CN110420191A - 一种包含左甲状腺素钠的口腔崩解片 - Google Patents
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Abstract
提供一种左甲状腺素钠口腔崩解片及其制备方法。该口腔崩解片含有作为活性成分的左甲状腺素钠及硬脂酸聚氧乙烯酯。本发明的崩解片通过冻干方式制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种左甲状腺素钠口腔崩解片，其制备方法，用于左甲状腺素钠口腔崩解片的载体系统。该口腔崩解片含有作为活性成分的左甲状腺素钠及硬脂酸聚氧乙烯酯。本发明的崩解片通过冻干方式制备。进一步讲，本发明的左甲状腺素钠口腔崩解片极大改善了传统左甲状腺素钠的患者使用顺应性，本发明载体系统提高了左甲状腺素钠口腔崩解片生产的生产效率，避免了左甲状腺素钠制剂生产过程中易分解或降解的风险。
背景技术
甲状腺激素为人体正常生长发育所必需成分，分泌不足或过量均可引起疾病。甲状腺激素主要包括甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)两种。成人甲状腺每日约分泌T4为80～100μg，T3为5～8μg。左甲状腺素钠是甲状腺素的左旋同分异构体的单钠盐，极低剂量的左甲状腺素钠即可提供针对甲状腺素异常的治疗效果。如果体内甲状腺素低下或不足，可导致甲状腺机能减退的严重症状诸如严重的抑郁、疲劳、体重增加、便秘、不耐冷、肿胀、难以专心、心悸、或心脏心律失常。临床上无论甲亢、甲减还是甲状腺摘除，左甲状腺素钠都是至关重要的治疗药物。
目前市售的左甲状腺素钠片剂规格包含50μg、100μg等。市售的普通左甲状腺素钠片采用常规湿法或干法工艺方式制成普通压制片。
左甲状腺素钠对光、热、湿均表现出不稳定，且与大量辅料存在相容性问题，所以在制剂过程中所使用辅料越少，药品潜在稳定性风险可能也更少。
美国药品监管机构FDA要求左甲状腺素钠片中左甲状腺素钠在效期内含量应为标示的95%~105%，中国药品标准中相关要求与此接近。左甲状腺素钠公认的稳定性不良，其口服固体片剂在较高的光、热、空气和湿度的条件下都不甚稳定。中国专利申请CN200480019774中通过将微晶纤维素和预胶化淀粉进行微粉化的方式制备含有左甲状腺素钠的制剂，以使产品能符合要求。中国专利申请CN201380042787中解决左甲状腺素钠稳定性的方式是，将左甲状腺素钠溶解于明胶水溶液中，然后以特定设备将其喷干与其他辅料表面。此外还提到加入柠檬酸和丁羟甲苯进一步改善稳定性。中国专利申请CN200810172608中提出了一种固定物料组合方式尝试解决左甲状腺素钠的稳定性问题，其中包含了磷酸氢钙及淀粉羟乙酸钠。这些技术都是将左甲状腺素钠通过常规的湿法或干法制成了普通的压制片。
由于左甲状腺素钠的治疗剂量非常小、制剂规格非常小、常规的湿法或干法口服固体制剂工艺难以很好地保障小规格产品的均匀性，且普通压制片对于喉颈部手术、无意识、没有自理能力或抗拒服药的甲状腺素缺乏病患而言，并不能满足病患服药的顺应性。
为改善片剂中通常存在的对特殊要求患者的给药的顺应性及溶出速率因制剂本身受到一定限制问题，专利CN109010295A披露一种含有含有左甲状腺素钠的口腔崩解片剂，该崩解片剂通过冻干方式制备而成。
专利CN109010295A所披露的左甲状腺素钠口腔崩解片剂的制备技术，在实践中，左甲状腺素钠在水中需搅拌很长时间方可顺利溶解，这导致产品的生产效率降低，药物暴露时间过长，增加左甲状腺素钠分解、降解或被污染的风险。
因此在获得高效的左甲状腺素钠的口腔崩解片剂中，仍需要解决左甲状腺素钠在水中溶解效率低下，如何缩短制备时间，进一步保证产品制备过程中的左甲状腺素钠稳定性问题。
发明内容
本发明人在研究中发现，在左甲状腺素钠的口腔崩解片剂制备过程中，通过加入例如硬脂酸聚氧乙烯40酯的类似物质，可有效提高左甲状腺素钠在水中的溶解时间，从而缩短口腔崩解片剂的生产过程，降低左甲状腺素钠在生产过程中分解、降解以及被污染的风险。
