CN1518469A - 皮肤病学的制剂 - Google Patents

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Abstract

一种组合物含有至少一种甲状腺激素化合物或者类甲状腺激素化合物，一种形成亲水相的组分，一种氨基醇和至少两种选自于以下物质的乳化或润滑赋形剂：矿物油，C12－C24醇，C12－C24羧酸，C12－C24羧酸的C1－C8支链或者直链烷酯，C12－C24羧酸甘油酯，聚乙二醇、C12－C24羧酸聚乙二醇酯，C12－C24羧酸脱水山梨糖醇酯(山梨糖醇酯类化合物)和C12－C24羧酸聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯(吐温类化合物)。较佳的甲状腺激素或者类甲状腺激素化合物是三碘甲状腺乙酸(TriAc；4－(4－羟基－3－碘苯氧基－3，5－二碘苯)乙酸)，较佳的氨基醇是三乙醇胺。

Description

皮肤病学的制剂
技术领域
本发明涉及治疗皮肤病的制剂。特别是关于包含有甲状腺激素或类甲状腺激素化合物用于治疗皮肤疾病的局部用制剂，可在整容外科前用作预防治疗，或作为局部用的皮质类固醇的辅助治疗用于整容。一个较佳的制剂含有三碘甲状腺乙酸(TriAc)作为活性成分。
背景技术
世界专利WO96/40048中提到甲状腺激素及类甲状腺激素化合物，特别是甲状腺激素的类似物三磺甲状腺乙酸([4-(4-羟基-3-碘苯氧基)-3-5-二碘苯]乙酸，CAS号码：51-24-1，下文称为TriAc)，在用于局部用制剂中对皮肤病的治疗具有生物活性。在建立的人皮肤模型中发现，TriAc可以调控一些对皮肤的结构和功能具有重要意义的基因的表达。各种不同的体内和体外试验亦表明，其它的甲状腺激素及类甲状腺激素化合物具有与TriAc相似的功效。
皮肤病学活性的甲状腺激素和类甲状腺激素化合物有很多潜在的用途，包括对皮质类固醇引起的皮肤萎缩，光化性皮肤损伤，内部皮肤老化，皮肤褶皱，皮肤胶原缺乏，擦伤，蜂窝织炎，皮肤粗糙和皮肤瘢痕的治疗。这些化合物可以愈合皮肤挫伤和小的伤口，增加皮肤厚度，防止有皮肤病的糖尿病人发生皮肤溃疡。它们也可以用于有计划的整容手术前的预防治疗，例如二氧化碳激光换肤，也可以作为局部使用皮质类固醇的辅助治疗用于牛皮癣、湿疹等皮肤病，减轻皮肤萎缩。该应用有助于延长皮质类固醇的治疗时间，扩大适用范围，而原本对身体的某些部位，例如脸，以及皮肤较为敏感的病人，尤其儿童，局部使用高浓度的皮质类激素是受到限制的。
对小鼠的一系列实验显示，TriAc作为辅助治疗可以完全防止由局部使用倍他米松(一种强皮质类固醇)引起的皮肤萎缩(表现为总胶原的减少和真皮胶原束间的交叉连接)。
为实现这些化合物潜在的皮肤病学的优点，必须将它们配制成组合物，其具有满意的稳定性、毒性、流变学参数、化妆品的及给药等性质。这样的组合物在他人先前的工作中都没有报道过。
在专利US5883294中，公开了一种含有甲状腺激素激动剂的局部用的组合物。该组合物包含一油相、表面活性剂和水。UA5322689公开了一种局部用组合物，可释放出芳香族化合物治疗呼吸系统紊乱。一个组合物含有水化的三乙醇胺和两种脂肪醇，但除了在呼吸道疾病中的用途以外，在化合物的给药上没有体现出实用性。
因此，本发明的一个目的就是提供具有这些特性的组合物。
本发明的一个方面是提供一种组合物，包含有至少一种甲状腺激素或类甲状腺激素化合物，一种形成亲水相的组分，一种氨基醇和至少两种选自以下物质的乳化或润滑赋形剂：矿物油，C12-C24醇，C12-C24羧酸，C12-C24羧酸的C1-C8支链或直链烷酯，C12-C24羧酸甘油酯，聚乙二醇(macrogol ethers)，C12-C24羧酸聚乙二醇酯，C12-C24羧酸脱水山梨糖醇酯(山梨糖醇酯类化合物)和C12-C24羧酸聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯(吐温类化合物)。
这里所谓的“甲状腺激素或类甲状腺激素化合物”指一类化学体，它可以结合到TRα受体或TRβ受体上，解离常数Kd小于1μM，
               Kd＝(R)·(L)/(RL)
其中，(R)为受体浓度，(L)为配体浓度，(RL)为受体-配体复合物浓度。本发明组合物的氨基醇较佳每条醇链中含2-6个碳原子，同时氨基醇的羟基较佳位于远离氨基氮原子的碳原子上，该氨基醇可以是一种乙醇胺，以三乙醇胺为佳。
形成亲水相的组分最好含有水。较佳的乳化或润滑赋形剂包括软脂酸辛酯，十四烷酸异丙酯，软脂酸异丙酯，十元醇十八醇混合物，Cetearth-20，Cetromacrogol 1000，单硬脂酸甘油酯，十六烷醇，硬脂酸，硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯。
氨基醇，如三乙醇胺，在组合物中的含量较佳为0.1-5％w/w。该组合物可以含有一种湿润剂，如山梨糖醇，较佳浓度为1-5％w/w。也可以含有一种合成的聚合物作为增稠剂，如卡波沫(Carbomer)或卡波普(Carbopol)，增稠剂较佳浓度为0.1-1％w/w。也可以包括防腐成分，它们可从以下物质中选择：羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，咪唑啉酮脲(imidurea)和1-(3-chloroallyl)-3，5，7-triaza-1-azoniaadomaniane(CAS号码51229-78-8)。防腐成分在组合物中的含量较佳为0.1-0.5％w/w。
组合物中也可含有EDTA，较佳浓度为0.02-2％w/w。最好加入一种或多种抗氧剂，该抗氧剂可从以下物质中选择：丁羟基苯甲醚，丁羟基甲苯，三羟基苯甲酸丙酯，叔-丁基氢醌(较佳浓度均为0.01-0.05％w/w)及dl-α，δ，γ-维生素E(较佳浓度为0.1-2％w/w)。
组合物中也可加入一种紫外线过滤组分，它包含选自于下列化合物中的一种或几种：氨基苯甲酸，二羟甲氧苯酮，羟甲氧苯酮，舒利苯酮，二乙醇胺，甲氧基肉桂酸盐，对氨基苯甲酸乙基二羟丙基酯，对氨基苯甲酸甘油酯，二甲基对羟基苯甲酸辛酯，三乙醇胺水杨酸盐和甲氧基肉桂酸辛酯。以上化合物的较佳浓度均为0.01-1％(w/w)。
组合物中含有的至少一种甲状腺激素或其类甲状腺激素化合物较佳地选自于以下化合物：
