CN1684709A - 局部用的药物学载体 - Google Patents

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Abstract

提供了提高局部给药的药物学和药理学活性化合物的功效和/或跨皮肤转运的方法，所述的方法包括将该药物学或药理学活性化合物结合在载体中的步骤，该载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物。

Description

局部用的药物学载体
发明领域
本发明涉及用于局部给药药物学或药理学活性化合物的载体。
发明背景
在本说明书中，在引用或讨论文件、条目或知识项目时，这种引用或讨论不能被视作认可该文件、条目或知识项目在优先权日是：共有常识的一部分；或者已知与解决有关本说明书的任何问题的尝试相关。
药物运输的主要目标是要在目的作用位点产生合适的生物学效果，载体的选择对于局部释放的药物学或药理学活性化合物的功效非常重要。然而，如果药物不具有正确的生化属性来确保在通过皮肤后以生物学活性形式从制剂中释放到靶作用位点，那么该药物的生物学活性将是亚理想的。
药物通过皮肤转移
当药物从制剂中释放时，首先分散到角质层的外层脂中，吸收的程度主要取决于该药物在这些脂中的溶解度和该药物在皮肤和制剂间的分配系数。使该吸收程度最大化的简单方法是选择能使药物剂量达到其溶解度极限的制剂组分。Ostrenga等通过操纵水和丙二醇的配比来提高两种皮质固醇的溶解性和分散特性证实了这一原则，这证明了最有效的制剂是那些在最终药物产品中含有足量丙二醇而能溶解最大药物浓度的制剂(Ostrenga J.Steinmetz C，Poulsen B.Significance ofvehicle composition 1.Relationship between topical vehicle composition，skin penetrability，and clinical efficacy.J.Pharm.Sci.1971；60：1175-1179)。
已有报道称过饱和系统比促进药物皮肤渗透的单一系统具有更高的热动力学活性。使用挥发性和非挥发性溶剂混合物的药物溶剂系统作为载体，在挥发性化合物从皮肤挥发后，该系统在皮肤表面产生过饱和溶液而刺激药物吸收。人们认为一些透皮肤途径运输系统(transdermal patch delivery systems)具有从皮肤吸收水的能力，产生过饱和溶液而提高药物的热动力活性，于是就促进了该药物通过皮肤。然而，使用混合的挥发性或非挥发性运输系统的一个主要问题是制备可再生系统困难，因为挥发的速度和程度很大程度上依赖于应用过程中的环境条件。吸收动力学的不确定性导致药物的运输效果发生波动且临床效果不可靠。
如果没有合适的溶剂系统，可以使用悬液。在这些制剂中，加入的药物化合物的颗粒大小对有效吸收有非常大的影响。Barrett等用氟轻松(fluocinolone acetonide)证明了这一点(Barrett CW，Hadgraft JW，Caron GA，Sarkany I.The effect of particle size and vehicle on thepercutaneous absorption of fluocinolone acetonide.Brit.J.Dermatol.1965；77：576-78)，将该制剂应用到志愿者前臂的皮肤上并测量血管收缩的程度，使用微粉化药物的那些制剂的效果最大，该微粉化药物用丙二醇制成了溶液。这表明药物的溶解性和分散属性在促进皮肤吸收方面是非常重要的参数。在理论上这意味着具有良好的油和水溶解性和平衡的分散系数的药物会更好地透过皮肤。
现代药物一般不具有最佳的溶解特性，该溶解特性通常用溶解参数来量化。已经证实皮肤的该参数大约为10，因此具有与其相似溶解参数的药物可以自由溶解而产生大的跨皮肤浓度梯度或高的分散系数。Potts和Guy对皮肤渗透性数据进行分析证实了其重要性(Potts RO，Guy RH.Predicting skin permeability.Pharm.Res.1992；9：663-669)，Potts和Guy测定了90种化合物水溶液的渗透性，并证实了通过皮肤的渗透系数(Kp)与辛醇-水分散系数和分子量间存在如下关系：
Log Kp(cm S-1)＝-6.3+0.71logP-0.0061MW(r2＝0.69)
该等式强调了溶解性和分散系数的重要性，但是与许多数学结构式表示的活性关系一样，其对三维问题给出一个二维答案。例如，用该等式计算通过皮肤的流量产生一个依赖于分散系数的抛物线，这仍然不清楚。如果存在真正的线性浓度梯度，那么该浓度梯度越高，皮肤吸收性就越高。该关系不是线性的事实证明了存在身体限制，如皮肤毛孔数量或物化压力，另外，溶解性、分解性和分散性也促进膜的转运。这表明logP(高亲脂性化合物)高时，角质层向外转运的速率是有限的或具有高logP值的药物一般具有低的水溶解性。这意味着脂溶性药物倾向于驻留在磷脂膜中，因为它们天然地是亲脂性的，也就是说，该药物停留在皮肤中不能释放到靶位点。
基于上述等式和相关的假设，药物是通过浓度梯度转移通过皮肤的，这表明logP为1-3的药物更可能通过皮肤而扩散。然而，这仅能用来鉴别较容易通过皮肤的药物，并不能促进低溶解性、高亲脂性药物的转运。
皮肤促进剂
许多现代药物是亲脂性的，所以已设计出了许多皮肤促进剂和各种配制技术来提高其跨皮肤吸收。皮肤促进剂一般通过溶解或干扰脂基质来特定地修饰角质层结构，从而提高药物化合物的渗透性。该促进剂的例子包括化合物如羊醋酸、油酸、氮酮(Azone)、癸甲基亚砜和羟基月桂酸。例如，在角质层脱脂后黄体酮的皮肤吸收增加了143％，在将角质层完全去除后提高到843％。利用这种介入式修饰，重复使用该系统治疗的经常报道的疾病包括接触性皮炎，皮肤发红，痒和需要药膏在身体四周移动或在身体四周使用药物来防止局部发炎的炎症。据说上述发红在除去斑点后数小时内消失，但是在使用这种跨膜运输系统的长期危险和安全方面得到越来越多的关注，这主要是因为药物渗透性的提高是以破坏皮肤最重要的保护层为代价的。
Morgan，TM等(1998)″Enhanced transdermal delivery of sexhormones in swine with a novel topical aerosol″J.Pharm.Sci.87(10)：1219-1225的研究调查了睾丸激素和雌二醇的跨膜运输，其使用含有渗透促进剂padimate O的新的定量的局部用气雾剂。该作者宣称该剂量系统是可变的，能四处移动而提供更大的应用表面积。但是定量装置的有效使用需要配合且需要手工灵巧。而且，该剂量四处移动是不必要的，因为该促进剂是羟基月桂酸，其会损害皮肤并导致发炎和红斑。因此。这种气雾剂定量给药系统并不比含有促进剂的药膏更具有优势。
已经进行了许多尝试来制备对皮肤具有较小刺激性的药物运输系统，但是没有一种提供了商业上可接受的产品。例如：
●美国专利No.6,479,540揭露了使用基于母育酚的运输系统来溶解带电荷的双染色性和可溶性的药物活性化合物。该专利教导了带电荷的生育酚酯，如磷酯、琥珀酸酯、天冬氨酸酯形成离子对作为合适的药物底物分别与母育酚乳剂结合。因此该制剂使活性化合物更具亲脂性并与微囊(miscelles)结合而更好地转运通过粘膜。
●美国专利No.5,583,105揭露了使用母育酚和母育酚衍生物，包括生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)作为溶剂来高浓度溶解某药物以用于药物学用途。在药物运输领域乳剂和使用增溶剂的乳化作用具有很长的历史。TPGS是用作药物学可接受的水混溶性增溶剂，没有关于TPGS与亲脂性药物间会发生任何其它相互作用的任何教导。
●国际专利WO 96/21440公开了通过共价连接肌醇磷酸和二磷酸酯分子来提高医药试剂的生物利用率的方法。据说相对于未配合试剂，该得到的配合物使水溶性增加。
因此，有效的局部用药物运输需要该药物能溶解于生物学介质的水溶液并具有合适的形式而使单个药物分子或药物分子的非常小的集合体能够转移。这个目的对于具有脂溶性而没有良好水溶性的药物是非常困难的，除非该运输系统被正常的膜转移细胞所识别。这种药物分子具有疏水性区域，因此在转运发生时在介电常数高的水富集介质中形成大的聚集体。
因此，需要能局部地运输大量药物学或药理学活性化合物并提高该药物学或药理学活性化合物在靶位点的吸收而不伤害皮肤的合适载体
本发明的简要说明
惊讶地发现，含有药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸脂，如磷酸生育酚与药物或该药物的磷酸化类似物的复合体的载体组合物可以使药物学或药理学上的活性化合物快速有效地转运。
当局部应用时，所述药物通过皮肤吸收而不会产生发炎或损坏的迹象。这种载体可以用于需要慢性调控的治疗和需要该载体来减少副作用并改善病人状况的情况。
公知地，许多亲脂性磷酸酯在细胞功能方面非常重要，其可以在体内被有效地转运。这些转运机制能耐受与该亲脂性磷酸酯结合的物质，因而使这些化合物具有作为促进剂的独特性质。
根据本发明的第一方面，提供了用于局部给药药物学和药理学活性化合物的载体，所述的载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
优选地，上述药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸衍生物复合体选自生育酚的一种或多种磷酸衍生物复合体。
根据本发明的第二方面，提供了提高局部给药的药物学和药理学活性化合物的功效和跨膜运输的方法，该方法包括将所述的药物学或药理学活性化合物与载体结合的步骤，该载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
优选地，上述药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸衍生物复合体选自生育酚的一种或多种磷酸衍生物复合体。
本发明还提供了有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体，如生育酚磷酸衍生物复合体与其它的载体制备中的赋型剂一起用于局部给药药物学或药理学活性化合物的用途。
本发明还提供了含有一种或多种药物学或药理学活性化合物和载体的药物学组合物，该载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体，如生育酚的磷酸衍生物复合体。