因此，本发明涉及一种左甲状腺素钠口腔崩解片剂，其含有作为活性成分的左甲状腺素钠，硬脂酸聚氧乙烯40酯。
本发明进一步涉及一种左甲状腺素钠口腔崩解片剂，其含有作为活性成分的左甲状腺素钠，硬脂酸聚氧乙烯40酯，明胶，支撑剂。
本发明还涉及硬脂酸聚氧乙烯40酯在制备左甲状腺素钠口腔崩解片剂中的用途。
本发明进一步涉及制备左甲状腺素钠口腔崩解片剂的方法：其包括：
（a）明胶溶于水溶液中，
（b）往（a）中水溶液加入支撑剂和硬脂酸聚氧乙烯40酯，
（c）往（b）溶液中加入左甲状腺素钠，
（d）将（c）中溶液冷冻干燥处理。
本发明还涉及用于左甲状腺素钠口腔崩解片剂的载体系统，其特征在于含有硬脂酸聚氧乙烯40酯。
术语说明
本发明中使用的明胶为市售的药用级明胶，常见明胶来源举例有：牛皮明胶、鱼皮明胶、牛骨胶、猪骨胶、鱼骨胶。
本发明中使用的支撑剂，原则上可以使任何安全的，可以药用的，水溶性固体物质。然而考虑到最终产品的味觉效果和片形的好坏，发明者将支撑剂的选择范围可为糖类、糖醇类、氨基酸类、水溶性纤维素类、聚维酮类。
本发明中所述的糖类，举例有：蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖、山梨糖等等，也可以是低聚糖或高聚糖。低聚糖如低聚麦芽糖、低聚果糖，高聚糖如葡聚糖（右旋糖酐）等。
本发明中所用的糖醇，举例有：木糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇等等。
本发明中可使用的氨基酸类，举例有：甘氨酸、甘氨酸钠。
本发明中使用的支撑剂，举例有：甘露醇。
根据本发明，基于是否需要，本发明口腔崩解片剂中还可添加聚维酮及水溶性纤维素如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等。
本发明详述
根据本发明，考察左甲状腺素钠在0.4%硬脂酸聚氧乙烯40酯的水溶液以及不含硬脂酸聚氧乙烯40酯的同样水溶液中饱和溶解度，配置0.4%硬脂酸聚氧乙烯40酯的水溶液以及不含硬脂酸聚氧乙烯40酯的同样水溶液，精密量取上述溶液各10ml加入15ml具盖棕色瓶中。分别精密称取0.1g左甲状腺素钠至上述棕色瓶中，使溶液达到过饱和状态，将各棕色瓶置于37℃水浴，边加热边搅拌，持续加热搅拌2h，置于室温搅拌2h，停止搅拌，静置24h。取上清液适量经离心后检测样品浓度。
表一：左甲状腺素钠在不同浓度的硬脂酸聚氧乙烯40酯水溶液中饱和溶解度
表二：左甲状腺素钠在有无硬脂酸聚氧乙烯40酯水溶液中的溶解度比较
| 5min | 30min | 120min | 720min | 1440min | |
| 0.4%硬脂酸聚氧乙烯40酯水溶液 | 0.149 | 0.157 | 0.157 | 0.161 | 0.164 |
| 水溶液 | 0.003 | 0.006 | 0.021 | 0.072 | 0.135 |
结果可知，随着硬脂酸聚氧乙烯40酯浓度的增加，左甲状腺素钠的饱和溶解度也随之增加，且在含有硬脂酸聚氧乙烯40酯溶液中左甲状腺素钠5分钟几乎全部溶解，而在不含硬脂酸聚氧乙烯40酯溶液中需溶解24小时方可溶解，加入硬脂酸聚氧乙烯40酯的溶液溶解效率明显高于不加硬脂酸聚氧乙烯40酯的水溶液。
本发明中，左甲状腺素钠与硬脂酸聚氧乙烯40酯质量比范围为1:14~1:96。
根据本发明，本发明的口腔崩解片剂可为单位剂型，单位剂型中左甲状腺素钠的单位剂量为10-200μg，优先50-175μg，更有选50μg、100μg、150μg。
根据本发明中，支撑剂在冻干前水溶液中的浓度为5%~30%（质量比），优选使用的浓度为10%~20%（质量比）。具体在本发明的口腔崩解片中支撑剂的含量范围是10mg~60mg/片。
本发明中，明胶在水溶液中的浓度为0.1%~10%（质量比），优选使用的浓度为0.2%~5%（质量比）。具体在本发明的口腔崩解片中明胶的含量范围是1mg~20mg/片。
