CN102379879A - 一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗真菌类药物的技术领域，具体的说是一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，含有一种或几种以上可接受的适于局部应用的辅料，其特征在于所述的利拉萘酯与糠酸莫米松的重量比为1∶80～80∶1，其余为基质辅料，所述的药物组合物可以是乳膏或软膏剂、凝胶剂、溶液剂或乳剂或混悬剂、涂膜剂、气雾剂或喷雾剂或喷雾膜剂、泡沫剂、贴剂，利拉萘酯和糠酸莫米松复方用药后，由于糠酸莫米松具有血管收缩作用，使得利拉萘酯透皮吸收速率减慢，增加皮肤局部利拉萘酯的组织浓度，减少药物穿透皮肤进入血液，使抗真菌药物在皮肤局部浓度维持更长的时间。

Description

一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物

[技术领域]

本发明专利涉及抗真菌类药物的技术领域，具体的说是一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物。

[背景技术]

真菌对于健康人体而言通常是条件致病菌，但是当机体抵抗力降低、外部因素不良时，就有可能造成全身或局部真菌感染，临床分为浅部真菌和深部真菌感染。

浅部真菌主要指皮肤癣菌(dermatophyton)，包括毛癣菌属(trichophyton)、小孢子菌属(microsporum)和表皮癣菌属(epidermophyton)，其共同特点是亲角质蛋白，侵犯人和动物的皮肤、毛发、甲板，引起的感染统称为皮肤癣菌病(dermatophytosis)，简称癣(tinea)，按照受累部位，可分为头癣、体股癣、手足癣和甲癣等几类。皮肤癣菌病是临床最常见的浅部真菌感染，约占真菌病患者数的90％。由于其发病率极高、传染性很强、顽固而又极易复发再感染，给患者的生活质量和健康状况均造成不同程度的影响，严重影响日常生活和工作。

近年来由于抗生素、皮质激素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂等药物的大量使用，以及人体生存的内外环境条件的恶化，使得人体的免疫能力下降，真菌感染的发病率在不断提高。因此抗真菌药物的开发日益受到人们的重视。

目前皮肤癣菌病主要采用抗真菌药物进行治疗，取得了较好的效果。抗真菌药物有抗真菌抗生素、唑类、烯丙胺类、硫代氨基甲酸类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶类等七大类，据统计国内皮肤病用抗真菌药是最主要的皮肤病药物，占整个皮肤病外用药市场的60％。

但是单独采用抗真菌药物治疗皮肤癣菌仍然存在一些问题，如真菌耐药性提高，复发率高，迁延不愈，许多患者饱受折磨。另外由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症和瘙痒的发生，在采用抗真菌药物治疗至真菌感染消除后，往往还有炎性症状存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗，使得患者依从性很差，并易导致二次感染，这也是皮肤癣菌病复发率高，难治愈的原因之一。此外，研究表明湿疹、变应性皮炎、特应性皮炎等多种是变应性皮炎临床镜检发现往往合并有真菌感染，此时单独使用糖皮质激素治疗不但不能达到抗炎的效果，反而会促进病菌生产繁殖，加剧炎症。因此需要开发新的药物解决上述问题。

对于真菌感染所致的炎症性皮肤癣菌病以及伴有真菌感染或有真菌感染倾向的皮炎、湿疹等疾病的治疗，临床上常常将抗真菌药和糖皮质激素类药联合用药，协同发挥抗真菌感染和抗炎、抗过敏、止痒作用，从而提高疗效。现市售抗真菌抗炎复方制剂以复方酮康唑和复方硝酸益康唑乳膏为主，其主要成分分别为酮康唑与丙酸氯倍他索，硝酸益康唑与曲安奈德。其中酮康唑和硝酸益康唑均为唑类抗真菌药物，由于它们对哺乳动物的细胞色素P450酶系统有很强的抑制作用，因此会产生肝毒性和抗男性不育等不良反应。丙酸氯倍他索为高效激素，但研究发现其在体内有积蓄作用，长期反复使用会引起严重副作用，主要有用药部位皮肤萎缩、对皮肤屏障功能的损害，以及肾上腺皮质形态和功能的抑制等，国家食品药品监督管理局已将复方酮康唑产品从非处方药改为处方药管理。

