KR20140081738A - 플라보이드 분획 및 잔탄 검을 포함하는 경구 현탁액 형태의 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디오스민 및 잔탄 검을 포함하는 경구 현탁액 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 정맥 부전의 치료에서의 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

플라보이드 분획 및 잔탄 검을 포함하는 경구 현탁액 형태의 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AN ORAL SUSPENSION COMPRISING FLAVONOID FRACTION AND XANTHAN GUM}

본 발명은 디오스민(diosmin), 및 임의로 그 밖의 플라보노이드 화합물, 및 부형제로서 잔탄 검을 포함하는 고용량 경구 현탁액, 및 이의 정맥 부전(venous insufficiency)의 치료에서의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명은 경구 투여를 위한 플라보노이드 분획 및 잔탄 검의 고용량 현탁액, 및 이의 정맥 부전 치료에서의 용도에 관한 것이다.

플라보노이드 분획은 운향과(Rutaceae) 추출물로부터 얻어진다. 본 발명에 사용되는 정제되고, 미분된(micronised) 플라보노이드 분획은 87% 내지 93%의 디오스민 및 그 밖의 플라보노이드를 동시에 함유한다. 약 10%의 함량을 차지하는 그러한 그 밖의 플라보노이드는 2.5% 내지 5.0%의 헤스페리딘(hesperidin), 0.9% 내지 2.8%의 이소르호이폴린(isorhoifolin), 0.9% 내지 2.8%의 리나린(linarin) 및 1% 미만의 디오스메틴(diosmetin)을 포함한다. 미분된 플라보노이드 분획의 입도는 엄격하게는 5 μm 미만, 바람직하게는 4 μm, 3 μm, 2 μm 미만, 더욱 바람직하게는 1.6 μm 미만이다.

본 발명에 따른 플라보노이드 분획은 하지 만성 정맥 부전 증상을 치료하기 위해 1000 mg 내지 3000 mg 범위의 일일 용량으로 투여된다. 위장관에서의 플라보노이드 분획의 높은 대사도에 비추어 볼 때, 각각의 투여에 대해 고용량의 이러한 활성 성분이 제공되어야 한다. 추가로, 플라보노이드 분획을 기반으로 하는 치료는 치료에 대한 환자 순응도를 증진시키기 위해 단순한 투여를 필요로 하는 장기간 치료이다. 결과적으로, 노인들의 경우, 섭취가 쉽고, 가정 밖에서 의약을 섭취해야 하는 환자의 경우 물이 부가될 필요가 없는 제형을 개발하는 것이 바람직하다.

운향과로부터 추출된 플라보노이드 분획의 본 발명에 따른 치료적 용도는 특허 명세서 EP 0 711 560에 기술되어 있다. 상기 특허 명세서는 1000 mg의 플라보노이드 분획을 함유하는 고용량 발포 과립 조성물을 기술하고 있다. 그러나, 그러한 발포 과립은 섭취 전에 물에 분산되어야 한다.

플라보노이드 및 잔탄 검을 포함하는 음용가능한 용액은 특허 명세서 US 5,240,732에 기술되어 있다. 상기 특허 명세서는 플라보노이드 분획이 균질하게 분산되어 있는 수성 현탁액에 관한 본 발명과는 다르게, 플라보노이드가 알코올 중에 용해되어 있는 용액을 기술하고 있다.

폴리페놀 및 분산 안정화제를 포함하는 음용가능한 현탁액은 특허 출원 US 2012/0070475에 기술되어 있다. 상기 출원 US 2012/0070475에 따른 현탁액은 저용량의 케르세틴(quercetin)을 함유하고, 분산 안정화제로서 겔란 검(gellan gum) 만을 사용한다.

본 발명의 요지는 활성 성분으로서 디오스민, 및 임의로 그 밖의 플라보노이드 화합물, 및 부형제로서 잔탄 검을 포함하는 고용량 경구 현탁액 형태의 약학 조성물이다.

바람직하게는, 본 발명의 요지는 활성 성분으로서 플라보노이드 분획 및 부형제로 잔탄 검을 포함하는 고용량 경구 현탁액 형태의 약학 조성물이다.

약학 조성물 중 플라보노이드 분획의 퍼센트는 7% w/w 내지 20% w/w이다.

약학 조성물 중 플라보노이드 분획의 양은 1000 mg 내지 3000 mg이며, 예를 들어, 2000 mg, 1500 mg 및 2500 mg이다.

본 발명에 따른 고용량 활성 성분을 지닌 경구 현탁액은 한편으로는 제조 기계에서 현탁액을 유동하게 하고 투여시 샤세에서 유출되게 하고, 다른 한편으로는 플라보노이드 분획이 샤세에서 침강이 일어나지 않고, 시간 경과시에 안정한 상태로 있게 하기에 적합한 점도를 지녀야 한다.

