CN107115329A

CN107115329A - 一种复方布替萘芬制剂及其应用

Info

Publication number: CN107115329A
Application number: CN201710292942.5A
Authority: CN
Inventors: 陈敏; 方文捷; 洪南; 刘加; 徐媛; 张蕾; 潘炜华; 廖万清
Original assignee: Second Affiliated Hospital Army Medical University
Current assignee: Second Affiliated Hospital Army Medical University
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2017-04-28
Publication date: 2017-09-01

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一种复方布替萘芬制剂，该制剂的活性成份为盐酸布替萘芬和糠酸莫米松。本发明的复方布替萘芬制剂适用于治疗炎症性浅表皮肤真菌病，其疗效高，起效快，安全性好，同时激素副反应小，且无明显过敏反应以及激素副作用。

Description

一种复方布替萘芬制剂及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种复方布替萘芬制剂及其在制备治疗炎症性浅表皮肤真菌病药物中应用。

背景技术

炎症性浅表皮肤真菌病是指伴有明显炎症表现的浅表皮肤真菌病，临床表现为：具有诊断浅表皮肤真菌病标准且伴有瘙痒、烧灼感、红斑、水肿、脓疱、丘疹、渗出、结痂和(或)浸渍等表现。研究表明，局部应用糖皮质激素可使局部血管收缩，从而减缓抗真菌药物在组织内的弥散，提高局部抗真菌药物的浓度。延长的抗真菌活性使得比单用抗真菌药物能更快清除病原真菌。另外，局部应用激素可减轻抗真菌药中活性成分或辅料对皮肤的刺激作用。皮肤组织中抗真菌药物的滞留使得停用抗真菌药物后，仍能提供较长时间的抗真菌作用。国外随机、双盲对照临床试验表明：Travocort(卓可确，为硝酸异康唑、戊酸二氟米松复合制剂)乳膏治疗与单一抗真菌药物治疗炎症性浅表皮肤真菌病2周，前者显示快速起效，快速缓解瘙痒和其他炎症症状，具有明显的治疗效果和较好的真菌治愈率。卓可确乳膏(硝酸异康唑、戊酸二氟米松复合制剂)比单用硝酸异康唑，具有更高的真菌学治愈率。瘙痒减轻、炎症症状减轻的平均天数均显著低于对照组(单用硝酸异康唑)。症状和体征的减轻和真菌学治愈均明显优于单用硝酸异康唑。局部硝酸异康唑的浓度在应用卓可确乳膏时为单用硝酸异康唑的2-3倍。另外，卓可确乳膏具有快速起效、良好的耐受性和安全性。更有多例应用卓可确乳膏治愈炎症性浅表皮肤真菌病包括股癣、足癣、体癣及念珠菌间擦疹的病例报道，且均显示该药起效迅速、疗效卓越。以上结果表明，糖皮质激素和抗真菌成分的复方制剂在治疗炎症性浅表皮肤真菌病中具有更好的治疗效果。

临床上出现皮肤严重炎症反应(如红斑、水疱、剧烈瘙痒等)时，单用激素或单用抗真菌药都有一定局限，而使用复方则可用于早期控制症状。布替萘芬是90年代日本开发上市的抗真菌药，其MIC值与杀菌浓度很接近，对皮肤癣菌有很好的抗菌作用。布替萘芬为苯甲胺衍生物，其作用机制为选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。化学式为N-(4-叔丁基苯基)-N-甲基-1-萘甲胺盐，分子式为：C₂₃H₂₇N·HCl，分子量为：353.19。其化学结构和作用模式类似于丙烯胺类抗真菌药，有广谱抗真菌活性。兼具抑菌和杀菌作用，抗真菌活性与萘替芬和特比萘芬相似。布替萘芬对皮肤癣菌有杀菌作用，最低杀菌浓度(MFC)比萘替芬、克霉唑和联苯苄唑低4～130倍，最低抑菌浓度(MIC)低4～65倍，对白念珠菌有抑菌作用。组织浓度大大超过对敏感菌的MFC，一次使用后在角质层达到杀真菌浓度并维持至少72小时，故停药后具有后续效应，复发率低。糠酸莫米松是一种软激素，抗炎止痒作用强、副作用小，妇女、儿童均可使用，优于其它强效激素，莫米松的化学名为9，21-二氯-11b，17-二羟基-16a-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)。化学结构式为：C₂₇H₃₀C_l2O₆，分子量为521.44。为一合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不会成比例地增加，且每天仅使用一次。

复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏中糠酸莫米松的浓度比常规浓度减少一半，且其中的抗真菌药布替萘芬具有强大的抗真菌作用，这两种药物组合在一起即是一种抗真菌、抗炎的理想组方，其疗效肯定、安全性高。可加速抗炎、止痒作用，更快缓解病人炎症症状，提高患者用药的依从性。

本发明以市售的盐酸布替萘芬乳膏作为对照，对复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治疗炎症性浅表皮肤真菌病(足癣)的安全性和有效性进行评价。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗炎症性浅表皮肤真菌病效果更优，副作用更小的复方布替萘芬制剂。

本发明的另一目的在于提供该复方布替萘芬制剂在制备治疗炎症性浅表皮肤真菌病药物中的应用。

皮肤真菌感染一般由如下菌种引起：

皮肤癣菌(毛癣菌，如Trichophyton interdigitale,Trichophyton rubrum,Trichophyton soudanense,Trichophyton tonsurans,Trichophyton mentagrophytes,Trichophyton schoenleinii,Trichophyton violaceum等；小孢子菌，如Microsporumaudouinii,Microsporum canis,Microsporum gypseum,Microsporum ferrugineum和絮状表皮癣菌Epidermophyton floccosum)；

念珠菌(Candida albicans,Candida parapsilosis,Candida tropicalis,Candida glabrata以及其他念珠菌)；

马拉色菌(Malassezia furfur,Malassezia sympodialis,Malassezia globosa,Malassezia restricta,Malassezia pachydermatis,Malassezia slooffiae,Malasseziajaponica,Malassezia nana,Malassezia obtuse,Malassezia dermati等)；

以及毛孢子菌(Trichosporon)等。

皮肤真菌病发病率高、治愈男、复发程度高，同时引起炎症反应、激发感染等，对病人造成严重的身心困扰。

布替萘芬，其化学名N-[4-(1，1-二甲基乙基)苄基]-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，为苯甲胺衍生物。可以一定程度上抑制角鲨烯环氧化酶，阻碍麦角固醇的生物合成，从而杀死或抑制真菌细胞。

