CN111956652A - 一种西地那非口腔膜剂药物组合及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于涉及泌尿科学技术领域，特别是涉及一种用于治疗勃起功能障碍的复方制剂，一种用于治疗勃起功能障碍的复方制剂及其制备该复方制剂的溶剂涂布法，其中有效药物成分为枸橼酸西地那非与阿司匹林的复方制剂舌下膜剂，还包含崩解剂、保湿剂和稳定剂、成膜材料、增塑剂，其中，枸橼酸西地那非与所述阿司匹林的质量比为1：0.1~0.9。本发明的复方制舌下膜剂枸橼酸西地那非崩解快、生物利用度高，可避免胃肠道破坏和肝脏首过效应，降低毒副作用，预防使用西地那非后的冠心病等的猝死现象，大大降低了副作用，有协同增效的作用，不仅能够改善现有上市剂型的临床使用顺应性，而且能够提高临床疗效，具有非常高的临床开发和使用价值。

Description

一种西地那非口腔膜剂药物组合及其制备方法
技术领域
本发明涉及泌尿科学技术领域，特别是涉及一种用于治疗勃起功能障碍的复方制剂。
背景技术
阳痿(ED)是常见危害成年男性身心健康的常见疾病之一，其生理实质是：阴茎持续不能达到和(或)维持足够的勃起以获得满意的性生活病程3个月以上为特点的一种男性勃起功能障碍。西地那非是应用最广泛的口服治疗ED药物。西地那非是一种选择性的循环GMP特异的5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)，通过提高一氧化氮(NO)介导的血管舒张的下游效应来治疗勃起功能性障碍。PDE5是在肺血管平滑肌和海绵体，以及在组织如血管和内脏平滑肌和血小板中发现。PDE5能使cGMP水解为GMP，阻断使阴茎勃起的NO-cGMP途径。西地那非能够防止cGMP的降解，从而加强性兴奋的阴茎勃起反应。
西地那非，英文名Sildennafil，分子式为C22H30NO4S，化学名称为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3- 正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3d]嘧啶-7-酮，化学结构式如下：
Figure BDA0002644823610000021
西地那非(Sildenafil)是一种用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶V(PDE-5)抑制剂，于1998年首次在美国上市，商品名为“伟哥 (Viagra)”。现已商业化上市销售的西地那非片中的活性成分以枸橼酸盐形式存在。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂，推荐起始剂量为50毫克，日剂量25-100mg，最大 100mg。现已上市的枸橼酸西地那非片(即伟哥)在服用后30-120分钟(平均60分钟)内即可达到最大血药浓度。然而，此药物的
生物利用度却相对较低，伟哥的绝对生物利用度只有41％左右采用常规片剂制备工艺技术获得的这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥的技术缺陷。
口腔速溶膜(ODF)又叫口溶膜，是一种在口腔内快速溶解的口服药物薄膜制剂。与其他种类的口服固体制剂相比，口溶膜制剂具有诸多优势，例如外观新颖、口味独特；服用方便；口腔内快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；辅料用量少、工艺简单；吞咽方便、不会引起窒息等等，因此已经成为国内外制剂研发的热点领域。对于口服薄膜制剂来说载药量大于50％的药物是很难制备的。因为如果载药量达到50％，其他辅料如成膜剂、加湿剂、稳定剂等等的全部含量相加要低于50％，这些辅料中最重要的成膜剂的含量如果太低则制备出的薄膜制剂一方面难以形成薄膜，即使能够形成薄膜其物理性能也非常差。西地那非属于难以开发成口腔速溶膜制剂的一种药物。首先，西地那非的临床使用剂量较高，已上市的口服包衣片制剂剂量包括 25mg、50mg和100mg三个规格，其中成人正常服用剂量为50mg，如果疗效不佳则需要服用100mg规格的药物。此处规格中所述的50mg 或100mg是指西地那非的含量，折算成枸橼酸西地那非的含量则分别为70mg或140mg。如此大的给药剂量，采用常规的处方工艺很难做成口腔速溶膜制剂。根据上文对载药量的描述，含有70mg和140mg药物的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂如果如果载药量设定为50％以下，则意味着最终产品的重量需要达到140mg和280mg以上。重量如此大的薄膜制剂即是能够勉强制备出来，在厚度和产品尺寸方面也会很大，在厚度和产品尺寸方面也会很大。一般来说，厚度超过100um的薄膜制剂在口腔内溶解会很缓慢，口感也不好，不符合这类产品的开发目的。
