CN1762349A - 酮咯酸氨丁三醇外用膏剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酮咯酸氨丁三醇外用膏剂及制备方法,它是由酮咯酸氨丁三醇1~5%和空白软膏90~95%组成的外用软膏剂,总膏剂中酮咯酸氨丁三醇的重量百分比含量为1~5%,0.5~95%软膏基质,0.2~2%抑菌剂,1~4%促渗剂,1~2%丙二醇和水介质组成。其制备方法:a.酮咯酸氨丁三醇药液制备;b.空白膏剂的制备;c.软膏剂的制备。本发明膏剂通过经皮给药吸收,药效显著,有较好的抗炎止痛作用;毒副作用小,皮肤急性毒性很低,无刺激性和弱致敏性;产品稳定性好;本发明制备工艺简单,适合工业化批量生产。
Description
一、技术领域:本发明涉及一种镇痛药的膏剂及其制备方法,尤其是涉及一种含有作为有效成分的非甾体抗炎止痛药酮咯酸氨丁三醇的膏剂及其制备方法。
二、背景技术:酮咯酸氨丁三醇和其它非甾体抗炎药一样,其作用机理为合成前列腺素抑制剂。但它的全身镇痛作用较强。在标准的镇痛活性动物模型中,酮咯酸氨丁三醇的镇痛活性是阿司匹林的800倍,比消炎痛和萘普生强得多,相当或优于保泰松。多次试验中,其消炎活性相当于或强于消炎痛,强于萘普生,明显优于保泰松。在大鼠模型,酮咯酸氨丁三醇的退热活性强于阿司匹林和保泰松,相当于消炎痛和萘普生。酮咯酸氨丁三醇似乎抑制花生四烯酸和胶原引起的血小板凝集,但是不抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集,延长平均出血时间,所以传统未见有将酮咯酸氨丁三醇应用于现有的镇痛、消炎的外用药物;此外,将酮咯酸氨丁三醇作为外用膏剂的稳定性和皮下渗透性的有关文献未见报道。
三、发明内容:
1、发明目的:本发明提供酮咯酸氨丁三醇外用膏剂及制备方法,其目的是解决以住的外用镇痛、消炎药物效果不好,及将酮咯酸氨丁三醇作为外用膏剂时的稳定性和皮下渗透性等方面存在的问题。
2、技术方案:本发明是通过以下技术方案来实现的:
一种酮咯酸氨丁三醇外用膏剂,其特征在于:该膏剂的组方主要含有如下重量百分比的药物:
酮咯酸氨丁三醇 1~5%
基质 90~95%
抑菌剂 0.005~0.02%
氮酮 1~4%
pH调节剂 0.2~1%
丙二醇 0.5~2%其中基质为天然甘油脂类、烃类、类脂、水包油型基质和水溶性基质;其中天然甘油脂类为豚脂类和植物油;烃类为凡士林、石蜡和地蜡;类脂为羊毛脂、羊毛醇、蜂蜡和鲸蜡固体醇;水包油型基质为一价皂、十六醇和十八醇;油包水型基质为二价或多价金属皂、司盘和甘油脂;水溶性基质为甘油明胶、淀粉甘油、海藻酸钠、纤维素类及伯洛沙姆。
组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类,pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、稀盐酸的碱性或酸性溶液。
苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵,pH调节剂选用硼砂。
一种酮咯酸氨丁三醇外用膏剂的制备方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:
a、按权利要求1所述的组方取各组份备用;
b、药液配制:称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取酮咯酸氨丁三醇搅拌至溶解完全;
c、膏剂的制备:将基质适量加入步骤b的药液中,充分搅拌至均一体系,用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0~7.0,加蒸馏水达到膏剂浓度,并搅拌均匀即得。
一种酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,其特征在于:该凝胶的组方主要含有如下重量百分比的药物:
酮咯酸氨丁三醇 1~3%
基质 0.5~2%
抑菌剂 0.01~0.04%。
氮酮 1~6%
pH调节剂 0.2~0.5%
丙二醇 1~2%
蒸馏水 90~95%组方中的基质为聚乙二醇、卡波姆。
基质为卡波姆时,其用量为聚合物总重量的1.0%,组份中的氮酮为聚合物总重量的1.0%,丙二醇为聚合物总重量的1.0%。
组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类及其他类型的抑菌剂,pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、稀盐酸的碱性或酸性溶液。
苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵,pH调节剂选用硼砂。