三碘甲状腺原氨酸(3，5，3’-三碘甲状腺原氨酸，T3)；D和L四碘甲状腺原氨酸-甲状腺素(T4)；3，3’，5’-三碘甲状腺原氨酸(反相T3)；3，3’-二碘甲状腺原氨酸；T3T4类似物如3，5，3’-三碘甲腺乙酸；3，5，3’-四碘甲腺乙酸，3，5，3’-三碘-L-甲状腺原氨酸；3，5，3’-三碘甲状腺原氨酸甲酯；3，5，3’-三碘-L-甲状腺原氨酸盐酸；L-甲状腺素；L-甲状腺素盐酸盐；L-T3；T4Fo；Tetrac(3-[4-(4-羟基-3，5-二碘苯氧基)-3，5-二碘苯]乙酸)；Triac([4-(4-羟基-3-碘苯氧基)-3，5-二碘苯]乙酸)；Tetraprop；Triprop([4-(4-羟基-3-二碘苯氧基)-3，5-二碘苯]丙酸)；T4Bu；T3Bu；Thyroxamine；三碘thyronamine；L-3’-T1’；L-3’-T1；L-3，5’-T2；L-3，3’-T2；L-3，3’，5’-T3；DL-Br2I；L-Br2iPr；L-Me2I；L-Me3；L-Me4；L-Me2iPr；DL-IMEI；L-3，5-二甲基-3’-异丙基甲状腺原氨酸(DIMIT)；DL-BPT4；B-triac；BP-tetrac；DL-SBT3；DL-SBT4；DL-MBT3；MB-tetrac；T2；T2F；T2Cl；T2Br；T3；T2Me；T2Et；T2iPr；T2nPr；T2sBu；T2tBu；T2iBu；T2Phe；T2OH；T2NO2；T2F2；T2Cl2；T4；T2Me2；3，5，3’，5’-四碘-D-甲状腺原氨酸；3，5，3’-三碘-D-甲状腺原氨酸；3，5-二碘-4-羟基苯基丙酸(DIHPA)；芳基草氨酸；(芳氨基)乙酸；芳基丙酸；芳硫基乙酸；(芳氧基)乙酸；3，3’-T2；3，5-T2；3’5’-T2；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲醇；
(苄氧基-2-甲氧苯基)-(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(5-溴-2甲氧基吡啶-4-基)甲醇；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(2，6-二氟吡啶-3-基)甲醇；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇；
4-甲氧基-3-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]苯酚；
4-甲氧基-3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯酚；
5-苄氧基-2-甲氧苯基溴化物；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(6-氯哒嗪-3-基)乙腈；
4-苄氧基-2[(2-甲氧基噻唑-5-基)甲基]苯甲醚；6-[(5-羟基-2-甲氧基苯)甲基]-2-(3H)-噻唑；
(3’-杂环芳基甲基-4’)-甲基-3，5-二硝基-N-三氟-乙酰基-L-甲状腺原氨酸乙酯；
(3’-杂环芳基甲基-3，5-二碘-4’)-甲基-N-三氟-乙酰基-L-甲状腺原氨酸乙酯；
3，3’，5-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)的3’-杂环芳基甲基类似物；
甲状腺激素3，3’，5-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)的3’-取代衍生物；
L-3’-T1；L-3，5’-T2；L-3，3’-T2；
L-3，3’，5’-T3；DL-Br2I；L-Br2IPr；L-Me2I；L-Me3；L-Me4；L-Me2iPr；DL-IMeI；
L-3，5-二甲基-3’-异丙基甲状腺原氨酸(DIMIT)；DL-BPT4；B-triac；BP-tetrac；DL-SBT3；DL-SBT4；DL-MBT3；MB-tetrac；T2；T2F；T2CI；T2Br；T3；T2Me；T2Et；T2iPr；T2nPr；T2sBu；T2tBu；T2iBu；T2Phe；T2OH；T2NO2；T2F2；T2CI2；T4；T2Me2；
3，5，3’，5’-四碘-D-甲状腺原氨酸；3，5，3’-三碘-D-甲状腺原氨酸；
3 ，5-二磺-4-羟基苯基丙酸(DIHPA)；芳基草氨酸(芳氨基)乙酸；芳基丙酸；芳基硫代乙酸(芳氧基)乙酸；3 ，3’-T2；3，5-T2；3’-5’-T2；
α-甲基-3 ，5 ，3’-三碘甲腺乙酸；α-甲基-3 ，5 ，3’-三碘甲腺丙酸；α-甲基-3 ，5，3’，5’-四碘-甲腺丙酸；甲状腺原氨酸碘或甲腺乙酸的亚甲基和羰基-桥连类似物；或苯并呋喃碘化物；3，5-二碘-4-(2-N，N-二乙基胺乙氧基)苯基-(2-丁基苯并呋喃-3-基)甲醇盐酸盐；2-甲基-3-(3，5-二碘-4-(2-N，N-二乙基胺乙氧基)苯基)-苯并呋喃盐酸盐；2-正丁基-3-(3，5二碘-4-羰基甲氧基-苯酰基)苯并呋喃；2-甲基-3-(3，5二碘-4-羰基甲氧基-苯基)苯并呋喃；[4’-羟基-3’-碘-3，5-二碘-4-(2-N，N-二甲基胺-(乙氧基)二苯甲酮盐酸盐；2-丁基-3-(3-碘-4-羟基苯酰基)苯并呋喃；4’，4-二羟基-3’，3，5-三碘-二苯甲烷；3，5-二碘-4-(2-N，N-二乙基胺乙氧基)苯基-(2-丁基苯并呋喃-3-基)甲醇盐酸盐；2-正丁基-3-(3，5-二碘-4-羰基甲氧基-苯酰基)苯并呋喃；2-甲基-3-(3，5-二碘-4-羟基-苯酰基)苯并呋喃；2-甲基-3-(3，5-二碘-4-羰基甲氧基-苯基)苯并呋喃；4’-羟基-3’碘-3，5-二碘-4-(2-N，N-二甲基胺-乙氧基)二苯甲酮盐酸盐；2-丁基-3-(3-碘-4-羟基苯酰基)苯并呋喃；4’，4-二羟基-3’，3，5-三碘-二苯基甲烷；3，5-二乙基-3’-异丙基甲状腺原氨酸(DIET)；和IpTA2(3，5-二碘-3’-异丙基甲腺乙酸)以及药物上可接受的盐及其衍生物。
三碘甲状腺乙酸(TriAc)是一个较好的甲状腺激素或类甲状腺激素化合物。TriAc较好的浓度是0.001-0.3％w/w，最好是0.01-0.3％w/w。
本发明的另一方面是提供一种方法，用于预测含甲状腺激素或类甲状腺激素化合物的局部用的组合物的功效。该方法步骤包括将该组合物与一堆多萜醇/丙二醇凝胶膜充分接触，温育该组合物和膜，使甲状腺激素或类甲状腺激素化合物扩散到膜中，再将扩散到膜中的甲状腺激素或类甲状腺激素化合物抽提出来，并测定抽提出来的甲状腺激素或类甲状腺激素化合物的量。
