CN1899291A

CN1899291A - 外用抗真菌的复方组合物及其应用

Info

Publication number: CN1899291A
Application number: CN 200610011070
Authority: CN
Inventors: 周家礽; 汪伯良
Original assignee: Kunming Dihon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kunming Dihon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-07-24
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2007-01-24

Abstract

本发明涉及一种含有两种或两种以上活性组分的抗真菌组合物，以及在药品、化妆品以及卫生用品中的应用。本发明所述的外用抗真菌的复方组合物由以下重量百分比的成分组成：0.1～10％的盐酸布替萘芬或布替萘芬或酮康唑，0.001～10％的糠酸莫米松，其余为基质。本发明涉及上述外用组合物在制备抗真菌化妆品中的应用。本发明涉及上述外用组合物在制备抗真菌个人卫生用品中的应用。经动物试验表明，本发明能降低须癣毛癣菌感染模型临床症状(炎症结痂脱屑)阴转天数、查菌阴转天数和痊愈天数，其效果优于其中任何一个单独使用的效果，且超过二者相加效果。

Description

外用抗真菌的复方组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种含有两种或两种以上活性组分的抗真菌组合物，以及在药品、化妆品以及卫生用品中的应用。

背景技术

真菌感染性疾病，尤其是浅部真菌感染，属于常见病、多发病。这种感染主要由三种皮真菌属引起：毛癣菌属、小孢霉菌属和表皮癣菌属。这些真菌感染具有传染性，当身体接触到皮真菌丝产生的分生孢子时会受到感染，由于分生孢子能在皮肤及毛发的鳞屑中生存，所以常易复发。由于浅表真菌感染的传染性强，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等，因此浅表真菌感染约占真菌病患者数的90％。由于抗生素和其他药物的大量使用，以及人体生存的内外环境条件的恶化，使得人体的免疫能力下降，真菌感染的发病率在不断提高。因此抗真菌药物的开发日益受到人们的重视。

目前浅部真菌感染的治疗取得较好的效果，如单方制剂硝酸咪康唑乳膏，复方制剂如复方酮康唑乳膏等。但是，依然存在一些问题，如复发率高，迁延不愈，许多患者饱受折磨。另外大部分感染都存在骚痒问题，部分还伴随炎症，使得患者依从性很差，并导致二次感染。为此，需要开发更好的药物来解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于克服已有技术的缺陷，提供一种既能快速杀灭真菌、复发率低，又能消炎止痒的复方外用制剂。

本发明的另一目的在于提供这种外用制剂在制药以及化妆品或卫生用品中的应用。

本发明所述的外用抗真菌的复方组合物由以下重量百分比的成分组成：0.1～10％的盐酸布替萘芬或布替萘芬或酮康唑，0.001～10％的糠酸莫米松，其余为基质。

在上述组成中更为优选的组成为：0.5～4％的盐酸布替萘芬或酮康唑，0.01～1％的糠酸莫米松，其余为基质。

在本发明的复方组合物中，除上述组分外，还可添加其他活性成分，抗菌素0.01-10％，如：硫酸新霉素、诺氟沙星、红霉素；角质软化剂0.1-40％，如：尿囊素、尿素；非甾类抗炎药0.1-10％，如：双氯芬酸钠、阿司匹林、布洛芬。添加这些成分后，复方组合物依然主要用于抗真菌。

本发明为外用制剂，其剂型可为乳膏或软膏剂、凝胶剂、溶液剂或乳剂或混悬剂、贴剂或硬膏剂。

当作为乳膏或软膏剂时，其基质可为硬脂酸、高级脂肪醇、甘油、凡士林、液状石蜡、羟乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等中的一种或几种。

当作为凝胶剂时，其基质可为丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂、羟乙基纤维素、海藻酸等中的一种或几种。

当作为溶液剂或乳剂或混悬剂时，其基质可为水、乙醇、丙二醇、甘油、丙醇、丁醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基磺酸钠、平平加O等中的一种或几种。