糠酸莫米松是中效的外用糖皮质类固醇激素。具有较强的抗炎、抗过敏、收缩血管、减低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用。本发明人在长期的皮肤科临床实践中，发现糠酸莫米松，若与布替萘芬组成复方制剂，能显著减轻真菌感染并发的验证反应。外用普通激素如果用量较大，时间较长，可能引起红斑、丘疹、干燥脱屑、萎缩、萎缩纹、毛细血管扩张、紫癜、痤疮、色素沉着异常、酒渣鼻样皮炎、口周皮炎、光过敏、多毛等副作用。然而，糠酸莫米松不同于其他激素，虽然属于强效激素，但是副作用比其他强效激素小很多，在皮肤科领域认为是一种“软性激素”，一般可以用于儿童皮肤病。该药物在皮肤发挥药效以后，能够迅速被人分解。

为达到本发明的目的，本发明提供一种复方布替萘芬制剂，用糠酸莫米松替代上述的醋酸曲安奈德、氯倍他索等传统激素。

本发明的第一方面，提供一种复方布替萘芬制剂，该制剂的活性成份为布替萘芬和糠酸莫米松，且制剂中布替萘芬与糠酸莫米松的重量比为(80～120)：(1～6)。优选为100：(2.5～5)。更优选为100：2.5或100：5。

本发明的复方布替萘芬制剂为外用制剂，如软膏剂、乳膏剂、溶液剂、酊剂、凝胶剂，或糊剂等。

本发明的复方布替萘芬制剂在制备软膏剂、乳膏剂、溶液剂、酊剂、凝胶剂，或糊剂等时，可采用本领域公知的药用辅料。

优选的，所述的复方布替萘芬制剂为软膏剂或乳膏剂，各组份的重量百分比如下：

在本发明的一个优选实施例中，各组份的重量百分比如下：

所述的复方布替萘芬软膏剂或乳膏剂的制备方法为：将白凡士林、硬脂酸、十八醇、液体石蜡、山梨醇加热熔解，搅匀，保温约80℃为油相；取甘油、吐温-80司盘-80二甲基亚砜、糠酸莫米松、盐酸布替萘芬蒸馏水加热熔解，搅匀，保温约80℃为水相；趁热将油相缓缓加入水相，搅匀至凝，即得。

本发明的第二方面，是提供了上述的复方布替萘芬制剂在制备治疗炎症性浅表皮肤真菌病药物中的应用。

本发明所述的浅表真菌感染，为表皮、毛发和甲的真菌感染，真菌包括但不限于皮肤癣菌、毛孢子菌、念珠菌和马拉色菌等，浅表真菌感染包括但不限于头癣(包括黄癣、白癣、黑点癣、脓癣)、体癣、股癣、足癣、手癣、甲癣、花斑癣等。

在本发明的一个优选实施例中，所述的浅表真菌感染为足癣。

本发明的优点在于：

本发明的复方布替萘芬制剂，具有疗效高，治愈率高，无明显不良反应，而且成本较低，易被患者接受，如推广使用，可产生明显的经济效益和社会效益。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1：复方布替萘芬乳膏剂或软膏剂的制备

各组份的重量百分比如下：

实施例2：复方布替萘芬乳膏剂或软膏剂的制备

每1000g乳膏剂或软膏剂的组成如下：

实施例2：复方布替萘芬乳膏剂或软膏剂的制备

每1000g乳膏剂或软膏剂的组成如下：

制备方法包括以下步骤：将白凡士林、硬脂酸、十八醇、液体石蜡、山梨醇加热熔解，搅匀，保温约80℃为油相；取甘油、吐温-80司盘-80二甲基亚砜、糠酸莫米松、盐酸布替萘芬蒸馏水加热熔解，搅匀，保温约80℃为水相；趁热将油相缓缓加入水相，搅匀至凝，即得。

实施例2：本发明复方布替萘芬乳膏的临床疗效实验

试验目的：以市售盐酸布替萘芬乳膏为对照，评价复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治疗炎症性浅表皮肤真菌病(足癣)的安全性和有效性

试验时间 2011.11－2012.8

试验方法多中心、随机、双盲、阳性药平行对照

受试者数共纳入受试者：FAS集：358PPS集：346SS集：358

入选、排除及剔除标准

试验方法

1.1试验总体设计

本试验为随机、双盲、阳性药平行对照多中心临床试验，即以盐酸布替萘芬乳膏为对照评价复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治疗炎症性浅表皮肤真菌病(足癣)的安全性和有效性的随机、双盲、多中心临床试验，探索有效剂量，为III期临床试验提供科学的试验依据。

1.2设计原则

本试验共设2个试验组和1个对照组。两个试验组药物为不同规格的复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏，乳膏规格分别为1g：盐酸布替萘芬10mg，莫米松0.5mg，和1g：盐酸布替萘芬10mg，莫米松0.25mg。对照组为盐酸布替萘芬乳膏(1g：布替萘芬10mg)，共3组。根据临床经验及文献报道，盐酸布替萘芬乳膏用药2周后抗炎有效率约82％，设α＝0.05，β＝0.2，Δ＝10％，则每组100例能检验出试验组与对照组抗炎有效率的组间差别；同时能满足非劣效(盐酸布替萘芬乳膏用药2周真菌清除率约93％，设α＝0.025，β＝0.2，δ＝-5％)的检验要求。

1.2.1病例数

考虑到脱落等因素，增加20％左右的病例，入选病例数为360例。每试验中心计划入组受试者为90例。

1.2.2随机

由上海交通大学医学院生物统计学教研室统计分析人员在计算机上用SAS9.2统计软件包用分层区组随机方法，按试验组1:试验组2:对照组＝1:1:1的比例进行随机分组，产生随机号。由与此次临床试验无关的人员完成药物编号，各临床试验中心按分配的药物编号，根据病例入组的先后次序依次发药。

表1各试验中心药物分配情况

1.2.3盲法

1.2.3.1采用双盲设计。

1.2.3.2本试验采用两级盲法，第一级：三处理组对应的代号(A、B、C)；第二级：A、B、C所对应的药物。

1.2.3.3盲底一式两份，密封，妥善保存在上海长征医院药物临床试验机构和申办者昆明滇虹药业有限公司处。双方均应妥善保管、不得随意拆阅。

1.2.3.4紧急揭盲

在药物编号的同时，所有试验药物均附有一份对应编号的应急信件，其内密封有该受试者使用药物的信息供紧急揭盲用。应急信件一经拆阅，该受试者作为脱落病例，并记入不良事件。

