CN107468672A - 一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法，其原料包括：枸橼酸西地那非、高分子成膜材料、辅料。辅料包括第一辅料，第一辅料包括：掩味剂、増塑剂、促渗剂。本发明以氯化钠作为特殊掩味剂，完全掩盖枸橼酸西地那非不良口感，加入促渗剂后枸橼酸西地那非透过动物口腔粘膜的速率明显增加；该膜制备方法为流延法制备，成品膜中的掩味剂能有效掩盖枸橼酸西地那非的苦味。该剂型的特点是崩解迅速，无需水送服且服药顺应性好，生产能耗少，粉尘少，成本低，效率高，优于大部分口服固体制剂。

Description

一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药制剂技术领域，尤其涉及一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术
随着社会竞争的日益加剧，环境污染日益严重，男性勃起功能障碍的发病率有上升的趋势。这些性功能障碍包括性欲减退，勃起功能障碍、早泄及其他。有勃起功能障碍(ED)的男性总患病率在逐年增加。
枸橼酸西地那非(Sildenafil；商品名Viagra，万艾可)是第一个获得FDA批准的治疗勃起功能障碍的口服制剂。性刺激时，阴茎海棉体的神经和内皮细胞释放一氧化氮(NO)，NO激活鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase)从而生成环鸟苷酸 (aGMP)，导致动脉、小动脉和阴茎海棉体窦状隙的平滑肌细胞舒张，勃起组织充血而勃起。aGMP一般通过磷酸二酯酶降解，生殖器中以磷酸二酯酶-5(PDE-5) 含量较高。勃起功能障碍患者往往不能产生足够的aGMP。枸橼酸西地那非能特异性地抑制PDE-5的活性，使aGMP的水平增高，从而导致血管扩张并维持阴茎的勃起。研究表明，枸橼酸西地那非对缺血性心脏病、高血压、糖尿病、器质性及心理性的勃起功能障碍有较好的疗效。
枸橼酸西地那非为白色至类白色结晶性粉末，味极苦，微溶于水、甲醇，几乎不溶于乙腈、乙醇或乙醚。
目前国内市场上在售的枸橼酸西地那非制剂只有片剂，主要制剂规格有 25mg、50mg和100mg(以西地那非计)规格。国外市场上有诺华集团下属的英国山德士公司生产的枸橼酸西地那非口腔速溶膜在英国、德国、波兰等国上市，有25mg、50mg和75mg(以西地那非计)三种规格。
口腔速溶膜剂具有的优点是：使用携带方便，不需水送服，特别适用于儿童、老年患者卧床、吞咽困难病人以及不配合的病人；耗能少、粉尘少、辅料少，生产成本低；可替代一部分口崩片、冻干片、溶液剂；可发挥高效和速效的作用。缺点是：必须新设生产线，掩味是膜剂的挑战，而且不适合大剂量的药物。
综合上述信息，制备理想的枸橼酸西地那非口腔速溶膜产品，必须克服三个问题。一是掩盖枸橼酸西地那非本身具有的苦味；二是因为制剂本身含枸橼酸西地那非质量量比较大，辅料占比不能超过60％，限制成膜材料用量；三是需提高枸橼酸西地那非口腔黏膜透过率，以致提高生物利用度。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法，
本发明提出的一种西地那非口腔速溶膜剂，其原料包括：枸橼酸西地那非、高分子成膜材料、辅料。
优选地，高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖、黄原胶中的至少一种，优选为羟丙基甲基纤维素E15(HPMC-E15)。
优选地，辅料包括第一辅料，第一辅料包括：掩味剂、増塑剂、促渗剂。
优选地，掩味剂为氯化钠。
优选地，增塑剂为甘油和/或聚乙二醇，优选为聚乙二醇400。
优选地，促渗剂为依地酸盐、脱氧胆酸钠、水杨酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂氮酮中的至少一种，优选为水杨酸钠。
优选地，第一辅料还包括：甜味剂，甜味剂为糖精、糖精钠、三氯蔗糖、阿巴斯甜中至少一种。
优选地，辅料还包括第二辅料，第二辅料为填充剂、色素、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂中至少一种。
优选地，芳香剂为桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇。
优选地，其原料按重量百分比包括：枸橼酸西地那非1～50％，高分子成膜材料35～55％，增塑剂5～15％，促渗剂1～10％，掩味剂1～10％，甜味剂0～ 5％，第二辅料0～10％。
优选地，其原料按重量百分比包括：枸橼酸西地那非40％，高分子成膜材料40％，增塑剂10％，促渗剂5％，掩味剂2～5％，甜味剂0～3％。
优选地，其原料按重量百分比包括：枸橼酸西地那非40％，高分子成膜材料40％，增塑剂10％，促渗剂5％，氯化钠3％，甜味剂2％。
本发明还提出的上述西地那非口腔速溶膜剂制备方法，包括如下步骤：将枸橼酸西地那非和掩味剂分散于水中得到混悬溶液，再加入高分子成膜材料和辅料搅拌均匀，脱泡，涂膜，干燥得到西地那非口腔速溶膜剂。
