JP6114133B2 - クコシエキス含有内服液剤、可溶化剤および可溶化方法 - Google Patents

Description

本発明は、良好な服用感でありながら、安定かつ沈殿を生じないクコシ由来抽出物含有内服液に関するものである。

クコシ（Ｌｙｃｉｉ ｆｒｕｃｔｕｓ）は、疲労回復、強壮、血行促進および視力回復の効果があり、漢方生薬などに利用されている。しかし、クコシエキスは、液状組成物中では混濁を生じ易く、長期間保存すると特に低ｐＨにおいて沈殿物が発生するため、安定性向上のための対策が必要である。

一方、ビタミンＢ１類は、滋養強壮、疲労回復のための内服液剤に広くに調合されているビタミン群であるが、高ｐＨにおいては長期保存の安定性が悪い。そのため、ビタミンＢ１類を内服液に配合する場合、内服液剤のｐＨを低ｐＨとすることが望ましいとされている。

したがって、クコシエキスおよびビタミンＢ１類を同時に内服液剤に配合しようとすると、ビタミンＢ１類の安定化のために低ｐＨとするとクコシエキスが沈殿し易く、クコシエキスの沈殿を防ぐために高ｐＨとするとビタミンＢ１類が不安定化するという問題が生じる。

このように、ｐＨに対して相反する安定性を有しているクコシエキスおよびビタミンＢ１類を含有する内服薬の様々な処方が試みられてきた。クコシエキスの沈殿を防止するために、様々な界面活性剤または可溶化剤により、乳化または可溶化することが知られている。例えば、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶＰ、ポビドン、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）を添加する技術が知られている。

特許文献１には、クコシ由来抽出物、ビタミンＢ１、ＰＶＰを含有することで、沈殿を生じない内服液が開示されているが、液性ｐＨ４．５と中性に近いものである。また、特許文献２には、クコシ、ビタミンＢ１、ＰＶＰを含有し、ｐＨ３．５とすることで、良好な服用感が得られる例が実施例２に開示されているが、クコシエキスの安定性については言及されていない。

また、生薬を含有する内服液剤の添加剤としてプロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ、ＰＧ）が知られており、特許文献３には、沈殿を防止する技術として、ＰＶＰとともにＰＧを添加することが開示されている。しかし、特許文献３に開示された技術におけるＰＶＰおよびＰＧの添加量はともに多量であり、更には生薬抽出物への言及は無い。また、特許文献４においては、甘草等とビタミンＢ１を含有する内服液にＰＶＰおよびＰＧが添加されているが、生薬がクコシの場合について記載はない。

さらに、ＰＶＰおよびＰＧは不快な風味を有しており、一定量以上を内服液に含有すると内服液の服用感を悪化させる性質を持つことから、甘味剤などの添加によりその風味をマスキングするなどの対応が必要となっていたが、その効果は十分ではなかった。

特許第４７４２２８９号公報 特開２００１−２１３７６４号公報 特許第４０７３１２号公報 特開２００７−１５３８３３号公報

クコシエキスを含有する内服液にビタミンＢ１類を配合した場合、ｐＨ３．５以下において安定化し、ｐＨ３．５を超えると不安定となる。しかし、上述したように、クコシエキスは、液状組成物中では混濁を生じ易く、長期間保存すると特に低ｐＨにおいて沈殿物が発生する。商品としての内服液においては、視覚に訴える外観および服用感は重要な要素であるため、長期保管によっても安定して沈殿を生じず、清澄であることが求められている。