根据本发明，本发明中还可加入一些其它辅助成份。例如可以加入适量抗氧剂以进一步改良左甲状腺素钠可能被氧化的特性，抗氧剂可以选择加入生育酚、抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、丁羟甲苯等。
根据本发明，本发明左甲状腺素钠口腔崩解片的制备方法通常是先以温或热水溶解明胶，然后将明胶水溶液溶解支撑剂及表面活性剂如硬脂酸聚氧乙烯40酯，制成溶液。加入左甲状腺素钠，搅拌使溶解完全。溶液迅速分装至片形模具中，低温冻结。进入真空状态，冻干。在此基本程序中，溶解明胶与溶解支撑剂互相之间的顺序，并非关键，即便是同时溶解，也是可以的。但是左甲状腺素钠在溶解过程中优选是最后加入。
溶液中固形物的含量范围为5%~30%（w/v），优选的固形物含量范围为8%~20%，其中包含左甲状腺素钠、明胶、支撑剂和其他可能加入的成分。
溶液分装至片形模具的量范围为0.05ml~0.5ml，优选的体积为0.1ml~0.4ml。综合规划溶液分装量及5%~30%的固形物含量，较优的口腔崩解片经冻干后质量会在15~100mg，更优的质量范围为20~50mg。
本发明中所有冻干过程均采用冻干机自动完成，片形物中的温度要求低于-40℃，优选为低于-50℃。这个过程经常被称为冻干前的冻预。通过实验表明，冻干机降温过程可在30分钟内完成。
干燥箱是冻干机重要的组成部分，冻干机完成预冻后，设备进行抽真空，真空程度≤0.3mbar，优选的真空度为≤0.15mbar。预冻的物料在真空状态下，缓慢升温，持续以升华的形式除去水分，此为一级干燥。冻干机自带的温度调剂功能，可以加热或降低物料容器的温度，以保障产品物料温度一直在设定的范围内。整个一级干燥时间，以水分控制为准，控制水分≤5%，优化的控制指标是水分≤3%，生产中进行了必须的验证后，可以以时间进行参数设定。更低的水分，降低了其后二级干燥的时间和难度。为了达到这个水分控制水平，一级干燥可以在20小时以内。优秀的工艺可以将一级干燥时间控制在8小时以内。
一级干燥完成后，冻干机持续保持真空状态，逐渐升温以除去极少量的初始未能升华除去的水分，此为二级干燥。二级干燥温度最终可以升高至不超过40℃。二级干燥，产品仍以水分为控制指标，最终干燥至产品水分含量≤3%。二级干燥时需要的时间与一级干燥的效果有关，越短越好，越长的时间越不利于左甲状腺素钠的稳定，一般控制在3小时以内。
完成二级干燥，口腔崩解片即算完成了制备，接下来需要转移出冻干机进行包装。
左甲状腺素钠口腔崩解片中各物料均是水溶性材料，冻干完成后，片剂结构较为疏松，这些都加大了产品的引湿特性。所以，承载左甲状腺素钠溶液并进行冻干的模具包装不仅需要具有优良的抗形变能力，更需要有较好的水分隔绝能力。包装材质一般选择金属材质为基本结构，如不锈钢、铝等，加以特殊膜层隔离金属与药物的直接接触。膜材选用可以药用的材质，例如聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、环氧树脂等等。
待完成冻干，承载冻干口腔崩解片的包材移出冻干机后，需及时覆上封闭材料，如覆铝箔，覆含铝层纸膜等。所附材料必须满足产品与外界完全隔离的要求。
附图说明：
图1 含和不含硬脂酸聚氧乙烯40酯的溶液中，左甲状腺素钠的溶解效果；
图2 本发明实施例1产品与含左甲状腺素钠的市售产品的溶出效果比较。
具体实施方案
实施例1
| 组分 | 用量g/1000片 |
| 左甲状腺素钠 | 0.05 |
| 明胶 | 2 |
| 硬脂酸聚氧乙烯40酯 | 1.6 |
| 聚维酮K30 | 0.6 |
| 甘露醇 | 40 |
| 水（升华） | 加至400g |
1、称取处方量明胶加入至300g水中，加热至80℃，搅拌约10分钟，使溶解。
2、加入处方量的硬脂酸聚氧乙烯40酯、聚维酮K30、甘露醇，搅拌约10分钟，使溶解。
3、加入处方量的左甲状腺素钠，搅拌约5分钟，使溶解。
4、将上述溶液加水定容至400g。
5、将样品以每片0.4ml的体积分装于铝塑泡罩中，并将样品置于冻干机中，设置冻干参数，开始冻干。
冻干参数