1.2.3.5揭盲规定

本临床试验规定为两次揭盲。在盲态核查数据锁定后，由保存盲底的工作人员，组长单位相关人员、申办单位相关人员一起，统计相关人员进行第一次揭盲，分出A、B、C组。统计单位完成统计报告，由组长单位撰写出临床试验总结报告初稿后，召开由统计人员、各临床试验单位、申办者相关人员参加的临床试验总结会，在临床试验总结会上进行第二次揭盲，分出A、B、C三组分别代表的药物。

1.2.4对照药选择的考虑

适应证：适用于浅部皮肤真菌感染，主要用于敏感菌所致的足癣、体癣、股癣。

对照药选择的理由：目前无市售同品种的复方制剂上市，按对照药选择要求，我们选择作用机制相似、适应症相同的盐酸布替萘芬乳膏作为此次临床试验的对照药。盐酸布替萘芬乳膏疗效明确，是目前临床上广泛使用的治疗足癣的药物。复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏与盐酸布替萘芬乳膏具有相同的抗真菌药物盐酸布替萘芬，有相同的药物含量，并且两药均可用于浅表皮肤真菌病(足癣)的治疗。因此，我们选择盐酸布替萘芬乳膏作为对照药。符合公认有效、类同可比原则。

1.3研究对象的选择

1.3.1病种：足部炎症性浅表皮肤真菌病。

1.3.2足癣的诊断标准

足癣是足趾间、足跖、足跟、足侧缘的皮肤癣菌感染。根据临床特点，足癣可分为4种类型：水疱型、丘疹鳞屑型、角化过度型、浸渍糜烂型。取患处鳞屑、糜烂腐皮或者疱壁直接镜检，可查到菌丝和/或真菌培养阳性。参考人民卫生出版社《皮肤性病学》第6版(张学军主编)及参考文献“The advantages of topical combination therapy in thetreatment of inflammatory dermatomycoses”中炎症性浅表皮肤真菌病的诊断标准：明确诊断为浅表皮肤真菌病且伴有瘙痒、烧灼感、红斑、水肿、脓疱、丘疹、渗出、结痂和(或)浸渍的临床表现。

1.3.3纳入标准

临床诊断明确的足癣(不包括角化过度型)且真菌镜检菌丝阳性；

伴有瘙痒、红斑、水疱、丘疹、鳞屑和(或)浸渍等明显炎症反应；

症状体征积分(TSS)要求：总分≥7分且瘙痒≥2分；

年龄18～65岁，男女不限；

自愿签署知情同意书、接受临床试验者；

1.3.4排除标准

不符合足癣诊断标准或真菌镜检阴性；

角化过度型足癣及伴有甲真菌病的足癣；

已知对试验药、对照药及其中任何相关成分具有过敏史者；

合并湿疹、接触性皮炎、荨麻疹等过敏性皮肤病或其它严重的、泛发性皮肤病者；

试验前3月内系统性用过抗真菌药物者；

试验前2周内用过局部抗真菌药物者；

妊娠、试验期间准备怀孕或正在哺乳期的育龄妇女；

近2周内系统性使用糖皮质激素或免疫抑制剂或由于肿瘤或化疗造成白细胞减少者；

感染严重，不适合应用抗真菌外用治疗或需要全身联合应用其它抗真菌药物者；

合并细菌或病毒感染者；

既往在三个月内参加过其它临床试验者；

合并严重心、肺、肾、消化系统、内分泌系统或造血系统疾患，神经及精神疾病病史者。肝功能(ALT、AST)超过正常值1.5倍，肾功能(Cr)超过正常值上限者；

研究者认为不适合入选的其它情况；

依从性差，无法保证试验期间按规定完成用药及随访要求者；

试验前2周内用过抗组胺药物者。

1.3.5剔除标准

不符合纳入标准而被误纳入者；

虽符合纳入标准而纳入后未按要求用药者或无任何随访记录者；

非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结果影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者；

试验过程中紧急揭盲的受试者。

真菌培养结果证实仅由念珠菌导致感染的病例。

1.3.6脱落标准

发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者；

试验过程中自行退出者；

因其它各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例；

资料不全，影响有效性和安全性判断者；

脱落病例的处理：当受试者脱落后，研究者必须在CRF中填写脱落原因，并尽可能与受试者联系，完成所能完成的评估项目，记录最后一次用药时间，并记录最后一次的主要疗效检测，而且应尽可能进行安全性方面等的记录，其CRF应保留备查。对因不良事件脱落的病例，除记录在CRF中，还应纳入不良事件评价。脱落病例的随机号不能被替代。

1.3.7中止临床试验的标准

发生严重安全性问题；

药物治疗效果差，甚至无效；

试验方案有重大失误；

申办者要求终止；

药品监督管理部门要求终止。

1.4试验过程

1.4.1试验用药名称和规格

试验药：

试验药1

药物名称：复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏(1g：盐酸布替萘芬10mg，糠酸莫米松0.5mg)；采用实施例3中的配方制备。

试验药2

药物名称：复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏(1g：盐酸布替萘芬10mg，糠酸莫米松0.25mg)；采用实施例2中的配方制备。

对照药：

盐酸布替萘芬乳膏(布替萘芬1g：10mg)；商品名：孚答静；

批准文号：国药准字H20040790，批号：20101001；

规格：10g/支。

对照药生产单位：云南龙润药业有限公司。

对照药提供单位：昆明滇虹药业有限公司。

1.4.2试验用药随机编码与编盲

试验药物包装编号表由统计学专业人员提供，药物经随机编盲后的随机号即为药物编号。由与本临床试验无关人员根据试验药物包装编号表按盲法要求对药物进行包装，完成药物编盲过程。

1.4.3试验用药包装及保存

1.4.3.1包装标签：试验用药乳膏管和每一个包装盒上均应贴临床试验专用标签。标签上均印刷有相应的药物编号、用法用量、注意事项等信息。乳膏管、小盒、中盒、大盒标签上的药物编号应一致。

1.4.3.2包装规格：

小盒：每小盒内装1支药物；

中盒：每一中盒内装4小盒药物；

大盒：每一大盒内装2中盒。一大盒为一个疗程所使用药物，每次发药均发给受试者一个中盒的药物。

申办单位将根据以下试验用药物分装规格及数量表，按双盲临床试验要求进行药物分装与准备。为了使对照药物的包装、外观及形状与试验药相一致，对照药物要在符合GMP要求的车间重新进行外包装，标签和其它特征上均与试验药相一致。所有临床试验用药均由昆明滇虹药业有限公司提供，经检验合格。