优选地，西地那非口腔速溶膜剂厚度为80±5μm。
优选地，干燥温度为40～80℃。
优选地，枸橼酸西地那非和水的重量比为1：2～10。
优选地，枸橼酸西地那非和水的重量比为1：4～6。
优选地，西地那非口腔速溶膜剂在37℃水中40秒内完全溶化，将主药枸橼酸西地那非分散开来。
优选地，西地那非口腔速溶膜剂抗拉强度大于5.8MPa。
目前评价口腔速溶膜的指标主要有外观、溶化时限、抗拉强度及口感。
国内目前对溶化时限没有统一的要求，一般小于60秒，而且高分子成膜材料用量越少，水溶性增塑剂用量越多，其崩解越快，前提是可成膜即有一定的抗拉强度；甜味剂太多则过甜或稍苦，过少则矫味不明显；掩味剂及其他辅料应尽量少以提高载药量。所以成膜材料、增塑剂及甜味剂与药用活性成分保持在一定范围内则矫味好、抗拉强度适中、崩解快。
本申请人在研究枸橼酸西地那非口腔速溶膜的过程中发现，当处方中含有氯化钠时，所得膜剂口感较好，无苦味。后研究发现氯化钠与枸橼酸西地那非混合进入口腔后，氯化钠的咸味通过刺激味蕾能掩盖枸橼酸西地那非本身的苦味；若氯化钠加入量太少，则不能完全掩盖枸橼酸西地那非的苦味，而且溶化时限延长；若氯化钠加入量太多，则过咸而影响口感，同时会导致机械抗拉强度降低，因此我们对氯化钠的加入量做了进一步的优化。
因为成膜材料占膜剂产品中非活性成分的绝大部分，为达到提高载药量的目的，我们从众多种类的成膜材料中优选出最适宜的羟丙甲纤维素E15作成膜材料，其在处方中占40～45％的百分比的情况下，制得的成品膜剂能有一定的韧性和抗拉强度，其抗拉强度大于5.8MPa且溶化时限小于40秒。
口腔速溶膜中的枸橼酸西地那非，一部分在口腔黏膜吸收，另一部分经过体内肝脏循环吸收。为了提高自制膜剂产品的生物利用度，我们在膜剂产品中加入促渗剂并优化加入量，在体外猪口腔黏膜透过试验中证明加入促渗剂后，枸橼酸西地那非在口腔黏膜的透过量明显增加。
附图说明
图1为本发明实施例1、实施例2和对比例所得西地那非口腔速溶膜剂进行体外猪舌下粘膜累计通过量试验。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1制备西地那非口腔速溶膜剂
共1000片，规格50mg(以西地那非计，含枸橼酸西地那非70.2mg)，其原料组成如下：
将枸橼酸西地那非与氯化钠分散于280.8g水中得均匀混悬溶液，再加入 HPMC-E15、聚乙二醇400、水杨酸钠、三氯蔗糖搅拌均匀，脱泡，涂膜，40～ 80℃干燥，裁切，包装。
该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度为80±5μm，抗拉强度为9.2± 1Mpa，口感微甜，溶化时限为25s。
实施例2制备西地那非口腔速溶膜剂
共1000片，规格50mg(以西地那非计，含枸橼酸西地那非70.2mg)，其原料组成如下：
将枸橼酸西地那非与氯化钠分散于280.8g水中得均匀混悬溶液，再加入普鲁兰多糖、聚乙二醇400、水杨酸钠、三氯蔗糖搅拌均匀，脱泡，涂膜，40～80℃干燥，裁切，包装。
该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度为80±5μm，抗拉强度为8.5 ±1Mpa，口感微甜，溶化时限为28s。
实施例3制备西地那非口腔速溶膜剂
共1000片，规格50mg(以西地那非计，含枸橼酸西地那非70.2mg)，其原料组成如下：
将枸橼酸西地那非与氯化钠分散于280.8g水中得均匀混悬溶液，再加入 HPMC-E15、聚乙二醇400、水杨酸钠、三氯蔗糖搅拌均匀，脱泡，涂膜，40～ 80℃干燥，裁切，包装。
该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度为80±5μm，抗拉强度为10.7 ±1Mpa，口感微苦，溶化时限为35s。
实施例4制备西地那非口腔速溶膜剂
共1000片，规格50mg(以西地那非计，含枸橼酸西地那非70.2mg)，其原料组成如下：
将枸橼酸西地那非与氯化钠分散于280.8g水中得均匀混悬溶液，再加入 HPMC-E15、聚乙二醇400、水杨酸钠、三氯蔗糖搅拌均匀，脱泡，涂膜，40～ 80℃干燥，裁切，包装。
该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度为80±5μm，抗拉强度为6.0 ±1Mpa，口感稍咸，溶化时限为19s。
实施例5制备西地那非口腔速溶膜剂
共1000片，规格50mg(以西地那非计，含枸橼酸西地那非70.2mg)，其原料组成如下：
将枸橼酸西地那非与氯化钠分散于600.0g水中得均匀混悬溶液，再加入普鲁兰多糖、聚乙二醇400、水杨酸钠、三氯蔗糖和二氧化钛搅拌均匀，脱泡，涂膜，40～80℃干燥，裁切，包装。
该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度为80±5μm，抗拉强度为12.2 ±1Mpa，口感微甜，溶化时限为40s。