그러한 기능적 특성을 만족시키기 위해, 경구 현탁액은 특정 유동학적(rheological) 특성을 만족시켜야 한다.

현탁액의 점도는 전단력으로 처리되는 시간에 의존하지 않아야 한다. 현탁액의 적용 기간이 어떠하든지 간에 응력 적용 후 현탁액은 그것의 초기 점도를 회복해야 한다. 그러므로, 현탁액의 점도는 0.01 내지 1000 s^-1의 전단 범위에 걸쳐 가역적이어야 한다. 이러한 유동학적 특성, 즉 현탁액이 휴지 기간 동안 그것의 점도를 완전히 회복하는 특성은 펌핑(pumping) 및 예비-패키징, 수송 및 저장을 거쳐서, 최종 소비에 의해 사용되는 샤세 내 경구 현탁액까지의 단계에서 필수적이다.

나아가, 현탁액의 점도는 제조 종료시 및 최종 생성물의 수송, 가공 및 패키징 단계 동안 애드혹(ad hoc) 온도 범위인 15℃ 내지 60℃ 범위에 대한 온도와는 무관할 필요가 있음을 나타낸다.

점도 측정은 Anton Paar 유량계(rheometer) 또는 Brookfield 유량계를 사용하여 수행된다. 그러한 두 가지 유형의 유량계로 얻어진 결과는 완전히 비슷하다.

본 발명에 따른 경구 현탁액에 의해 요구되는 유동학적 특성 및 안정성은 약학 조성물의 농화(thickening)로 얻어진다. 약학 조성물의 농화는 증점제를 사용함으로써 얻어진다.

본 발명에 따른 증점제는 잔탄 검이다. 잔탄 검은 우세 헥소즈(hexose)로서 D-글루코즈 및 D-만노즈를 포함하는 고분자량 음이온성 폴리사카라이드이다. 용액 상태에서, 잔탄 검의 분자가 서로 결합하게 되어 망상구조의 얽힌 분자를 형성된다.

본 발명에 따른 약학 조성물 중 잔탄 검의 농도는 0.45% w/v 내지 0.55% w/v이다. 잔탄 검의 농도는 예를 들어, 0.50% w/v, 0.47% w/v, 0.53% w/v일 수 있다.

약학 조성물 중 잔탄 검의 양은 0.30% w/w 내지 0.60% w/w이다.

본 발명에 따른 고함량의 플라보노이드 분획을 지닌 경구 현탁액 형태의 약학 조성물은 계면활성제를 함유하지 않는다. 계면활성제는 현탁액 중 입자의 분산 및 습윤성을 개선시키기 위해 경구 현탁액에 일반적으로 사용된다.

플라보노이드 분획 및 잔탄 검 이외에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 보조제, 방향제(aroma), 감미제, 또는 pH-조절제를 포함한다.

부형제의 예는 보존제로서, 소듐 벤조에이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 프로필 파라하이드록시벤조에이트;

방향제로서, 오렌지향, 레몬향, 소프트 카라멜향, 바닐라/레몬향;

감미제로서, 말티톨, 소르비톨, 아스파르탐, 자일리톨, 포타슘 아세설팜, 소듐 사카린;

pH-조절제로서, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산이 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 샤세 내의 음용가능한 현탁액 형태로 존재한다. 샤세 또는 스틱-팩(stick-pack)은 바람직하게는 일일 용량의 플라보노이드 분획을 함유하는 10ml의 단위 용적을 지닌다. 보다 우수한 환자 순응성을 위해, 샤세의 단위 용적은 지나치게 크지 않아야 하며, 예를 들어, 10 ml, 12 ml, 15 ml, 17 ml 또는, 최대 20 ml이다.

또한, 본 발명은 정맥 질환, 더욱 특히 정맥 부전의 치료에서의 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 이들 약학 조성물은 정맥긴장제(venotonics) 및 혈관성질환 예방제(vasculoprotectives)로서 사용된다.

하기 실시예는 본 발명을 비제한적 방식으로 예시한다.

실시예 1: 1 g의 플라보노이드 현탁액을 함유하는 샤세에 대한 약학 조성물

소듐 벤조에이트 0.015 g/10 ml

시트르산 0.0125 g/10 ml

오렌지향 0.015 g/10 ml

말티톨 1.8 g/10 ml

플라보노이드 분획 1.0 g/10 ml

잔탄 검 0.05 g/10 ml

정제수 10 ml가 되게 하는 충분량

실시예 1의 현탁액의 제조:

약 100,000개의 샤세에 대해:

700리터의 정제수 및 1.5 kg의 소듐 벤조에이트를 완전히 용해될 때까지 20℃에서 조심스럽게 혼합하였다. 1.25 kg의 시트르산 및 1.5 kg의 오렌지향을 용액에 첨가하였다. 180 kg의 분말화된 말티톨을 용액에 첨가하고, 조심스럽게 혼합하였다. 100 kg의 플라보노이드 분획을 균질한 현탁액이 형성될 때까지 매우 서서히 혼합물에 첨가하였다. 5 kg의 잔탄 검을 현탁액에 직접 매우 서서히 도입하였다. 1100 리터의 최종 용적을 얻게 하는 충분량으로 정제수를 첨가하였다.