したがって、本発明は、クコシエキスおよびビタミンＢ１類の安定化が可能であり、長期間保存した場合にも沈殿物を生じにくく清澄であるとともに、服用感に優れた内服液剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、クコシエキスおよびビタミンＢ１類を含有する内服液剤に、特定量のＰＶＰおよび特定量のＰＧを可溶化剤として配合することにより、ｐＨ３．５以下においても安定で沈殿物を生じず、服用感も損なわないことを見出し、この知見に基づいて本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）クコシエキス、ビタミンＢ１類、ポリビニルピロリドンおよびプロピレングリコールを含有する内服液剤であって、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンを３００〜８００ｍｇおよびプロピレングリコールを２５０〜３０００ｍｇ含有し、且つｐＨ２．３〜３．５である内服液剤。
（２）生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対しポリビニルピロリドンを３００〜６００ｍｇを含有する（１）に記載の内服液剤。
（３）生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対しビタミンＢ１類を１〜２５ｍｇ含有する（１）または（２）に記載の内服液剤。
（４）ビタミンＢ１類が、チアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミンおよびフルスルチアミンからなる群から選ばれる少なくとも１種である（１）〜（３）のいずれか１に記載の内服液剤。
（５）生薬換算量で０．２〜６．７質量％のクコシエキス、０．００１〜０．０８質量％のビタミンＢ１類、０．３〜３．０質量％のポリビニルピロリドンおよび０．２５〜１０質量％のプロピレングリコールを含有する（１）〜（４）のいずれか１に記載の内服液剤。
（６）さらにジョテイシエキスを含有する（１）〜（５）のいずれか１に記載の内服液剤。
（７）クコシエキスおよびビタミンＢ１類を配合し、ｐＨが２．３〜３．５である内服液剤の製造において、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンを３００〜８００ｍｇおよびプロピレングリコールを２５０〜３０００ｍｇを添加するクコシエキスの可溶化方法。
（８）クコシエキスおよびビタミンＢ１類を配合し、且つｐＨ２．３〜３．５である内服液剤に添加する可溶化剤であって、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、３００〜８００ｍｇのポリビニルピロリドンおよび２５０〜３０００ｍｇのプロピレングリコールを含有する可溶化剤。

本発明の内服液剤は、クコシエキスおよびビタミンＢ１類を含有する内服液剤に、特定量のＰＶＰおよび特定量のＰＧを可溶化剤として配合し、ｐＨを３．５以下と低ｐＨであっても、クコシエキスの沈殿物が生じず、長期保管が可能であり、更に、ＰＶＰ由来の不快な服用感が改善された内服液剤である。また、本発明の内服液剤は、ｐＨを２．３以上であることにより、クコシエキスの沈殿物が生じず、ｐＨを３．５以下とすることによりビタミンＢ１類の安定性に優れている。

本発明の内服液剤は、クコシエキス、ビタミンＢ１類、ポリビニルピロリドンおよびプロピレングリコールを含有する内服液剤であって、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンを３００〜８００ｍｇおよびプロピレングリコールを２５０〜３０００ｍｇ含有し、且つｐＨ２．３〜３．５であることを特徴とする。

内服液剤は、その他の生薬エキスを配合してもよく、例えば、ジョテイシ（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ ｌｕｃｉｄｕｍ ａｉｔｏｎ）エキス、ニンジン（Ｇｉｎｓｅｎｇ ｒａｄｉｘ）エキス、オウギ（Ａｓｔｒａｇａｌｉ ｒａｄｉｘ）エキス、オウセイ（Ｐｏｌｙｇｏｎａｔｉ ｒｈｉｚｏｍａ）エキス、ブクリョウ（Ｐｏｒｉａ）エキス、ジオウ（Ｒｅｈｍａｎｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）エキス、トウキ（Ａｎｇｅｌｉｃａｅ ｒａｄｉｘ）エキス、ケイヒ（Ｃｉｎｎａｍｏｍｉ ｃｏｒｔｅｘ）エキス、ロクジョウ（Ｃｅｒｖｉ ｐａｒｖｕｍ ｃｏｒｎｕ）エキス、インヨウカク（Ｅｐｉｍｅｄｉｉ ｈｅｒｂａ）エキス、トウチュウカソウ（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ）エキス、チンピ（Ｃｉｔｒｉ ｒｅｔｉｃｕｌａｔａｅ ｐｅｒｉｃａｒｐｉｕｍ）エキス、ムイラプアマ（Ｐｔｙｃｈｏｐｅｔａｌｕｍ ｏｌａｃｏｉｄｅｓ）エキス、ジコッピ（Ｌｙｃｉｌ ｃｏｒｔｅｘ）エキスおよびトウジン（Ｃｏｄｏｎｏｐｓｉｔｉｓ ｒａｄｉｘ）エキスが挙げられる。風味、薬効および製剤設計上の点からジョテイシエキスを配合することが好ましい。