在临床使用过程中发现，患者单独使用枸橼酸西地那非后，容易造成冠心病患者的猝死现象，还有低血压，心肌梗死和心绞痛不良反应发生率高达21.19％，以及心脏以外血管病变如血管扩张、休克、脑血管意外等不良反应，严重的不良反应有心肌梗死、死亡等风险现象，这种风险造成部分患者治疗勃起功能的药效受到影响，危害患者健康。
发明内容
本发明的目的就在于为了解决上述问题而提供一种用于治疗早泄和勃起功能障碍的复方制剂。
近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。为了实现本发明的目的，本发明人从枸橼酸西地那非联合用药和剂型改良研究入手，开发制备出了一种通过特定的崩解剂、保湿剂、和稳定剂协同作用的组的枸橼酸西地那非和阿司匹林联合用药的口腔膜剂组合物，经过试验惊喜地发现该口腔膜剂组合物大大降低了枸橼酸西地那非单独用药方式中心肌梗死的风险，同时解决吸收性差、生物利用度低和肝肠受过效应问题。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的：
第一方面，本发明提供了一种用于治疗勃起功能障碍同时预防心脑血管意外不良反应引起死亡的复方制剂，其中药物活性成分为枸橼酸西地那非与阿司匹林，其中，所述枸橼酸西地那非与所述阿司匹林的质量比为1：0.1～0.9。
优选的所述枸橼酸西地那非与所述阿司匹林的质量比为1： 0.2～0.6。
更有选的，所述枸橼酸西地那非与所述阿司匹林的质量比为1： 0.3～0.5。
进一步的，所述复方制剂还包含崩解剂、保湿剂和稳定剂、成膜材料、增塑剂。
优选的所述崩解剂为包括不同分子量或黏度的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、淀粉、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、聚维酮、海藻糖等中的两种或多种的组合物。
优选的，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物。
优选的，所述稳定剂为包含选自维生素C、L-半胱氨酸、三4- (2,二叔丁基苯基)亚磷酸酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的两种或三种的组合物。
更优选的所述崩解剂为玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合物。
成膜材料包括天然高分子材料和人工合成高分子材料。
优选的，所述成膜材料为选自壳多糖、透明质酸、明胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、支链淀粉、普鲁兰多糖中的任一种的天然高分子材料。
优选的，所述成膜材料为选自聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素任一种的人工合成高分子材料。
优选的，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇(PEG400)、山梨醇、丙二醇中的一种或多种的组合物。
更优选的，所述成膜材料为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素中的一种或多种的组合物。
优选的，所述增塑剂为聚乙二醇、丙二醇中的一种。
更有选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种的组合物。
更优选的，所述增塑剂为丙二醇。
更优选的，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物。
更优选的，所述稳定剂为亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的组合物。
优选的，所述成膜剂质量百分含量为20-40％，所述增塑剂质量百分含量为5-15％，所述崩解剂的质量百分含量为2-5％，所保湿剂的质量百分含量为15-35％，所述稳定剂的质量百分含量为0.15％-8％，所述保湿剂组合物中丙二醇、甘露醇的质量比为1：2，所述稳定剂组合物中亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的质量比为1：0.5～1。更优选的，所述保湿剂中丙二醇、甘露醇的质量比为1：2，所述稳定剂中稳定剂为亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的组合物。
更优选的，所述亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的质量比为1：0.5～1。