利拉萘酯(CAS：88678-31-3，liranaftate)是日本Tosoh Corporation公司和Zenyaku Kogyo公司共同研发的一种新型硫代氨基甲酸酯类抗真菌药，2000年在日本上市。利拉萘酯结构(见图1)与托萘酯相似，化学名为N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5，6，7，8-四氢)-2-萘酯，分子式为C18H20N2O2S，分子量为328.44。利拉萘酯属角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞构成成分麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌活性。利拉萘酯抗真菌活性为托萘酯的8倍，对皮肤丝状真菌(发癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属)有强抗真菌作用，对其他丝状真菌、暗色真菌、双态性真菌也显示出抗真菌作用，近来研究发现，利拉萘酯对红色毛癣菌有杀菌作用。适用于皮肤真菌感染的局部治疗，如体癣，股癣，股癣，足癣等，具有抗菌活性强疗效高、用量与用药次数少(一日一次)，副作用小，刺激性极低。

糠酸莫米松(CAS：83919-23-7，Mometasone Furoate)是美国先灵葆雅公司研制生产的一种新的外用、非氟化类，但含有卤素的“强效”糖皮质类固醇激素制剂，于1987年首先在美国上市。糠酸莫米松结构(见图2)在皮质类固醇激素结构的9位和21位上有氯原子，在17(2’)位上有一个糠酸酯，化学名为9α-21-二氯-11β，17α-双羟基-16α-甲基-孕烷-1，4-二烯-3，20-二酮-17(2’)糠酸酯，分子式为C27H30Cl2O6，分子量为521.43。糠酸莫米松为合成的强效的外用糖皮质激素，其发挥局部抗炎作用的剂量不会引起全身作用，是唯一在美国被批准用于儿童的糖皮质类固醇激素制剂。药物经皮肤(或鼻黏膜)吸收后，与细胞质中的糖皮质激素受体蛋白结合后，发挥较强的抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、减少渗出、抑制细胞分裂和止痒等作用。本药具有作用强度增加而不良反应不成比例增加的特点。国外资料提示，与其它局部用糖皮质激素相比，本药具有较高的疗效，且不易引起皮肤(或鼻黏膜)萎缩或肾上腺皮质功能抑制等不良反应。适用于对皮质类固醇治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒。其还可用于鼻喷雾剂用于预防及治疗季节性或常年性过敏性鼻炎；鼻喷雾剂用于治疗鼻息肉；口腔干粉吸入剂用于预防性治疗哮喘。

目前利拉萘酯和糠酸莫米松均只有单方制剂，剂型主要为乳膏和凝胶，针对兼有真菌感染和炎性反应的皮肤病有疗效不明显的缺点。CN101108184公开了利拉萘酯和地塞米松组成的复方制剂，但地塞米松为含氟糖皮质类固醇，局部使用具有极强的皮肤依赖性，停药易复发，且至皮肤变薄和萎缩副作用明显。

若将利拉萘酯与糠酸莫米松制成局部使用的复方药物组合物，即能发挥利拉萘酯广谱强效的抗真菌作用，又发挥了糠酸莫米松作为糖皮质激素的抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、减少渗出、抑制细胞分裂和止痒等作用。两药相互协同而具有抗真菌，抗炎，抗过敏的三重作用，提高疗效。可有效的用于伴有真菌感染或有真菌感染倾向的皮炎、湿疹；由皮肤癣菌、酵母菌和霉菌所致的炎症性皮肤真菌病，如手足癣、体癣、股癣、花斑癣。

[发明内容]