表2药物分装规格及数量表

1.4.3.3药物保存

1.4.3.3.1试验用药由试验单位专人统一保存，贮藏条件为：密闭，在阴凉处保存；

1.4.3.3.2临床试验中应记录药物的发放情况和剩余药物及包装的回收情况。

1.4.3.3.3药物管理、发药者与医生不能为同一人，发放时嘱咐受试者将药物应密闭，在阴凉处保存。

1.4.3.3.4临床试验药物的使用由研究者负责，研究者不得将试验药物转交任何非该临床试验的受试者。

1.4.3.3.5研究者必须保证所用的药物仅用于临床试验的受试者，用法用量均遵照试验方案，剩余的药物、包装应收回。

1.4.3.3.6试验采用双盲法，试验药和对照药在外观、色泽、包装、标签和其它特征上均应一致。

1.4.4试验用药分配

病例分配原则：每个中心的试验组1:试验组2:对照组为1:1:1。

表3各试验中心病例分配表

研究者按每位符合入选条件受试者就诊的先后顺序发药，受试者按1:1:1比例随机分入试验组1或试验组2或对照组。药物保存人员(由研究者指派专人负责)，只能根据药物编号从小到大依次发药，不得选择药物；该药物编号将在整个试验过程中保持不变；受试者每次只能得到足够一个访视期的药物，向受试者告之每个阶段将获药物的数量，每次随访发药时，研究者应认真、及时、规范填写药物发放登记表，并告诉受试者分别应在用药1周、2周及停药2周后复诊，并预约复诊日期，同时提醒受试者用药注意事项，每日填写药物使用日记卡，并要求受试者下次就诊时将所剩药物、包装带回。

1.4.5用药方法

局部外用。取适量药物用手指均匀涂于患处及周边区域皮肤，按揉使之渗入皮肤内，每日1次。连续使用2周。

1.4.6合并用药

受试者在试验期间合并用药应详细记录在原始病历和病例报告表中，包括用药名称、用法、适应证、剂量及起止日期等。

1.4.7依从性

依从性为实际使用次数与应使用次数的比值乘以100％。依从性＝实际使用次数/应使用次数×100％。依从性应在80％～120％之间。

1.5观测时点及指标

本次临床试验的疗程定为2周。

1.5.1基线(0天)

1、体格检查

2、对临床症状体征(瘙痒、红斑、丘疹、水疱、鳞屑、浸渍)按轻重程度进行评分；

3、进行真菌镜检、培养及菌种鉴定；

4、育龄妇女基线时做尿妊娠试验；

5、血常规(白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数)、尿常规(尿白细胞、尿红细胞、尿蛋白)、肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素)、肾功能(尿素氮、肌苷)、心电图(12导联)。

6、皮损部位照相

1.5.2V1：用药1周(7±1天)

1、对临床症状体征(瘙痒、红斑、丘疹、水疱、鳞屑、浸渍)按轻重程度进行评分；

2、进行真菌镜检、培养及菌种鉴定。

3、皮损部位照相

1.5.2V2：用药2周(14±2天)

2、进行真菌镜检、培养及菌种鉴定；

3、血常规(白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数)，尿常规(尿白细胞、尿红细胞、尿蛋白)、肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素)、肾功能(尿素氮、肌苷)、心电图(12导联)。

4、皮损部位照相

1.5.4 V4：停药后2周(第28±2天)

1、对临床症状体征(瘙痒、红斑、丘疹、水疱、鳞屑、浸渍和皲裂等)按轻重程度进行评分；

2、进行真菌镜检、培养及菌种鉴定；

3、以上实验室指标在用药2周(第14±2天)检查时出现异常，应在停药后2周(第28±2天)时进行复查，并跟踪至正常或达稳定状态。

4、皮损部位照相

1.5.5主要疗效指标

用药2周(第14±2天)的抗炎疗效：症状体征总积分变化率及有效率；

用药2周(第14±2天)的抗真菌疗效：真菌清除率。

1.5.6次要疗效指标

2周内的瘙痒减轻时间及消失时间；

停药后2周(第28±2天)的症状体征总积分变化率及有效率；

停药后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。

1.5.7疗效评定标准

1.5.7.1临床疗效评定标准

在基线(0天)、用药1周(第7±1天)、用药2周(第14±2天)和停药后2周(第28±2天)，对临床症状体征按“0＝无，1＝轻，2＝中，3＝重”评分，记录症状体征总积分(TotalSymptom Score,TSS)。受试者在研究过程中原则上应始终由同一位研究者负责观察记录。如遇特殊情况，可做调整

表4临床症状体征评分标准

1.5.7.2抗炎疗效评价标准

1.5.7.2.1瘙痒的改善时间

受试者用药后，每天在日记卡中记录用药时间、自觉感受、瘙痒改善时间等内容。每次随访时，研究者将受试者日记卡中的内容及时记录于原始病历中。

1.5.7.2.2抗炎疗效症状体征总积分变化率及有效率评价标准

痊愈	TSS变化率＝100％。
		显效	60％≤TSS变化率＜100％。
好转	20％≤TSS变化率＜60％。
		无效	TSS变化率＜20％。

TSS变化率＝[(治疗前TSS－治疗后TSS)÷治疗前TSS]×100％

将抗炎疗效中痊愈受例者例数与显效受试者例数相加做为分子计算抗炎有效率。计算公式为：

抗炎有效率＝[(痊愈例数+显效例数)÷纳入的有效病例数]×100％

1.5.7.2.3 2周内瘙痒减轻和消失时间的评价

1.5.7.3病原学疗效评定标准

清除	真菌镜检和培养均为阴性
		未清除	真菌镜检和/或培养阳性

真菌清除率＝(清除病例数÷有效纳入病例数)×100％

1.5.8安全性指标

1.5.8.1不良事件

不良事件定义为应用本研究药物之后出现的任何不良症状、体征及有临床意义的实验室检查异常，无论是否与本试验有关。开始应用试验药物之前即存在的症状、体征或疾病，如果开始用药以后恶化也被认为是不良事件。试验药物包括试验评估所用的任何药物，包括相关用药或者方案中所需要的任何其它药物。对本试验过程中所发生的任何不良事件，均应详尽收集记录在CRF的“不良事件记录表”内。