口腔膜剂一般由主药、成膜材料、增塑剂、缓冲剂(如柠檬酸钠、枸橼酸等)、稳定剂、溶剂组成，还可根据具体情况的不同加入崩解剂、保湿剂、稳定剂、崩解剂和填充剂等。
成膜材料是口腔膜剂的关键组分，它可以由一种或多种不同性质的水溶性高分子聚合物组成，成膜材料在处方中的占比约为40％～50％。其性质直接影响到膜剂的载药率，脱膜性、崩解时间、机械强度增加膜剂的伸长率，从而改善膜剂的机械性能，有利于膜剂的分装切割。
水溶性高分子材料可分为天然和人工合成2类，其中天然高分子材料无毒无刺激、但易滋生细菌，包括壳多糖、透明质酸、明胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、支链淀粉、普鲁兰多糖等。人工合成高分子材料生产成本较低，具有统一标准，故应用较为广泛，其中主要包括聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
在一些实施方式中，成膜剂为多糖、透明质酸、明胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、支链淀粉、普鲁兰多糖中的一种。
在一实施例中，成膜剂为普鲁兰多糖。
在一实施例中，成膜剂为海藻酸钠。
在一些实施方式中，成膜剂为聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种。
在一实施例中，成膜剂为羧甲基纤维素钠。
在一实施例中，成膜剂为羟丙甲基纤维素。
在一实施例中，成膜剂用量为30％～50％。
在一实施例中，成膜剂用量为40％。
增塑剂可降低薄膜的玻璃化转变温度的降低，从而降低膜剂的拉伸强度，增加膜剂的伸长率，从而改善膜剂的机械性能，有利于膜剂的分装切割。
在一些实施方式中，增塑剂选自甘油、聚乙二醇(PEG400)、山梨醇、丙二醇等，在一实施例中，增塑剂为聚乙二醇。
所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物，所述稳定剂为亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的组合物，所述成膜剂质量百分含量为20-40％，所述增塑剂质量百分含量为5-15％，所述崩解剂的质量百分含量为2-5％，所保湿剂的质量百分含量为15-35％，所述稳定剂的百分含量为 0.15％-8*，所述保湿剂中丙二醇、甘露醇的质量比为1：2，所述稳定剂中亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的质量比为1：0.5～1。
在一些实施方式中，增塑剂用量质量百分比为8～18％。
在一实施例中，增塑剂用量质量百分比为5％。
在一实施例中，增塑剂用量质量百分比为12％。
在一实施例中，增塑剂用量质量百分比为15％。
第二方面，本发明提供了一种用于治疗勃起功能障碍同时预防心脑血管意外不良反应引起死亡的复方制剂的可接受剂型，所述可接受剂型包括片剂、口腔膜剂、胶囊、丸剂、口服溶液。
其中，所述口腔膜型包括口腔速溶膜剂、舌下膜剂、黏膜黏附溶蚀膜剂、黏膜的黏附控释膜剂，或所述口腔膜型为选自口腔速溶膜剂、舌下膜剂、黏膜黏附溶蚀膜剂、黏膜的黏附控释膜剂中的一种。
第三方面，本发明提供了第一方面的用于治疗勃起功能障碍的复方制剂和第三方面的可接受剂型的制备方法，其包括溶剂涂布法和热熔挤出法。
其中，所述溶剂涂布法包括步骤：
(1)按质量百分含量配比称取治疗药效组分枸橼酸西地那非与阿司匹林以及崩解剂、保湿剂组合物和稳定剂组合物、成膜材料和增塑剂；
(2)将成膜剂溶解于溶剂1，搅拌溶解；
(3)一次加入保湿剂组合物和稳定剂组合物、增塑剂和崩解剂，搅拌溶解，后加入枸橼酸西地那非和阿司匹林，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得溶液脱气；
(5)在硬质光滑平面涂布干燥，制作西地那非与阿司匹林组合复方制剂；
(6)裁剪，包装。
优选的，所述成膜材料为羟丙甲纤维素，所述增塑剂为丙二醇，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物，所述稳定剂为亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的组合物。
其中，丙二醇兼具有增塑剂和保湿剂的作用，相对于现有技术采用聚乙二醇作为增塑剂，保证了西地那非和阿司匹林的有效溶出，
优选的，步骤(1)所述处方中质量百分含量配比为枸橼酸西地那非10～30％，阿司匹林1％～27％，羟丙甲纤维素(HPMC)20～40％，丙二醇5～15％，甘露醇10～30％，交联羧甲基纤维素钠2～5％，亚硫酸钠0.1％～0.4％，亚硫酸氢钠0.05％～0.4％。