根据本发明的另一方面，提供了提高局部给药的药物学和药理学活性化合物的功效和跨膜转运的方法，该方法包括将该药物学或药理学活性化合物与载体结合，该载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
本发明的这一方面包括用于药物学和药理学活性化合物局部给药的载体，所述的载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
本发明所用的术语“载体”是指在局部地向人或其它动物皮肤给药时为了达到系统性或皮肤性效果所使用的任何制剂。其包括但不限于设计来改变吸收动力学以利于线性释放的霜剂、洗剂、凝胶、乳剂、脂质体、气雾剂、药膏、泥敷剂、皮下长效剂(subcutaneous depots)、贴膏和持续释放系统。
本发明所用的术语“有效量”是指能使药物学或药理学活性化合物以一定量渗透过角质层到达皮肤的表皮或真皮层而可检测程度地有效缓解患者呈现的一种或多种症状的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体的量。药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体的该有效量的范围高至该载体总重量的99％w/w。本发明的普通技术人员能够理解实际的量根据药物的不同而不同。对于提供药物治疗范围的量该有效量是足够的。使用的量还依赖于所用的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体是否具有配制属性，如增溶作用或表面活性。如果药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸酯复合体具有增溶剂的作用，那么该有效量将依赖于制剂中的药物浓度，其范围为40-90％w/w，优选为45-75％w/w，更优选为50-60％w/w。当药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸酯复合体不需要增溶属性时，该有效量的范围可以为0.01-20％w/w，优选为1-15％w/w，更优选为5-10％w/w。
优选地(当增溶属性是不需要时)，生育酚的一种或多种磷酸衍生物复合体的该有效量的范围为载体总重量的0.1-10％w/w，更优选为5-10％w/w，更优选为7.5％w/w。
术语“药物学上可接受的亲脂性化合物”是指不带电荷且不容易形成氢键，因而能容易地插入到脂质层的、能磷酸化(该磷酸基是亲水的，而使该化合物具有表面活性)的，且可接受地用于药物学化合物或促进药物学化合物吸收的化合物。这种化合物的例子包括生育酚(维生素E)、视黄醇(维生素A)、甲萘醌(维生素K)、生育三烯醇和钙化醇(维生素D)。基于我们对磷酸生育酚复合体的测试结果，我们预计其它药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸衍生物会产生同样的结果。该预计是基于如下事实：亲脂性的磷酸化合物已知对于分子功能是重要的且在体内能有效转运。虽然没有相关的理论，但是可以相信这些亲脂性的磷酸化合物具有支持皮肤中的转运机制的功能，因此其具有作为促进剂的独特价值。
上述“药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸衍生物”包括通过氧与磷酸基的磷原子共价结合而形成碳-氧-磷键的化合物。该氧原子一般来源于亲脂性的药学上可接受的化合物的羟基，该磷酸衍生物可以以游离磷酸或其盐，具有两分子药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸酯或其中的游离磷酸氧原子与烷基或取代的烷基结合的磷脂酰化合物的形式存在。
术语“亲脂性化合物的磷酸衍生物复合体”是指亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物的反应产物和一种或多种复合的试剂，该试剂选自两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮功能基的氨基酸和富含这些氨基酸的蛋白质，如国际专利申请No.PCT/AU01/01476中的公开。
优选地，生育酚的该磷酸衍生物复合体由单磷酸生育酚衍生物和双磷酸生育酚的混合物制备，其中单磷酸生育酚衍生物的含量不少于双磷酸生育酚的量，例如该混合物含70％的磷酸生育酚和25％的双磷酸生育酚。
上述优选的复合体试剂选自精氨酸、赖氨酸和三取代胺，如具有如下结构式的氨基酸：
                       NR1R2R3
其中R1选自C6到C22直链或支链混合烷基基团及其羰基衍生物；R2和R3独立地选自H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X或CH2CH2CHOHCH2OPO3X，其中如果是R2和R3不都是H时，X是H、Na、K或者链烷醇胺；
其中当R1是RCO时，R2可以是CH3，R3可以是(CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3，或者R2和R3可以都是N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-。
优选地，上述生育酚的一种或多种磷酸衍生物复合物选自十二烷基亚氨基二丙酸单磷酸生育酚、十二烷基亚氨基二丙酸二磷酸生育酚和其混合物。
本发明所用的术语“药物学或药理学活性化合物”是指可以应用于人或牲畜的药物学活性化合物。药物化合物的例子包括但不限于麻醉型止痛剂，如吗啡和左啡诺(Levorphanol)；非麻醉型止痛剂，如可待因和醋氨酚；皮质类固醇(Corticosteroids)，如可的松；麻醉剂，如丙泊酚(propofol)；止呕剂，如东莨菪碱；类交感神经药，如肾上腺素(Adrenaline)和多巴胺；抗癫痫药，如磷苯妥英(fosphenytoin)；抗发炎药，如布洛芬，包括α-布洛芬、丁子香酚、水飞蓟宾(Silybin)、大豆异黄酮，环烯醚萜甙(iridoid glycosides)，包括桃叶珊瑚苷和梓醇；倍半萜烯内酯，包括Arnica chamissonis的假愈创木内脂(pseudoguaianolide)；萜，包括迷迭香酸和迷迭香酚；苯酚配醣包括水杨酸盐、水扬酸、水杨甙及水杨酸；triterpenestaxasterol或α-山莴苣醇；异山莴苣醇，p-对羟基苯乙酸衍生物蒲公英甙；对苯二酚衍生物，包括熊果甙；苯烷酮(phenylalkanones)，包括生姜和shagaols，金丝桃素；酰基间苯三糖苷(acylphloroglucides)包括黄腐酚、蛇麻酮、律草酮和2-甲基丁-3-烯-2-醇。该药物学或药理学活性化合物可以是任何合适的形式，包括磷酸衍生物。
本领域的普通技术人员都知道在载体中可以使用那些其它的赋形剂。其它赋形剂的选择依赖于药物学或药理学活性化合物的属性。其它赋形剂的例子包括溶剂、表面活性剂、缓和剂、防腐剂、着色剂、芳香剂等。其它赋形剂的选择还依赖于所用的局部给药的形式。
用于本发明载体的一般的赋形剂含有61.95％的去离子水、5.00％的丙三醇、0.05％的EDTA三钠、0.50％的卡波姆(carbomer)(CarbopolUltrez 10)、2.00％的Phoenoxol T(棕榈醇和ceteareth-20)、1.00％甘油硬脂酸脂(Emerest 2400)、5.00％异丙基豆蔻酸脂(Pelemol IPM)、3.50％十六烷基己酸乙酯(Pelemol 168)、3.50％异十六烷基山嵛酸盐酯(Pelemol ICB)、3.00％油酸芥酸甲酯(CetiolIJ-600)、0.50％矽灵(Dow200，100cst.)、5.00％去离子水、0.50％三乙醇胺(99％)和1.00％Germaben II(丙二醇，双咪唑烷基脲，羟苯甲酯(methylparaben)和羟苯丙酯(propylparaben))。
附图的简要说明
图1：在去卵巢无毛兔的血浆样品中测得的总雌激素(平均值±SE)的改变，对该兔应用含有大约0.17ug的雌激素(E)或磷酸雌激素(EP)的制剂；
图2：在去卵巢无毛兔的血浆样品中测得的总雌激素(平均值±SE)的改变，对该兔应用含有大约0.17ug溶于乙醇的E或EP的制剂；
图3：在应用含有氚E或EP的制剂后24小时，去卵巢无毛兔中氚E与氚EP的吸收百分比；
图4：在去卵巢无毛兔的血浆样品中测得的总睾丸激素(平均值±SE)的改变，对该兔应用含有大约1.00ug±0.02ug的T或TP的制剂；
图5：在6小时(上图)和2小时(放大图，下图)后记录的阿托品(2mg/kg，IV)制剂对有意识兔的心跳(HR)的影响。箭头表示给药的时间；
图6：在6小时(上图)和2小时(放大图，下图)后记录的阿托品(20mg/kg，IV)制剂对有意识兔的动脉血压(MAP)的影响。箭头表示给药的时间；
图7：在24小时(上图)和2小时(放大图，下图)后记录的阿托品(20mg/kg，IV)制剂对有意识兔的心跳(HR)的影响。箭头表示给药的时间；
图8：在24小时(上图)和2小时(放大图，下图)后记录的阿托品(20mg/kg，IV)制剂对有意识兔的动脉血压(MAP)的影响。箭头表示给药的时间；
图9：2小时后测得的在腹膜内给予3或10mg/kg吗啡对爪收缩时间的影响；
图10：2小时(汇集的数据)后测得的在载体中含10mg/kg吗啡对爪收缩时间的影响；
图11：对照载体(每一种n＝3)或吗啡(每一种n＝3)的图2数据的日平均图；
图12：2小时(汇集的数据)后测得的在载体中含10mg/kg吗啡对爪收缩时间的影响；
图13：对照载体(每一种n＝3)或吗啡(每一种n＝3)的图4数据的日平均图；
实施例
通过下面的非限制性实施例进一步解释和阐述本发明。
实施例1
本发明的载体霜剂制备如下：
相A  W/W
去离子水丙三醇EDTA三钠Carbomer(Carbopol Ultrez 10)2十二烷基亚氨基二丙酸磷酸生育酚1  61.95％5.000.050.507.50
相B
棕榈醇(和)ceteareth-20(phoenoxol T)3甘油硬脂酸脂(Emerest 2400)4异丙基豆蔻酸脂(Pelemol IPM)3十六烷基己酸乙酯(Pelemol 168)3异十六烷基山嵛酸盐酯(Pelemol ICB)3油酸芥酸甲酯(Cetiol J-600)4矽灵(Dow 200，100cSt.)5  2.001.005.003.503.503.000.50
相C
去离子水三乙醇胺(99％) 5.000.50
相D
丙二醇(和)双咪唑烷基脲(和)羟苯甲酯(和)羟苯丙酯(Germaben II)6 1.00
1.Vital Health Sciences Pty Ltd
2.B.F.Goodrich，Incorporated