1.5.8.1.1不良事件的观察与处理

试验过程中出现的不良事件通过受试者自发报告或医师直接观察的不良事件评价临床安全性。另外，在每次随访时，通过非诱导的方式询问受试者有关不良事件情况。

无论受试者是否自愿，凡经过研究者询问，而且体格检查、实验室检查或其它方法发现的不良事件也均应记录在CRF“不良事件记录表”内，并进行认真追踪治疗和记录，直至病情恢复或稳定。单纯的异常实验室检查结果通常不认为是不良事件，除非伴随有临床症状、体征或需要治疗者。填写CRF“不良事件记录表”时，应对每一起不良事件的严重程度恰当的作出评定，并完成不良事件报告表的填写，评定的主要内容包括：

(1)持续时间(开始和结束日期)；

(2)严重程度；

(3)研究用药的因果关系；

(4)采取的治疗措施。

1.5.8.1.3不良事件严重程度的判定标准

按三级评判：

轻度：不影响用药；

中度：症状明显，但能坚持用药至疗程结束；

重度：症状明显，须对症治疗。

1.5.8.1.4不良事件与药物因果关系判断及判定标准

对所有不良事件(包括严重不良事件和一般不良事件)与药物关系的因果分析，均按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及肯定无关五级进行判断，对前三种定为药物的不良反应。因果分析的考虑因素有以下5个方面：

1.开始用药的时间和可疑药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)出现的时间有无合理的先后关系(用药出现)；

2.所怀疑的ADR是否符合该药物已知的ADR类型(符合文献)；

3.所怀疑的ADR能否用合并用药、曾用药、受试者的临床状况，或其它疗法的影响来解释(其它解释)；

4.停药或减量后可疑ADR是否消失或减轻(停药消失)；

5.再次接触同样药品后，可疑ADR是否再次出现(再用再现)。

因果分析按下表进行，详见表5。

表5不良事件与药物关系的因果分析

1.5.8.2严重不良事件

严重不良事件定义为：

(1)死亡；

(2)危急生命；

(3)需要住院或住院时间延长；

(4)导致严重或持久性残疾或功能障碍；

(5)致畸；

(6)其它重要医学事件。

任何发生在试验期间的SAE，无论是否与用药有关，必须由研究者在获知后24小时内报告。

1.6数据质量保证

病例报告表记录的基本要求：病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应真实、及时、准确、完整、规范的记录在原始病历和正确地填写至病例报告表中，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据，确因填写错误，作任何更正时须用横线居中划出，应保持原始记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间。

临床试验中各种实验室数据均应记录，对显著偏离或在临床可接受范围外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。

每一位受试者观察疗程结束后由主要研究者审核、签名。

1.6.1数据核查与盲态审核

数据监查实施者是临床监查员，主要是检查是否遵循试验方案；CRF填写是否及时、准确、完整、规范，与病历的内容是否一致，试验数据有无错误或遗漏；

病例报告表由研究者填写，每个入选病例必须完成病例报告表。完成的病例报告表由临床监查员审查后，主要研究者审查，第一联移交数据管理员核查，进行数据录入与管理工作。

1.6.1.1数据库建立

收回CRF表完成数据核查后，建立数据库，完成数据盲态核查报告。

1.6.1.2数据盲态审核

1.6.1.3资料保存

在盲态审核并确认建立的数据库正确后对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不再做改动。

1.6.2揭盲

在试验数据全部录入并锁定后，由保存盲底的组长单位相关工作人员、统计分析人员、申办方相关人员一起进行第一次揭盲，开出A、B、C组，由统计分析人员按统计分析计划书要求进行统计分析。由统计分析人员写出统计分析报告后，交本试验的主要研究者写出试验总结报告初稿。在总结会上，由参会的组长单位、试验各参加单位、申办方共同进行第二次揭盲，开出A、B、C组中的2个试验组和对照组。

1.7统计分析

1.7.1统计软件

采用EpiData3.1建立数据库。

采用SAS9.2版统计分析软件进行统计分析。

1.7.2统计分析计划书

试验方案确定后，由统计专业人员负责与主要研究者协商制订统计分析计划书。

1.7.3分析数据集的选择

全分析数据集(FAS)：指所有遵循意向性原则(Intention-to-treat，ITT)、经过随机分组，至少接受过一次试验药物治疗并有相应的疗效评价的病例，构成本研究的FAS人群。此数据集将在盲态审核时确定。

FAS集用于有效性分析。

符合方案数据集(PPS)：为FAS的子集。包括试验中所有按方案规定完成药物治疗、无方案重大偏离，完成所有评价内容的病例，此数据集将在盲态审核时确定。PPS人群应遵循以下几个标准：

(1)符合试验方案规定的入选标准；

(2)完成全部计划访视且完成CRF规定的填写内容；

(3)试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗；

(4)依从性良好(80％～120％)。

因无效而提前退出试验者也进入PPS集。

PPS集用于有效性分析。

安全性数据集(SS)：所有经随机化分组、至少接受过一次试验药物治疗并有相应的安全性评价的病例，构成本研究的SAS人群。此数据集将在盲态审核时确定。

SAS集用于安全性评价。

1.7.4统计分析内容

1.7.4.1主要疗效指标，即用药2周(第14±2天)的抗炎疗效：症状体征总积分变化率及有效率；用药2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。

a)主要疗效指标分析：使用FAS、PPS人群。

b)对抗炎疗效有效率的评价采用考虑中心效应的CMH方法比较各组间差别。抗炎疗效采用优效检验：第一次揭盲后，三组间两两比较，有必要时将α水平相应进行调整；第二次揭盲后，有必要时将两个剂量的试验组合并与对照组进行比较。

c)真菌清除有效率的比较采用非劣效评价，δ(临床意义差值)设为5％。

假设检验：

1).根据症状体征总积分(Total Symptom Score,TSS)的评定计算抗炎有效率，抗炎有效率＝[(痊愈例数+显效例数)÷纳入的有效病例数]×100％，假设检验的α水平为0.017。

H₀：P₁＝P₀

H₁：P₁≠P₀

当P<0.017拒绝H₀且P_试验组>P_对照组时可以认为达到优效性检验目的。

2).真菌清除率＝(真菌清除病例数÷纳入的有效病例数)×100％，非劣效评价的α水平为0.025。

H₀：P_A－P_B>-5％

H₁：P_A－P_B≤-5％

如果组间真菌清除率(P_A－P_B)差异的单侧97.5％CI的下限大于-5％，无效假设将被推翻。

1.7.4.2次要疗效指标：即2周内的瘙痒减轻时间及消失时间；停药后2周(第28±2天)的症状体征总积分变化率及有效率；停药后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。主要采用CMH方法，其中2周内的瘙痒减轻时间及消失时间将采用相应的生存资料分析方法如Mantel-Cox Test。