优选的，步骤(2)所述成膜材料为羟丙甲纤维素(HPMC)，所述溶剂1为50～70℃纯化水；优选的，所述纯化水用量为所述羟丙甲纤维素的10～30倍；优选的，步骤(3)所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；优选的，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物；优选的，所述稳定剂为亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的组合物。
药液的制备通常是将水溶性高分子材料分散于溶剂中，制备成均匀的高分子液体后，加入增塑剂、矫味剂等溶解，然后将药物分散于高分子溶液中，搅拌得到均匀的黏稠药液。药液的黏度适当，以防止涂膜不均匀或者气泡无法除尽。
进一步的，所述的制备方法中优选的所述步骤(4)为包括将步骤(3)所得的药液在真空干燥箱中脱气，优选的所述脱气时间10～ 30min。
药液在制备过程中需要不停搅拌，必然会产生大量气泡，常用的脱泡方式有静置脱泡法、加热脱泡法和真空脱泡等。静置脱泡法不适用于放置时间过长产生分层或沉淀的药液，加热脱泡法不适用于对热不稳定的药物，真空脱泡法需使用真空脱泡机。
优选的，所述脱泡方式真空脱泡法。
优选的，所述脱泡方式为加热脱泡法。
优选的，所述步骤(5)涂布干燥包括表面光滑的玻璃板进行涂布或涂膜机涂膜。
优选的，所述干燥选自在烘箱中45℃～60℃烘干、室温晾干或低温逐渐升高至不高于60℃烘干三种方式中的一种。
更优选的，所述干燥为在烘箱中45℃～60℃烘干。
优选的，所述步骤(6)为根据剂量计算膜的理论切割面积，脱膜、切割，包装制作规格25mg的西地那非与阿司匹林组合舌下膜剂。
优选的，所述步骤(2)中，所述羟丙甲纤维素和所述溶剂的用量比为10～30：1，所述搅拌时间为20～40分钟；
优选的，所述步骤(4)中，所述脱气为在真空干燥箱中脱气10～ 30分钟。
优选的，所述步骤(5)所述干燥温度为30～50℃，所述干燥方式为将药液均匀的涂抹在玻璃板上干燥至水分降至2％～6％成膜，
优选的，所述步骤(6)裁剪为按干燥膜的含量计算膜的理论切割面积，脱膜、切割，制作规格25mg的西地那非与阿司匹林组合舌下膜剂。
基于膜剂易吸湿和形态柔软的特点，包装材料需具备防水和机械保护功能。通常采用聚酯/铝/聚乙烯复合膜或纸/铝/聚乙烯复合膜等材料进行包装。有益效果：
采用本发明的制备方法获得的枸橼酸西地那非舌下膜剂，具有如下优势：
(1)本发明使得枸橼酸西地那非崩解快，溶出快。
(2)生物利用度高。
(3)降低西地那非和阿司匹林的使用剂量,
(4)选用可同时作为增塑剂和保湿剂的成分，保证了药效成分的有效溶出。
(3)避免经过胃肠道被破坏及避免肝脏首过效应，减少可能对肝、肾的损伤，减少毒副作用。
(4)预防使用西地那非后的冠心病等的猝死现象，联合用药大大降低了副作用，有协同增效的作用。
不仅能够改善现有上市剂型的临床使用顺应性，而且能够提高临床疗效，具有非常高的临床开发和使用价值。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通或改变都落入本发明保护范围；
本发明对试验中所使用到的材料和试验方法进行具体描述。虽然试验中所用到的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此尽可能详细描述。在下文中，如果未特别说明，本发明所用的材料和操作方法是本领域公知的。
实施例一：复方西地那非阿里匹林舌下膜剂的制备
1.处方
Figure BDA0002644823610000121
2.制备步骤
(1)按处方量称取上述组分；
(1)：称取40g的羟丙甲纤维素溶于400g纯化水中，水浴加热 60℃，搅拌30min。
(2)依次加入上述处方量的羟丙甲纤维素(HPMC)、丙二醇、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、亚硫酸钠与亚硫酸氢钠，搅拌溶解后加入枸橼酸西地那非和阿司匹林，混合均匀。
(3)将上诉溶液置于真空干燥箱中脱气20min备用。
(4)将药液均匀的涂抹在玻璃板上，在40℃下干燥至水分2％。
(5):测含量，脱膜，根据含量切割，枸橼酸西地那非的规格 25mg/片。
含量检测方法：
(1)枸橼酸西地那非：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸三乙胺(取三乙胺7ml，用水稀释至IO00ml，用磷酸调节pH值至3.0)-甲醇-乙睛(58：25：17)为流动相；检测波长为290nm。取枸椽酸西地那非对照品约70mg，置250ml量瓶中，加甲酸一过氧化氢(1：2)混合溶液lml，加流动相溶解并稀释至刻度，取20μl注入液相色谱仪，西地那非峰与降解产物峰的分离度应大于2.5，理论板数按西地那非峰计算不低于3000.