这种功效预测的方法可用于相同化合物的不同批号，分析批号与批号间的差异。它也可以用来评价和比较含有相同甲状腺激素或类甲状腺激素化合物的不同组合物的功效，这样就可以比较由不同制造商制得的组合物。
理想的局部用制剂应该有吸引人的化妆品特性，可接受的药物特性，无刺激无毒，并在符合局部用药物制剂的生产质量管理规范(GMP)要求下易于大量生产。
本发明的制剂较佳地含有一种水包油的乳膏基质，甲状腺激素或类甲状腺激素化合物(在不同浓度下)可和这种基质完全融合。
实施例
本发明将通过实例及附图更为详细地阐述。
图1为本发明功效预测方法的图解说明，以及一个样品通过这种方法测得的实验结果。
图2为本发明的一种组合物治疗倍他米松引起的真皮成纤维细胞胶原合成改变的体内实验结果。
例1：制剂开发
引言
乳膏最重要的优点在于它们有良好的结构，舒适的触感和漂亮的外观，因此易于被人接受，乳膏是半固体乳剂，可以是水包油或油包水的。一个水包油组合物典型地含有水，乳化剂，润滑剂，表面活性剂及凝胶剂组成的乳膏基质。通常加入防腐剂防止使用过程中污染的微生物引起变质。加入螯合剂作为可能引起着色或沉淀的金属化合物的清除剂。乳膏中也通常加入抗氧剂防止腐败及增加敏感成份的稳定性。乳膏中加入紫外线过滤成分可以防止由于紫外线引起的成分的降解。
乳膏作为生物活性成分(例中为TriAc)局部给药的载体，对活性物质从中释放进入皮肤有决定性作用。活性成分从载体进入皮肤的释放速率依赖于多种因素共同决定，如扩散，溶解性及分配系数。含相同活性成分的乳膏可以表现不同的释放模式，这取决于它们的制造工艺。因此，发明了一种检测方法(多层膜系统(MMS)—模型)，用于评价标准制剂中TriAc释放度，得到的检测结果可作为制剂开发中的迭代工具。
结果
开发了八个水包油乳膏制剂(见表1)。
制剂的制造是在搅拌下将水加热到75-85℃，加入羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，EDTA，增稠剂(卡波普)和山梨糖醇。然后，润滑剂和乳化剂在75-85℃下混合形成的油相加到水相中，再加入三乙醇胺调pH值约6.8-7.1。容器温度降至60℃后，加入咪唑啉酮脲或Promulgen。
开发了两个先导制剂(P1和P2)。TriAc溶于异丙醇(70％)与乳膏充分混合。乳膏中TriAc的释放速率(见例2)是一个重要的参数，用于决定哪一个制剂可以进一步开发。两种乳膏中的TriAc均表现良好的释放速率。然后，根据先导制剂制得六种变化制剂(F1-F6)，用相同的方法制造与测试，发现F1有最佳的释放速率，因而选择这个制剂进一步开发。
生产含四种不同浓度TriAc的F1(0，0.03％，0.1％，0.3％)用于局部耐受性实验(见例4)及临床试验。在三个不同的时候分别生产含TriAc浓度0(安慰剂)，0.03％，0.1％的大规模批号(7千克乳膏)，必须采用如上所述的相同的操作流程，在最后一步加入溶于异丙醇的TriAc(安慰剂仅加异丙醇)。另一种将TriAc加入到制剂中的方法是在75-85℃下将TriAc加到油相中。在工业化生产中后者更方便，经测试也得到了良好的实验结果(见例2)。
制剂(F1-TriAc)在人皮肤上的功效经临床试验加以评价(见例5)。
F1-TriAc(0，0.03％和0.1％)中关键性成分的稳定性试验数据(TriAc，羟苯甲酸丙酯，羟苯甲酸甲酯和咪唑啉酮脲)显示产品稳定性大于12个月(见例3)。
表1：例1中用于八个制剂制造的成分(重量比)表
成分    P1    P2     F1     F2    F3    F4     F5     F6
去离子水    77-79    77-79     77-79     77-79    77-79    77-79     77-79     77-79
Arlacel 165     乳化剂    3.50     3.50    3.50     3.50     3.50
软脂酸辛酯     润滑剂    5.00    10.00     5.00     10.00     10.00
十四烷酸异丙酯     润滑剂    5.00
软脂酸异丙酯     润滑剂    8.00     8.00
矿物油     润滑剂    2.00     2.00
Promulgen D     乳化剂/润滑剂    3.00     3.00     3.00
十六醇十八醇混合物     乳化剂/润滑剂     1.00    1.00    2.00     2.00
Cetomacrogol 1000     乳化剂    1.00     1.00
单硬脂酸甘油酯     乳化剂/润滑剂    6.00     6.00    6.00
十六烷醇     乳化剂/润滑剂    3.00    1.00     2.00    2.00
硬脂酸     乳化剂    3.00     3.00    3.00
山梨糖醇     湿润剂    2.8    2.8     2.8     2.8    2.8    2.8     2.8     2.8
三乙醇胺     中和碱/表面活性剂    0.92    0.48     0.4-0.8     0.4    0.7    0.6     0.7     0.2
羟苯甲酸甲酯     防腐剂    0.20    0.20     0.20     0.20    0.20    0.20     0.20     0.20
羟苯甲酸丙酯     防腐剂    0.10    0.10     0.10     0.10    0.10    0.10     0.10     0.10
Dowicil 200     防腐剂    0.2    0.2
咪唑啉酮脲     防腐剂     0.3     0.3    0.3    0.3     0.3     0.3
EDTA二钠盐     螯合剂    0.2    0.2     0.2     0.2    0.2    0.2     0.2     0.2
异丙醇     溶剂    0.7    0.7     0.7     0.7    0.7    0.7     0.7     0.7
卡波普1940     增稠剂    0.2    0.3
