JP5249558B2

JP5249558B2 - トラネキサム酸含有経口液剤

Info

Publication number: JP5249558B2
Application number: JP2007290808A
Authority: JP
Inventors: 眞澄片岡; 真治大森
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-11-08
Filing date: 2007-11-08
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2027-11-08
Also published as: JP2009114142A

Description

本発明は、トラネキサム酸含有経口液剤、特に、（１）トラネキサム酸の安定化、（２）シュガーセメント防止および（３）トラネキサム酸の苦味をマスキングしたトラネキサム酸含有経口液剤に関する。

トラネキサム酸は、扁桃炎、咽喉頭炎に効能があり、錠剤以外の剤形に経口液剤としてシロップ剤（トランサミンシロップ、第一三共）があることが知られている。また、トラネキサム酸に他の薬物を配合した経口液剤として、トラネキサム酸以外にジヒドロコデインリン酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、グアイフェシンおよびセネガ流エキスが配合された経口液剤が特許文献１に開示されている。

経口液剤に配合される薬物は、トラネキサム酸をはじめとして、苦味があるものが多く、液剤化する場合には苦味をマスキングする必要がある。苦味をマスキングするために、経口液剤には、甘味剤として糖質、酸味剤として有機酸などの矯味剤が配合されている。

しかし、甘味剤として糖質、酸味剤として有機酸を配合することにより、薬物の不安定化を招き、さらに多回服用液剤の場合、一定期間の使用時に甘味剤である糖が析出し、容器口に析出した糖が付着してキャップが閉めにくくなる（本明細書において、シュガーセメントという）という問題が発生することがある。そのため、経口液剤、特に多回服用液剤において、（１）薬物の安定化、（２）シュガーセメント防止および（３）薬剤の苦味マスキングを同時に達成することは困難である。
特開平９−２８６７２６号公報

本発明の目的は、（１）トラネキサム酸の安定化、（２）シュガーセメント防止および（３）トラネキサム酸の苦味をマスキングしたトラネキサム酸含有経口液剤を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、トラネキサム酸、還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを組み合わせて配合した経口液剤が、（１）トラネキサム酸の安定化、（２）シュガーセメント防止および（３）トラネキサム酸の苦味マスキングを同時に達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］トラネキサム酸および甘味剤を含有する経口液剤であって、甘味剤が還元麦芽糖水アメおよびスクラロースであることを特徴とする経口液剤、

［２］還元麦芽糖水アメを１０〜５０ｗ／ｖ％含有する上記［１］記載の経口液剤、

［３］スクラロースを０．００５〜０．１００ｗ／ｖ％含有する上記［１］記載の経口液剤、

［４］トラネキサム酸と、甘味剤として還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを配合することを特徴とするトラネキサム酸含有経口液剤の安定化方法、

［５］トラネキサム酸と、甘味剤として還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを配合することを特徴とするトラネキサム酸含有多回服用経口液剤のシュガーセメント防止方法、および

［６］トラネキサム酸と、甘味剤として還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを配合することを特徴とするトラネキサム酸含有経口液剤の苦味マスキング方法を提供するものである。

本発明によれば、トラネキサム酸、還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを組み合わせて配合することにより、トラネキサム酸と甘味剤を含有する経口液剤において、（１）トラネキサム酸の安定化、（２）シュガーセメント防止および（３）トラネキサム酸の苦味マスキングを同時に達成することができる。

本発明の経口液剤には、甘味剤として還元麦芽糖水アメとスクラロースを配合する。還元麦芽糖水アメの量は、経口液剤含量に基づいて１０〜５０ｗ／ｖ％であり、好ましくは、１５〜４５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは２０〜４０ｗ／ｖ％である。

スクラロースの量は、経口液剤含量に基づいて０．００５〜０．１００ｗ／ｖ％であり、好ましくは、０．０１０〜０．０８０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０２０〜０．０６０ｗ／ｖ％である。

本発明の経口液剤は、トラネキサム酸が単独水溶液中（０．５％ブリトン−ロビンソン緩衝液）で安定なｐＨ２〜１２の範囲であることが好ましい。

本発明の経口液剤には、トラネキサム酸以外に他の薬効成分を配合することができ、例えば、解熱鎮痛消炎剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、ビタミン類、制酸剤、健胃薬、消化剤、止瀉剤および粘膜修復剤などが挙げられる。また、通常この種の経口液剤に配合される添加剤も配合してよく、例えば、酸味剤、防腐剤または保存剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、香料、および着色剤などが挙げられる。

解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、フェナセチン、メフェナム酸、アスピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸アミド、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリン、ジクロフェナクナトリウム、アルミノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、チノリジン塩酸塩、エピリゾール、チアラミド塩酸塩、インドメタシン、アセメタシン、グラフェニン、ペンタゾシンおよびピロキシカムなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、プロメタジン、ジフェンヒドラミン塩酸塩およびカルビノキサミンマレイン酸塩などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