一种酮咯酸氨丁三醇外用凝胶的制备方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:
a、按权利要求1所述的组方取各组份备用;
b、空白基质的制备:将基质按照处方重量百分比的二倍称量,加入注射用水溶胀备用;
c、药液配制:称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取酮咯酸氨丁三醇搅拌至溶解完全;
d、膏剂的制备:将b步骤制备的基质适量加入步骤c的药液中,充分搅拌至均一体系,用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0~7.0,加蒸馏水达到膏剂浓度,并搅拌均匀即得。
上述步骤d中,用硼砂溶液调节溶液的pH值为6.0。
3、优点及效果:通过本发明技术方案的实施,能够很好地解决以住的外用镇痛、消炎药物效果不好,及将酮咯酸氨丁三醇作为外用膏剂时的稳定性和皮下渗透性等方面存在的问题。本发明外用膏剂的优点如下:具有透皮渗透给药的特殊性质,皮下渗透效果好,本发明所用基质为卡波姆、加入透皮剂氮酮,能与水溶液混合,药物释放较快,不沾污皮肤,容易用水洗涤除去。可用于治疗和缓解各种肌肉、软组织和关节的中度及剧烈疼痛。如:缓解和治疗由肌肉、软组织的扭伤、挫伤、劳损、腰背部损伤等引起的中度及剧烈疼痛,以及各种关节疼痛。治疗效果好,在多次临床试验中,给中度或严重术后疼痛病人一次肌注酮咯酸氨丁三醇30mg-90mg,其镇痛效果优于类阿片镇痛剂吗啡6-12mg,度冷丁50-100mg,镇痛新30mg。酮咯酸氨丁三醇较小剂量(10mg)的疗效至少与类阿片镇痛剂相同。大手术后,酮咯酸氨丁三醇单剂口服5-30mg的疗效相当于或优于阿司匹林650mg、扑热息痛500-1000mg、格拉非宁400mg和萘普生500mg。
四、附图说明:附图1为本发明膏剂的pH值对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响示意图;
附图2为本发明中卡波姆的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响示意图;
附图3为本发明中氮酮的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响示意图;
附图4为本发明丙二醇的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响示意图。
五、具体实施方式:
实施例1:
本发明酮咯酸氨丁三醇外用膏剂,该膏剂的组方含有如下重量百分比的药物:
酮咯酸氨丁三醇 2%
凡士林 91%
苯扎氯铵 0.01%
氮酮 1.2%
硼砂 0.2%
丙二醇 1%
其它为蒸馏水
本发明酮咯酸氨丁三醇外用膏剂的制备方法,该方法包括如下步骤:
a、按权利要求1所述的组方取各组份备用;
b、药液配制:称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取酮咯酸氨丁三醇搅拌至溶解完全;
c、膏剂的制备:将基质适量加入步骤b的药液中,充分搅拌至均一体系,用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0~7.0,加蒸馏水达到膏剂浓度,并搅拌均匀即得。
实施例2:
本发明酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,该凝胶的组方含有如下重量百分比的药物:
酮咯酸氨丁三醇 2%
卡波姆 0.5%
苯扎氯铵 0.01%
氮酮 1%
硼砂 0.2%
丙二醇 1%
其它为蒸馏水
本发明酮咯酸氨丁三醇外用凝胶的制备方法,该方法包括如下步骤:
a、按上述组方取各组份备用;
b、空白基质的制备:将基质按照处方重量百分比的二倍称量,加入注射用水溶胀备用;
c、药液配制:称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取酮咯酸氨丁三醇搅拌至溶解完全;
d、膏剂的制备:将b步骤制备的基质适量加入步骤c的药液中,充分搅拌至均一体系,用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0,加蒸馏水达到凝胶浓度,并搅拌均匀即得。
实施例3:
本发明酮咯酸氨丁三醇外用膏剂,该膏剂的组方含有如下重量百分比的药物:
酮咯酸氨丁三醇 2%
甘油明胶 92%
苯扎氯铵 0.01%
氮酮 0.8%
硼砂 0.2%
丙二醇 0.7%
其它为蒸馏水
本发明酮咯酸氨丁三醇外用膏剂的制备方法,该方法包括如下步骤:
a、按权利要求1所述的组方取各组份备用;