卡波普1980     增稠剂     0.2     0.2    0.2    0.2     0.2     0.2
TriAc     活性成分     0.03/0.1
PH    PH＝7.0    PH＝6.7     PH＝6.1-7.1*     PH＝6.7    PH＝6.7    PH＝6.7     PH＝6.8     PH＝6.8
注：Arlacel 165是甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯的混合物。
Dowicil 200是一种防腐剂(94％，1-(3-chloroally)3，5，7-triaza-1-azoniaadomaniane chloride)。
Promulgen D是十六醇十八醇混合物(CAS 267/008/16)和Ceterth-20(CAS 200/849/9，INCI名称：乙氧基化(20摩尔)十六醇/十八醇)的混合物的商业化产品。
*较佳的PH范围。
表2：11个不同产物中的TriAc在MMS-模型中的释放度比较
       产物     浓度(％TriAc)  加入的TriAc量        释放量30分钟       释放量100分钟       释放量300分钟    AUC 0→100分钟μg*分钟     AUC 0→100分钟％*分钟
    Essex-乳膏     0.1％   10μg     1.1+/-0.2μg(11+/-2％)     2.5+/-0.2μg(25+/-2％)     3.2+/-0.3μg(32+/-3％)     144+/-11     1436+/-108
    TriAcanaTM     0.2％   20μg     1.4+/-0.4μg(8.1+/-2.5％)     5.5+/-0.6μg(31+/-3.2％)     11+/-0.6μg(63+/-3.4％)     265+/-37     1480+/-209
    F1试验批号     0.1％   10μg     3.5+/-0.5μg(35.4+/-5％)     5.5+/-0.4μg(55.2+/4％)     5.5+/-0.2μg(54.9+/-2％)     371+/-43     3706+/-427
    F1A     0.1％   10μg     3.9+/-0.4μg(39.3+/-4％)     6.5+/-0.4μg(65.3+/-5％)     6.9+/-0.3μg(69.5+/-3％)     425+/-19     4255+/-187
    F1D     0.03％   3.3μg     1.3+/-0.1μg(43.1+/-4％)     1.9+/-0.1μg(63.2+/-4％)     2.2+/-0.1μg(72.8+/-2％)     131+/-8     4365+/-264
    F1B     0.1％   10μg     4.6+/-0.3μg(45.8+/-3％)     67+/-0.4μg(66.9+/-4％)     6.6+/-0.3μg(65.5+/-3％)     463+/-30     4633+/-295
    F1E     0.03％   3.3μg     1.3+/-0.2μg(44.0+/-6％)     2.1+/-0.2μg(69.0+/-6％)     2.0+/-0.1μg(66.2+/-4％)     138+/-15     4616+/-510
    F1C     0.1％   10μg     5.1+/-0.2μg(50.9+/-2％)     7.1+/-0.4μg(71.0+/-4％)     7.2+/-0.2μg(72.3+/-2％)     503+/-24     5028+/-268
    F1F     0.03％   3.3μg     1.4+/-0.1μg(46.1+/-5％)     2.1+/-0.1μg(70.4+/-4％)     2.0+/-0.1μg(66.9+/-3％)     143+/-11     4772+/-370
    F1TestA     0.1％   10μg     4.1+/-0.4μg(41.4+/-4％)     7.3+/-0.5μg(72.7+/-5％)     7.3+/-0.1μg(73.2+/-1％)     461+/-10     4614+/-101
    F1TestB     0.1％   10μg     4.9+/-0.6μg(48.9+/-6％)     7.2+/-0.2μg(71.9+/-2％)     7.1+/-0.2μg(71.0+/-2％)     496+/-31     4962+/-309
例2体外释放度试验
引言
制剂开发的最终目的是开发一种用于影响皮肤的基因表达的TriAc的局部用制剂，为了达到这个目的，活性成分TriAc必须可以从制剂中释放出来进入真皮和表皮的靶细胞。皮肤的结构有三层：真皮层(成纤维细胞)，表皮层(角质细胞)和有多层死角质细胞构成的角质层。角质层是机体与环境间的屏障，局部使用的药物必须穿过角质层到达下面的细胞层才能发挥作用。
在局部用药物的开发过程中，关键就是要评价这个参数。我们知道在制剂中使用的载体对药物穿透角质层的能力有显著影响。如果目的是开发人用药，那么采用的角质层穿透模型应该能够预测药物在人皮肤上的使用情况。然而，试验用动物的角质层与人是完全不同的。因为人皮肤上的毛发很少，所以角质层很厚。例如，小鼠角质层有三层死细胞，而人多达十五层。
制剂开发的释放度试验
我们联系了德国哈勒马丁-路德大学的应用皮肤药物研究所(IAPD)，决定采用他们的体外释放模型作为制剂开发的工具。这个释放模型是Reinhardt Neubert教授建立的(Neubert，R.，Bends，C.，Wohlrab，W.，Gienau，B.，Furst，W.A multiplayer membrane system formodeling drug penetration into skin Int J.Pharm.75(1991)89-94；Knorst，M.，Neubert，R.，Wohlrab，W.Reiease of urea from semisolidformulation using a multiplayer membrane system.Drug Dev.Ind.Pharm.23(1997)253-257)，并已用于评价从不同局部用制剂中尿素，二羟基蒽酚及其他皮肤病药物的释放情况。这个模型的基础是活性成分从载体释放到一层用于模拟人角质层的多萜醇/丙二醇凝胶膜上。开发这个膜系统是为了使药物得到在移植的人皮肤中相同的释放模式。这体外释放方法和移植人皮肤释放度实验方法同样有效(Neubert等和Knorst等见上)。