测定法取本品1片，置250ml量瓶中，加乙腈-水(9-1)5ml，振摇使溶解，以每分钟6000转离心10分钟，取上清液适量，用流动相稀释制成每1ml中约含西地那非20μg的溶液，作为供试品溶液，
精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取构椽酸西地那非对照品，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含西地那非20μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算每片的含量，求出平均标示量，即得。
(2)阿司匹林：
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(20：5：5：70)为流动相，检测波长为276nm，理论板数按阿司匹林峰计算不低于3000，阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求。
测定法取本品20片，精密称定，充分研细，精密称取细粉适量(约相当于阿司匹林10mg)，置100ml量瓶中，用1％冰醋酸的甲醇溶液强烈振摇使阿司匹林溶解，并用1％冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取l0μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取阿司匹林对照品，精密称定，加1％冰醋酸的甲醇溶液振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
实施例二复方西地那非阿里匹林舌下膜剂的制备
1.处方
Figure BDA0002644823610000151
2.复方西地那非阿里匹林舌下膜剂的制备步骤
(1)称取上述处方量的组分；
(2)羟丙甲纤维素溶于400g纯化水中，水浴加热60℃，搅拌 30min至溶解。
(3)依次加入HPMC、丙二醇、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，亚硫酸钠与亚硫酸氢钠，搅拌溶解后加入枸橼酸西地那非和阿司匹林，混合均匀。
(4)将上述溶液置于真空干燥箱中脱气20min备用。
(5)：将药液均匀的涂抹在玻璃板上，在40℃下干燥至水分6％。
(6):测含量，脱膜，根据含量切割，西地那非的规格25mg/片。
含量测定方法同实施例1。
实施例三复方西地那非阿里匹林舌下膜剂的制备
1.处方
Figure BDA0002644823610000152
Figure BDA0002644823610000161
2.制备步骤：
(1)称取的20g的羟丙甲纤维素溶于200g纯化水中的水浴加热 60℃，搅拌30min至溶解。
(2)依次加入HPMC、丙二醇、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，亚硫酸钠与亚硫酸氢钠，搅拌溶解后加入枸橼酸西地那非和阿司匹林，混合均匀。
(3)将上述溶液置于真空干燥箱中脱气20min备用。
(4)将药液均匀的涂抹在玻璃板上，在40℃下干燥至水分4％。
(5)测西地那非的含量，脱膜，根据含量切割，西地那非的规格25mg/片。
含量测定方法同实施例1。
实施例四复方西地那非阿里匹林舌下膜剂的制备
1.处方
Figure BDA0002644823610000162
Figure BDA0002644823610000171
2.制备步骤
(1)称取30g的羟丙甲纤维素溶于300g纯化水中，水浴加热 60℃，搅拌时间30min至溶解。
(2)依次加入HPMC、丙二醇、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，亚硫酸钠与亚硫酸氢钠，搅拌溶解后加入枸橼酸西地那非和阿司匹林，混合均匀。
(3)将上诉溶液置于真空干燥箱中脱气20min备用。
(4)将药液均匀的涂抹在玻璃板上，在40℃下干燥至水分5％。
(5)测西地那非含量，脱膜，根据含量切割，西地那非的规格 25mg/片。
含量测定方法同实施例1。
实施例五.复方西地那非阿里匹林舌下膜剂的制备
除了处方为：
Figure BDA0002644823610000172
Figure BDA0002644823610000181
其余和实施例一相同。
实施例六.复方西地那非阿里匹林舌下膜剂的制备
除了处方为：
Figure BDA0002644823610000182
其余和实施例一相同。
含量测定方法同实施例1。
实施例七.测定实施例一至四所得的西地那非口腔膜片的测崩解时限
测定方法：
以原研西地那非片剂为对比，用崩解仪(天大天发科技有限公司，型号ZB-2)按厂家说明书中所述方法测实施例1-4所得口腔舌下膜剂的崩解时间，结果如下：
表1实施例五测定方法：