3.Phoenix Chemical，Incorporated
4.Cognis，Incorporated
5.Dow-Corning，Incorporated
6.ISP Corporation
步骤
步骤：将相A系列减去Carbomer与十二烷基亚氨基二丙酸磷酸生育酚搅拌混合，溶解后，将Carbomer分散在该溶液中。开始加热相A到70-75℃，进行足够的搅拌。彻底搅拌使十二烷基亚氨基二丙酸磷酸生育酚分散在Carbomer胶中。混合相B的各系列，加热到75-80℃，进行足够的搅拌。使相A均一并维持在70-75℃，使相B均一并维持在75-80℃。将相B加入到相A中，进行足够的搅拌。将相AB冷却到50℃，然后将相C溶液加入到AB中。继续搅拌ABC直到45℃。将相D加入到ABC中，继续搅拌到35℃。
实施例2
在该实施例中评估了雌二醇和磷酸雌二醇在无毛兔模型中的跨膜运输。
方法
动物：在用异氟烷(isoflurane)麻醉的情况下将23只雌性白化病无毛兔的卵巢切除，试验前恢复10天。这样清除了体内的所有雌性激素。
血液样品：在使用雌二醇(N＝5)和磷酸雌二醇(N＝6)制剂后0、1、2、4、8、16和24小时，从意识受限鼠的尾静脉取得血液样品，收集血液到EDTA管中，然后5000rpm离心10分钟。收集血浆，在-80℃保存直到测试。
跨皮肤制剂的制备和应用：雌二醇和磷酸雌二醇由Vital HealthSciences Pty Ltd提供，并在应用前约1小时以20ug/ml的浓度配制到实施例1的载体霜剂中。
磷酸雌二醇(EP)：将4.3mg EP溶解在17.3ml丙酮(0.25mg/ml)中，20ul转移到Eppendorf管中并将溶剂在氮气流中蒸发。然后加入0.999g实施例1的载体霜剂，用玻璃棒混合并离心。重复5次，最后的浓度为4.90ug/ml。
雌二醇(E)：将6.7mg溶解在26.8ml纯乙醇(0.25mg/ml)中，20ul转移到Eppendorf管中并将溶剂在氮气流中蒸发。然后加入1.003g实施例1的载体霜剂，用玻璃棒混合并离心。重复5次，最后的浓度为4.89ug/ml。
溶于乙醇的E和EP制剂：将0.5mg E和EP与50ml部分乙醇混合，将20ul这种溶液直接应用到皮肤上。
在麻醉兔背脊皮肤的大约4cm2的区域标记上不能擦除的点标记，将各种制剂用于该区域。用弯曲的玻璃杆涂抹器将约30±3.2mg制剂(含有0.15±0.02ug E或EP)应用到所述位点，“涂抹”该制剂直到其被皮肤吸收，这费时5-10分钟。在该过程中要注意该制剂粘度的任何改变，对于每个动物，称量应用制剂的量并测量应用位点的面积。
器官收集：检测24小时后，用过量的麻醉剂将动物杀死，收集所有的器官，在-80℃保存直到测试。
总雌激素RIA：用商业可用的总雌激素试剂盒(ICNPharmaceuticals，catalogue #07-140205)与100％的17β-雌二醇和雌激素酮的交互反应剂进行RIA，该测试的标准曲线范围为2.5-100pg/ml(r2＝-0.943)。通过一系列的峰测试法测定抽提效率，用二乙醚作为兔血浆和器官的抽提溶剂的抽提效率为90-98％，这种溶剂不会干扰该测试。测试的血浆体积为100ul。
结果
制剂应用：在上述动物背部使用制剂的平均面积(±SE)对于E和EP分别为3.88±0.03cm2和3.88±0.07cm2。在E和EP组中这些制剂的平均用量为0.15±0.02ug。在该研究中没有炎性症状出现，如红斑或水肿。
血浆中的总雌性激素：在两动物组中都出现可检测水平的雌激素(标准曲线范围为2.5-100pg/ml)，在E组中，应用后2、8和16小时测得的最大血浆浓度为16.63±8.18(平均值±SE)pg/ml；在EP组中应用后16小时测得的最大血浆浓度为49.16±13.21pg/ml(图1)。所有值都减去t＝0时的基准测量值以校正血浆中存在的背景水平。
讨论
本研究评价了EP和E在雌性无毛兔中的跨膜运输，当磷酸雌二醇应用超过24小时时，血液中的雌二醇浓度就会一直升高(在2、4和16小时时p＜0.01具有统计学意义)。等剂量应用时，与E处理相比，EP产生至少两倍的激素血浆浓度，这清楚地表明将EP包含在在实施例1的载体中运输可以提供更有效的运输E的制剂。十分有趣的是，将E应用到实施例1的载体中后，运输的游离雌二醇的量也十分显著，更重要的是，E或EP处理都不产生任何炎性症状。
Morgan等(Morgan TM，O′Sullivan HMM，Reed BL，Finnin BC.Transdermal Delivery of Estradiol in Postmenopausal Women with aNovel Topical Aerosol.J.Pharm.Sci.1998；87(10)：1226-1128)每天将3mg含有皮肤促进剂的雌二醇载体运输到4位绝经后妇女的超过30cm2的区域，持续9天，在该研究的最后，用商业上的放射性免疫检测试剂盒检测雌二醇和雌激素酮，给药后24小时雌二醇的平均血液水平为53±7pg/ml。这就是说比13.5pg/ml的循环性雌二醇的基线水平明显地提高了4倍，可作为临床相应剂量。
相反，在该实施例中，将0.17ug应用到动物背部，E组和EP组的应用表面积分别为3.88±0.03cm2和3.88±0.07cm2，在E组中应用后16小时检测到了最大血浆浓度为16.63±8.18(平均值±SE)pg/ml，在EP组中的同一时间点检测到最大浓度为49.16±13.21pg/ml(图1)。忽略动物模型与人皮肤间在皮肤生理学上的不同，即使在本发明的含有载体的组合物中完全使用更小剂量也能达到大致一样的雌二醇水平。
虽然使用不同的模型，但是与其它研究进行比较表明本发明的载体刺激雌二醇转运通过皮肤。
结论
本试验证实无毛兔模型可以运输有用剂量的雌二醇，由于无毛兔与人皮肤的属性相似，因此可以推定以本发明所述形式制备的磷酸雌二醇可以有效地用于激素取代疗法。有趣的是，本实施例用非常低的药物剂量而使药物剂量的雌二醇得到有效的运输。很明显该载体能释放大量的游离雌二醇到血液中，因此有可能在作用位点促进需要的生物学反应。
该试验还证实，在两治疗臂(treatment arms)中使用该载体不仅能提高磷酸雌二醇的吸收还提高雌二醇的吸收。这表明载体依赖性吸收刺激并不依赖于所用药物的相似性。
虽然没有相关的理论，但是上述转运的提高明显是因为本发明的载体与角质层的脂发生了良性的交互反应，且可能与本发明载体的独特表面系统有关。
与以前公开的关于乙醇制剂的文献相一致，大量的雌二醇通过皮肤运输，这可能是因为脂质层断裂而导致了细胞吸收。但是，使用该乙醇制剂后，会产生皮肤发炎、红斑和损伤。当使用实施例1的载体时皮肤不会发炎。
实施例3
在该实施例中测定了3H-雌二醇(3H-E)和3H-磷酸雌二醇(3H-EP)在无毛兔模型中的快速跨皮肤渗透。
方法
动物：在本研究中使用6只雌性白化病无毛兔(每治疗组N＝3)。
跨皮肤制剂的制备和应用：3H-E和3H-EP由Vital Health SciencesPty Ltd提供，并在应用前约1小时制备到实施例1的载体霜剂配合物中。
将20ul的3H-E和3H-EP等份分配到1ml的Eppendorf管中，将溶剂在氮气流中从3H-E和3H-EP中蒸发。一旦完全干燥，将0.498g的实施例1的载体加入到3H-E中，0.502g加入到3H-EP中，用玻璃棒混合，离心1分钟。重复5次。
在麻醉兔背脊皮肤的大约4cm2的区域标记上不能擦除的点标记，将各种制剂用于该区域。用弯曲的玻璃杆涂抹器将约30mg制剂(含有5ug的3H-E和3H-EP)应用到所述位点。“涂抹”该制剂知道其被皮肤吸收，这费时5-10分钟。将tegaderm(3M)膏剂应用到该区域以防止动物将上述制剂擦除。
结果和讨论
该研究清楚地表明，在用本发明进行跨皮肤应用时EP相对于E更容易被吸收(图3)，同时药物形式对雌二醇转运量的提高有非常大的影响。注意上述载体刺激两种药物类似物快速转运通过皮肤是重要的。本研究还进行了单皮肤层分析，揭露了在应用后24小时皮肤中残留最小量的E或EP。在上皮和真皮中发现较高水平的EP，这是因为在该24小时期间较大体积的EP转移通过皮肤。
结论
本试验证实，上述无毛兔模型可以运输有用剂量的雌二醇，很明显该载体能释放大量的游离雌二醇到血液中，因此有可能在作用位点促进需要的生物学反应。
该试验还证实，在两治疗臂(treatment arms)中使用该载体不仅能提高磷酸雌二醇的吸收还能提高雌二醇的吸收。这表明载体依赖性吸收刺激不依赖于所用药物的相似性。
实施例4
在该实施例中测定了睾丸激素和磷酸睾丸激素在无毛兔模型中的跨皮肤运输。
方法
动物：在用异氟烷(isoflurane)麻醉的情况下将12只雌性白化病无毛兔的卵巢切除，在试验前恢复15天。
血液样品：在使用睾丸激素(N＝6)和磷酸睾丸激素(N＝6)制剂后0、1、2、4、8、16和24小时，从意识受限鼠的尾静脉中取得血液样品，收集血液到EDTA管中，然后5000rpm离心10分钟。收集血浆，在-80℃保存直到测试。
睾丸激素和磷酸睾丸激素由Vital Health Sciences Pty Ltd提供，并在应用前约1小时制备到实施例1的载体中。
磷酸睾丸激素(TP)：将4.41mg TP溶解到15ml水中，然后用乙醇加到100ml。将1ml转移到Eppendorf管中并将溶剂在氮气流中蒸发。然后加入1.00g实施例1的载体，用玻璃棒混合并离心。重复5次。
睾丸激素(T)：将3.94mg TP溶解到15ml水中，然后用乙醇加到100ml。将1ml转移到Eppendorf管中并将溶剂在氮气流中蒸发。然后加入1.00g实施例1的载体，用玻璃棒混合并离心。重复5次。
在麻醉兔背脊皮肤的大约4cm2的区域标记上不能擦除的点标记，将各种制剂用于该区域。用弯曲的玻璃杆涂抹器将约30mg制剂(含有1ug T或TP)应用到所述位点，“涂抹”该制剂知道其被皮肤吸收，这费时5-10分钟。在该过程种要注意该制剂粘度的任何改变。
结果
制剂应用：在T和TP组中这些制剂的平均用量为1ug±0.02ug。
血浆中的总睾丸激素：在两动物组中都出现可检测水平的睾丸激素(标准曲线范围为2.5-100pg/ml)，在T组中，应用后1、8和16小时测得的最大血浆浓度为30.90±11.00(平均值±SE)pg/ml。所有值都减去t＝0时的基准测量值以校正血浆中存在的背景水平。
对于雄性，睾丸激素的正常水平为437-707pg/ml，对于雌性为24-47pg/ml。因此上述所应用的1ug剂量可以提供雌性的治疗剂量。
讨论
当睾丸激素和磷酸睾丸激素都使用时，血液中的睾丸激素的浓度增加，这表明实施例1载体中配制的睾丸激素和磷酸睾丸激素提供了运输睾丸激素的有效制剂。
实施例5
在该实施例中测定了使用实施例1的载体，阿托品在兔中的跨皮肤运输。
