临床疗效。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

（1）取卡波姆分散至蒸馏水中，静置过夜，充分搅匀，得到溶液A；

（2）将黄芩苷混悬于蒸馏水中，加入到溶液A中，得到溶液B；

（3）取硼砂加入蒸馏水中加热溶解，放凉后加入溶液B中，随加随搅拌至透明的黄色胶状液体C；

（4）再取羟苯乙酯加入蒸馏水中加热溶解放凉，得到溶液D；

（5）取盐酸麻黄素溶于蒸馏水中，得到溶液E；

（6）薄荷脑溶于乙醇中，得到溶液F；

（7）将溶液D、溶液E、溶液F和甘油依次加入到黄色胶状液体C中，再加入剩余的蒸馏水，充分搅匀，即得。

实施例2

（1）取卡波姆分散至蒸馏水中，静置过夜，充分搅匀，得到溶液A；

（2）将黄芩苷混悬于蒸馏水中，加入到溶液A中，得到溶液B；

（3）取硼砂加入蒸馏水中加热溶解，放凉后加入溶液B中，随加随搅拌至透明的黄色胶状液体C；

（4）再取羟苯乙酯加入蒸馏水中加热溶解放凉，得到溶液D；

（5）取盐酸麻黄素溶于蒸馏水中，得到溶液E；

（6）薄荷脑溶于乙醇中，得到溶液F；

（7）将溶液D、溶液E、溶液F和甘油依次加入到黄色胶状液体C中，再加入剩余的蒸馏水，充分搅匀，即得。

实施例3

（1）取卡波姆分散至蒸馏水中，静置过夜，充分搅匀，得到溶液A；

（2）将黄芩苷混悬于蒸馏水中，加入到溶液A中，得到溶液B；

（3）取硼砂加入蒸馏水中加热溶解，放凉后加入溶液B中，随加随搅拌至透明的黄色胶状液体C；

（4）再取羟苯乙酯加入蒸馏水中加热溶解放凉，得到溶液D；

（5）取盐酸麻黄素溶于蒸馏水中，得到溶液E；

（6）薄荷脑溶于乙醇中，得到溶液F；

（7）将溶液D、溶液E、溶液F和甘油依次加入到黄色胶状液体C中，再加入剩余的蒸馏水，充分搅匀，即得。

本发明复方黄芩苷滴鼻凝胶的临床疗效：

1、诊断标准及病例选择

参照中华医学会耳鼻咽喉科学分会1997年制定的变应性鼻炎诊断标准，选择确认有明显症状或体征，符合诊断标准6-8分的过敏性鼻炎（包括常年性和季节性过敏性鼻炎）患者。所选病例均由耳鼻咽喉科门诊确诊为过敏性鼻炎的病人。年龄在10-45岁，病程最长达20年，将病人随机分为2组，分别为50例，各组之间，病情、临床症状及年龄等情况相当，有可比性。

2、治疗方法

治疗组：A组使用本发明的复方黄芩苷滴鼻凝胶，滴鼻，一日三次，一次一鼻孔2滴。疗程两周；

对照组：B组使用曲安奈德鼻喷雾剂，用法：鼻腔喷人，每日2次，每次每鼻孔1撇，（每掀为55μg，2掀110μg）疗程2周。

对照组：C组使用麻龙滴鼻液（含强的松龙和盐酸麻黄素1%）一日三次，一次一鼻孔2滴疗程两周。

3、临床观察

每个病例均在接受治疗后每天详细察并在第ld、第6d、第lld、第14d记录症状和体征的变化情况，特别是喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒和鼻粘膜等主要症状和体征。治疗过程中密切观察和详细记录出现的各种不良反应及变化。

4、临床疗效判断标准

临床疗效按显效、有效、无效三级评定根据治疗前后症状和体征记分的总和，按下列公式评定过敏性鼻炎疗效：改善的百分率等于（治疗前总分－治疗后总分）/治疗前总分×100%。显效：51%，症状、体征得到控制。有效：50%-21%，症状、体征部分得到控制。无效：20%,症状、体征无明显改善。显效与有效合计有效，据此计算有效率。