这释放方法经标准化，某一制剂得到的实验数据就可以用来预测其在临床上是否有效(也就是说，药物的释放是快还是慢)。药物从制剂到膜有快的释放速率，预示它可以较快进入角质层，进而预示药物制剂的临床功效。这个方法比传统的释放实验体系(例Framx-cells)有显著的优越性，它可以用于对一般的药物制剂进行比较。但是这个方法还不能作为标准(也就是说，药物从一般制剂中的释放模式还没有获得注册)。
图1提供多层膜系统(MMS)方法评价从制剂进入膜的TriAc的释放度的说明(Neubert等和Knorst等见上)。这里的每一个实验将大约10毫克制剂置于膜上，样品在32℃分别温育30，100，300分钟(n＝5)。然后，每个膜放置在无水酒精中震荡洗涤抽提TriAc。移走膜后酒精组分加到HPLC-系统检测。膜上的TriAc全部含量(占加到乳膏中的总TriAc的百分数)作为释放的TriAc对温育时间作图，预测出0-100分钟内的AUC(曲线下面积)。图1的右图是Essex-乳膏用MMS-法检测释放度实验结果的图例说明，用阴影部分表示预测AUC的范围。
表2列出了F1及另外两个TriAc制剂一系列批号的释放度实验数据。TriAc溶于异丙醇与Essex-乳膏充分混合。TriAcanaTM是TriAc的一个商业制剂(在法国注册用于治疗肥胖)。制剂开发过程中，F1先作为试点性批号生产，然后含0.1％TriAc(F1A，F1B，F1C)或0.03％TriAc(F1D，F1E，F1F)的F1在GMP要求下在三个不同时候大规模生产。F1TestA是一个试验批号，TriAc直接加到油相中(含TriAc的油相)，因而其中不含异丙醇。在试验批号F1TestB中，TriAc也是直接加到油相中，但在乳膏中另加入了和其它批号等量的异丙醇。
结果及结论
基于专家对本法的经验性观察(R.Neubert教授，LAPD)，较快的释药速度预示较大的临床功效。如果30分钟后，100％的实验品都可以从膜上回收，就可以得到MMS-模型的最大理论释放速率。然而，任何MMS-模型实验都未见到如此快的释放速率。30分钟后，活性成分(在F1中)释放40-50％就可以认为比Essex-乳膏和TriAcanaTM有优越性。另一种比较不同产品释药速率的方法是绘制开始100分钟的释放百分数对时间的AUC(曲线下面积)。F1的0-100分钟的AUC比其它产品Essex-乳膏和TriAcanaTM大了三倍。
如果得到最大理论释放速率(30分钟100％)，100分钟后AUC的值高达8500(％x分钟)TriAc(0.03-0.1％)-F1的最后批号(即F1A-F1F)显示出的释放速率均大于8500的50％。而在Essex-乳膏和TriAcanaTM制剂中的释放速率小于8500的20％。
F1不同的批号得到的实验结果很相似，显示出MMS-方法作为一种质量控制工具的实用性，它可用于比较批号与批号间的差异或评价TriAc的一般制剂是否和F1有一样的临床功效。
实验结果也显示出TriAc从低剂量(0.03％)和高剂量(0.1％)中释放出了相同的百分比。此外，结果显示F1中TriAc的释放速率与其加到乳膏基质中的方式无关。F1TestB和F1TestA的制备工艺与其它批号的不同之处在于TriAc在制备时加到油相中(见例1)而不是作为最后的成分加到冷的乳膏基质里。而且F1TestA与F1所有其它批号有相同的释放速率，表明异丙醇可以从乳膏基质中省去。
例3：制剂稳定性试验
产品保存24个月后，通过测关键性成分的含量及pH值评价F1-TriAc的稳定性(见表3)。表3给出的例子是在4℃储存的低剂量制剂(0.03％TriAc)。高剂量制剂(0.1％TeiAc)的实验结果相似。在不同时候生产的乳膏稳定性也相似。
从以上结果，我们可以得出结论：对TriAc，F1是一种合适的稳定的乳膏制剂。
                           表3 F1-TriAc的储存稳定性
 储存月数                           成分浓度(％w/w)
 TriAc  羟苯甲酸甲酯  羟苯甲酸丙酯  咪唑啉酮脲  PH
 0  0.032  0.210  0.100  0.280  6.86
 3  0.030  0.190  0.990  0.272  6.81
 6  0.030  0.197  0.100  0.318  6.80
 9  0.029  0.209  0.095  0.285  6.79
 12  0.031  0.201  0.102  0.259  6.79
 24  0.029  0.183  0.098  0.216  6.76
例4：安全性实验
局部耐受性实验在完好的和擦伤的Himalayan兔子的皮肤上进行，每天两次表面涂敷给药四周，三种TriAc含量在F1中进行了试验：0.03％，0.1％及0.3％。对照组给予F1的乳膏基质。通过表皮涂敷给药，每天两次，间隔六小时。每个给药部位每次给乳膏0.5毫升。共有24只实验兔(每组3只雄兔3只雌兔)。乳膏涂敷于每只实验兔的完好皮肤(左侧)和破损皮肤上(右侧)。对兔子进行日常观察和解剖时均未发现有药物相关的局部不耐性反应出现。无死亡。行为及外观上未观察到与药物相关的影响。用含TriAc的F1涂敷四周后，兔子的体重也没有受到药物的影响。摄食正常。宏观和微观上均未观察到药物相关的病理学变化。因此无论是含有TriAc的F1还是乳膏基质本身对兔子的皮肤都没有局部的不良作用。
例5：临床功效实验
用含有TriAc的F1的人临床试验已完成。是单中心的一期实验，研究两种浓度的TriAc(0.03％或0.1％w/w)与安慰剂(F1乳膏基质)相比对皮肤原胶原生成的影响。实验在瑞典，戈森堡，萨赫尔格伦司卡大学医院皮肤病科进行。该实验是一个双盲的，平行组，对照的，随机的，单中心实验，志愿者随机接受0.03％TriAc，0.1％TriAc或安慰剂乳膏。每试验组有6名志愿者。药涂敷于腹部的皮肤上。主要目的是为了比较皮肤原胶原I型和III型的变化。