| 设定温度℃ | 设定时间min | 持续时间min | |
| 第一阶段 | -50 | 1 | 90 |
捕水器制冷
| 设定温度℃ | 持续时间min |
| -50 | 1 |
箱体预抽真空
| 预抽真空mbar | 报警真空mbar | 报警真空持续时间s |
| 0.15 | 0.3 | 10 |
一次干燥
| 设定温度℃ | 设定时间min | 持续时间min | 控制真空mbar | |
| 第一阶段 | -40 | 60 | 150 | 0.15 |
| 第二阶段 | -20 | 60 | 150 | 0.15 |
| 第三阶段 | 0 | 20 | 60 | 0.15 |
解析干燥
| 设定温度℃ | 设定时间min | 持续时间min | 控制真空mbar | |
| 第一阶段 | 20 | 30 | 120 | 0.15 |
6、冻干结束后，将成品用铝塑包装，隔绝空气，避免样品吸潮、氧化等。
对比例1
| 组分 | 用量g/1000片 |
| 左甲状腺素钠 | 0.05 |
| 明胶 | 2 |
| 聚维酮K30 | 0.6 |
| 甘露醇 | 40 |
| 水（升华） | 加至400g |
1、称取处方量明胶加入至300g水中，加热至80℃，搅拌约10分钟，使溶解；
2、加入处方量的聚维酮K30、甘露醇，搅拌约10分钟，使溶解；
3、加入处方量的左甲状腺素钠，搅拌24小时，使溶解；
4、将上述溶液加水定容至400g；
5、将样品以每片0.4ml的体积分装于铝塑泡罩中，并将样品置于冻干机中，设置冻干参数，开始冻干。
冻干参数
| 设定温度℃ | 设定时间min | 持续时间min | |
| 第一阶段 | -50 | 1 | 90 |
捕水器制冷
| 设定温度℃ | 持续时间min |
| -50 | 1 |
箱体预抽真空
| 预抽真空mbar | 报警真空mbar | 报警真空持续时间s |
| 0.15 | 0.3 | 10 |
一次干燥
| 设定温度℃ | 设定时间min | 持续时间min | 控制真空mbar | |
| 第一阶段 | -40 | 60 | 150 | 0.15 |
| 第二阶段 | -20 | 60 | 150 | 0.15 |
| 第三阶段 | 0 | 20 | 60 | 0.15 |
解析干燥
| 设定温度℃ | 设定时间min | 持续时间min | 控制真空mbar | |
| 第一阶段 | 20 | 30 | 120 | 0.15 |
6、冻干结束后，将成品用铝塑包装，隔绝空气，避免样品吸潮、氧化等。
对比例2
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | |
| 组分 | 用量g/1000片 | 用量g/1000片 | 用量g/1000片 | 用量g/1000片 |
| 左甲状腺素钠 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 明胶 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 聚维酮K30 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 |
| 甘露醇 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 聚乙二醇6000 | 50 | —— | —— | —— |
| 泊洛沙姆188 | —— | 0.53 | —— | —— |
| 十二烷基硫酸钠 | —— | —— | 4 | —— |
| 吐温60 | —— | —— | —— | 20 |
| 水（升华） | 加至400g | 加至400g | 加至400g | 加至400g |
| 溶解性 | 部分溶解 | 部分溶解 | 部分溶解 | 部分溶解 |
1、称取处方量明胶加入至300g水中，加热至80℃，搅拌约10分钟，使完全溶解。