鎮咳去痰剤または気管支拡張剤としては、例えば、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、グアイフェネシン、セネガ流エキス、カルボシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、テオフィリン、アミノフィリンおよびノスカピンなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄｌ−α―トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α―トコフェロール、酢酸ｄ−α―トコフェロールなど）、Ｌ−システイン、ビタミンＢ_１類（塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンなど）、ビタミンＢ_２類（リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ_６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなど）、ビタミンＢ_１２類（シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミンなど）、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートおよびロートエキスなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

健胃薬としては、例えば、アロエ、ウイキョウ、ウコン、オウバク、オウレン、加工大蒜、コウジン、コウボク、ショウキョウ、センブリ、ケイヒ、ダイオウ、チクセツニンジン、チンピ、トウヒ、ニガキ、ニンジン、ハッカ、ホップ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、塩酸ベタイン、塩化カルニチンおよび乾燥酵母などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

消化剤としては、例えば、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸および胆汁末などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルべリン、グアヤコール、クレオソート、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、カオリン、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどを、鎮痛鎮痙剤として、塩酸パパベリンおよびアミノ安息香酸エチルなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

粘膜修復剤としては、例えば、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロライドおよびジメチルポリシロキサンなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併せて配合してもよい。

酸味剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸および乳酸などの有機酸を配合してもよい。

防腐剤または保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウムまたはパラベン類（パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルなど）を１種または２種以上を併せて配合してもよい。

界面活性剤、可溶化剤、乳化剤または溶剤を配合してもよい。

界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ポロクサマー１８８）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０などが挙げられ、１種または２種以上を併せて配合してもよい。

可溶化剤としては、例えば、精製大豆レシチン、大豆レシチン、ダイズ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、流動パラフィン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびポリソルベート８０などが挙げられ、１種または２種以上を併せて配合してもよい。

乳化剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、精製大豆レシチン、大豆レシチン、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび流動パラフィンなどが挙げられ、１種または２種以上を併せて配合してもよい。

溶剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、大豆レシチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油および流動パラフィンなどが挙げられ、１種または２種以上を併せて配合してもよい。

香料としては、例えば、Ｌ−メントールまたは各種フレーバー（ストロベリーフレーバー、チェリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、レモンフレーバー、グレープフルーツフレーバー、バナナフレーバー、ブラックティーフレーバー、ハーブミントフレーバーおよびコーヒーフレーバーなど）を、着色剤としては、例えば、カラメルまたは色素などを１種または２種以上を併せて配合してもよい。

本発明の経口液剤は、処方成分を混合溶解後、メンブランフィルター（例えば、０．４５μｍ）で濾過し、調製される。必要に応じて、低温滅菌（例えば、６０℃で２分間）を実施してもよい。得られた液剤は、ガラス瓶に充填し、キャップを巻締めする。必要に応じて、中栓を装着してもよい。多回服用液剤の場合、本発明の経口液剤は、公知のトラネキサム酸含有経口液剤と同様に、計量用コップなどの計量用容器を用い、定められた用量（例えば、１０ｍＬ）を計量し服用する。１回量をガラス瓶に充填し、キャップを巻締めした液剤の場合は、キャップ開栓後、１回量を服用する。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

ジヒドロコデインリン酸塩２０ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩５０ｍｇ
グアイフェンシン２００ｍｇ
トラネキサム酸２８０ｍｇ
セネガ流エキス０．４ｍＬ
還元麦芽糖水アメ１２ｇ
スクラロース１０ｍｇ
クエン酸４０ｍｇ
クエン酸ナトリウム１００ｍｇ
Ｌ−メントール４ｍｇ
カラメルＫＳ−ＳＢ１２０ｍｇ
安息香酸ナトリウム２８ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル２０ｍｇ
ハーブミントフレーバー微量
ブラックティーフレーバー微量
精製水適量
計４０ｍＬ
ｐＨ５．５

処方成分を混合溶解後、メンブランフィルター（０．４５μｍ）で濾過し、液剤を調製した。

ジヒドロコデインリン酸塩２０ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩５０ｍｇ
グアイフェンシン２００ｍｇ
トラネキサム酸２８０ｍｇ
セネガ流エキス０．４ｍＬ
還元麦芽糖水アメ１２ｇ
スクラロース２０ｍｇ
安息香酸ナトリウム２８ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル２０ｍｇ
ストロベリーフレーバー微量
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸適量
精製水適量
計４０ｍＬ
ｐＨ５．５