b、药液配制:称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取酮咯酸氨丁三醇搅拌至溶解完全;
c、膏剂的制备:将基质适量加入步骤b的药液中,充分搅拌至均一体系,用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0~7.0,加蒸馏水达到膏剂浓度,并搅拌均匀即得。
在上述步骤d前适量加入抑菌剂,抑菌剂为苯甲酸。
本发明涉及的酮咯酸氨丁三醇膏剂具有稳定性好的特点,经过加速试验和常温留样观察证明其稳定性好。具体试验结果如下:
表1加速试验结果
批号 | 取样时间 | 时间(月) | 性状 | 有关物质(%) | 含量(%) |
040601 | 04.06.12 | 0 | 乳白色膏剂 | 0.18 | 97.9 |
04.07.13 | 1 | 乳白色膏剂 | 0.12 | 96.5 | |
04.08.13 | 2 | 乳白色膏剂 | 0.24 | 96.3 | |
04.09.13 | 3 | 乳白色膏剂 | 0.23 | 97.1 | |
04.12.13 | 6 | 乳白色膏剂 | 0.16 | 97.3 | |
040602 | 04.06.12 | 0 | 乳白色膏剂 | 0.25 | 100.1 |
04.07.13 | 1 | 乳白色膏剂 | 0.33 | 100.0 | |
04.08.13 | 2 | 乳白色膏剂 | 0.43 | 99.2 | |
04.09.13 | 3 | 乳白色膏剂 | 0.40 | 100.8 | |
04.12.13 | 6 | 乳白色膏剂 | 0.36 | 100.5 | |
040603 | 04.06.12 | 0 | 乳白色膏剂 | 0.16 | 98.9 |
04.07.13 | 1 | 乳白色膏剂 | 0.15 | 98.6 | |
04.08.13 | 2 | 乳白色膏剂 | 0.24 | 98.5 | |
04.09.13 | 3 | 乳白色膏剂 | 0.26 | 99.1 | |
04.12.13 | 6 | 乳白色膏剂 | 0.12 | 98.9 |
表1中,各批号为采用同一技术方案,但部分组份不同所制得的成品膏剂,从表1中可以看出,本发明膏剂放置于温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月,各项指标均无明显变化。
表2室温留样考察试验结果
批号 | 取样时间 | 时间(月) | 性状 | 有关物质(%) | 含量(%) |
040601 | 04.06.12 | 0 | 乳白色膏剂 | 0.18 | 97.9 |
04.09.13 | 3 | 乳白色膏剂 | 0.23 | 97.9 | |
04.12.13 | 6 | 乳白色膏剂 | 0.17 | 97.6 | |
040602 | 04.06.12 | 0 | 乳白色膏剂 | 0.25 | 100.1 |
04.09.13 | 3 | 乳白色膏剂 | 0.33 | 99.7 | |
04.12.13 | 6 | 乳白色膏剂 | 0.39 | 99.5 | |
040603 | 04.06.12 | 0 | 乳白色膏剂 | 0.16 | 98.9 |
04.09.13 | 3 | 乳白色膏剂 | 0.24 | 98.8 | |
04.12.13 | 6 | 乳白色膏剂 | 0.11 | 98.7 |
从表2中可以看出,本发明膏剂放置于温度25℃、相对湿度60%条件下6个月,各项指标均无明显变化。常温下留样观察试验结果表明其稳定性良好。
本发明采用酮咯酸氨丁三醇膏剂剂进行了透皮吸收试验,结果表明,所选的处方和工艺经过动物实验验证了其科学性和实用性。实验的过程和结果如下:
1.仪器与试药
改良的Franz扩散池(沈阳玻璃仪器厂),JASCO-PM1580型高效液相色谱仪(日本分光公司),JASCO-MV1575型检测器,JASCO-AS1555自动进样器,79HW-1型恒温磁力搅拌器(浙江乐清乐成电器厂),SCQ-50型超声清洗器(上海申波超声公司)。酮咯酸氨丁三醇原料药(由沈阳新地药业有限公司提供),甲醇为色谱纯(山东禹王试剂厂),氮酮为药用级(广州化学助剂厂),其它试剂为分析纯。
2.实验方法
2.1色谱条件
采用反相HPLC法测定经皮渗透接受介质中的酮咯酸氨丁三醇。用十八烷基硅烷键合硅胶为填料;以甲醇-水-冰醋酸(66∶34∶0.3)为流动相;检测波长为323nm。线性范围为15~100μg/mL。
2.2离体鼠皮的制备
取雄性大鼠断颈处死,剃毛,剥离腹部皮肤,在玻璃板上小心除去皮下脂肪组织和粘连物,用水和生理盐水冲洗干净,冷冻保存,待用。
2.3酮咯酸氨丁三醇体外经皮渗透实验