静脉内(IV)研究
向有意识的Sprague Dawley兔给予硫酸阿托品(Sigma Catalogue #A-0257)(n＝3)或磷酸阿托品(n＝4)的IV注射剂，剂量为2mg/kg，监测6小时。在给予任一阿托品制剂之前向所有的动物(n＝7)给予生理盐水，结果如图5和6所示。
将硫酸阿托品给予非试验兔后前60分钟比给药前基准值，P＜0.05。
将硫酸阿托品给予24小时前用磷酸阿托品预处理过的兔后前30分钟比给药前基准值，P＜0.05。
将磷酸阿托品给予非试验兔后前30分钟比给药前基准值，P＜0.05。
结果：
5分钟内生理盐水(n＝7)对心率(HR)和平均动脉压(MAP)的影响可以忽略不计。
硫酸阿托品(n＝3)使HR显著增加(1-way ANOVA重复测试，P＜0.05)，但不影响MAP，如同所期望的那样。该影响在注射后持续大约60分钟。
磷酸阿托品(n＝4)使HR显著增加(1-way ANOVA重复测试，P＜0.05)，但不影响MAP，如同所期望的那样。该影响在注射后持续大约30分钟。
将硫酸阿托品给予(在第二天)四分之三的已预先接受了磷酸阿托品(即在接受了磷酸阿托品之后)的兔，硫酸阿托品引起与磷酸阿托品非常相似时间段的HR增加(1-way ANOVA重复测试，P＜0.05)。
跨膜膏药研究
使有意识的Sprague Dawley兔接受硫酸阿托品(以20mg/kg配制在实施例1所述的载体中，n＝6)或磷酸阿托品(以20mg/kg配制在实施例1所述的载体中，n＝6)，这些物质局部地应用到背臀部皮肤(在24小时前已刮过并用“去毛剂”处理过)。然后将暴露于药/载体的皮肤区域用Tegaderm(3M)药膏覆盖，监测动物24小时。还通过静脉内给药使有意识的Sprague Dawley兔接受2mg/kg的硫酸阿托品。结果如图7和8所示。
硫酸阿托品给药后6小时比给药前基准值，P＜0.01(1-way RMANOVA)。
硫酸阿托品的影响比载体，P＜0.01(2-way RM ANOVA)。
磷酸阿托品给药后5分钟比给药前基准值，P＜0.01(1-way RMANOVA)。
磷酸阿托品处理/相互反应时间比载体，+P＜0.05(2-way RMANOVA)。
结果：
在24小时内实施例1的载体单独(n＝7)对心率(HR)和平均动脉压(MAP)的影响可以忽略不计。
在兔中6小时内硫酸阿托品导致HR快速、稳定的升高，到24小时恢复。与其自身的用药前基准值和IV给药的硫酸阿托品(1-wayANOVA重复测量，P＜0.01)及载体处理组(2-way ANOVA重复测试，P＜0.01)相比，该效果显著。硫酸阿托品并不改变MAP。
磷酸阿托品使HR升高，但是仅在第5分钟(P＜0.01)且该心跳过速衰减。与其自身的用药前基准值及载体处理组(2-way ANOVA重复测试，处理/相互反应时间，P＜0.01)相比，该效果显著。磷酸阿托品并不改变MAP。
结论
当通过IV和局部给药时(直到6小时)实施例1载体中配制的阿托品导致统计学上明显的心跳过速，在IV给药后磷酸阿托品表现出与阿托品相似的活性，但局部给药效果较低(参考图3)。重要的是，在心率改变过程中平均动脉血压并没有明显的改变。这充分证明心率的改变是由于有效地跨皮肤运输的阿托品所诱导产生的，而不是由于操作实验室动物或其它的实验室条件所导致的。
实施例6
在该实施例中测定了使用实施例1的载体，吗啡在兔中的跨皮肤运输。
方法
动物：有意识的Sprague Dawley兔(～280g)，每组n＝6。
跨皮肤制剂的制备：盐酸吗啡，GLAXO Australia Pty Ltd(商品目录号22284)。通过加入碳酸钾，水溶液中的HCl形式形成吗啡自由基。在过程在Monash大学完成(盐酸吗啡不能用于霜剂，因此需要使用自由基)。
将吗啡(10mg/kg)应用到实施例1的载体中并与腹腔给予的相同剂量相比较。在吗啡发生作用时，通过兔对心脏的延迟反应与收缩爪所花的延迟时间来测量效果。
腹腔内(i.p.)制剂：将Glaxo Australia Pty Ltd(商品目录号22284)的盐酸吗啡溶解在生理盐水中-3和10mg/kg剂量。
检测方法：
设计脚底痛觉计(plantar analgesiometer)来迅速有效地监测小实验室动物的痛觉丧失水平。将一热源(～45℃的红外光)应用于该动物的后爪，使用该装置测量收缩爪所花的时间(爪收缩反应时)。该热的盘子提供稳定的表面温度，其带有固定的，精度为0.1℃的数字温度计和精度为0.1秒的计时器。将该动物放在该热盘子上，用干净的环绕该盘子的丙烯酸笼子限制柱该动物并监测爪子拍打反应。爪子拍打反应的时间周期延长证明痛觉丧失。
系统性痛觉研究
以两种剂量：3和10mg/kg向各个单独组兔的腹腔(i.p.)注射生理盐水或盐酸吗啡之前和之后，对有意识Sprague Dawley兔进行痛觉丧失测试。
结果显示在图9中，生理盐水(n＝6)对反应时没有影响。吗啡使反应时产生剂量依赖性增加，这表明痛觉丧失(阳性对照)。
跨皮肤膏药研究
在应用任何跨皮肤膏药前至少24小时，将去毛入膏用于兔皮肤的后臀部区域(在麻醉的情况下)。使Sprague Dawley兔(～400g)接受以10mg/kg包含在实施例1的载体中的吗啡。该剂量是根据盐酸吗啡腹腔注射液的图9的结果而选择的。然后用Tegaderm膏药将暴露于药物/载体的皮肤区域覆盖，在吗啡给药之前或之后对所有的动物进行痛觉丧失测试。
在测试的第一天，使3只动物接受单独的实施例1的载体(vehicle)和三只接受包含在实施例1的载体中的吗啡。在接下来的一天里，颠倒处理，而使6只兔在2天的交叉设计处理中都被给予了载体或吗啡。在另一系列兔中可以重复该试验。结果显示在图10-13中。单独的载体制剂(n＝6)对爪收缩反应时没有影响，包含在实施例1的载体中的吗啡(n＝6)提高了爪收缩的反应时。在第一天或第二天的交叉设计(n＝3)表明了同样的结果，这表明吗啡在24小时后没有持续的效果，因为第二天的载体测试(第一天的吗啡测试后的相同兔)与第一天其它兔的载体测试使相似的。但是，仔细观察第一天测试的吗啡数据(图12)，这组兔在吗啡给药之前具有高的基准值，可能对这组中给予吗啡后反应时的增加相对较小有作用。
结果：
对于所有组，上述反应的时间进程是相似的，即吗啡的效果在应用后15分钟提早出现。在这些组中，最大效果看上去非常相似，具有相似的反应延迟时间15-90分钟(即在这些时间内效果稳定)。
一旦给予上述吗啡治疗，该兔的行为和外表表现出睡意和稍微的身体懒散，这更进一步表明了在跨皮肤应用时吗啡在系统中的巨大效果。这显示了该药物是通过皮肤转运的且具有一些中枢介导效应。在应用位点周围没有出现红斑或发炎的迹象。
结论：
总之，该数据提供了吗啡可以用本发明的载体通过皮肤运输并介导中枢效应的初步证据。在所有案例中都没有出现与应用区域有关的红斑或发炎迹象。
实施例1载体中的吗啡提高了爪收缩反应时，这表明在跨皮肤应用吗啡后发生痛觉丧失。
在本说明书中使用的单词“包含“和单词“含有”的形式并不对本发明产生限定作用而排除任何改变或增加。
对于本领域的普通技术人员来说对本发明进行改进或改良是显而易见的，这些改进和改良都包括在本发明的范围之内。

Claims (25)

1、提高局部给药的药物学和药理学活性化合物的功效和/或跨皮肤运输的方法，所述的方法包括将该药物学或药理学活性化合物结合到载体中的步骤，该载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述的药物学上可接受的亲脂性化合物选自生育酚、维生素A(视黄醇)、维生素K(甲萘醌)、生育三烯醇和维生素D(钙化醇)和其混合物。
3、如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述的药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸衍生物复合体由选自精氨酸、赖氨酸和三取代胺的复合体试剂制备。
4、如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述的药物学上可接受的亲脂性化合物的磷酸衍生物选自该药物学上可接受的亲脂性化合物的单磷酸脂、该药物学上可接受的亲脂性化合物的双磷酸脂及其混合物。
5、如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体的有效量是指载体总重量的1-90％w/w。
6、如权利要求5所述的方法，其中所述的有效量是40-90％w/w。
7、如权利要求6所述的方法，其中所述的有效量是45-75％w/w。
8、如权利要求7所述的方法，其中所述的有效量是50-60％w/w。
9、如权利要求5所述的方法，其中所述的有效量是1-10％w/w。
10、如权利要求9所述的方法，其中所述的有效量是1-15％w/w。
11、如权利要求10所述的方法，其中所述的有效量是5-10％w/w。
12、如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体选自生育酚的一种或多种磷酸衍生物复合体和其混合物。
13、如权利要求12所述的方法，其中所述的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体选自十二烷基亚氨基二丙酸单磷酸生育酚、十二烷基亚氨基二丙酸双磷酸生育酚和其混合。
14、如权利要求12或13所述的方法，其中所述的生育酚的一种或多种磷酸衍生物复合体的有效量是指载体总重量的0.1-10％w/w。
15如权利要求14所述的方法，其中所述的有效量是5-10％w/w。
16、如权利要求15所述的方法，其中所述的有效量是约7.5％w/w。
17、如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述的载体还含有赋型剂，该赋型剂选自溶剂、表面活性剂、缓和剂、防腐剂、着色剂、芳香剂和其混合。
18、如权利要求1所述的方法，其中所述的载体包括7.50％十二烷基亚氨基二丙酸磷酸生育酚、61.95％的去离子水、5.00％的丙三醇、0.05％的EDTA三钠、0.50％的卡波姆(carbomer)(Carbopol Ultrez 10)、2.00％的Phoenoxol T(棕榈醇和ceteareth-20)、1.00％甘油硬脂酸脂(Emerest 2400)、5.00％异丙基豆蔻酸脂(Pelemol IPM)、3.50％十六烷基己酸乙酯(Pelemol 168)、3.50％异十六烷基山嵛酸盐酯(Pelemol ICB)、3.00％油酸芥酸甲酯(CetiolIJ-600)、0.50％矽灵(Dow 200，100cst.)、5.00％去离子水、0.50％三乙醇胺(99％)和1.00％Germaben II(丙二醇，双咪唑烷基脲，羟苯甲酯(methylparaben)和羟苯丙酯(propylparaben))。