1.7.4.3脱落或剔除病例的描述和分析

对于脱落或剔除病例逐一进行统计描述，包括剔除或脱落的原因和时间等。总脱落率和由于不良事件导致的脱落率的组间比较采用Fisher确切概率法。

1.7.4.4基础值的均衡性分析

三组基础值指标的比较主要采用Fisher确切概率法、f检验和非参数检验。

1.7.4.5有效性分析

所有疗效评价同时基于FAS集和PPS集，若不一致应加以讨论并最终以FAS集为主。

1.7.4.6安全性分析

安全性分析基于SAS集。列出实验室检查指标治疗前后正、异常变化频数表及治疗治疗后异常且有临床意义者清单；详细列出各种不良事件(反应)的清单，计算各组不良事件及不良反应发生率，组间不良事件(反应)发生率采用Fisher确切概率法比较。

1.7.4.7缺失值的处理

疗效指标的缺失值经答疑(见数据管理部分)后仍不能补填者可采用结转(Lastobservation carried forward，LOCF)的方法估计，对于因脱落导致的缺失值，其剩余的访视点用最后一次的结果做相应结转；完成病例的中间缺失值，一般用之前最近一次的非缺失数据结转，如无可做结转的数据，则按缺失数据处理。

其它指标的缺失值经答疑后仍不能补填者即按缺失数据处理。

1.7.4.8离群值处理

各指标离群值经答疑确认无误且为异常值的具体处理在盲态审核时进行，但应结合医学和统计学专业两方面去判断。

1.7.4.9依从性分析

根据受试者日记卡中对用药次数的记录，计算出用药依从性。80％～120％为依从性良好。

1.7.5统计分析方法

统计分析采用SAS9.2版统计分析软件进行计算。数据锁定前确定统计分析计划书，统计分析按统计分析计划书进行。

1、统计描述

对于分类指标的统计描述用例数和百分比表示，对于计量指标用均数±标准差表示。主要疗效指标给出详细的描述性统计，包括均数，标准差，最小值，最大值和中位数。

2、统计推断

(1)主要疗效指标，即用药1周(第7±1天)、2周(第14±2天)的抗炎疗效：症状体征总积分变化率及有效率；用药1周(第7±1天)、2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。

a)主要疗效指标分析：使用FAS、PPS人群。

假设检验：

H₀：P₁＝P₀

H₁：P₁≠P₀

2).真菌清除率＝(真菌清除病例数÷纳入的有效病例数)×100％，两组的真菌清除率比较用非劣效性检验，非劣效性检验用可信区间法。取δ＝5％,α＝0.025,β＝0.20,计算两组真菌清除率差值的95％可信区间，若C_L>-δ,可下非劣效性的结论。

(2)次要疗效指标：即2周内的瘙痒减轻时间及消失时间；停药后2周(第28±2天)的症状体征总积分变化率及有效率；停药后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。主要采用CMH方法，其中2周内的瘙痒减轻时间及消失时间将采用相应的生存资料分析方法。

3、脱落或剔除病例的描述和分析

4、基础值的均衡性分析

5、有效性分析

6、安全性分析

1.8期中分析

本试验无期中分析。

2、结果

2.1试验对象

2.1.1试验对象的描述

本试验4个试验中心共筛选受试者360例，入选受试者360例，进入FAS集受试者试验组、对照组分别为：239和119例；进入PPS集同前12例受试者脱落(试验组7例，对照组4例)，脱落率：3.33％；2例受试者剔除(试验组2例，对照组0例)，剔除率：0.56％。

表6各试验中心受试者分布

表7各中心统计病例数

在随机入组的360例受试者中，共有14例(3.89％)受试者未完成试验，符合方案设计要求。其中试验组9例(3.75％)，对照组5例(4.17％)，χ²检验，P＞0.05，组间比较差异无统计学意义，说明未完成试验受试者例数两组间比较无差异。

14例未完成试验的受试者中，其中1例(7.14％)因误纳，未接受试验药物治疗，并退回全部试验药物。其余受试者因以下原因未完成试验：1)1例(7.14％)因疗效不足，合并使用违背试验方案药物退出试验。2)1例(7.14％)由于不良事件退出试验，该例(100％)因用药局部刺激症状重停用试验药物。3)5例(35.71％)V4失访，6例(42.86％)V2、V3、V4均失访。详见表8。

表8未进入PPS数据集受试者列表

注：V2：用药2周(第14±2天)；V3：用药4周(28±2天)；V4：停药后2周(第42±2天)。

2.1.2试验方案的偏离

在本试验随机入组的360例受试者中，346例受试者遵从试验方案，完成临床试验。2例受试者发生主要方案偏离，缺乏试验数据，予以剔除。另有12例受试者发生次要方案偏离，进入FAS和SS集。常见的试验方案的偏离情况如下：

2.1.2.1接受错误的治疗方案的受试者

2.1.2.2合并使用违背试验方案药物的受试者

2.1.2.3提前随访

无

2.1.2.4失访

试验方案的偏离总结见表9。

表9试验方案的偏离情况表

2.2有效性评价

2.2.1疗效/效应分析数据集

FAS数据集：本试验入组360例受试者，其中358例进入FAS数据集。

PPS数据集：本试验入组360例受试者，其中346例进入PPS数据集。

具体数据集见表6、表7。

2.2.2人口学基线数据比较

在年龄、文化程度、职业、既往史、过敏史、全身体检等情况的分析比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明两组具有基线可比性。见表10，11。

表10两组受试者基线人口学特征比较

表11三组受试者过敏史比较

2.2.3疾病相关基线特征比较

2.2.3.1基线主要临床症状比较

两组受试者在入组时的主要症状为“瘙痒”、“红斑”、和“水疱”、“鳞屑”和“浸渍”等。入组受试者均有不同程度的瘙痒发生，组间比较差异无统计学意义，说明两组受试者基线“瘙痒”的发生率具有可比性。请以此为参考见表12。