2、加入处方量的聚维酮K30、甘露醇、聚乙二醇6000/泊洛沙姆188/十二烷基硫酸钠/吐温60于上述溶液中，搅拌约10分钟，使完全溶解。
3、加入处方量的左甲状腺素钠，搅拌，加水至400g。
上述实验中，左甲状腺素钠均部分溶解，部分不溶，可见上述增溶剂均具有增加溶解性的效果，但无法完全溶解原料药。
实施例2
考察冻干片的溶出曲线，模拟体内吸收速率。
自制片：实施例1成品
市售片：优甲乐 左甲状腺素钠片50μg
溶出方法：
依据：USP法一
桨法
溶出介质：含0.2%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L盐酸溶液500ml
转速：50rpm
取样点：5、15、30、45min
温度：37℃
检测结果：溶出含量数据
| 5min | 15min | 30min | 45min | |
| 实施例1 | 93.31 | 99.66 | 98.23 | 102.71 |
| 实施例1-2 | 92.66 | 96.84 | 98.21 | 102.85 |
| 实施例1-3 | 94.58 | 96.69 | 97.66 | 102.34 |
| 平均 | 93.52 | 97.73 | 98.03 | 102.63 |
| 市售片1 | 25.45 | 44.65 | 69.82 | 98.63 |
| 市售片2 | 24.25 | 45.58 | 69.56 | 97.22 |
| 市售片3 | 24.87 | 44.23 | 68.62 | 97.65 |
| 平均 | 24.86 | 44.82 | 69.33 | 97.83 |
溶出过程中，将自制片与市售片同时放入溶出杯中，自制片在溶出介质表层即会分散，溶解，市售片沉入溶出杯底部，缓慢释放药物。
由检测结果表明，本发明实施例1产品的溶出速率明显高于市售片，且本发明实施例1产品在15分钟处已达到平台状态，而市售片在持续释放状态，由此可知，本发明实施例1产品的释放速度明显快于市售片。
实施例3
模拟口腔溶化实验
根据USP标准，通过对自制品及市售片的溶化性实验模拟其在口腔中的释放。
自制片：实施例1成品
市售片：优甲乐 左甲状腺素钠片50μg
溶化性实验：将样品放入37℃的水中静止观察现象
| 方式 | 实施例1 | 市售片 |
| 2ml水中静止观察 | 9秒完全溶化 | 无法完全崩散，大量沉渣 |
| 200ml水中静止观察 | 7秒完全溶化 | 20分10秒完全崩散，大量沉渣 |
由实验可知，自制片在少量水中即可很快分散溶解，更利于喉颈部手术、无意识、没有自理能力或抗拒服药的甲状腺素缺乏病患人群，提高了病患的顺应性。
实施例4
| 处方1 | 处方2 | |
| 组分 | 用量g/1000片 | 用量g/1000片 |
| 左甲状腺素钠 | 0.05 | 0.05 |
| 明胶 | 2 | 2 |
| 聚维酮K30 | 0.6 | 0.6 |
| 甘露醇 | 40 | 40 |
| 硬脂酸聚氧乙烯40酯 | 0.8 | 2.4 |
| 水（升华） | 加至400g | 加至400g |
Claims (13)
1.一种左甲状腺素钠口腔崩解片，其含有左甲状腺素钠及硬脂酸聚氧乙烯酯类。
2.权利要求1的崩解片，其进一步含有明胶、支撑剂。
3.权利要求1或2的崩解片，其可进一步选择性含有：抗氧化剂。
4.权利要求1或2的崩解片，其中所述崩解片每单位剂量含有：
左甲状腺素钠 10μg~200μg
明胶 0.5mg~20mg
支撑剂 10mg~60mg
硬脂酸聚氧乙烯酯类 0.1mg~10mg。
5.权利要求4的崩解片，其中硬脂酸聚氧乙烯酯类选自：硬脂酸聚氧乙烯40酯。
6.权利要求5的崩解片，其中左甲状腺素钠与硬脂酸聚氧乙烯40酯质量比范围为1:14~1:96。
7.权利要求1-6任一所述的崩解片，其中单位剂量中：左甲状腺素钠含量为10-200μg。
8.权利要求7的崩解片，其中所述崩解片为单位剂量形式，其中左甲状腺素钠含量为50-175μg。
9.权利要求8的崩解片，其中单位剂量中：左甲状腺素钠含量为50，100，150μg。