采用改进的Franz扩散池,供药池与接受池相连处有效面积为2.50cm2,接受液容积为13.0ml,在供药池中加入1.0g不同处方的酮咯酸氨丁三醇膏剂,接受池中加入pH=7.4的磷酸盐缓冲液,按规定时间取样,并全部更换接受液。所取样品用0.45μm的微孔滤膜过滤,进样20μL,按标准曲线计算药物的浓度,计算透过量。
2.4处方及工艺
取卡波姆,用注射用水浸泡,使之溶胀;用1%的硼砂溶液调节卡波姆溶液的pH值,使之成为透明膏剂,加入丙二醇,搅拌均匀,备用。用适量的注射用水溶解酮咯酸氨丁三醇,苯扎氯铵并将其加入膏剂基质中,加注射用水至全量,继续搅拌使其均匀。各处方中酮咯酸氨丁三醇的含量均为2%。
3.处方筛选结果
3.1膏剂的pH值对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响
如附图1所示,表明了本发明膏剂的pH值对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响的示意图,图中符号◆为pH=6、Jss=80.47μg/cm2时的测试结果,符号■为pH=5,Jss=41.8μg/cm2时的测试结果,符号▲为pH=7,Jss=30.53μg/cm2时的测试结果;固定卡波姆、丙二醇和氮酮的用量均为1.0%,用1%的硼砂溶液调节使膏剂的pH分别为5,6,7。考察膏剂的pH对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响。结果表明膏剂的pH为6时药物的渗透速度最大,Jss=80.47μg/cm2。
3.2卡波姆的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响
如附图2所示,它表明了卡波姆的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响的示意图,图中符号■为0.8%Carbopol Jss=104.7μg/cm2时的测试结果,符号◆为1.0%Carbopol Jss=80.5μg/cm2时的测试结果,符号▲为1.2%Carbopol Jss=19.3μg/cm2时的测试结果;固定丙二醇和氮酮的用量为1%,卡波姆的用量分别为0.8,1.0和1.2%并用硼砂调节膏剂的pH为6。考察卡波姆的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响。结果见图2。药物的经皮渗透速度为0.8%膏剂>1.0%膏剂>1.2%膏剂,但是由于卡波姆的用量为0.8%时,膏剂的强度不够,所以卡波姆的用量选择1.0%较为合适。
3.3氮酮的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响
如附图3所示,它表明了氮酮的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响的示意图,图中符号▲为2%Azone、Jss=180.9μg/cm2时的测试结果,符号◆为1%Azone、Jss=80.5μg/cm2时的测试结果,符号■为0.5%Azone、Jss=23.3μg/cm2时的测试结果;固定卡波姆和丙二醇的用量为1.0%,氮酮的用量为0.5,1.0和2.0%,用硼砂调节膏剂的pH为6,考察氮酮的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响。结果见图3。结果表明随氮酮的用量的增加药物的渗透速度增加,但是考虑到氮酮的用量为2.0%的膏剂的强度减弱,因此选择氮酮的用量为1.0%。
3.4丙二醇的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响
如附图4所示,它表明了丙二醇的用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响的示意图,图中符号◆为1.0%丙二醇、Jss=80.5μg/cm2时的测试结果,符号▲为2%丙二醇、Jss=62.2μg/cm2时的测试结果,符号■为0.5%丙二醇、Jss=40.7μg/cm2时的测试结果;固定卡波姆和氮酮的用量为1.0%,丙二醇的用量分别为0.5,1.0和2.0%,用硼砂调节膏剂的pH为6,考察助渗剂丙二醇用量对酮咯酸氨丁三醇经皮渗透的影响。结果见图4。结果表明当丙二醇的用量为1.0%时,膏剂的渗透速度最快,因此选择丙二醇的用量为1.0%。
对本发明酮咯酸氨丁三醇制备的外用凝胶进行主要药效学试验如下:
酮咯酸氨丁三醇外用凝胶对角叉菜胶致大鼠足肿胀有显著的抑制作用,对大鼠棉球肉芽肿的形成有明显的抑制作用;对二甲苯致小鼠耳肿胀有明显的抑制作用;可使皮下注射甲醛所致疼痛反应明显减轻;小鼠尾根部加压法实验结果表明具有明显的镇痛作用。以上结果提示,本发明外用凝胶对多种类型的炎症及疼痛反应有较强的抑制作用。