19、如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述的药物学和药理学活性化合物选自吗啡、阿托品、雌二醇和睾丸激素。
20、在局部给药药物学或药理学活性化合物时使用的载体，该载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
21、在局部给药药物学和药理学活性化合物时使用的载体组合物，所述载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
22、药物学组合物，该组合物含有一种或多种药物学或药理学活性化合物和载体，该载体含有有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
23、有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体与其它赋型剂一起在制备用于局部给药药物学或药理学活性化合物的载体中的用途。
24、提高局部给药的药物学和药理学活性化合物的功效和跨皮肤运输的方法，所述方法包括将该药物学或药理学活性化合物结合到载体中的步骤，该载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
25、用于局部给药药物学和药理学活性化合物的载体，所述的载体包括有效量的药物学上可接受的亲脂性化合物的一种或多种磷酸衍生物复合体。
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DE (1) DE60335123D1 (zh)
MX (1) MXPA05001511A (zh)
WO (1) WO2004014432A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102740891A (zh) * 2010-02-05 2012-10-17 磷肌酸有限公司 载体组合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1482102A (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Tocovite Pty Ltd Complexes of phosphate derivatives
AUPR549901A0 (en) 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
AU2002317053B2 (en) * 2001-07-27 2004-08-05 Vital Health Sciences Pty Ltd Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents
US20050089495A1 (en) * 2001-12-13 2005-04-28 West Simon M. Transdermal transport of compounds
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
WO2004064831A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Vital Health Sciences Pty Ltd Compounds having anti-proliferative properties
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
AU2003901813A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
ATE495730T1 (de) * 2004-03-03 2011-02-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid-formulierungen
WO2006012692A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-09 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier for enteral administration
US20090233881A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-17 Vital Health Sciences Pty. Ltd Compounds having anti-cancer properties
AU2006257714B2 (en) * 2005-06-17 2011-07-21 Vital Health Sciences Pty Ltd A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
NZ565049A (en) 2005-06-17 2012-02-24 Vital Health Sciences Pty Ltd A carrier comprising one or more DI and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
JP2009520697A (ja) * 2005-12-23 2009-05-28 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド サイトカイン調節性を有する化合物
CN101621999B (zh) 2007-03-02 2012-09-26 帝化制药株式会社 经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元以及利用了该储存单元的经皮吸收制剂
US20120202780A1 (en) * 2009-12-23 2012-08-09 Paul David Gavin Carrier composition
US10071030B2 (en) 2010-02-05 2018-09-11 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
ES2829386T3 (es) * 2010-03-30 2021-05-31 Phosphagenics Ltd Parche de administración transdérmica
FR2969924B1 (fr) 2010-12-30 2013-11-15 Lvmh Rech Composition comprenant un phosphate de tocopherol
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
NZ721641A (en) * 2014-03-12 2020-08-28 Ego Pharmaceuticals Pty Ltd Compositions that assist skin healing and/or maintain skin health
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017096427A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Phosphagenics Limited Pharmaceutical formulation
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
EP3558903A4 (en) 2016-12-21 2019-11-27 Avecho Biotechnology Limited METHOD
JP2020517400A (ja) 2017-04-27 2020-06-18 コミティア，インク． 遠心分離抽出のための方法および本方法を実行するために好適な装置

Family Cites Families (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2407823A (en) 1946-09-17 Antihemorrhagic esters and methods
US2667479A (en) 1951-01-30 1954-01-26 Merck & Co Inc Benzimidazole phosphate
GB778142A (en) 1953-11-20 1957-07-03 Leo Ab High-molecular weight derivatives of hydroxyl group-containing steroids and a method of producing them
US2913477A (en) 1957-03-22 1959-11-17 Merck & Co Inc Antihemorrhagic compounds and processes for preparing the same
US3127434A (en) 1959-10-20 1964-03-31 Hoffmann La Roche Dihydrovitamin k monophosphate compounds and preparation thereof
US3212901A (en) 1961-06-07 1965-10-19 Eastman Kodak Co Stabilized tocopherol concentrates and process for preparing the same
US3331896A (en) 1964-09-15 1967-07-18 Gen Aniline & Film Corp Method of preparing alkali soluble phosphate esters of hydroxylic organic compounds
JPS5315381Y1 (zh) 1974-06-06 1978-04-22
DE2526938C2 (de) 1975-02-14 1982-04-22 F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel Vitaminpräparate