内服液剤における生薬エキスの含有量は、生薬換算量で０．３〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．９〜１０質量％である。生薬エキスの含有量が０．３質量％以上とすることにより、生薬の効果、効能を発現し易くなり、１０質量％以下とすることにより、ビタミンＢ１類の安定性を確保し易くなるからである。

内服液剤におけるクコシエキスの含有量は、生薬換算量で０．２〜６．７質量％が好ましく、より好ましくは０．５〜６．７質量％、さらに好ましくは１〜６．７質量％である。クコシエキスの含有量を生薬換算量で０．２質量％以上とすることにより、生薬の効果、効能を発現し易くなり、６．７質量％以下とすることにより、製剤設計上において特に有効である。

内服液剤にジョテイシエキスを含有する場合、内服液剤におけるジョテイシエキスの含有量は、生薬換算量で０．１〜３．４質量％が好ましく、より好ましくは０．２５〜３．４質量％、さらに好ましくは０．５〜３．４質量％である。ジョテイシエキスの含有量を０．１質量％以上とすることにより、生薬の効果、効能を発現し易くなり、３．４質量％以下とすることにより、製剤設計上において特に有効である。

生薬エキスの製造は通常の方法、エキスの製造は通常の方法、例えば、抽出溶媒を用いて、適当な温度（低温または加熱）にて、生薬原料から抽出する方法などにより行う。抽出溶媒は生薬に応じて適当に選択できるが、好ましくは、水、親水性溶媒（特にエタノール）およびこれらの混合溶媒が用いられる。

本発明におけるエキスとは、液状抽出物をそのまま使用できるほか、水などで希釈したもの、液状抽出物の濃縮物、液状抽出物の乾固物としても使用できる。すなわち、本発明におけるエキスは、乾燥エキス、軟エキス、流エキスまたはチンキなどいずれのものも包含する。

ビタミンＢ１類には、ビタミンＢ１およびその誘導体が含まれる。ビタミンＢ１類としては、例えば、チアミン、チアミンの塩およびチアミンのエステル並びにその他のチアミン誘導体などが挙げられる。具体的には、例えば、チアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンヒドロキシエチルテトラヒドロフルフリルジスルフィド、チアミン−８−（メチル−６−アセチルジヒドロチオクテート）ジスルフィドおよびチアミンエチルジスルフィドが挙げられる。本発明は、これらの中でも、チアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミンおよびフルスルチアミンの安定性向上に特に有効である。

内服液剤におけるビタミンＢ１類の含有量は、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、１〜２５ｍｇであることが好ましく、ビタミンＢ１類含有内服液の風味の観点からより好ましくは５〜１２ｍｇである。

内服液剤におけるビタミンＢ１類の含有量は、０．００１〜０．０８質量％が好ましく、ビタミンＢ１類含有内服液の風味の観点からより好ましくは０．００５〜０．０４質量％である。

内服液剤におけるポリビニルピロリドンの含有量は、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、３００〜８００ｍｇであり、好ましくは３００〜６００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇである。生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンの含有量が３００ｍｇ未満であると、長期間保存において経時的に発生する沈殿または懸濁の防止が困難である。また、８００ｍｇを超えると可溶化剤の不快な風味が現れる。

内服液剤におけるポリビニルピロリドンの含有量は、０．３〜３．０質量％が好ましく、より好ましくは０．３〜２質量％であり、さらに好ましくは０．４〜２質量％である。ポリビニルピロリドンの含有量を０．３質量％以上とすることにより、長期間保存において経時的に発生する沈殿または懸濁を防止でき、また、３．０質量％以下とすることにより、可溶化剤の不快な風味が抑制できる。

ポリビニルピロリドンとともにプロピレングリコールを内服液剤に含有することにより、より効果的に沈殿を可溶化することができ内服液剤の安定性が向上する。内服液剤におけるプロピレングリコールの含有量は、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、２５０〜３０００ｍｇであり、好ましくは５００〜２０００ｍｇ、より好ましくは５００〜１０００ｍｇである。生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、プロピレングリコールの含有量が２５０ｍｇ未満であると、長期間保存において経時的に発生する沈殿または懸濁の防止が困難である。また、３０００ｍｇを超えると可溶化剤の不快な風味が現れる。