表12治疗前三组受试者基线主要临床症状比较

2.2.3.5基线症状、体征评分总分及评分分布情况比较

受试者入组时基线症状、体征评分总分均值，评分的分布情况进行组间比较，差异均无统计学意义，说明两组受试者基线症状、体征评分总分及评分分布均具有可比性，见表13。

表13三组受试者基线症状体征评分分布情况比较

三组比较用K－W检验，统计量为χ²。

2.2.3.6基线既往病史比较

两组中既往足癣病史的受试者，FAS集试验组、对照组发生率分别为9.58％、10.00％，说明有既往足癣病史的受试者基线具有可比性。

2.2.3.7基线真菌培养情况比较

基线入组受试者真菌培养阳性率试验组、对照组分别为92.50％、86.67％，组间比较P>0.05，说明两组间差异无统计学意义。培养菌种在两组间比较，P>0.05，说明两组间培养的菌种间差异无统计学意义。见表14。

表14三组受试者基线真菌培养情况比较

2.2.3.8基线真菌培养菌种情况比较

表15

2.2.4合并用药

两组受试者合并用药发生率试验组、对照组分别为5.02％、7.56％，χ²检验，P>0.05，差异无统计学意义，说明合并用药发生率组间无差异。见表16。

表16两组受试者合并用药发生率比较

2.2.5有效性分析

2.2.5.1主要疗效分析

本试验的主要疗效指标：

用药2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。

2.2.5.1.1用药1周的临床疗效

表17三组用药1周后抗炎疗效评定的情况和比较(FAS)

各分中心三组疗效的比较用K－W检验，统计量为χ2。三组有效率的比较用确切概率计算，P为确切概率。

合计三组疗效和有效率的比较用考虑中心效应的CMH方法，统计量为QCMH。如差异有统计学意义，进一步作两两比较。

表18三组用药1周后抗炎疗效评定的两两比较(FAS)

三组疗效和有效率的两两比较用考虑中心效应的CMH方法，统计量为QCMH。显著性水平α调整为0.017。

表19三组用药1周后抗炎疗效评定的情况和比较(PPS)

表20三组用药1周后抗炎疗效评定的两两比较(PPS)

表21三组用药1周后抗炎疗效评定的情况和比较(MFAS)

表22三组用药1周后抗炎疗效评定的两两比较(MFAS)

表23三组用药1周后抗炎疗效评定的情况和比较(MPPS)

表24三组用药1周后抗炎疗效评定的两两比较(MPPS)

2.2.6.1.2用药1周的真菌清除率

表25三组用药1周后真菌清除率的情况和比较(MFAS)

三组比较用确切概率计算，P为确切概率。

表26三组用药1周后真菌清除率的非劣效性检验(MFAS)

非劣效性检验用可信区间法，计算两组总有效率差值的95％可信区间，取δ＝5％，如下限CL>-δ，可下非劣效性的结论。

表27三组用药1周后真菌清除率的情况和比较(MPPS)

三组比较用确切概率计算，P为确切概率。

表28三组用药1周后真菌清除率的非劣效性检验(MPPS)

非劣效性检验用可信区间法.计算两组总有效率差值的95％可信区间，取δ＝5％，如下限CL>-δ，可下非劣效性的结论。

2.2.5.1.3用药1周的临床症状和体征积分

表29三组临床症状和体征积分(TSS)治疗1周前后情况(FAS)

表30三组临床症状和体征积分(TSS)治疗1周后情况的比较(FAS)

组内前后比较用符号秩和检验，统计量为S；差值组间比较用K－W检验，统计量为χ2。

表31三组临床症状和体征积分(TSS)治疗1周前后情况(PPS)

表32三组临床症状和体征积分(TSS)治疗1周后情况的比较(PPS)

2.2.5.1.4用药2周的临床疗效

表33三组用药2周后抗炎疗效评定的情况和比较(FAS)

表34三组用药2周后抗炎疗效评定的两两比较(FAS)

表35三组用药2周后抗炎疗效评定的情况和比较(PPS)

表36三组用药2周后抗炎疗效评定的两两比较(PPS)

表37三组用药2周后抗炎疗效评定的情况和比较(MFAS)

表38三组用药2周后抗炎疗效评定的两两比较(MFAS)

表39三组用药2周后抗炎疗效评定的情况和比较(MPPS)

合计三组疗效和有效率的比较用考虑中心效应的CMH方法，统计量为QCMH。如差异有统

计学意义，进一步作两两比较。

表40三组用药2周后抗炎疗效评定的两两比较(MPPS)

2.2.5.1.5用药2周的真菌清除率

表41三组用药2周后真菌清除率的情况和比较(MFAS)

三组比较用确切概率计算，P为确切概率。

表42三组用药2周后真菌清除率的非劣效性检验(MFAS)

非劣效性检验用可信区间法.计算两组总有效率差值的95％可信区间，取δ＝5％，如下限CL>-δ，

可下非劣效性的结论。

表43三组用药2周后真菌清除率的情况和比较(MPPS)

三组比较用确切概率计算，P为确切概率。

表44三组用药2周后真菌清除率的非劣效性检验(MPPS)

2.2.5.2次要疗效分析

所有次要疗效指标均进行总结。

2.2.5.2.1治疗前后症状、体征评分总分变化情况

表45三组临床症状和体征积分(TSS)治疗前后情况(FAS)

表46三组临床症状和体征积分(TSS)治疗前后情况(PPS)

2.2.5.2.2治疗后主要症状的变化情况

表47三组临床症状和体征积分(TSS)治疗后情况的比较(FAS)

表48三组临床症状和体征积分(TSS)治疗后情况的比较(PPS)

2.2.5.2.3治疗后培养情况比较

治疗1周后B、C组的真菌清除率均高于A组，但无统计学意义。治疗2周及4周后，3组的真菌清除率无显著差异。

2.2.6有效性小结

用药1周后含不同浓度莫米松的布替萘芬的抗炎症疗效均显著优于对照组，且有明显统计学差异，从趋势上看0.25m莫米松组抗炎症疗效优于0.5mg莫米松组。用药1周后B、C组的真菌清除率均高于A组，但无统计学意义。治疗2周及4周后，3组的真菌清除率无显著差异。

2.3安全性评价

本试验共纳入受试者360人，其中346人接受试验药物并完成至少一次随访，纳入安全性分析数据集。

2.3.1用药/暴露程度

无

2.3.2不良事件分析

2.3.2.1所有不良事件

整个临床试验无紧急揭盲。试验过程中共13例受试者发生不良事件，其中试验组5例，发生率2.14％；对照组8例，发生率6.72％，χ²检验，P>0.05，差异无统计学意义，说明不良事件发生率两组间无差异。见表49。