US4141938A (en) 1976-10-07 1979-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Production of acid orthophosphoric acid ester mixtures
US4444755A (en) 1978-01-23 1984-04-24 Efamol Limited Treatment for skin disorders
US4299906A (en) 1979-06-01 1981-11-10 American Hoechst Corporation Light-sensitive color proofing film with surfactant in a light-sensitive coating
SU925961A1 (ru) 1980-08-15 1982-05-07 Московский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт пищевой промышленности Способ получени фосфорилированных глицеридов высших жирных кислот
JPS5944375B2 (ja) 1981-07-01 1984-10-29 日本鉱業株式会社 溶液中のカルシウムの選択的除去方法
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IT1157269B (it) 1982-03-19 1987-02-11 Seuref Ag Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica
JPS58180410U (ja) 1982-05-28 1983-12-02 東芝プラント建設株式会社 下げ振り
JPS59157091U (ja) 1983-04-04 1984-10-22 日本建鐵株式会社 建具用パツキン
JPS60197621A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Hohnen Oil Co Ltd コレステロ−ル低下剤
CH661438A5 (it) 1984-04-09 1987-07-31 Seuref Ag Composizioni farmaceutiche ad azione antianossica e metabolica cerebrale.
US4603142A (en) 1984-06-01 1986-07-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Cholesterol lowering method of use
DE3582904D1 (de) 1984-08-02 1991-06-27 Henkel Corp Reinigung von tocopherolen durch extraktion.
JPS6191137A (ja) 1984-10-11 1986-05-09 Kao Corp 外用薬剤組成物
JPS6186940U (zh) 1984-11-12 1986-06-07
JPS6191137U (zh) 1984-11-19 1986-06-13
JP2540294B2 (ja) 1985-04-09 1996-10-02 花王株式会社 経皮吸収製剤
JPS6220822Y2 (zh) 1985-04-17 1987-05-27
JPS62195393U (zh) 1986-05-29 1987-12-11
JPH0781138B2 (ja) 1986-12-02 1995-08-30 株式会社資生堂 抗酸化剤
JPS6393791U (zh) 1986-12-08 1988-06-17
DE3702766A1 (de) 1987-01-30 1988-08-11 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung und isolierung von monoalkylphosphorsaeureestern
JP3070744B2 (ja) 1987-04-10 2000-07-31 株式会社日立製作所 ベクトル処理装置
US4952495A (en) 1987-06-08 1990-08-28 Eastman Kodak Company Hydrolyzable compounds which release electron transfer agents and analytical use of same
PH25859A (en) 1988-01-11 1991-12-02 Takeda Chemical Industries Ltd Composition for treatment of ischemic disorder
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5234957A (en) 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
DE3813624A1 (de) 1988-04-22 1989-11-02 Basf Ag Verfahren zur herstellung von d-(alpha)-tocopherol aus natuerlichen vorprodukten
CA2007643A1 (en) 1989-02-01 1990-08-01 Donald S. Karanewsky Combination of an hmg coa reductase inhibitor and a squalene synthetase inhibitor and method for lowering serum cholesterol using such combination
US6028105A (en) 1989-04-06 2000-02-22 Nigra; Thomas P. Topical drug delivery composition and method
US5053222A (en) 1989-06-07 1991-10-01 Shiseido Company Ltd. Hair cosmetic composition
US5094848A (en) 1989-06-30 1992-03-10 Neorx Corporation Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers
DE3927113C2 (de) 1989-08-17 1993-11-25 Dolorgiet Gmbh & Co Kg Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2854631B2 (ja) 1989-11-21 1999-02-03 千寿製薬株式会社 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤
IT1236843B (it) 1989-11-22 1993-04-21 Simes Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati
JPH03206089A (ja) 1990-01-05 1991-09-09 Eisai Co Ltd 新規ビタミンｅ誘導体及びその製造方法
US5374645A (en) 1990-01-22 1994-12-20 Ciba-Geigy Corporation Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol
FR2657526B1 (fr) 1990-01-31 1994-10-28 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques; compositions ainsi obtenues.
US5041434A (en) 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
US5114957A (en) 1990-05-08 1992-05-19 Biodor U.S. Holding Tocopherol-based antiviral agents and method of using same
PT97722A (pt) 1990-05-21 1992-02-28 Smith Kline French Lab Processo de preparacao de derivados de aril fenol/piridinol condesados e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA2067754C (en) 1990-08-24 2002-06-04 Gregor Cevc Preparation for the application of agents in mini-droplets
EP0506961B1 (en) 1990-10-26 1995-12-20 Shiseido Company Limited External preparation for skin
SE9003665D0 (sv) 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
US5646190A (en) 1991-03-01 1997-07-08 Warner-Lambert Company Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5643597A (en) 1991-08-01 1997-07-01 Lvmh Recherche Use of a tocopherol phosphate or one of its derivatives for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions and compositions so obtained
FR2679904A1 (fr) 1991-08-01 1993-02-05 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues.