1.试验目的:
通过多种抗炎、镇痛试验,验证酮咯酸氨丁三醇外用凝胶抗炎镇痛活性。
2.试验材料:
2.1受试药物:
酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,含量为0.25%、0.5%和1.0%,基质为卡波母,由辽宁长生药物研究开发有限公司提供,批号:20040301。扶他林乳胶剂,含量为1.0%,北京诺华制药有限公司生产,批号:20030208。
2.2受试动物:
昆明种小鼠,雌雄兼用,体重19~22g;Wistar种大鼠,雄性,体重140~175g。均由沈阳医学院实验动物中心提供,许可证号:SCXK(辽)2003-0016。
2.3试剂:
角叉菜胶,由辽宁省医药工业研究院提供,临用前一天用生理盐水配成1%浓度。二甲苯和甲醛,均由上海化学试剂二厂生产。
2.4实验室条件:
实验室温度为18~22℃;实验室相对湿度为40~65%。
3.试验方法与结果:
3.1对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的抑制作用
取50只雄性大鼠,按体重随机分5组,每组10只。即,基质对照组,涂卡波母;阳性对照组,涂1%扶他林乳胶剂;酮咯酸氨丁三醇外用凝胶大、中、小剂量组,分别涂1.0%、0.5%和0.25%本发明外用凝胶。试验前用软尺测每只大鼠右后足踝关节部周长,然后涂药1次(0.05g/只),药后1h,在给药部位皮下注射1%角叉菜胶0.1ml。之后,分别测定1、2、3、4、5小时右后足踝关节周长,与给药前周长差值作为肿胀度,进行组间t检验。结果见表1。
表1对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响
组别 | 剂量(%) | 不同时间右踝关节肿胀度(X±SD,mm) | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5(h) | ||
基质对照扶他林酮咯酸大中小 | -1.01.00.50.25 | 4.26±1.014.18±0.924.21±0.664.08±0.874.32±1.11 | 4.93±0.083.96±0.95*3.91±0.88**4.20±0.714.90±0.74 | 5.38±0.813.46±0.89**3.96±1.00**3.90±0.74**4.99±0.59 | 4.64±1.033.31±0.89**3.31±0.92**3.66±0.74*4.58±0.57 | 4.52±0.933.10±0.87**3.13±0.89**3.56±0.64*4.41±0.54 |
与基质对照组比较,*p<0.05 **p<0.01
结果表明,酮咯酸氨丁三醇外用凝胶对角叉菜胶致大鼠足肿胀有明显的抑制用(p<0.05,0.01),且药效随剂量增加而增加,其作用与扶他林乳胶剂相当。
3.2对大鼠棉球肉芽肿的抑制作用
取上述大鼠50只,按体重随机分为5组,每组10只。分组及给药剂量同试验1。大鼠腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉,在每只鼠的左右蹊部用碘酒消毒,75%酒精棉球脱碘后,各切1cm长小口,用眼科镊子将20mg的高压灭菌棉球(青霉素和链霉素混合液0.2ml浸泡、烘干)从切口处植入皮下,随即缝合皮肤。次日,开始在大鼠左右蹊部涂基质或药物,连续给药5天。第6天打开原切口,将棉球连同周围结缔组织一起取出,剔除脂肪组织,放烘箱中70℃烘干,称重。将称得的重量减去棉球原重量即得肉芽肿重量,比较各组肉芽肿重量。结果见表2。
表2对大鼠棉球肉芽肿的抑制作用(X±SD)
组别 | 剂量(%) | 动物数(只) | 肉芽肿干重(mg) |
基质对照扶他林酮咯酸 大中小 | -1.01.00.50.25 | 1010101010 | 53.5±4.94**34.6±5.49**25.8±6.18**△△32.8±5.76**46.3±8.90** |
与基质对照组比较**p<0.01;与扶他林组比较△△p<0.01
结果表明,酮咯酸氨丁三醇外用凝胶对大鼠棉球肉芽肿有明显的抑制作用(p<0.01),其作用明显强于扶他林乳胶剂。
3.3对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用
取上述雄性小鼠60只,按体重随机分为5组,每组12只。即:基质对照组,涂卡波母;阳性对照组,涂1%扶他林乳胶剂;酮咯酸氨丁三醇外用凝胶大、中、小剂量组,涂1%、0.5%和0.25%本发明外用凝胶。将药物涂于动物。右耳廓,涂药1次(0.01g/只)。药后1h,右耳涂二甲苯致炎,致炎20分钟后,脱臼处死动物,在左右耳相同部位用直径7mm打孔器切下耳片,用扭力天平称重,以左右耳重量差作为肿胀度进行组间t试验。结果见表3。