我们知道局部使用倍他米松(一种强皮质类固醇，通常用于治疗皮肤病各种炎症)导致真皮成纤维细胞胶原合成降低。局部涂敷倍他米松(或其它强皮质类固醇)三天导致原胶原I(原胶原是胶原前体)表达显著降低(比基线降低了70％)，而且恢复很慢。甚至14天不用皮质类固醇，原胶原的合成依然降低50％(Haapasaari K-M，RisteliJ，Koivukangas V，Oikarinen A.，Comparison of the effect ofhydrocortisone，hydrocortisone-17-butyrate and betamethasone on collagensynthesis in human skin in vivo.Acta Derm Venerol(Stockholm)75(1995)269-271)。另一种胶原(胶原III)前体也受到局部用倍他米松的调控，与原胶原I情况相似。
原胶原(胶原I型和胶原III型的氨基端前肽，PINP和PIIINP)在真皮中的含量可以通过对吸入式发泡剂放射免疫检测测量(KiistlaU.Suction blister device for separation of viable epidermis fromdermis.J.Invest Dermatol 50(1968)220-5)。吸入式水泡被诱导，收集其中的发泡剂用于分析。
图2显示给予F1-安慰剂或F1-TriAc(0.03％)后的典型反应。受试对象腹部皮肤局部倍他米松给药(2次/天)3天(0-3天)。再在相同部位分别用F1-安慰剂或F1-TriAc(0.03％)涂敷14天。
在第3、10、17天收集吸入式发泡剂，PINP含量测定后与基线值比较，在图2中以基线值百分数形式给出。
结果显示倍他米松处理的皮肤，涂敷F1-TriAc(0.03％)后PINP的表达恢复得比F1-安慰剂快。因为PINP是胶原的前体，这就意味着用F1-TriAc(0.03％)治疗可以增加真皮的厚度及弹性，由此真皮的萎缩得到了恢复。

Claims (29)

1.一种组合物，含有至少一种甲状腺激素或类甲状腺激素化合物，一种形成亲水相的组分，一种氨基醇和至少两种选自以下物质的乳化或润滑赋形剂：矿物油，C12-C24醇，C12-C24羧酸，C12-C24羧酸的C1-C8支链或直链烷酯，C12-C24羧酸甘油酯，聚乙二醇，C12-C24羧酸聚乙二醇酯，C12-C24羧酸脱水山梨糖醇酯(山梨糖醇酯类化合物)和C12-C24羧酸聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯(吐温类化合物)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中氨基醇的每条醇链中有2-6个碳原子。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中氨基醇的羟基应位于远离氨基氮原子的碳原子上。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中氨基醇是一种乙醇胺。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中氨基醇是三乙醇胺。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中形成亲水相的组分含有水。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中乳化或润滑赋形剂是选自于：软脂酸辛酯，十四烷酸异丙酯，软脂酸异丙酯，十六醇十八醇混合物，Cetearth-20，Cetromacrogol 1000，单硬脂酸甘油酯，十六烷醇，硬脂酸，硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中氨基醇在组合物中的含量为0.1-5％w/w。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其进一步含有一种湿润剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中湿润剂的浓度为1-5％w/w。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其进一步含有一种增稠剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中增稠剂含有卡波沫或卡波普。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中增稠剂的浓度为0.1-1％w/w。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其进一步含有一种或多种防腐成分。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中防腐成分是选自于：羟基甲酸甲酯，羟基甲酸丙酯，咪唑啉酮脲和1-(3-chloroallyl)-3，5，7-triaza-1-azoniaadomaniane chloride。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其进一步含有EDTA。
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其进一步含有一种或多种抗氧剂。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中抗氧剂是选自于：丁羟基苯甲醚，丁羟基甲苯，三羟基苯甲酸丙酯，叔-丁基氢醌及dl-α，δ，γ-维生素E。
19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其进一步含有一种紫外线过滤组分。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中紫外线过滤组分含有以下化合物中的一种或多种：氨基苯甲酸，二羟甲氧苯酮，羟甲氧苯酮，舒利苯酮，二乙醇胺甲氧基肉桂酸盐，对氨基苯甲酸乙基二羟丙基酯，对氨基苯甲酸甘油酯，二甲基对羟基苯甲酸辛酯，三乙醇胺水杨酸盐和甲氧基肉桂酸辛酯。
21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其pH值是6.1-7.1。