用崩解仪(天大天发科技有限公司，型号ZB-2)按厂家说明书中所述方法测其崩解时间的数据。
崩解时限
实施例一 12秒
实施例二 6秒
实施例三 8秒
实施例四 8秒
实施例五 10秒
实施例六 9秒
辉瑞原研50mg规格的片剂 2分18秒
结果表明，本发明崩解时间段远小于原研片剂，能更快的在口腔崩解，吸收速度快。西地那非原研推荐剂量为50mg，阿司匹林推荐剂量为50mg，本发明降低了西地那非与阿司匹林的服用剂量。
实施例六.西地那非与阿司匹林组合物在治疗抗心肌缺血的动物实验：
(一)材料与方法：
1.实验对象：白兔60只，体重2kg～3kg，雌雄各30只，实验组与对照组各30只。
2.实验材料：
仪器：心电图机，XDH-2型心电图记录仪，万能小动物解剖台。
试剂：垂体后叶注射液，苯巴比妥钠注射液。。
(二).实验方法
1.试验动物的处理：
(1)实验组：将家兔固定于解剖台上，记录1min正常心电图。于口腔舌下贴本发明的口腔膜剂60min，然后按2u/kg由耳缘静脉注射 (iv)垂体后叶素(pit)，描记即刻、1min、2min、4min、6min、8min、10min、12min、15min、20min、25min及30min各时刻的心电图。
(2)对照组，除在相同部位贴没有枸橼酸西地那非、阿司匹林主药的空白膜剂，其余与实验组相同。
两组均采用鲁米那注射液0.04g/kg肌注以达镇静目的。
2.观察方法：以T波抬高≥50％为缺血模型，比较两组心电图T 波及S-T段的变化情况，并观察两组发生心律失常的情况。
3.统计方法：T波变化，采用两组均数的t检验方法，其他观察内容采用X2检验，显著性标准为P≤0.05。
4.实验结果1.T波变化的比较：
表2.实施例六中对照纽与实验组iv pit后T波变化
Figure BDA0002644823610000211
如表2所示，对照组T波抬高的最大毫伏数及30min内各时刻平均T波抬高的总毫伏数均明显高于实验组，差异均有显著的意义，说明该膜剂有抗心肌缺血的作用。
实施例七.西地那非与阿司匹林组合物在治疗勃起功能障碍患者同时抗心肌缺血的效果观察试验。
1.受试对象：选用150个阳痿患者，分为实验组和对照组1和对照组2，每组患者各50例，
2.给药处理
对照组1只服用西地那非，对照组2只服用阿司匹林。
实验组2：阿司匹林(25mg)+西地那非片(25mg)
对照组1：阿司匹林(规格：25mg)
对照组2：西地那非(规格：25mg)
表3.实施例7西地那非与阿司匹林组合物在治疗勃起功能障碍患者同时抗心肌缺血的临床效果观察试验的结果。
症状 对照组 实验组1 实验组2
头痛 5％ 13％ 11％
潮红 2％ 8％ 7％
消化不良 1％ 3％ 3％
表3的数据表明，西地那非和阿司匹林联合用药大大降低了单用枸橼酸西地那非的副作用，两种药物成分联合治疗勃起功能障碍有协同增效的作用。
原研药枸橼酸西地那非单独使用时使用剂量为50mg,本发明的西地那非和阿司匹林联用舌下膜剂，西地那非使用剂量为20mg,本发明有效降低了西地那非的使用剂量，减少了副作用，阿司匹林联用也降低了服用西地那非引发心血病的风险。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (10)

1.一种用于治疗勃起功能障碍的复方制剂，其特征是， 所述复方制剂的有效药物成分为枸橼酸西地那非与阿司匹林，其中，所述枸橼酸西地那非与所述阿司匹林的质量比为1：0.1~0.9。
2.根据权利要求1所述的用于治疗勃起功能障碍的复方制剂，其特征是，所述枸橼酸西地那非与所述阿司匹林的质量比为1：0.2~0.6，或所述枸橼酸西地那非与所述阿司匹林的质量比为1：0.3~0.5。
3.根据权利要求1所述的用于治疗勃起功能障碍的复方制剂，其特征是，所述复方制剂还包含崩解剂、保湿剂和稳定剂、成膜材料、增塑剂。
4.根据权利要求3所述的用于治疗勃起功能障碍的复方制剂，其特征是，所述成膜材料包括天然高分子材料和人工合成高分子材料，所述天然高分子材料选自壳多糖、透明质酸、明胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、支链淀粉、普鲁兰多糖中的任一种，所述人工合成高分子材料选自聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素任一种，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇（PEG400）、山梨醇、丙二醇中的一种或多种的组合物，所述崩解剂为包括不同分子量或黏度的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、淀粉、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、聚维酮、海藻糖等中的两种或多种的组合物，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物，所述稳定剂为包含选自维生素C、L-半胱氨酸、三4- (2,二叔丁基苯基)亚磷酸酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的两种或三种的组合物。