表3对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(X±SD)
组别 | 剂量(%) | 动物数(n) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(%) |
基质对照 | - | 12 | 6.32±0.51 | - |
扶他林酮咯酸 大中小 | 1.01.00.50.25 | 12121212 | 4.23±0.87**3.26±0.92**△3.63±0.85**5.74±0.81 | 33.148.442.69.18 |
与基质对照组比较**p<0.01
与扶他林组比较△p<0.0 1
结果表明,酮咯酸氨丁三醇外用凝胶对二甲苯致小鼠耳肿胀有明显的抑制作用(p<0.01),其作用强于扶他林乳胶剂。
3.4对小鼠甲醛致痛反应的影响
取60只雄性小鼠,随机分5组,组别剂量同前。在右前足涂药1次(0.01g/只),给药20分钟后,所有小鼠右前足趾背部皮下注射2.5%甲醛溶液30ml/只,按4级评分定量表示痛反应:
0分:两前足均接触地面,行走自如;
1分:右前足轻微接触地面,走动明显跛行;
2分:右前足悬空抬起;
3分:小鼠舔咬或抖动注射侧的右前足。
每间隔5分钟,记录1次反应,观察注射甲醛后5、15、30、45和60分钟各时间的得分。结果见表4。
表4对甲醛致小鼠疼痛的影响(x±SD,n=12)
组别 | 剂量(%) | 注射后不同时间(分钟)疼痛分值 | ||||
5 | 15 | 30 | 45 | 60 | ||
基质对照扶他林酮咯酸大中小 | -1.01.00.50.25 | 2.58±0.512.68±0.492.59±0.662.75±0.622.66±0.64 | 2.51±0.522.24±0.622.18±0.582.56±0.672.24±0.63 | 2.43±0.511.82±0.571.34±0.48*1.83±0.582.41±0.51 | 2.26±0.621.41±0.67*1.17±0.72**1.50±0.79*2.00±0.60 | 1.92±0.511.26±0.74*0.76±0.62**1.08±0.79**1.76±0.56 |
与基质对照组比较,*p<0.05 **p<0.01
结果表明,酮咯酸氨丁三醇外用凝胶对甲醛致小鼠疼痛有明显的抑制作用(p<0.05,0.01),且大剂量与扶他林乳胶剂比较作用略强。
3.5小鼠尾根部加压法试验
取上述小鼠若干,雌雄兼用,置弹簧压力测痛仪的固定盒内,测小鼠加压重量(痛阈值,g)。挑选痛阈值在50~80g的小鼠50只,雌雄各半,随机分为5组,每组10只。分组及给药剂量同试验4,给药部位为距小鼠尾根部1cm处,每天给药1次,连续给药3天,于末次药后1小时,测各组动物痛阈值。结果见表5。
表5小鼠尾根部加压法试验结果
组别 | 动物数(n) | 不同时间痛阈值(X±SD,g) | |||
0 | 30 | 60 | 90(分) | ||
基质对照扶他林酮咯酸 大中小 | 1010101010 | 65.1±9.6465.5±9.8865.9±9.9163.7±8.5863.8±8.72 | 65.2±9.3378.2±11.0*88.6±7.60**73.0±11.572.8±10.9 | 65.5±9.3090.5±12.3**102.4±10.6**80.0±9.94**74.5±9.07 | 65.6±9.2295.9±9.75**129.8±9.05**85.5±11.2**81.3±8.68** |
与空白对照比较,*p<0.05 **p<0.01
结果表明,酮咯酸氨丁三醇外用凝胶明显升高加压法致小鼠尾根部疼痛的痛阀值(p<0.05,0.01),其作用与扶他林乳胶剂相当。
4.试验结论
酮咯酸氨丁三醇外用凝胶对角叉菜致大鼠足肿胀有明显的抑制作用;可明显抑制大鼠棉球肉芽肿的形成:对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著的抑制作用;可使皮下注射甲醛疼痛明显减轻;小鼠尾根部加压法实验结果表明,具有明显的镇痛作用。以上试验结果表明,本发明外用凝胶具有抗炎镇痛作用,其作用强于扶他林乳胶剂。
综上所述,采用本发明组方和制备方法制备的外用镇痛、消炎膏剂、凝胶,具有良好的皮下渗透性和稳定性,尤其是当卡波姆为膏体总重量的1.0%,氮酮为聚合物总重量的1.0%,丙二醇为聚合物总重量的1.0%,膏剂的pH为6时,达到了最佳的渗透速度和膏剂强度。