22.根据权利要求21所述的组合物，其pH值是6.8-7.1。
23.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，其中所含的至少一种甲状腺激素或类甲状腺激素化合物是选自于：三碘甲状腺原氨酸(3，5，3’-三碘甲状腺原氨酸，T3)；D和L四碘甲状腺原氨酸-甲状腺素(T4)；3，3’，5’-三碘甲状腺原氨酸(反相T3)；3，3’-二碘甲状腺原氨酸；T3T4类似物如3，5，3’-三碘甲腺乙酸；3，5，3’-四碘甲腺乙酸，3，5，3’-三碘-L-甲状腺原氨酸；3，5，3’-三碘甲状腺原氨酸甲酯；3，5，3’-三碘-L-甲状腺原氨酸盐酸；L-甲状腺素；L-甲状腺素盐酸盐；L-T3；T4Fo；Tetrac(3-[4-(4-羟基-3，5-二碘苯氧基)-3，5-二碘苯]乙酸)；Triac([4-(4-羟基-3-碘苯氧基)-3，5-二碘苯]乙酸)；Tetraprop；Triprop([4-(4-羟基-3-二碘苯氧基)-3，5-二碘苯]丙酸)；T4Bu；T3Bu；Thyroxamine；三碘thyronamine；L-3’-T1’；L-3’-T1；L-3，5’-T2；L-3，3’-T2；L-3，3’，5’-T3；DL-Br2I；L-Br2iPr；L-Me2I；L-Me3；L-Me4；L-Me2iPr；DL-IMEI；L-3，5-二甲基-3’-异丙基甲状腺原氨酸(DIMIT)；DL-BPT4；B-triac；BP-tetrac；DL-SBT3；DL-SBT4；DL-MBT3；MB-tetrac；T2；T2F；T2Cl；T2Br；T3；T2Me；T2Et；T2iPr；T2nPr；T2sBu；T2tBu；T2iBu；T2Phe；T2OH；T2NO2；T2F2；T2Cl2；T4；T2Me2；3，5，3’，5’-四碘-D-甲状腺原氨酸；3，5，3’-三碘-D-甲状腺原氨酸；3，5-二碘-4-羟基苯基丙酸(DIHPA)；芳基草氨酸；(芳氨基)乙酸；芳基丙酸；芳硫基乙酸；(芳氧基)乙酸；3，3’-T2；3，5-T2；3’5’-T2；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(2-甲氧基吡啶-5-基)甲醇；
(苄氧基-2-甲氧苯基)-(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(5-溴-2甲氧基吡啶-4-基)甲醇；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(2，6-二氟吡啶-3-基)甲醇；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇；
4-甲氧基-3-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]苯酚；
4-甲氧基-3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯酚；
5-苄氧基-2-甲氧苯基溴化物；
(5-苄氧基-2-甲氧苯基)-(6-氯哒嗪-3-基)乙腈；
4-苄氧基-2[(2-甲氧基噻唑-5-基)甲基]苯甲醚；6-[(5-羟基-2-甲氧基苯)甲基]-2-(3H)-噻唑；
(3’-杂环芳基甲基-4’)-甲基-3，5-二硝基-N-三氟-乙酰基-L-甲状腺原氨酸乙酯；
(3’-杂环芳基甲基-3，5-二碘-4’)-甲基-N-三氟-乙酰基-L-甲状腺原氨酸乙酯；
3，3’，5-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)的3’-杂环芳基甲基类似物；
甲状腺激素3，3’，5-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)的3’-取代衍生物；
L-3’-T1；L-3，5’-T2；L-3，3’-T2；
L-3，3’，5’-T3；DL-Br2I；L-Br2IPr；L-Me2I；L-Me3；L-Me4；L-Me2iPr；DL-IMeI；
L-3，5-二甲基-3’-异丙基甲状腺原氨酸(DIMIT)；DL-BPT4；B-triac；BP-tetrac；DL-SBT3；DL-SBT4；DL-MBT3；MB-tetrac；T2；T2F；T2CI；T2Br；T3；T2Me；T2Et；T2iPr；T2nPr；T2sBu；T2tBu；T2iBu；T2Phe；T2OH；T2NO2；T2F2；T2CI2；T4；T2Me2；
3，5，3’，5’-四碘-D-甲状腺原氨酸；3，5，3’-三碘-D-甲状腺原氨酸；
3，5-二磺-4-羟基苯基丙酸(DIHPA)；芳基草氨酸(芳氨基)乙酸；芳基丙酸；芳基硫代乙酸(芳氧基)乙酸；3，3’-T2；3，5-T2；3’-5’-T2；
α-甲基-3，5，3’-三碘甲腺乙酸；α-甲基-3，5，3’-三碘甲腺丙酸；α-甲基-3，5，3’，5’-四碘-甲腺丙酸；甲状腺原氨酸碘或甲腺乙酸的亚甲基和羰基-桥连类似物；或苯并呋喃碘化物；3，5-二碘-4-(2-N，N-二乙基胺乙氧基)苯基-(2-丁基苯并呋喃-3-基)甲醇盐酸盐；2-甲基-3-(3，5-二碘-4-(2-N，N-二乙基胺乙氧基)苯基)-苯并呋喃盐酸盐；2-正丁基-3-(3，5二碘-4-羰基甲氧基-苯酰基)苯并呋喃；2-甲基-3-(3，5二碘-4-羰基甲氧基-苯基)苯并呋喃；[4’-羟基-3’-碘-3，5-二碘-4-(2-N，N-二甲基胺-(乙氧基)二苯甲酮盐酸盐；2-丁基-3-(3-碘-4-羟基苯酰基)苯并呋喃；4’，4-二羟基-3’，3，5-三碘-二苯甲烷；3，5-二碘-4-(2-N，N-二乙基胺乙氧基)苯基-(2-丁基苯并呋喃-3-基)甲醇盐酸盐；2-正丁基-3-(3，5-二碘-4-羰基甲氧基-苯酰基)苯并呋喃；2-甲基-3-(3，5-二碘-4-羟基-苯酰基)苯并呋喃；2-甲基-3-(3，5-二碘-4-羰基甲氧基-苯基)苯并呋喃；4’-羟基-3’碘-3，5-二碘-4-(2-N，N-二甲基胺-乙氧基)二苯甲酮盐酸盐；2-丁基-3-(3-碘-4-羟基苯酰基)苯并呋喃；4’，4-二羟基-3’，3，5-三碘-二苯基甲烷；3，5-二乙基-3’-异丙基甲状腺原氨酸(DIET)；和IpTA2(3，5-二碘-3’-异丙基甲腺乙酸)以及药物上可接受的盐及其衍生物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所含的甲状腺激素或类甲状腺激素化合物为三碘甲状腺乙酸(TriAc)。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中TriAc的浓度为0.001-0.3％w/w。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中TriAc的浓度为0.01-0.3％w/w。