内服液剤におけるプロピレングリコールの含有量は、０．２５〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．５〜６．７質量％であり、さらに好ましくは０．５〜３．４質量％である。プロピレングリコールの含有量を０．２５質量％以上とすることにより、長期間保存において経時的に発生する沈殿または懸濁を防止でき、また、１０質量％以下とすることにより、可溶化剤の不快な風味が抑制できる。

内服液剤におけるポリビニルピロリドンとプロピレングリコールとの質量比は、前者：後者として好ましくは１：０．３〜１０、より好ましくは１：０．６〜７となるように調製するのが好ましい。この比を採用することにより、経時的に発生する沈殿または懸濁の防止という効果が奏される。

内服液剤のｐＨ（２５℃におけるｐＨ）は、２．３〜３．５であり、好ましくは２．５〜３．０であり、より好ましくは２．５〜２．８である。ｐＨが３．５を超えると、ビタミンＢ１類が不安定となる。また、ｐＨが２．３未満であると、沈殿が生じる。

内服液剤のｐＨは、ｐＨ調整剤を配合することにより調節できる。ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、希塩酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム、グリシン、コハク酸、酢酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸、乳酸カルシウム、氷酢酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸、マレイン酸、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、フマル酸、ホウ酸、吉草酸、酪酸、イソ酪酸、メチル酪酸および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。これらの中でも、希塩酸、酢酸、酪酸、水酸化ナトリウムが、水性内服液剤組成物の風味が良好であるため好ましい。上記のｐＨ調整剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

内服液剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、上記以外の任意成分を含有してもよい。該任意成分としては、例えば、ビタミンＢ１類以外の各種ビタミン類やその他の生理活性成分、甘味剤、増粘剤、溶解補助剤、保存剤（防腐剤）、安定化剤、果汁、香料および色素が挙げられる。これら任意成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量配合することができる。

ビタミン類には、ビタミンおよびその誘導体が含まれる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡまたはその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール等）、ビタミンＢまたはその誘導体（リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、ピリドキシン塩酸塩等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等のビタミンＢ５等）、ビタミンＣまたはその誘導体（アスコルビン酸等）、ビタミンＤまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体（トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル等）が挙げられる。

その他の生理活性成分としては、例えば、ニコチン酸アミド、カフェイン、ローヤルゼリー、塩化カルニチン、タウリン、γ−アミノ酪酸、グルコサミン、ヒアルロン酸およびカプサイシンが挙げられる。

甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ショ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液、ブドウ糖果糖液糖、還元麦芽糖水アメ、黒砂糖、高果糖液糖、ブドウ糖、粉末還元麦芽糖水アメ、水アメ、高ブドウ糖水アメ、乳糖、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ハチミツ、精製ハチミツ、単シロップ、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、マルチトール、マルチトール液、マルトース、Ｄ−マンニトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、アマチャ抽出物、甘草抽出物、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、ネオテーム、ソーマチン、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムおよび甘草が挙げられる。上記の甘味剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

増粘剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カラギーナン、ジェランガム、プルランおよびアラビアゴムなどの天然水溶性高分子；ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなどの合成水溶性高分子が挙げられる。増粘剤を含有させることにより、各成分の液中での安定性が向上する。

溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、多価アルコールおよびエタノール等の低級アルコールが挙げられる。