本发明的目的在于克服已有技术的缺陷，提供一种既能快速杀灭真菌、复发率低，又能消炎止痒、顺应性好的局部应用复方药物组合物。

为实现上述目的设计一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，含有一种或几种以上生理学可接受的适于局部应用的辅料，其特征在于所述的利拉萘酯与糠酸莫米松的重量比为1∶80～80∶1，其余为基质辅料。

本发明还包括另一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，其特征在于所述的利拉萘酯与糠酸莫米松重量比为1∶40～40∶1，其余为辅料。

上述的药物组合物可以是乳膏或软膏剂、凝胶剂、溶液剂或乳剂或混悬剂、涂膜剂、气雾剂或喷雾剂或喷雾膜剂、泡沫剂、贴剂。

上述的适用于局部应用的辅料包括但不仅限于溶剂、助溶剂、潜溶剂、油相、乳化剂、增稠剂、流变调节剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、成膜剂、抛射剂、起泡剂、压敏胶等中的一种或几种。

上述的药物组合物能应用于人或动物由皮肤癣菌、酵母菌和霉菌所致的炎症性皮肤真菌病；伴有真菌感染或有真菌感染倾向的变应性皮炎。

本发明当用作乳膏或软膏剂或乳剂时，其基质辅料含有油脂性基质或油相或水溶性基质、乳化剂、保湿剂、pH调节剂、增稠剂、络合剂、透皮吸收促进剂、抗氧剂、抑菌防腐剂、水相等中的一种或几种。其中油脂性基质或油相可为硬脂酸、液状石蜡、凡士林、羊毛脂、二甲硅油等；水溶性基质为聚乙二醇；乳化剂可为硬脂酸皂、十二烷基硫酸钠、十六醇、十八醇、十六十八醇、单(双)硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80、油酸山梨坦、卖泽、苄泽、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、平平加O、乳化剂OP、十六烷基二甲基苄基氯化铵、泊洛沙姆等；保湿剂可为甘油等；pH调节剂可为三乙醇胺、氢氧化钠、盐酸及磷酸缓冲盐等；增稠剂或稳定剂可为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆等；络合剂可为依地酸二钠；透皮吸收促进剂可为氮酮、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等；抑菌防腐剂可为尼泊金酯类、苯甲醇等，其余为蒸馏水。

本发明当用作凝胶剂时，其基质辅料含有凝胶基质、保湿剂、pH调节剂、增稠剂、稳定剂、透皮吸收促进剂、抗氧剂、抑菌防腐剂、水相等中的一种或几种。其中水性凝胶基质可为卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、西黄芪胶、明胶等；油性凝胶基质可为液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铅皂、锌皂构成；保湿剂可为甘油等；pH调节剂可为三乙醇胺、氢氧化钠、盐酸及磷酸缓冲盐等；络合剂可为依地酸二钠；透皮吸收促进剂可为氮酮、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等；抑菌防腐剂可为尼泊金酯类、苯甲醇等，其余为蒸馏水。

本发明当用作溶液剂或混悬剂时，其基质辅料含有溶剂、增溶剂、助溶剂、润湿剂、增稠剂、助悬剂、稳定剂、pH调节剂、透皮吸收促进剂、抗氧剂、抑菌防腐剂等中的一种或几种。其中溶剂可为水、乙醇；增溶剂、助溶剂可为丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯等，润湿剂可为甘油等；增稠剂、助悬剂、稳定剂可为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、西黄芪胶、阿拉伯胶等；pH调节剂可为三乙醇胺、氢氧化钠、盐酸及磷酸缓冲盐等；络合剂可为依地酸二钠；透皮吸收促进剂可为氮酮、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等；抑菌防腐剂可为尼泊金酯类、苯甲醇等。