EP0535283A1 (en) 1991-10-02 1993-04-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective tocopherol analogs
US5474891A (en) 1991-10-30 1995-12-12 Thomas Jefferson University Plasma-based platelet concentrate preparations with additive
CA2124086A1 (en) 1991-11-22 1993-05-27 Ronald H. Lane Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use
US5282312A (en) 1991-12-31 1994-02-01 Tessera, Inc. Multi-layer circuit construction methods with customization features
AU3662093A (en) 1992-02-14 1993-09-03 Robert Lamb Phosphate derivatives of vitamin e to protect cells from effects of aging and injury
JP3207494B2 (ja) 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
JPH05286848A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 浴用剤
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
GB9212450D0 (en) 1992-06-11 1992-07-22 Indena Spa New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them
US5741518A (en) 1992-08-03 1998-04-21 L'oreal Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids
US5773457A (en) 1995-02-15 1998-06-30 Cesar Roberto Dias Nahoum Compositions
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5348357A (en) 1992-12-24 1994-09-20 General Motors Corporation Vehicle closure latch having plastic coated ratchet
US6384043B1 (en) 1993-02-01 2002-05-07 Gholam A. Peyman Methods of alleviating pain sensations of the denuded eye with opioid analgesics
TW252918B (zh) 1993-03-31 1995-08-01 Senju Pharma Co
GB9318271D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Scotia Holdings Plc Tocopherols
CA2129509A1 (en) 1993-09-10 1995-03-11 Kazumi Ogata Pharmaceutical composition for renal disorder and a dialysis solution for extracorporeal hemodialysis
WO1995014457A1 (en) 1993-11-27 1995-06-01 Knoll Ag Compositions comprising iminium ion scavengers and/or nitrite scavengers
JPH07196516A (ja) 1993-12-29 1995-08-01 Senju Pharmaceut Co Ltd 痔疾患治療剤
FR2715565B1 (fr) 1994-01-31 1996-03-15 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique stabilisée contenant plusieurs précurseurs d'un même actif pour maximaliser sa libération, son utilisation.
EP0669132A1 (en) 1994-02-23 1995-08-30 van der Kraaij, Antonius Marinus Maria Pharmaceutical composition of vitamin E and acetylsalicylate for treatment and prevention of atherosclerosis
CA2145229A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Tetsuya Toge Suppressory compositions against hepatic metastases of tumors
US5554781A (en) 1994-03-30 1996-09-10 Reierson; Robert L. Monoalkyl phosphonic acid ester production process
JPH07277988A (ja) 1994-04-05 1995-10-24 Senju Pharmaceut Co Ltd 局所用掻痒除去、治療剤
TW287103B (zh) 1994-04-22 1996-10-01 Senju Pharma Co
JP3362501B2 (ja) 1994-04-28 2003-01-07 千寿製薬株式会社 角膜障害治療剤
JP3396953B2 (ja) 1994-05-10 2003-04-14 千寿製薬株式会社 網膜疾患予防・治療剤
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
AU2825295A (en) 1994-06-13 1996-01-05 Arcturus Pharmaceutical Corporation Method for the treatment, prevention or minimization of hair loss
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
CA2152693A1 (en) 1994-08-05 1996-02-06 Kazumi Ogata Therapeutic composition for pancreatitis
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US6407277B1 (en) 1994-12-09 2002-06-18 Kao Corporation Process for the preparation of phosphoric monoester
DE4444238A1 (de) 1994-12-13 1996-06-20 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden
SE9404568L (sv) 1994-12-30 1996-07-01 Perstorp Ab Användning av inositoltrisfosfat för beredning av läkemedel
AU4515996A (en) 1995-01-09 1996-07-31 Alpha-Therapeutics, Inc. Methods for increasing the bioavailability of biological active agents
FR2730928B1 (fr) 1995-02-23 1997-04-04 Oreal Composition a base de vesicules lipidiques a ph acide et son utilisation en application topique
JPH08231564A (ja) 1995-02-28 1996-09-10 Nippon Shokubai Co Ltd リン酸エステルおよびその製造方法並びにリン酸エステル重合体
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
EP0766960B1 (en) * 1995-04-21 2003-09-17 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha External preparations for treating dermatoses
US5665389A (en) 1995-05-24 1997-09-09 University Of Maryland At Baltimore Oral dosage composition for intestinal delivery and method of treating diabetes
US5607968A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Avon Products, Inc. Topical alkyl-2-O-L-ascorbyl-phosphates
JP4115524B2 (ja) 1995-10-17 2008-07-09 昭和電工株式会社 高純度トコフェロールリン酸エステル類、その製造方法、その分析方法並びに化粧料
FR2741263B1 (fr) 1995-11-22 1997-12-26 Oreal Composition comprenant une dispersion aqueuse de vesicules lipidiques encapsulant un filtre uv a fonction acide et utilisations en application topique
DE69736468T2 (de) 1996-03-27 2007-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung der ziliardyskinesie mit uridintriphosphaten und verwandten verbindungen
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US5885595A (en) 1996-05-13 1999-03-23 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic composition with a retinol fatty acid ester
JPH1045783A (ja) 1996-07-29 1998-02-17 Showa Denko Kk ヒドロキシクロマン誘導体リン酸エステルの製造方法
CA2209690A1 (en) 1996-07-31 1998-01-31 Sachiko Matsuura Therapeutic drug for acne vulgaris
JPH1067639A (ja) 1996-08-26 1998-03-10 Shiseido Co Ltd ビタミンｅ−ビタミンｃリン酸ジエステル／シクロデキストリン包接物及び該包接物を配合した皮膚外用剤
JPH10155429A (ja) 1996-11-27 1998-06-16 Showa Denko Kk 動物に対するビタミンｅ供給方法および動物用トコフェロールリン酸エステル又はその塩類組成物
US6022867A (en) 1996-11-27 2000-02-08 Showa Denko Kabushiki Kaisha Method of administering vitamin E to animals and compositions containing tocopheryl phosphates and salts thereof for animals
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
US6932975B2 (en) 1997-01-29 2005-08-23 Kao Corporation Cosmetic composition comprising a phosphoric triester and a skin activating component
US5804168A (en) 1997-01-29 1998-09-08 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for protecting and treating sun damaged skin
PL191570B1 (pl) 1997-03-13 2006-06-30 Hexal Ag Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego
US7179486B1 (en) 1997-04-01 2007-02-20 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing sustained release tablets
JP2926046B2 (ja) 1997-06-04 1999-07-28 株式会社太平洋 水安定型ｌ−アスコルビン酸誘導体とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物
US5928631A (en) 1997-06-09 1999-07-27 The Procter & Gamble Company Methods for controlling environmental odors on the body using compositions comprising uncomplexed cyclodextrins
US5906811A (en) 1997-06-27 1999-05-25 Thione International, Inc. Intra-oral antioxidant preparations
JPH1143436A (ja) 1997-07-25 1999-02-16 Showa Denko Kk 末梢血流障害予防・治療剤
US5776915A (en) 1997-08-12 1998-07-07 Clarion Pharmaceuticals Inc. Phosphocholines of retinoids
US6096326A (en) 1997-08-15 2000-08-01 Scandinavian-American Import/Export Corporation Skin care compositions and use
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
JP3950216B2 (ja) 1997-12-26 2007-07-25 日本メナード化粧品株式会社 皮膚外用剤
JPH11199465A (ja) 1998-01-07 1999-07-27 Nonogawa Shoji Kk 皮膚外用剤
CA2319020A1 (en) 1998-02-03 1999-08-12 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of neurodegenarative diseases
US6461623B2 (en) 1998-04-13 2002-10-08 Kao Corporation Cosmetic composition
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
JP4208209B2 (ja) 1998-06-22 2009-01-14 フジノン株式会社 コリメータレンズおよびこれを用いた光走査装置
US6121249A (en) 1998-07-01 2000-09-19 Donald L. Weissman Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins
ATE399565T1 (de) 1998-07-07 2008-07-15 Transdermal Technologies Inc Zusammensetzungen für die schnelle und nicht- irritierende transdermale verabreichung von pharmazeutika and verfahren zur formuliering davon und ihren verabreichung
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
WO2000016772A1 (en) 1998-09-23 2000-03-30 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6770672B1 (en) 1998-09-23 2004-08-03 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6153582A (en) 1998-11-05 2000-11-28 Bausch & Lomb Surgical, Inc. Defined serumfree medical solution for ophthalmology
IT1303787B1 (it) 1998-11-25 2001-02-23 Maria Rosa Gasco "nanosfere lipidiche solide atte ad una rapida internalizzazione nellecellule"
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
WO2000069865A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Swig Pty Ltd Improved process for phosphorylation and compounds produced by this process
AUPQ037499A0 (en) 1999-05-14 1999-06-10 Swig Pty Ltd Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method
AUPP829399A0 (en) 1999-01-25 1999-02-18 Swig Pty Ltd Recovery for chroman derivatives
JP2000212082A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Showa Denko Kk 皮膚用剤
US6156354A (en) 1999-01-29 2000-12-05 Brandeis University Hyper-absorption of vitamin E dispersed in milks
DE19912798C1 (de) 1999-03-10 2000-02-17 Andreas Jordan Verfahren zur Kultivierung von Krebszellen aus Humangewebe und Vorrichtung zur Aufbereitung von Gewebeproben
WO2000057876A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Lipogenics, Inc. Novel antioxidant formulations and methods for using them
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6184247B1 (en) 1999-05-21 2001-02-06 Amway Corporation Method of increasing cell renewal rate
DE19923551A1 (de) 1999-05-21 2000-11-30 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht
WO2000072862A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 Ocean Spray Cranberries, Inc. Cranberry seed oil extract and compositions containing components thereof
AU5181200A (en) 1999-06-04 2000-12-28 General Hospital Corporation, The Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US6423742B1 (en) 1999-09-02 2002-07-23 Drake Larson Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same
GB9921960D0 (en) 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids
JP2003513019A (ja) 1999-09-27 2003-04-08 ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド トコール可溶性治療剤の組成物
EP1265638A1 (en) 1999-11-12 2002-12-18 Pharmaderm Laboratories Ltd. Compositions for transdermal and transmucosal administration of therapeutic agents
JP2001169731A (ja) 1999-12-17 2001-06-26 Showa Denko Kk 動物体の脂質代謝改善剤
US6448429B1 (en) 1999-12-22 2002-09-10 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
IT1317736B1 (it) 2000-01-26 2003-07-15 A C R Applied Coating Res S A Cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principiattivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori.