表49两组受试者不良事件发生率比较

试验中共发生不良事件16件，试验组、对照组分别为6、10件。常见的不良事件有全身瘙痒性皮疹、接触性皮炎等。所有不良事件按系统列表，见表50。不良事件中轻度不适14件，中度不适0件，重度不适2件，绝大多数不良事件以轻度不适为主。大多数不良事件勿需停药，也不需治疗即可恢复正常或达稳定状态；只有1例(试验组0例、对照组1例)受试者因用药3次后局部刺激症状重停用试验药物。

表50不良事件按系统列表

上表为不良事件发生件数的统计描述。

2.3.2.2严重不良事件

表51三组严重不良事件发生率的比较

三组严重不良事件发生率的比较用确切概率计算，P为确切概率。

2.3.2.3药物不良反应

研究者判断可能与试验药物相关的不良事件即药物不良反应有：发生药物不良反应的受试者共有11例，试验组、对照组分别为5例和6例，发生率分别为2.09％、5.04％。药物不良反应发生率组间比较，P>0.05，差异无统计学意义，说明药物不良反应发生率两组间无差异。用药局部药物不良反应发生率试验组、对照组分别为2.09％、5.04％，用药局部药物不良反应发生率组间比较，P>0.05，差异无统计学意义，说明用药局部药物不良反应发生率两组间无统计学差异。见表52～53。

表52两组受试者药物不良反应发生率比较

表53两组受试者局部药物不良反应与其它药物不良反应比较

试验中共发生药物不良反应12件，其中试验组、对照组分别为5件、7件。药物不良反应以用药局部药物不良反应为主，共11件，占药物不良反应的91.67％，其中试验组、对照组分别为5件、6件。绝大多数药物不良反应以轻度不适为主。见表53。绝大多数药物不良反应以轻度不适为主，共10件；重度不适仅2件，试验组、对照组各1件。大多数药物不良反应勿需治疗或停药即可恢复正常，尤其是用药局部药物不良反应多为一过性。两组药物不良反应发生率按系统总结，见表54～56。

表54发生不良反应病例情况

表55发生不良反应病例情况

表56发生重要不良事件病例情况

2.3.2.4与安全性有关的生命体征及体格检查

试验后，生命体征、全身检查及妇科检查两组均未见明显异常。

2.3.2.5与安全性有关的实验室检查

两组受试者用药后血、尿常规，肝、肾功能及心电图检查，多数无异常变化，治疗前、后各实验室指标正、异常改变情况组间比较，P均大于0.05，差异无统计学意义，说明各指标正、异常改变情况两组间无差异。试验后发现异常者，大多数为异常无临床意义，治疗结束后28～35天时复查，多数已恢复。部分病例用药后肝功能辅助检查结果异常并报不良事件，包括ALT升高2例(对照组)，AST升高1例(对照组)。经研究者分析判断，上述异常与试验药物无关。在治疗结束后28～35天时复查，多数已恢复。见表57～60。

表57三组治疗前后实验室检查指标的情况和比较(SS)

三组治疗前比较和治疗前后差值组间比较都用方差分析，统计量为F；治疗前后组内比较用配对t检验，统计量为t。

表58三组治疗前后实验室检查指标的情况和比较(SS)

表59三组治疗前后实验室检查指标的情况和比较(SS)

表60两组受试者治疗后辅助检查安全性指标异常并报不良事件列表

注：判定值“1”为正常，“2”为异常无临床意义，“3”为异常有临床意义。

2.3.3安全性小结

2组试验组的不良反应发生率分别为2.52％(B组)及1.67％(C组)，对照组为5.04％。不良反应为轻微，未发生严重不良反应，且较快缓解无残留作用。

2.4讨论和结论

本试验为评价复方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏有效性和安全性，采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计，以盐酸布替萘芬乳膏为阳性对照药，进行多中心的临床试验。

有效性分析显示：

主要疗效指标：

用药一周后，A、B、C三组抗炎症疗效显示C组(0.25mg莫米松组)最佳，B组(0.5mg莫米松组)次之，A组(对照组)较差，A组与B组、C组疗效比较有显著差异，B组、C组疗效明显优于A组，B组与C组之间无明显差异。

用药2周及4周后，3组抗炎症疗效无明显差异。

各次要疗效指标：

用药1周、2周及4周后，各组之间真菌清除率无明显差异

安全性结果：

研究过程中两组均未见严重不良事件发生。试验B组(0.5mg莫米松组)出现3例不良反应，不良反应发生率为2.52％，试验C组(0.25mg莫米松组)出现2例不良反应，不良反应发生率为1.67％，对照组计出现不良反应6例，不良反应发生率为5.04％。试验组不良反应主要表现为接触性皮炎(1例次)、用药处局部皮肤灼热(1例次)、用药处瘙痒(1例次)、用药处瘙痒加重(2例次)。对照组不良反应主要表现为肝功能ALT升高(1例次)、全身瘙痒性皮疹(1例次)、用药处局部皮肤灼热(1例次)、用药处疼痛(1例次)、用药处瘙痒(1例次)、用药处瘙痒加重(2例次)，不良反应较快缓解无残留作用。对照组1例肝功能ALT升高，一月后额外随访转为正常。

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims

1.一种复方布替萘芬制剂，其特征在于，所述的复方布替萘芬制剂的活性成份为布替萘芬和糠酸莫米松，且布替萘芬与糠酸莫米松的重量比为(80～120)：(1～6)。

2.根据权利要求1所述的复方布替萘芬制剂，其特征在于，所述的复方布替萘芬制剂中布替萘芬与糠酸莫米松的重量比为100：(2.5～5)。

3.根据权利要求1所述的复方布替萘芬制剂，其特征在于，所述的复方布替萘芬制剂中布替萘芬与糠酸莫米松的重量比为100：2.5或100：5。

4.根据权利要求1所述的复方布替萘芬制剂，其特征在于，所述的复方布替萘芬制剂为外用制剂，所述的外用制剂为软膏剂、乳膏剂、溶液剂、酊剂、凝胶剂，或糊剂。

5.根据权利要求4所述的复方布替萘芬制剂，其特征在于，所述的复方布替萘芬制剂为软膏剂或乳膏剂，其中各组份的重量百分比如下：

6.一种如权利要求1-5任一所述的复方布替萘芬制剂在制备治疗炎症性浅表皮肤真菌病药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的复方布替萘芬制剂在制备治疗炎症性浅表皮肤真菌病药物中的应用，其特征在于，所述的浅表真菌感染为足癣。