本发明当用作涂膜剂时，其基质辅料含有溶剂、成膜剂、增塑剂、透皮吸收促进剂、抗氧剂、抑菌防腐剂等中的一种或几种。其中溶剂可为乙醇等；成膜剂为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛等；增塑剂可为丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯等；透皮吸收促进剂可为氮酮、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等；抑菌防腐剂可为尼泊金酯类、苯甲醇等。

本发明当用作气雾剂或喷雾剂或喷雾膜剂时，其基质辅料含有溶剂、助溶剂、抛射剂、压缩气体、表面活性剂、成膜剂、增塑剂、透皮吸收促进剂、抗氧剂、抑菌防腐剂等中的一种或几种。其中溶剂可为水、乙醇等；助溶剂可为丙二醇、甘油、聚乙二醇等；抛射剂可为氟代烷烃、氟利昂、丙烷、正丁烷、异丁烷；压缩气体可为二氧化碳、氮气、一氧化氮等；表面活性剂可为吐温、司盘、十二烷基硫酸钠等；成膜剂可为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇缩甲乙醛等；增塑剂可为丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯等；透皮吸收促进剂可为氮酮、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等；抑菌防腐剂可为尼泊金酯类、苯甲醇等。

本发明当用作贴膏剂时，其基质辅料含有基质、背衬层、压敏胶、保护层、透皮吸收促进剂、抗氧剂、抑菌防腐剂等中的一种或几种。其中橡胶膏基质可为橡胶、热可塑性橡胶等、凝胶膏剂基质可为聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠等、贴剂基质可为乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚乙二醇、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶等；透皮吸收促进剂可为氮酮、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等；抑菌防腐剂可为尼泊金酯类、苯甲醇等。

本发明所述的药用组合物，在制备人或动物由皮肤癣菌、酵母菌和霉菌所致的炎症性皮肤真菌病，如手足癣、体癣、股癣、花斑癣等；伴有真菌感染或有真菌感染倾向的变应性皮炎，如湿疹、变应性皮炎、特应性皮炎等药物中的应用。

本发明所述的药用组合物的有益效果：

本发明利拉萘酯和糠酸莫米松复方配伍的经皮吸收作用：

大鼠和豚鼠离体透皮吸收实验表明，利拉萘酯和糠酸莫米松复方用药后，由于糠酸莫米松具有血管收缩作用，使得利拉萘酯透皮吸收速率减慢，增加皮肤局部利拉萘酯的组织浓度，减少药物穿透皮肤进入血液，使抗真菌药物在皮肤局部浓度维持更长的时间；糠酸莫米松的抗炎、抗过敏、止痒作用能有效缓解治愈感染伴有的炎症与瘙痒，避免患者挠痒所致二次感染，提高了患者的顺应性，降低了复发率。

本发明利拉萘酯和糠酸莫米松复方药物的临床使用观察：

一、本发明利拉萘酯和糠酸莫米松复方乳膏剂与利拉萘酯单方乳膏剂对皮肤癣菌病的临床疗效比较观察。

1、病例入选标准：根据《临床诊疗指南-皮肤病与性病分册》(中华医学会编，人民卫生出版社)并经真菌学检查确诊为皮肤癣菌病，包括体癣、股癣、手足癣、花斑癣。年龄：17～63岁，平均为38±1.14岁。性别比例为男性∶女性＝1～1.05∶1。

2、病例排除标准：受试部位患其他皮肤病或继发细菌感染者；1个月内口服皮质类固醇激素和免疫抑制剂患者；有糖尿病或严重的心、肝、肾、造血系统等疾病及精神病患者；3个月内应用过系统性抗真菌药物和皮质类固醇激素，或2周内外用过抗真菌药物或皮质类固醇激素患者；妊娠、哺乳期或无有效避孕措施的妇女，对已知试验药物成分或赋形剂过敏者；1个月内参加过或正在参加其他药物临床试验患者；研究者因其他原因判定为不合适进行试验的患者。