当作为贴剂或硬膏剂时，其基质可由背衬层、含药层、保护层等组成。

当作为膜剂时，其基质可以由聚乙烯醇、甘油等组成。

当作为泡沫剂时，其基质可以由甘油、碳酸氢钠、柠檬酸、十二烷基磺酸钠等组成。

本发明涉及上述外用组合物在制备抗真菌化妆品中的应用。

本发明涉及上述外用组合物在制备抗真菌个人卫生用品中的应用。

所述的化妆品指是以涂抹、喷洒或其他类似方法，施于人体表面(如表皮、毛发、指甲、口唇等)，起到清洁、保养、美化或消除不良气味作用的产品，该产品对使用部分可以有缓和作用。所述的卫生用品指用于人体以消毒、清洁或消除不良气味为作用的产品。

其应用方法为将上述外用组合物与其他适宜的生理学上可接受的基质，包括用于化妆品和个人卫生用品的烃、卤代烃、醇、醚、酮和酯，制成抗真菌的化妆品和个人卫生用品。其制剂形式可以为喷剂、乳膏剂、凝胶剂、搽剂、成膜剂、泡沫剂等。

本发明所述适于治疗人体皮肤真菌感染。该组合物在具有抗真菌药物的同时，还具有抗炎止痒作用，可以产生协同作用，提高抗真菌治疗中的依从性。本发明的外用复方抗真菌复方组合物中，包含盐酸布替萘芬或布替萘芬和糠酸莫米松。盐酸布替萘芬属于苄基胺衍生物，化学名为N-4-叔丁基苄基-N-甲基-萘甲胺盐酸盐，分子式是C₂₃H₂₇N·HCl。它的作用机制为抑制角鲨烯环氧化酶活性，导致真菌角鲨烯积聚和麦角固醇合成不足。角鲨烯的积聚对真菌有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表现出盐酸布替萘芬的杀真菌作用；同时麦角固醇的合成不足，使真菌细胞膜完整性受到影响，从而抑制真菌生长。布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜破裂，表现出强大的杀真菌活性。但是往往真菌患者都伴随较强的搔痒和炎症，单一的抗真菌治疗过程中，这些症状会导致患者用手挠痒而致身体其他部位的二次感染，并且对正常的生活、交往造成不良影响。为此，本组合物添加糠酸莫米松作为抗炎止痒剂，协同治疗真菌感染，具有非常显著的意义。酮康唑：为合成的咪唑二烷衍生物。其作用机理是通过抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性而抑制其生长。对皮肤真菌、酵母菌(念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属)、双相真菌和真菌纲具有抑菌和杀菌活性。除虫霉目外，酮康唑对曲霉菌、申可氏孢子丝菌、某些暗色孢科和毛霉菌属敏感性较低。糠酸莫米松是一种合成的皮质类固醇激素，其甾体基本核的9位被氯化，17位侧链被2’-糠酸替换，21位被氯原子取代。糠酸莫米松具有抗炎、止痒和消除红肿等作用。因在糠酸莫米松的分子结构中存在糠酸酯，而糠酸酯为杂环大分子，其全身吸收率低，局部作用强，抗炎和抗增生作用均较强，治疗指数高，具有高度的对表皮的亲和力；因经皮吸收率小，吸收后能迅速被酯酶代谢而灭活，故对全身的不良反应小。两者合用后，能协同对抗真菌以及真菌感染伴生的搔痒和炎症，解决单方治疗中对搔痒和炎症的治疗空白区，产生良好的依从性和防止二次感染。经动物试验表明，二者联合应用能降低须癣毛癣菌感染模型临床症状(炎症结痂脱屑)阴转天数、查菌阴转天数和痊愈天数，其效果优于其中任何一个单独使用的效果，且超过二者相加效果。

本发明的动物药效试验：

表1复方布替萘芬乳膏^*治疗豚鼠癣病模型疗效比较

组别	须癣毛癣菌组			犬小孢子菌组
	须癣毛癣菌组			犬小孢子菌组			动物数(只)	痊愈数(只)	治愈率(％)	动物数(只)	痊愈数(只)	治愈率(％)
	含药组	5	5	100	5	5	动物数(只)	痊愈数(只)	治愈率(％)	动物数(只)	痊愈数(只)	治愈率(％)	100
空白基质组	含药组	5	5	100	5	5	5	0	0	5	0	0	100
空白基质组	感染对照	5	0	0	5	0	5	0	0	5	0	0	0