27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，包含(％w/w)：水(77-79)，软脂酸辛酯(5.0)，十六醇十八醇混合物(1.0)，单硬脂酸甘油酯(6.0)，十六烷醇(2.0)，硬脂酸(3.0)，山梨糖醇(2.8)，三乙醇胺(0.4-0.8)，羟苯甲酸甲酯(0.2)，羟苯甲酸丙酯(0.1)，咪唑啉酮脲(0.3)，EDTA二钠盐(0.2)，异丙醇(0.7)，卡波普980(0.2)和TriAc(0.03-0.1)。
28.根据前述权利要求中任一权利要求所述的组合物，按MMS方法将组合物与多萜醇/丙二醇凝胶膜接触，显示甲状腺激素或类甲状腺激素化合物的释放速率超过0-100分钟AUC预测的最大理论值的25％。
29.一种预测含甲状腺激素或类甲状腺激素化合物的局部用组合物功效的方法，该方法步骤包括：将该组合物与一堆多萜醇/丙二醇凝胶膜充分接触，温育该组合物与膜，使甲状腺激素或类甲状腺激素扩散到膜中，再将扩散到膜中的甲状腺激素或类甲状腺激素化合物抽提出来，并测定抽提出来的甲状腺激素或类甲状腺激素化合物的量。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110420191A (zh) * 2019-09-06 2019-11-08 北京兴源联合医药科技有限公司 一种包含左甲状腺素钠的口腔崩解片
CN115252789A (zh) * 2016-03-10 2022-11-01 Io治疗公司 Rxr激动剂和甲状腺激素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20022777A1 (it) 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
US8012498B2 (en) * 2004-07-12 2011-09-06 Sandhya Goyal Topical gel formulation comprising organophosphate insecticide and preparation thereof
WO2006131934A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Karayil Thekkoott Narayanan Ma Method and system for secure and anti jamming wireless communication with high spectral efficiency
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
US7560445B2 (en) 2005-07-06 2009-07-14 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Process for preparing malathion for pharmaceutical use
WO2011161263A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Ablynx Nv Pharmaceutical compositions for cutaneous administration
KR102292894B1 (ko) * 2018-10-11 2021-08-25 한양대학교 산학협력단 신규한 갑상선 호르몬 유도체 및 이의 용도
EP3880164A1 (en) * 2018-12-14 2021-09-22 Colgate-Palmolive Company Silicone free emulsion-based personal care compositions and methods for the same
US11883514B2 (en) 2019-11-01 2024-01-30 Colgate-Palmolive Company Stable low pH personal care compositions and methods for the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH622703A5 (en) * 1976-06-10 1981-04-30 Berema Sa Therapeutic compositions for treating deposits of excess fat and infiltrates causing cellulite
CH642851A5 (en) * 1980-02-13 1984-05-15 Berema Sa Medicinal compositions for the treatment of cellulite
US6221911B1 (en) * 1995-06-07 2001-04-24 Karo Bio Ab Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
US6380255B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-30 Karo Bio Ab Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115252789A (zh) * 2016-03-10 2022-11-01 Io治疗公司 Rxr激动剂和甲状腺激素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途
CN110420191A (zh) * 2019-09-06 2019-11-08 北京兴源联合医药科技有限公司 一种包含左甲状腺素钠的口腔崩解片

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