实施例6制备西地那非口腔速溶膜剂
共1000片，规格50mg(以西地那非计，含枸橼酸西地那非70.2mg)，其原料组成如下：
将枸橼酸西地那非与氯化钠分散于150.0g水中得均匀混悬溶液，再加入 HPMC-E15、聚乙二醇400、水杨酸钠、三氯蔗糖、二氧化钛、左旋薄荷脑搅拌均匀，脱泡，涂膜，40～80℃干燥，裁切，包装。
该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度为80±5μm，抗拉强度为5.8 ±1Mpa，口感微甜有薄荷味，溶化时限为18s。
对比例制备西地那非口腔速溶膜剂
共1000片，规格50mg(以西地那非计，含枸橼酸西地那非70.2mg)，其原料组成如下：
将枸橼酸西地那非分散于280.8g水中得均匀混悬溶液，再加入HPMC-E15、聚乙二醇400、三氯蔗糖搅拌均匀，脱泡，涂膜，40～80℃干燥，裁切，包装。
该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度为80±5μm，抗拉强度为11.6 ±1Mpa，口感微苦，溶化时限为33s。
采用实施例1、实施例2和对比例所得西地那非口腔速溶膜剂进行体外猪舌下粘膜试验：
从刚宰杀的猪头中立即取其舌下粘膜，用生理盐水冲洗2～3次，37±2℃恒温备用。
采用Franz立体扩散池进行体外舌下粘膜透过试验。用扩展池将猪舌下粘膜国定，粘膜光滑的外层朝向供给池，褶皱的内层朝向接水池。37±2℃水浴，搅拌速度600rpm，透粘膜面积0.556cm2，接收池体积1.5mL，接收液为含有0.1mol/L 盐酸的生理盐水液。
将实施例1、实施例2和对比例所得西地那非口腔速溶膜剂分别置于猪口腔粘膜上，定时取样1mL，并补充37±2℃的空白接收液。样品用高效液相色谱仪以合适的检测方法对枸橼酸西地那非进行分析，其结果如图1所示。由图1可知：本发明所得西地那非口腔速溶膜剂的透过量相对于对比例明显增加。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，其原料包括：枸橼酸西地那非、高分子成膜材料、辅料。
2.根据权利要求1所述西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖、黄原胶中的至少一种，优选为羟丙基甲基纤维素E15。
3.根据权利要求1或2所述西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，辅料包括第一辅料，第一辅料包括：掩味剂、増塑剂、促渗剂。
4.根据权利要求1-3任一项所述西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，掩味剂为氯化钠。
5.根据权利要求1-4任一项所述西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，增塑剂为甘油和/或聚乙二醇，优选为聚乙二醇400；优选地，促渗剂为依地酸盐、脱氧胆酸钠、水杨酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂氮酮中的至少一种，优选为水杨酸钠。
6.根据权利要求1-5任一项所述西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，第一辅料还包括：甜味剂，甜味剂为糖精、糖精钠、三氯蔗糖、阿巴斯甜中至少一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，辅料还包括第二辅料，第二辅料为填充剂、色素、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂中至少一种；优选地，芳香剂为桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇。
8.根据权利要求1-7任一项所述西地那非口腔速溶膜剂，其特征在于，其原料按重量百分比包括：枸橼酸西地那非1～50％，高分子成膜材料35～55％，增塑剂5～15％，促渗剂1～10％，掩味剂1～10％，甜味剂0～5％，第二辅料0～10％；优选地，其原料按重量百分比包括：枸橼酸西地那非40％，高分子成膜材料40％，增塑剂10％，促渗剂5％，掩味剂2～5％，甜味剂0～3％。
9.一种如权利要求1-7所述西地那非口腔速溶膜剂制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将枸橼酸西地那非和掩味剂分散于水中得到混悬溶液，再加入高分子成膜材料和辅料搅拌均匀，脱泡，涂膜，干燥得到西地那非口腔速溶膜剂。
10.根据权利要求1所述9所述西地那非口腔速溶膜剂制备方法，其特征在于，枸橼酸西地那非和水的重量比为1：2～10；优选地，枸橼酸西地那非和水的重量比为1：4～6。
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