3、治疗方法：本发明药物组采用利拉萘酯和糠酸莫米松复方药物组合物(A利拉萘酯∶糠酸莫米松＝20∶1，含2％利拉萘酯及0.1％糠酸莫米松的乳膏剂；B利拉萘酯∶糠酸莫米松＝1∶20，含0.1％利拉萘酯及2％糠酸莫米松的乳膏剂)，对照组采用2％利拉萘酯单方乳膏剂，使用方法均为使用前清洗患处，取适量药物均匀涂于患处及周边区域皮肤，轻揉使之渗入皮肤内，每天用药1次，用药2周，每周复诊1次，停药后每2周复诊1次，分别观察用药2周和停药后2周的临床疗效和真菌学疗效、停药2周临床痊愈后至第10周临床复发率。

4、疗效判定标准：在治疗前、治疗1周、停药时(第2周)及停药后2周分别进行临床症状与体征、真菌学、不良事件和合并用药的观察与记录。临床症状和体征分别按无、轻、中、重四级评分，瘙痒作为观察的主要症状，即无＝0，轻＝2，中＝4，重＝6分；其他症状与体征作为观察的次要症状，即无＝0，轻＝1，中＝2，重＝3分。入选病例治疗前真菌镜检全部阳性，同时做真菌培养，进行菌种鉴定。患者每次复诊应进行真菌镜检，在停药时和停药后2周应同时进行真菌培养。

患者在治疗中、停药时和停药后2周分别进行疗效判定，以停药后2周为最终疗效。痊愈为临床症状和体征全部消失；显效为临床症状和体征消退≥60％；有效为临床症状和体征消退≥20％；无效为临床症状和体征消退＜20％或继续加重。有效率以痊愈加显效计。真菌学疗效：按消除、未消除二级标准判定。消除为真菌镜检和培养均为阴性；未消除为真菌镜检和/或培养阳性。临床疗效和真菌学疗养结合起来判定为综合疗效，痊愈为临床症状和体征全部消失，真菌镜检和培养均阴性；显效为临床症状和体征消退≥60％，真菌镜检和培养均阴性；有效为临床症状和体征消退≥20％，真菌镜检和/或培养阳性；无效为临床症状和体征消退＜20％或继续加重，真菌镜检和/或培养阳性。有效率以痊愈加显效计。

5、临床观察数据统计结果：

本发明利拉萘酯复方乳膏剂与利拉萘酯单方乳膏剂对皮肤癣菌病临床和真菌学疗效比较，见图3。

6、结论：实验结果表明本发明利拉萘酯和糠酸莫米松复方乳膏剂起效速度和疗效明显优于利拉萘酯单方乳膏剂、临床应用复发率明显低于利拉萘酯单方乳膏剂，痊愈天数明显也优于利拉萘酯单方乳膏剂。并且糠酸莫米松的抗炎、抗过敏、止痒作用能有效缓解治愈感染伴有的炎症与瘙痒，避免患者挠痒所致二次感染，提高了患者的顺应性，降低了复发率。

二、利拉萘酯和糠酸莫米松配伍的安全性：研究表明，利拉萘酯和糠酸莫米松合用有很好的局部和系统耐受性，对雄性和雌性WistarAF2SPF大鼠的急性经口毒性并无显著增强，家兔眼剌激试验两药合用未见角膜、虹膜及结膜的剌激作用。

[附图说明]

图1是利拉萘酯的结构式；

图2是糠酸莫米松结构式；

图3是临床观察数据统计结果表

[具体实施方式]

以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。

实施例1、复方利拉萘酯糠酸莫米松乳膏剂

配方：

主药：利拉萘酯0.5g、糠酸莫米松20g

油相：蜂蜡10g、轻质液状石蜡70g

乳化剂：十六/十八醇90g、单硬脂酸甘油酯15g、十二烷基硫酸钠10g

防腐剂：羟苯乙酯1g、

水相：丙二醇50g、蒸馏水733.5ml

制法：取十六/十八醇、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、轻质液状石蜡、羟苯乙酯、加热溶化为油相。另取丙二醇及蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠溶解为水相。然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅拌，直至冷却，即得乳剂型基质，将利拉萘酯和糠酸莫米松加入上述基质中，边加边搅拌，至均匀，即制得。