保存剤（防腐剤）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、カンテン、ｄｌ−カンフル、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、白糖、ハチミツ、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ｌ−メントールおよびユーカリ油が挙げられる。これらの保存剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ニコチン酸アミド、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルブミン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、イオウ、イノシトール、エタノール、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エルソルビン酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸システイン、カカオ脂、果糖、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥炭酸ナトリウム、キサンタンガム、キシリトール、クエン酸カルシウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、グリチルリチン酸二ナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、β−シクロデキストリン、ジブチルヒドロキシトルエン、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化カルシウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、精製白糖、セタノール、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、大豆油不けん化物、デキストラン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、乳糖、濃グリセリン、白糖、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸メチル、パントテン酸カルシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブドウ糖、フマル酸一ナトリウム、ベントナイト、没食子酸プロピル、ポリアクリル酸部分中和物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ジブチルエーテル混合物、マクロゴール、マルトース、Ｄ−マンニトール、無水ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メチルセルロース、ｌ−メントール、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、薬用炭、ラウリル硫酸ナトリウムおよび卵白アルブミンが挙げられる。これらの安定化剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

内服液剤の調製方法は、特に制限はなく、公知の方法を適宜用いることができる。例えば、日本薬局法製剤総則に準じて製造することができる。

本発明のクコシエキスの可溶化方法は、クコシエキスおよびビタミンＢ１類を配合し、ｐＨが３．５以下である内服液剤の製造において、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンを３００〜８００ｍｇおよびプロピレングリコールを２５０〜３０００ｍｇ添加することを特徴とする。

本発明のクコシエキスの可溶化方法において、ポリビニルピロリドンの含有量は、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、好ましくは３００〜８００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇである。

本発明のクコシエキスの可溶化方法において、内服液剤のｐＨ（２５℃におけるｐＨ）は、適宜ｐＨ調整剤を添加することにより調整することができる。例えば、ｐＨ調整剤を含む水溶液を添加することにより調整することができる。好ましくは２．５〜３．０であり、より好ましくは２．５〜２．８である。

また、本発明の可溶化剤は、クコシエキスおよびビタミンＢ１類を配合し、且つｐＨ３．５以下である内服液剤に添加する可溶化剤であって、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンを３００〜８００ｍｇおよびプロピレングリコールを２５０〜３０００ｍｇ添加することを特徴とする。

本発明の可溶化剤において、ポリビニルピロリドンの含有量は、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、好ましくは３００〜８００ｍｇ、より好ましくは４００〜６００ｍｇである。

本発明の可溶化剤において、内服液剤のｐＨ（２５℃におけるｐＨ）は、適宜ｐＨ調整剤を添加することにより調整することができる。例えば、ｐＨ調整剤を含む水溶液を添加することにより調整することができる。好ましくは２．５〜３．０であり、より好ましくは２．５〜２．８である。

以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、ＰＶＰはポリビニルピロリドン、ＰＧはプロピレングリコールの略号である。

１．溶解性に関する分析
（参考例１〜８）
表１に示す処方で、クコシエキス生薬換算量１０００ｍｇ、ジョテイシエキス原生薬換算量２００ｍｇ、チアミン硝化物１０ｍｇ、リボフラビンリン酸エステルナトリウム５ｍｇ、ＰＶＰ ４００ｍｇ、ＰＧ ５００ｍｇを精製水に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨを調整し、全量５０ｍＬとなるように、参考例１〜８を調製した。この製剤について調製直後（製造時）の沈殿および濁りの発生を肉眼で観察した結果、透明であった。

また、製剤を褐色ガラス瓶に充填し、密栓後７０℃にて保存し、沈殿および濁りの発生を肉眼により調べた結果、およびビタミンＢ１類の残存率を表１に示す。なお、ビタミンＢ１類は、残存率が７０％以上である場合に安定である。表１において、「−」は澄明で沈殿および濁りの発生なし、「＋」は沈殿または濁りの発生有りを示す。

表１に示すように、内服液剤のｐＨが３．５以下であると、沈殿が発生することがわかった。一方、ｐＨが３．５を超すと、ビタミンＢ１の安定性が低下することが確認された。

（参考例９）
参考例１の処方からジョテイシエキスを除いた処方で全量５０ｍＬの製剤を調製した。

（参考例１０）
参考例１の処方からクコシエキスを除いた処方で全量５０ｍＬの製剤を調製した。

ｐＨを２．７に調整した参考例９および参考例１０の製剤を調製直後（製造時）の沈殿および濁りの発生を肉眼で観察した。その結果を表２に示す。表２において、「−」は澄明で沈殿および濁りの発生なし、「＋」は沈殿または濁りの発生有りを示す。