*上述的含药组为复方布替萘芬乳膏含盐酸布替萘芬1％，含糠酸莫米松0.05％(实施例5)。

表2复方布替萘芬乳膏治疗须癣毛癣菌感染模型临床症状阴转天数、查菌阴转天数和痊愈天数

组别	阴转天数( X±SD)				痊愈天数( X±SD)
	阴转天数( X±SD)					炎症	结痂	脱屑	查菌
	复方试验组	7.20±0.837	8.00±0.707	10.60±0.548		炎症	结痂	脱屑	查菌	10.00±0.707	10.60±0.548
A	复方试验组	7.20±0.837	8.00±0.707	10.60±0.548	9.40±0.549	9.80±0.447	11.40±1.140	10.60±0.548	11.40±1.140	10.00±0.707	10.60±0.548
A	B	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	9.40±0.549	9.80±0.447	11.40±1.140	10.60±0.548	11.40±1.140	28.00±0.000	28.00±0.000
空白基质组	B	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000	28.00±0.000

A：仅含盐酸布替萘芬的1.0％的乳膏组；B：仅含糠酸莫米松0.05％的乳膏。复方试验组为实施例5。

由表2可见，在改善炎症症状观察中，复方试验组中盐酸布替萘芬与糠酸莫米松体现出明显的协同增效作用。在结痂、脱屑、痊愈天数上有协同作用。

复方布替萘替芬乳膏外用小鼠耳抗炎试验：结果见表3。

表3复方布替萘芬乳膏各试验组外用小鼠耳抗炎试验结果

组别	动物数	肿胀度(右耳-左耳)( X±SD)g
组别	动物数	肿胀度(右耳-左耳)( X±SD)g	含药组	10	0.00611±0.00059
空白基质组	10	0.01840±0.00083	含药组	10	0.00611±0.00059
空白基质组	10	0.01840±0.00083	低剂量组	10	0.01230±0.00042
高剂量组	10	0.00342±0.00040	低剂量组	10	0.01230±0.00042

低剂量组：含盐酸布替萘芬0.333％，含糠酸莫米松0.0167％(实施例6)。

高剂量组：含盐酸布替萘芬3％，含糠酸莫米松0.15％(实施例7)。

体外抗真菌试验：

表6五种受试样品体外抗6属11种94株常见致病真菌MIC值测定结果

菌名	菌株数	药物	MIC(mg/L)分布情况										MIC范围(mg/L)	MIC₅₀mg/L	MIC₉₀mg/L
			MIC(mg/L)分布情况													10	5	2.5	1.25	0.63	0.31	0.16	0.08	0.04	0.02
			红色毛癣菌	34	A						3	19				10	5	2.5	1.25	0.63	0.31	0.16	0.08	0.04	0.02	8	4	0.04～0.31	0.16	0.16
须癣毛癣菌	11	A	红色毛癣菌	34	A						3	19						3	5	3			0.08～0.31	0.16	0.31	8	4	0.04～0.31	0.16	0.16
须癣毛癣菌	11	A	紫色毛癣菌	4	A						2	2						3	5	3			0.08～0.31	0.16	0.31			0.16～0.31	GMIC＝0.223
断发毛癣菌	5	A	紫色毛癣菌	4	A						2	2					2	2	1				0.16～0.63	GMIC＝0.361				0.16～0.31	GMIC＝0.223
断发毛癣菌	5	A	犬小孢子菌	11	A					5	6						2	2	1				0.16～0.63	GMIC＝0.361				0.31～0.63	0.31	0.63
石膏样小孢子菌	2	A	犬小孢子菌	11	A					5	6							1	1				0.16～0.31	GMIC＝0.223				0.31～0.63	0.31	0.63
石膏样小孢子菌	2	A	絮状表皮癣菌	7	A						1	3						1	1				0.16～0.31	GMIC＝0.223		2	1	0.04～0.31	GMIC＝0.118
白念珠菌	12	A	絮状表皮癣菌	7	A						1	3			1	6	5						0.63～2.5	1.25	1.25	2	1	0.04～0.31	GMIC＝0.118
白念珠菌	12	A	热带念珠菌	3	A			2	1						1	6	5						0.63～2.5	1.25	1.25			1.25～2.5	GMIC＝1.984
新生隐球菌	3	A	热带念珠菌	3	A			2	1							1	1	1					0.31～1.25	GMIC＝0.63				1.25～2.5	GMIC＝1.984
新生隐球菌	3	A	熏烟色曲霉	2	A	1	1									1	1	1					0.31～1.25	GMIC＝0.63				5.0～10.0	GMIC＝7.071