5、治疗结果

组别	总例数	显效例数	有效例数	无效例数	总有效率
						治疗组A	60	34	23	5	95%
对照组B	30	15	12	3	90%
						对照组C	30	8	9	12	56%

结果分析：A组与对照组B：P0.05；A组与C组：P0.01；B组与C组：P0.01。从上表明显看出复方黄芩苷滴鼻凝胶总有效率为95%；曲安奈德鼻喷雾剂的总有效率为90%；麻龙滴鼻液总有效率为56%。A组与对照组B无显著差异；A组与对照组B均优于麻龙滴鼻液；以复方黄芩苷滴鼻凝胶为优。但对照组B和均含糖皮质激素，局部应用副作用较大，容易使皮肤黏膜萎缩变性，毛细血管扩张，从而使皮肤黏膜抵抗力下降，并发细菌感染。复方黄芩苷滴鼻凝胶无上述不良反应，而且临床疗效很好，见效快，一般用药3次即能缓解鼻塞和鼻痒，流涕等症状，连续用药3天，症状基本消失，连用一周，症状基本控制。

典型病例

病例1

王某 男11岁患过敏性鼻炎2年余，以鼻痒、流清涕为主要症状，春秋季加重。严重发作时大量清水样鼻涕外流，有时可不自觉从鼻孔滴下。使用复方黄芩苷滴鼻凝胶滴鼻，一日三次，一次一鼻孔2滴，使用2天，鼻痒基本控制，流清涕明显减轻，连用7天症状基本控制，继续用药7天，症状全部控制。

病例2

温某 女55岁患过敏性鼻炎10年余，以鼻塞、喷嚏为主要症状，晨起加重。严重发作时连续打喷嚏1分钟。使用复方黄芩苷滴鼻凝胶滴鼻，一日三次，一次一鼻孔2滴，使用1天，鼻塞基本控制，喷嚏明显减轻，连用5天症状基本控制，继续用药7天，症状全部控制。

病例3

于某 男38岁患过敏性鼻炎8年余，以鼻痒、鼻塞、鼻甲粘膜肿为主要症状，春秋季加重。严重发作时影响呼吸，被迫张口喘气为主要症状，使用复方黄芩苷滴鼻凝胶滴鼻，一日三次，一次一鼻孔2滴，使用1天，鼻痒、鼻塞明显减轻。连用7天症状基本控，，鼻粘膜肿胀明显改善。继续用药7天，症状全部控制。

Claims (7)

1.一种治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，其特征在于由如下重量百分比的原料制成：

所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶的制备方法，步骤如下：

(1)取卡波姆分散至蒸馏水中，静置过夜，充分搅匀，得到溶液A；

(2)将黄芩苷混悬于蒸馏水中，加入到溶液A中，得到溶液B；

(3)取硼砂加入蒸馏水中加热溶解，放凉后加入溶液B中，随加随搅拌至透明的黄色胶状液体C；

(4)再取羟苯乙酯加入蒸馏水中加热溶解放凉，得到溶液D；

(5)取盐酸麻黄素溶于蒸馏水中，得到溶液E；

(6)薄荷脑溶于乙醇中，得到溶液F；

(7)将溶液D、溶液E、溶液F和甘油依次加入到黄色胶状液体C中，再加入剩余的蒸馏水，充分搅匀，即得。

2.根据权利要求1所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆-940。

3.根据权利要求1所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，其特征在于步骤(1)中所述的卡波姆和蒸馏水的质量比是0.29-0.33：20-25。

4.根据权利要求1所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，其特征在于步骤(2)中所述的黄芩苷和蒸馏水的质量比是0.95-1.05：18-20。

5.根据权利要求1所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，其特征在于步骤(3)中所述的硼砂和蒸馏水的质量比是0.66-0.77：10-12。

6.根据权利要求1所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，其特征在于步骤(4)中所述的羟苯乙酯和蒸馏水的质量比是0.04-0.05：28-30。

7.根据权利要求1所述的治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶，其特征在于步骤(5)中所述的盐酸麻黄素和蒸馏水的质量比是0.47-0.55：5-7。