表２に示すように、ジョテイシエキス未添加製剤である参考例１０はｐＨ２．７において沈殿を生じたのに対し、クコシエキス未添加製剤である参考例９は沈殿を生じなかった。この結果から、低ｐＨとすることにより生じる沈殿の原因はクコシエキスに由来することがわかった。

２．可溶化剤による効果の分析
参考例１と同様に、表３に示す処方により、可溶化剤としてポリビニルピロリドン（ポピドンＫ３０、ＰＶＰ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）を用いて、全量５０ｍＬとなるように実施例１、２および比較例１〜４を調製した。

この製剤について調製直後（製造時）の沈殿および濁りの発生を肉眼で観察した。また、製剤を褐色ガラス瓶に充填し、密栓後７０℃にて保存し、沈殿および濁りの発生を肉眼により調べた結果、およびビタミンＢ１類の残存率を表３に示す。

表３において、「−」は澄明で沈殿および濁りの発生なし、「±」は僅かな沈殿または濁りの発生有り、「＋」は沈殿または濁りの発生有りを示す。なお、製造時は、実施例１、２および比較例１〜４のいずれも「−」であった。

表３に示すように、ＰＶＰとＰＧを併用した実施例１および２は澄明で沈殿および濁りの発生がなかったことから、ＰＶＰとＰＧの併用により、より効果的に沈殿を可溶化できることがわかった。これに対し、ＰＶＰまたはＰＧのいずれかを用いた比較例１〜４では、沈殿および濁りの発生を十分に抑制することができなかった。

３．可溶化剤の添加量についての検討
実施例１と同様に、クコシエキス生薬換算量１１００ｍｇを利用して、表４に示す処方により、全量５０ｍＬとなるように実施例３〜５および比較例５〜１１を調製した。

この製剤について調製直後（製造時）の沈殿および濁りの発生を肉眼で観察した。また、製剤を褐色ガラス瓶に充填し、密栓後７０℃にて保存し、沈殿および濁りの発生を肉眼により調べた結果、および７０℃または４０℃にて保存しビタミンＢ１類の残存率を調べた結果を表４に示す。表４において、「−」は澄明で沈殿および濁りはない、「±」は沈殿はないが僅かな濁りがある、「＋」は少量の沈殿はあるが濁りはない、「＋＋」は少量の沈殿および僅かに濁りがある、「＋＋＋」は沈殿および濁りがあることを示す。

表４に示すように、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、３００ｍｇ以上のＰＶＰおよび２５０ｍｇ以上のＰＧを製剤に含有することにより、ｐＨ３．５以下において、沈殿が可溶化し、澄明な製剤が得られることがわかった。

４．低ｐＨ域での沈殿発生有無の確認
実施例５と同様に、表５に示す処方により、全量５０ｍＬとなるように、実施例６〜９を調製した。

この製剤について調製直後（製造時）の沈殿および濁りの発生を肉眼で観察した。その結果を表５に示す。表５において、「−」は澄明で沈殿および濁りの発生なしを示す。

表５に示すように、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、３００ｍｇ以上のＰＶＰおよび２５０ｍｇ以上のＰＧを製剤に含有することにより、ｐＨ３．０以下の低ｐＨ域において、沈殿が可溶化し、澄明な製剤が得られることがわかった。

５．ビタミンＢ１類の製剤ｐＨ依存性、製剤外観および服用感についての分析
表６または表７に示す処方により、全量５０ｍＬとなるように実施例１０〜１８および比較例１２〜２２を調製した。

この製剤について調製直後（製造時）の沈殿および濁りの発生を肉眼で観察した。また、製剤を褐色ガラス瓶に充填して７０℃にて保存し、沈殿および濁りの発生を肉眼により調べた結果、および７０℃保存しビタミンＢ１類の残存率を調べた結果を表６および表７に示す。

表６において、「−」は澄明で沈殿または濁りの発生なし、「±」は沈殿または濁りを僅かに認める、「＋」は少量の沈殿または濁りを認める、「＋＋」は中量の沈殿または濁りを認める、「＋＋＋」は多量の沈殿または濁りを認めることを示す。