注：A.受试药：复方布替萘芬乳膏(实施例5)。

具体实施方式

通过以下实施例详细解释本发明，但发明不限于这些。除非另外指出，所述的数量均基于总量。

实施例1：

盐酸布替萘芬 10％

糠酸莫米松 10％

乙醇 80％

加热溶解为溶液剂，灌装于塑料或玻璃瓶中，少量倾出或滴出使用，或灌装于喷瓶中，喷雾使用。该溶液剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例2：

布替萘芬 5％

糠酸莫米松 1％

羟丙基纤维素 3％

甘油 20％

水 72％

主药研细，部分溶解或混悬于羟丙基纤维素制成的基质中，制得混悬剂。该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例3：

酮康唑 1％

糠酸莫米松 0.1％

聚丙烯酸树脂940 2％

三乙醇胺 0.1％

丙二醇 40％

水 56.8％

按常规方法制得凝胶剂。该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例4：

盐酸布替萘芬 0.1％

糠酸莫米松 0.001％

凡士林 95％

甘油 4.899％

按常规方法制得油性软膏剂，该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例5：

盐酸布替萘芬 1％

糠酸莫米松 0.05％

硬脂酸 8％

十八醇 8％

液状石蜡 10％

甘油 10％

平平加O 2％

乙醇 1％

依地酸二钠 0.3％

尼泊金乙酯 0.3％

亚硫酸钠 0.5％

加水至 100％

按常规方法制得乳膏剂。该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例6：

盐酸布替萘芬 0.333％

糠酸莫米松 0.0167％

硬脂酸 8％

十八醇 8％

液状石蜡 10％

甘油 10％

平平加O 2％

乙醇 1％

依地酸二钠 0.3％

尼泊金乙酯 0.3％

亚硫酸钠 0.5％

加水至 100％

实施例7：

盐酸布替萘芬 3％

糠酸莫米松 0.15％

硬脂酸 8％

十八醇 8％

液状石蜡 10％

甘油 10％

平平加O 2％

乙醇 1％

依地酸二钠 0.3％

尼泊金乙酯 0.3％

亚硫酸钠 0.5％

加水至 100％

实施例8：

酮康唑 1％

糠酸莫米松 0.1％

聚乙烯吡咯烷酮 3％

聚丙烯酸树脂940 0.5％

甘油 10％

聚乙二醇400 5％

加水至 100％

按常规方法制得药物凝胶，涂于无纺布制得得背衬层上，药物面加控释膜，再涂上压明胶，贴上保护层，即得贴剂。该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例9：

盐酸布替萘芬 0.1％

糠酸莫米松 0.001％

硫酸新霉素 4000U

羟乙基纤维素 5％

甘油 20％

水加至100％

按常规方法制得软膏剂，其中硫酸新霉素为新增加的抗真菌活性成分，本品依然用于真菌感染。该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例10：

盐酸布替萘芬 2％

糠酸莫米松 0.1％

尿囊素 5％

甘油 10％

乙醇 50％

十二烷基磺酸钠 4％

水加至100％

按常规方法制成混悬剂，其中尿囊素为角质软化剂。该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

实施例11：

盐酸布替萘芬 2％

糠酸莫米松 0.1％

双氯芬酸钠 1％

聚乙烯醇 5％

甘油 10％

乙醇 60％

水加至100％

按常规方法制成涂膜剂，其中双氯芬酸钠为非甾类抗炎药。该制剂可用于药品、化妆品以及卫生用品。

Claims

1、一种外用抗真菌的复方组合物，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：0.1～10％的盐酸布替萘芬或布替萘芬或酮康唑，0.001～10％的糠酸莫米松，其余为基质。

2、如权利要求1所述的外用抗真菌的复方组合物，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：0.5～4％的盐酸布替萘芬或酮康唑，0.01～1％的糠酸莫米松，其余为基质。

3、如权利要求1和2所述的外用抗真菌的复方组合物，其特征在于还加入抗菌素0.01-10％。

4、如权利要求1和2所述的外用抗真菌的复方组合物，其特征在于还加入角质软化剂0.1-40％。

5、如权利要求1和2所述的外用抗真菌的复方组合物，其特征在于还加入非甾类抗炎药0.1-10％。

6、权利要求1和5所述的外用组合物在制备抗真菌化妆品中的应用。

7、权利要求1和5所述的外用组合物在制备抗真菌个人卫生用品中的应用。