Claims (10)
1.一种酮咯酸氨丁三醇外用膏剂,其特征在于:该膏剂的组方主要含有如下重量百分比的药物:
酮咯酸氨丁三醇 1~5%
基质 90~95%
抑菌剂 0.005~0.02%
氮酮 1~4%
pH调节剂 0.2~1%
丙二醇 0.5~2%
其中基质为天然甘油脂类、烃类、类脂、水包油型基质和水溶性基质;其中天然甘油脂类为豚脂类和植物油;烃类为凡士林、石蜡和地蜡;类脂为羊毛脂、羊毛醇、蜂蜡和鲸蜡固体醇;水包油型基质为一价皂、十六醇和十八醇;油包水型基质为二价或多价金属皂、司盘和甘油脂;水溶性基质为甘油明胶、淀粉甘油、海藻酸钠、纤维素类及伯洛沙姆。
2.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇外用膏剂,其特征在于:组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类,pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、稀盐酸的碱性或酸性溶液。
3.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇外用膏剂,其特征在于:苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵,pH调节剂选用硼砂。
4.一种酮咯酸氨丁三醇外用膏剂的制备方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:
a、按权利要求1所述的组方取各组份备用;
b、药液配制:称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀,再称取酮咯酸氨丁三醇搅拌至溶解完全;
c、膏剂的制备:将基质适量加入步骤b的药液中,充分搅拌至均一体系,用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0~7.0,加蒸馏水达到膏剂浓度,并搅拌均匀即得。
5.一种酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,其特征在于:该凝胶的组方主要含有如下重量百分比的药物:
酮咯酸氨丁三醇 1~3%
基质 0.5~2%
抑菌剂 0.01~0.04%。
氮酮 1~6%
pH调节剂 0.2~0.5%
丙二醇 1~2%
蒸馏水 90~95%组方中的基质为聚乙二醇、卡波姆。
6.根据权利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,其特征在于:基质为卡波姆时,其用量为聚合物总重量的1.0%,组份中的氮酮为聚合物总重量的1.0%,丙二醇为聚合物总重量的1.0%。
7.根据权利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,其特征在于:组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类及其他类型的抑菌剂,pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、碱性溶液。
8.根据权利要求7所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,其特征在于:苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵,pH调节剂选用硼砂。
9.一种酮咯酸氨丁三醇外用凝胶的制备方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:
a、按权利要求5所述的组方取各组份备用;
b、空白基质的制备:将基质按照处方重量百分比的二倍称量,加入注射用水溶胀备用;
c、药液配制:称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和抑菌剂充分溶解均匀,再称取酮咯酸氨丁三醇搅拌至溶解完全;
d、膏剂的制备:将b步骤制备的基质适量加入步骤c的药液中,充分搅拌至均一体系,用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0~7.0,加蒸馏水达到凝胶浓度,并搅拌均匀即得。
10.根据权利要求9所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝胶,其特征在于:上述步骤d中,用硼砂溶液调节溶液的pH值为6.0。
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