この製剤について、それぞれ２名の試験者により官能試験を実施し、服用感について評価した。服用感の評価としては下記評価基準によるものとし、１から４点の４段階の点数評価によって評価した。その結果を表６に示す。
４点：不快な味を強く感じる
３点：不快な味を感じる
２点：やや不快な味を感じる
１点：不快な味を感じない

表６および表７に示すように、ビタミンＢ１類の安定性は、賦形剤量等に依存せず、保存温度およびｐＨ依存的に低下することがわかった。また、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、８００ｍｇのＰＶＰを含有し且つＰＧを含有しない例５−１は服用感が悪いのに対し、８００ｍｇのＰＶＰを含有し且つＰＧを含有する例５−２および５−３は服用感が良く、ＰＶＰとともにＰＧを含有することにより、服用感が向上することがわかった。

また、製剤のｐＨを３．５以下とすることにより、ビタミンＢ１類の安定性が確保されることがわかった。さらに表７に示すようにｐＨ２．２である比較例２２は沈殿を生じたことから、ｐＨを２．３以上とすることにより、クコシエキスの沈殿が生じないことがわかった。

６．処方例
（処方例１）
クコシ軟エキス２７５ｍｇ（生薬換算量１１００ｍｇ）、ジョテイシ軟エキス５５ｍｇ（生薬換算量２２０ｍｇ）、チアミン硝化物１０ｍｇ、リボフラビンリン酸エステルナトリウム５ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１０ｍｇ、ニコチン酸アミド２５ｍｇ、無水カフェイン５０ｍｇ、ＰＶＰ ４００ｍｇ、ＰＧ ０．５ｇ、クエン酸水和物２６９ｍｇ、果糖１０ｇ、安息香酸ナトリウム２８ｍｇおよび没食子酸プロピル３ｍｇを精製水に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨを３．０に調整し、全量５０ｍＬの内服液剤を調製した。

（処方例２）
クコシ軟エキス２５０ｍｇ（生薬換算量１０００ｍｇ）、チアミン硝化物１０ｍｇ、ＰＶＰ ４００ｍｇおよびＰＧ ０．５ｇを精製水に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨを２．６に調整し、全量５０ｍＬの内服液剤を調製した。

（処方例３〜７）
処方例１または処方例２と同様にして、表８に示す各成分を精製水に攪拌溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液で表８に示すｐＨに調整して、全量５０ｍＬの内服液剤を得た。

Claims (8)

1. クコシエキス、ビタミンＢ１類、ポリビニルピロリドンおよびプロピレングリコールを含有する内服液剤であって、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンを３００〜８００ｍｇおよびプロピレングリコールを２５０〜３０００ｍｇ含有し、且つｐＨ２．３〜３．５である内服液剤。
2. 生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対しポリビニルピロリドンを３００〜６００ｍｇを含有する請求項１に記載の内服液剤。
3. 生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対しビタミンＢ１類を１〜２５ｍｇ含有する請求項１または２に記載の内服液剤。
4. ビタミンＢ１類が、チアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミンおよびフルスルチアミンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３のいずれか１項に記載の内服液剤。
5. 生薬換算量で０．２〜６．７質量％のクコシエキス、０．００１〜０．０８質量％のビタミンＢ１類、０．３〜３．０質量％のポリビニルピロリドンおよび０．２５〜１０質量％のプロピレングリコールを含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の内服液剤。
6. さらにジョテイシエキスを含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の内服液剤。
7. クコシエキスおよびビタミンＢ１類を配合し、ｐＨが２．３〜３．５である内服液剤の製造において、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、ポリビニルピロリドンを３００〜８００ｍｇおよびプロピレングリコールを２５０〜３０００ｍｇを添加するクコシエキスの可溶化方法。
8. クコシエキスおよびビタミンＢ１類を配合し、且つｐＨ２．３〜３．５である内服液剤に添加する可溶化剤であって、生薬に換算したクコシエキス１０００ｍｇに対し、３００〜８００ｍｇのポリビニルピロリドンおよび２５０〜３０００ｍｇのプロピレングリコールを含有する可溶化剤。