RU2263672C2 (ru) 2000-02-11 2005-11-10 Рисерч Дивелопмент Фаундейшн Токоферолы, токотриенолы, другие хроманы и производные по боковым цепям и их применение
US20030035812A1 (en) 2000-02-29 2003-02-20 Shinobu Ito Immune enhancement compositions and use thereof
US6346544B2 (en) 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
JP2001247585A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Nof Corp トコフェロール誘導体、その中間体、その製造方法及び用途
US6444220B2 (en) 2000-03-16 2002-09-03 Teresa S. Wiley Method and compositions for changing the contour of skin
AR027714A1 (es) 2000-03-24 2003-04-09 Baker Norton Pharma Uso de sales metalicas para estabilizar composiciones de taxanos.
US6361800B1 (en) 2000-04-13 2002-03-26 Cooper Concepts, Inc. Multi-vitamin and mineral supplement
US6485950B1 (en) 2000-07-14 2002-11-26 Council Of Scientific And Industrial Research Isozyme of autoclavable superoxide dismutase (SOD), a process for the identification and extraction of the SOD in cosmetic, food and pharmaceutical compositions
US6362234B1 (en) 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane
KR100365070B1 (ko) 2000-08-29 2002-12-16 주식회사 태평양 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법
JP4818500B2 (ja) 2000-09-05 2011-11-16 株式会社ペンタプラストア トコトリエノール誘導体及びその製造方法
WO2002026238A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Vital Health Sciences Pty Ltd. Phosphate derivative supplements
US20030206972A1 (en) 2000-10-13 2003-11-06 Babish John G. Compositions containing carotenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect
WO2002036736A2 (en) 2000-11-02 2002-05-10 The Regents Of The University Of California Alpha-tocopherol transfer protein knockout animals
AUPR549901A0 (en) 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
AU1482102A (en) 2000-11-14 2002-05-27 Tocovite Pty Ltd Complexes of phosphate derivatives
EP1339412B1 (en) * 2000-11-14 2011-11-02 Vital Health Sciences Pty Ltd. Formulation containing phosphate derivatives of electron transfer agents
AU2002228648A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Pharmacia And Upjohn Company Combined therapy against tumors comprising estramustine phosphate and lhrh agonists or antagonists
WO2002047680A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
US20020151467A1 (en) 2000-12-21 2002-10-17 Leung Frank K. Methods and compositions for oral insulin delivery
US20020131994A1 (en) 2001-01-10 2002-09-19 Schur Henry B. Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances
US6849271B2 (en) 2001-04-27 2005-02-01 Verion, Inc. Microcapsule matrix microspheres, absorption-enhancing pharmaceutical compositions and methods
KR100394770B1 (ko) 2001-06-05 2003-08-14 주식회사 태평양 토코페롤 유도체를 이용하여 나노유화입자를 안정화시키는방법 및 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물
AU2002317053B2 (en) * 2001-07-27 2004-08-05 Vital Health Sciences Pty Ltd Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents
AUPR684801A0 (en) 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
AU2002951045A0 (en) 2002-08-27 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Method of supplementing nascent endogenous storage forms
MXPA04001779A (es) 2001-09-26 2004-05-31 Vital Health Sciences Pty Ltd Modulacion de almacenamiento de vitamina.
JP4370451B2 (ja) 2001-09-28 2009-11-25 大塚製薬株式会社 医薬組成物
JP2003128531A (ja) * 2001-10-17 2003-05-08 Nonogawa Shoji Kk 皮膚外用剤
WO2003043570A2 (en) 2001-11-15 2003-05-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20050089495A1 (en) 2001-12-13 2005-04-28 West Simon M. Transdermal transport of compounds
DE60236456D1 (de) 2001-12-19 2010-07-01 Res Dev Foundation Liposomale abgabe von verbindungen auf vitamin-e-basis
US20030220301A1 (en) 2002-02-14 2003-11-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Metformin salts of lipophilic acids
US7074825B2 (en) 2002-03-07 2006-07-11 Huanbiao Mo Composition and method for treating cancer
WO2003097714A1 (en) 2002-05-20 2003-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Fat binding using inter-polymer complex of glucosamine and polyacrylic acid
US20040018237A1 (en) 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040067890A1 (en) 2002-10-04 2004-04-08 Gupta Shyam K. Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions
US6645514B1 (en) * 2002-12-19 2003-11-11 Access Business Group International, Llc Increasing skin cell renewal with water-soluble Vitamin E
EP1578325B1 (en) 2002-12-31 2011-04-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Stable topical drug delivery compositions
WO2004064831A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Vital Health Sciences Pty Ltd Compounds having anti-proliferative properties
US7033998B2 (en) 2003-04-11 2006-04-25 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal insulin composition and processes for manufacture and use thereof
AU2003901813A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
AU2003901815A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
AU2003901812A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphates of secondary alcohols
JP2006199589A (ja) 2003-09-03 2006-08-03 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤
ATE495730T1 (de) 2004-03-03 2011-02-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid-formulierungen
WO2006012692A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier for enteral administration
JP2008531603A (ja) 2005-03-03 2008-08-14 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 脂質低下特性を有する化合物
US20090233881A1 (en) 2005-03-03 2009-09-17 Vital Health Sciences Pty. Ltd Compounds having anti-cancer properties
US20090239827A1 (en) 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
JP4270212B2 (ja) 2005-03-29 2009-05-27 セイコーエプソン株式会社 基板間隔調整装置、基板間隔調整方法、および液晶表示装置の製造方法
NZ565049A (en) 2005-06-17 2012-02-24 Vital Health Sciences Pty Ltd A carrier comprising one or more DI and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
KR100764679B1 (ko) 2005-07-22 2007-10-09 익수제약 주식회사 파록세틴을 함유하는 경피투여용 패취제
US7446096B2 (en) 2005-12-19 2008-11-04 Industrial Technology Research Institute Glutathione based delivery system
JP2009520697A (ja) 2005-12-23 2009-05-28 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド サイトカイン調節性を有する化合物
EP2016614A4 (en) 2006-04-25 2014-04-09 Univ Singapore METHOD OF A ZINC OXIDE FILM GROWN ON THE EPITAXIAL LATERAL AGGREGATE GALLIUM NITRIDE ORIGIN
JP5201858B2 (ja) 2007-03-26 2013-06-05 花王株式会社 遊離脂肪酸が低減された油脂の製造方法
FR2921259B1 (fr) 2007-09-26 2015-02-13 Lvmh Rech Utilisation cosmetique du phosphate de tocopherol comme agent anti-vieillissement de la peau
US20090297591A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Orient Pharma Co., Ltd. Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds
JP5132700B2 (ja) 2010-02-22 2013-01-30 三菱電機株式会社 手乾燥装置

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102740891A (zh) * 2010-02-05 2012-10-17 磷肌酸有限公司 载体组合物
CN102740891B (zh) * 2010-02-05 2016-08-10 磷肌酸有限公司 载体组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN1684709B (zh) 2010-05-26
EP1545621B1 (en) 2010-11-24
JP2005537299A (ja) 2005-12-08
AU2003246461B2 (en) 2005-06-30
AU2005203698B2 (en) 2009-02-05
US8841342B2 (en) 2014-09-23
EP1545621A1 (en) 2005-06-29
EP1545621A4 (en) 2007-11-21
BR0313575C1 (pt) 2005-10-11
DE60335123D1 (de) 2011-01-05
ATE489110T1 (de) 2010-12-15
AU2003246461B9 (en) 2006-02-02
AU2002950713A0 (en) 2002-09-12
US20060257459A1 (en) 2006-11-16
WO2004014432A1 (en) 2004-02-19
JP4652806B2 (ja) 2011-03-16
BR0313575A (pt) 2005-06-28
KR20050047525A (ko) 2005-05-20
AU2003246461A1 (en) 2004-02-25
AU2009201797A1 (en) 2009-05-28
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