실시예 2: 실시예 1(배치 LP02 )의 경구 현탁액의 안정성

샤세 내 본 발명에 따른 실시예 1의 약학 조성물의 안정성을 다양한 온도 및 습도 조건 하에서 시험하였다.

이들 샤세는 다층 복합체(폴리에틸렌 PET12/알루미늄 AL12 /압출된 폴리에틸렌 복합체 PE50)로 구성되었다.

시간 경과시 샤세 내 현탁액 밀도의 추이에 관한 상기 표는, 상승된 온도 및 습도(40℃/75% RH)의 조건 하에서도 밀도가 완전히 안정함을 나타낸다. 이러한 밀도 안정성은 현탁액이 상승된 온도 및 습도의 조건 하에서 시간 경과시 분리하지 않음을 나타낸다.

플라보노이드 분획의 입도 분포는 직경 d10, d50 및 d90로 표현되며, 여기서

d10 = d(v,0.1)은 용적과 관련하여 입도 분포 누적 곡선 상의 10%에서의 값에 상응하며;

d50 = d(v,0.5)은 용적과 관련하여 입도 분포 누적 곡선 상의 50%에서의 값에 상응하며,

d90 = d(v,0.9)은 용적과 관련하여 입도 분포 누적 곡선 상의 90%에서의 값에 상응한다.

상기 표는 본 발명에 따른 플라보노이드 분획에 있어서 입자의 크기가 상승된 온도 및 습도 조건 하에서 시간 경과시 증가하지 않음을 보여준다. 미분된 플라보노이드 분획의 입자는 본 발명에 따른 경구 현탁액 중에 응집하지도 침강이 일어나지도 않았다.

샤세 내 현탁액의 점도와 관련하여 상기 표는, 점도가 상승된 온도 및 습도의 조건 하에서 시간 경과시 매우 안정함을 보여준다.

끝으로, 평가 1개월 및 3개월 후 다양한 온도 및 습도 조건 하에서의 현탁액의 육안 관찰은 샤세 내 덩어리(lump) 및 기포가 존재하지 않음을 보여준다.

실시예 3: 실시예 1에 따른 약학 조성물의 함량 균일성

10개의 샤세에 대해 시험을 수행하였다. 각 샤세의 함량을 검정하였으며, 디오스민 기준 용액을 대조군으로서 사용하였다.

평균 함량 X_m은 하기와 같이 표현된다:

이론값의 백분율로서 표현되는 합격판정 값(acceptance value)(AV)은 하기 식으로 제시된다:

상기 식에서,

X_m는 이론 값의 백분율로서 표현되는 평균 함량이고;

M은 X_m < 98.5인 경우 M=98.5이고; 98.5 ≤ X_m ≤ 101.5인 경우 M=X_m이고; X_m>101.5인 경우 M=101.5인 이론 값의 백분율로서 표현되는 기준 값이며;

k는 합격판정 계수(acceptability constant)(10개의 샤세에 대해 k = 2.4)이고;

s는 함량 X_i의 표준 편차이다.

유럽 약전(European Pharmacopoeia, Article 2.9.40)에 따르면, 15 미만의 합격판정 값은 함량 균일성이 부합함을 의미한다(레벨 L1). 그러므로, 상기 표는 본 발명에 따른 제형에 함유된 디오스민의 함량 균일성이 규제 요건에 부합함을 나타낸다.

Claims (9)

1. 활성 성분으로서 디오스민(diosmin), 및 임의로 플라보노이드 화합물, 및 부형제로서 잔탄 검을 포함하는, 경구 현탁액 형태의 약학 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 활성 성분이 정제되고 미분된 플라보노이드 분획인, 약학 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 플라보노이드 분획이 디오스민, 헤스페리딘(hesperidin), 이소르호이폴린(isorhoifolin), 리나린(linarin) 및 디오스메틴(diosmetin)을 포함하는, 약학 조성물.
4. 제 2항에 있어서, 플라보노이드 분획의 양이 7% w/w 내지 20% w/w인, 약학 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 잔탄 검의 농도가 0.5% w/v인, 약학 조성물.
6. 제 1항에 있어서, 잔탄 검의 양이 0.30% w/w 내지 0.60% w/w인, 약학 조성물.
7. 제 1항에 있어서, 감미제, 방향제, 보존제 및 pH-조절제로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 샤세 내 음용가능한 현탁액의 형태로 존재하는, 약학 조성물.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 부전의 치료에 사용하기 위한, 약학 조성물.