上記の実施例１と同様の方法により液剤を調製した。
比較例１

ジヒドロコデインリン酸塩２０ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩５０ｍｇ
グアイフェンシン２００ｍｇ
トラネキサム酸２８０ｍｇ
セネガ流エキス０．４ｍＬ
精製白糖１ｇ
粉末還元麦芽糖水アメ５ｇ
エリスリトール５ｇ
トレハロース０．５ｇ
安息香酸ナトリウム２８ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル２０ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸適量
精製水適量
計４０ｍＬ
ｐＨ５．５

上記の実施例１と同様の方法により液剤を調製した。
比較例２

ジヒドロコデインリン酸塩２０ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩５０ｍｇ
グアイフェンシン２００ｍｇ
トラネキサム酸２８０ｍｇ
セネガ流エキス０．４ｍＬ
精製白糖１ｇ
粉末還元麦芽糖水アメ３ｇ
エリスリトール７ｇ
トレハロース０．５ｇ
安息香酸ナトリウム２８ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル２０ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸適量
精製水適量
計４０ｍＬ
ｐＨ５．５

上記の実施例１と同様の方法により液剤を調製した。
比較例３

ジヒドロコデインリン酸塩２０ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩５０ｍｇ
グアイフェンシン２００ｍｇ
トラネキサム酸２８０ｍｇ
セネガ流エキス０．４ｍＬ
粉末還元麦芽糖水アメ５ｇ
アセスルファムＫ３０ｍｇ
ステビア抽出精製物１５ｍｇ
安息香酸ナトリウム２８ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル２０ｍｇ
ストロベリーフレーバー微量
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸適量
精製水適量
計４０ｍＬ
ｐＨ５．５

上記の実施例１と同様の方法により液剤を調製した。
比較例４

ジヒドロコデインリン酸塩２０ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩５０ｍｇ
グアイフェンシン２００ｍｇ
トラネキサム酸２８０ｍｇ
セネガ流エキス０．４ｍＬ
精製白糖８．６７ｇ
クエン酸４０ｍｇ
クエン酸ナトリウム１００ｍｇ
Ｌ−メントール４ｍｇ
カラメルＫＳ−ＳＢ１２０ｍｇ
安息香酸ナトリウム２８ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル２０ｍｇ
ハーブミントフレーバー微量
ブラックティーフレーバー微量
精製水適量
計４０ｍＬ
ｐＨ５．５

上記の実施例１と同様の方法により液剤を調製した。
試験例１

実施例１，２および比較例１〜４の液剤にガラス瓶の瓶口を浸し、その後ガラス瓶を液剤から引き上げ、瓶口にキャップを締めたガラス瓶を５０℃１週間保存し、瓶口でのシュガーセメント析出の有無を調べた。

実施例１および２では、５０℃１週間保存後、瓶口にシュガーセメント析出が無かった。一方、比較例１〜４では、いずれも、５０℃１週間保存後、瓶口にシュガーセメント析出があった。
試験例２

実施例１および比較例４の液剤をガラス瓶に充填し、キャップを締めた後、６０℃１〜３週間、５０℃２〜８週間保存し、液剤中のトラネキサム酸含量を測定し、残存率を算出した。

実施例１中のトラネキサム酸含量は６０℃３週間保存後も５０℃８週間保存後も残存率の低下がなく、安定であった。一方、比較例４中のトラネキサム酸含量は６０℃３週間保存後および５０℃８週間保存後で残存率の低下を認めた。
試験例３

健康成人３人（パネル：Ａ〜Ｃ）により、実施例１および比較例４の液剤を口に含み、その味（苦味、甘味、清涼感）を官能評価した。評価は３；強い、２；適度、１；わずか、０；なしのスコアで行った。

実施例１および比較例４共に、苦味はなく、甘味、清涼感が適度であり、服用感が良好な経口液剤であった。

本発明によれば、（１）トラネキサム酸の安定性、（２）シュガーセメント防止および（３）トラネキサム酸の苦味をマスキングしたトラネキサム酸含有経口液剤を提供することができる。

Claims

トラネキサム酸および甘味剤を含有する経口液剤であって、甘味剤が還元麦芽糖水アメおよびスクラロースであることを特徴とする経口液剤。
還元麦芽糖水アメを１０〜５０ｗ／ｖ％含有する請求項１記載の経口液剤。
スクラロースを０．００５〜０．１００ｗ／ｖ％含有する請求項１記載の経口液剤。
トラネキサム酸と、甘味剤として還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを配合することを特徴とするトラネキサム酸含有経口液剤の安定化方法。
トラネキサム酸と、甘味剤として還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを配合することを特徴とするトラネキサム酸含有経口液剤のシュガーセメント防止方法。
トラネキサム酸と、甘味剤として還元麦芽糖水アメおよびスクラロースを配合することを特徴とするトラネキサム酸含有経口液剤の苦味マスキング方法。