5.根据权利要求3所述的用于治疗勃起功能障碍的复方制剂，其特征是，所述成膜材料为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素中的一种或多种的组合物，所述增塑剂为聚乙二醇、丙二醇中的一种，所述崩解剂为玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合物，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物，所述稳定剂为亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的组合物，所述成膜剂质量百分含量为20-40%，所述增塑剂质量百分含量为5-15%，所述崩解剂的质量百分含量为2-5%，所保湿剂的质量百分含量为15-35%，所述稳定剂的百分含量为0.15%-8*，所述保湿剂中丙二醇、甘露醇的质量比为1：2，所述稳定剂中亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的质量比为1：0.5~1。
6.权利要求1的可接受剂型，其特征是， 所述可接受剂型包括片剂、口腔膜剂、胶囊、丸剂、口服溶液，其中，所述口腔型包括口腔速溶膜剂、舌下膜剂、黏膜黏附溶蚀膜剂、黏膜的黏附控释膜剂，或选自口腔速溶膜剂、舌下膜剂、黏膜黏附溶蚀膜剂、黏膜的黏附控释膜剂中的一种。
7.权利要求1-5任一项所述的用于治疗勃起功能障碍的复方制剂和权利要求6所述的可接受剂型的制备方法，其特征是，所述制备方法包括溶剂涂布法和热熔挤出法。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是，所述溶剂涂布法包括步骤：
（1）按质量百分含量配比称取治疗药效组分枸橼酸西地那非与阿司匹林以及成膜材料、增塑剂、崩解剂、保湿剂组合物和稳定剂组合物；
（2）将 成膜材料溶解于溶剂1，搅拌溶解；
（3）一次加入、保湿剂组合物和稳定剂组合物、增塑剂和崩解剂，搅拌溶解，后加入枸橼酸西地那非和阿里匹林，混合均匀；
（4）将溶液脱气；
（5）将所得脱气溶液在硬质光滑面涂布干燥，制作西地那非与阿司匹林组合复方制剂；
（6）裁剪，包装。
9.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征是，所述成膜材料为羟丙甲纤维素，所述增塑剂为丙二醇，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物，所述稳定剂为亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的组合物，其中，
步骤（1）所述质量百分含量配比为枸橼酸西地那非10～30％，阿司匹林1%～27％，HPMCE5 20～40%，丙二醇5～15％，甘露醇10～30％，交联羧甲基纤维素钠2～5%，亚硫酸钠0.1%~0.4%，亚硫酸氢钠0.05%~0.4%，步骤（2）所述崩解剂1为聚乙烯吡咯烷酮（HMPC E5），所述溶剂1为50～70℃纯化水，所述纯化水用量为所述羟丙甲纤维素的10~30倍,步骤（3）所述崩解剂 2为交联羧甲基纤维素钠，所述保湿剂为丙二醇和甘露醇的组合物，所述稳定剂为亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的组合物。
10.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征是，
所述步骤（4）还包括将药液均匀涂在玻璃板上，干燥至水分含量降至1%～3%，所述步骤（5）涂布干燥是在表面光滑的玻璃板进行涂布或涂膜机涂膜，所述干燥选自在烘箱中45 ℃～ 60 ℃烘干、室温晾干或低温逐渐升高至不高于60 ℃烘干三种方式中的一种，所述步骤（6）为根据剂量计算膜的理论切割面积，脱膜、切割，制作规格50mg的西地那非与阿司匹林组合舌下膜剂；其中
所述步骤（2）中，所述羟丙甲纤维素和所述溶剂的用量比为10～30：1，所述搅拌时间为20～40分钟；
所述步骤（4）中，所述脱气为在真空干燥箱中脱气10～30分钟，所述步骤（5）中，所述干燥温度为30～50℃，所述干燥方式为将药液均匀的涂抹在玻璃板上干燥至水分降至2%～6%成膜，
所述步骤（6）按干燥膜的含量计算膜的理论切割面积，脱膜、切割，制作规格25mg的西地那非与阿司匹林组合舌下膜剂。
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