10.权利要求9的崩解片，其中，左甲状腺素钠0.05mg/片、明胶2mg/片、硬脂酸聚氧乙烯40酯1.6mg/片、聚维酮K30 0.6mg/片、甘露醇40mg/片。
11.制备左甲状腺素钠口腔崩解片剂的方法：其包括：
（a）明胶溶于水溶液中，
（b）往（a）中水溶液加入支撑剂和硬脂酸聚氧乙烯40酯，
（c）往（b）溶液中加入左甲状腺素钠，
（d）将（c）中溶液冷冻干燥处理。
12.硬脂酸聚氧乙烯40酯在制备左甲状腺素钠口腔崩解片剂中的用途。
13.用于左甲状腺素钠口腔崩解片剂的载体系统，其特征在于含有硬脂酸聚氧乙烯40酯。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003041699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| CN1518469A (zh) * | 2001-05-09 | 2004-08-04 | �����ɷ� | 皮肤病学的制剂 |
| CN1678290A (zh) * | 2002-06-26 | 2005-10-05 | 阿尔扎公司 | 提高控释药物组合物溶解度的方法和剂型 |
| CN102406939A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-11 | 上海复星普适医药科技有限公司 | 提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法 |
| CN104606154A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-05-13 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 一种甲状腺片组合物冻干片及其制备方法 |
| CN109010295A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-18 | 北京兴源联合医药科技有限公司 | 一种左甲状腺素钠冻干口腔崩解片 |
-
2019
- 2019-09-06 CN CN201910844495.9A patent/CN110420191A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1518469A (zh) * | 2001-05-09 | 2004-08-04 | �����ɷ� | 皮肤病学的制剂 |
| WO2003041699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| CN1678290A (zh) * | 2002-06-26 | 2005-10-05 | 阿尔扎公司 | 提高控释药物组合物溶解度的方法和剂型 |
| CN102406939A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-11 | 上海复星普适医药科技有限公司 | 提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法 |
| CN104606154A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-05-13 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 一种甲状腺片组合物冻干片及其制备方法 |
| CN109010295A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-18 | 北京兴源联合医药科技有限公司 | 一种左甲状腺素钠冻干口腔崩解片 |
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