实施例2、复方利拉萘酯糠酸莫米松凝胶剂

配方：

主药：利拉萘酯0.5g、糠酸莫米松20g

凝胶基质：卡波姆12g

络合剂：依地酸二钠0.5g

防腐剂：羟苯乙酯2g

pH调节剂：三乙醇胺7g

水相：丙二醇150g、乙醇100g、蒸馏水708ml

制法：卡波姆少量分次撒入至搅拌下加入乙二胺四乙酸二钠、丙二醇的水溶液中，待完全溶解后，加入三乙醇胺溶液，搅拌，再加入利拉萘酯、糠酸莫米松、羟苯乙酯的乙醇溶液。混匀，即得。

实施例3、复方利拉萘酯糠酸莫米松混悬剂

配方：

主药：利拉萘酯20g、糠酸莫米松0.5g

润湿剂：甘油200g

助悬剂：羧甲基纤维素钠5g

溶剂：水775ml；

制法：利拉萘酯和糠酸莫米松与甘油研磨成糊状，另将羧甲基纤维素钠制成胶浆，搅拌下与甘油糊状混匀，加入水至全量，搅匀，即得。

实施例4、复方利拉萘酯糠酸莫米松气雾剂

配方：

主药：利拉萘酯20g、糠酸莫米松0.5g

油相：液体石蜡

水相：甘油250ml、蒸馏水555ml

乳化剂：聚山梨酯(80)30g、油酸山梨坦35g、十二烷基硫酸钠20g

抛射剂：F12(F12是二氯二氟甲烷)962.5g

制法：用聚山梨酯(80)、油酸山梨坦及十二烷基硫酸钠作乳化剂，将利拉萘酯和糠酸莫米松加入油水两相液体，混合乳化成乳剂，分装，每瓶压入5.5gF12封闭，即得。

实施例5、复方利拉萘酯糠酸莫米松贴剂

配方：

主药：利拉萘酯20g、糠酸莫米松0.5g

溶剂：液体石蜡8.0g

压敏胶：聚异丁烯A 3g、聚异丁烯B 2g

透皮吸收促进剂：氮酮3.0g

制法：称取研细的利拉萘酯和糠酸莫米松，与液体石蜡、氮酮一起研磨均匀后，分散在已用庚烷溶胀完全的聚异丁烯A和聚异丁烯B压敏胶中，搅拌均匀，倒在铝塑薄膜铺成均匀的薄膜上，自然挥干，切割成20张约2.5cm2贴膜，即得。

Claims (5)

1.一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，含有一种或几种以上生理学可接受的适于局部应用的辅料，其特征在于所述的利拉萘酯与糠酸莫米松的重量比为1∶80～80∶1，其余为基质辅料。

2.一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，其特征在于所述的利拉萘酯与糠酸莫米松重量比为1∶40～40∶1，其余为辅料。

3.根据权利要求1或2所述的一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，其特征在于所述的药物组合物可以是乳膏或软膏剂、凝胶剂、溶液剂或乳剂或混悬剂、涂膜剂、气雾剂或喷雾剂或喷雾膜剂、泡沫剂、贴剂。

4.根据权利要求1或2所述的一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，其特征在于所述的适用于局部应用的辅料包括但不仅限于溶剂、助溶剂、潜溶剂、油相、乳化剂、增稠剂、流变调节剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、成膜剂、抛射剂、起泡剂、压敏胶等中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物，其特征在于所述的药物组合物能应用于人或动物由皮肤癣菌、酵母菌和霉菌所致的炎症性皮肤真菌病；伴有真菌感染或有真菌感染倾向的变应性皮炎。

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