BR102013032405A2

BR102013032405A2 - Composição farmacêutica na forma de uma suspensão oral compreendendo uma fração de flavonoide e uma goma de xantano

Info

Publication number: BR102013032405A2
Application number: BR102013032405-1A
Authority: BR
Inventors: Stephanie Marsas; Jean-Manuel Pean
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-17
Publication date: 2014-08-26
Also published as: ME03771B; SI2745839T1; FR2999934A1; RS65369B1; EP2745839B1; DK2745839T3; HRP20200829T1; DK3669879T3; RS60172B1; GT201300316A; ES2781755T3; AR094224A1; RO130611A2; CR20130652A; NI201300144A; TN2013000505A1; MX355719B; EP3669879A1; MY160753A; PT2745839T

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UMA SUSPENSÃO ORAL COMPREENDENDO UMA FRAÇÃO DE FLAVONOIDE E UMA GOMA DE XANTANO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de uma suspensão oral compreendendo diosmin e uma goma de xantano. Uso da composição farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de insuficiência venosa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UMA SUSPENSÃO ORAL COMPREENDENDO UMA FRAÇÃO DE FLAVONOIDE E UMA GOMA DE XANTANO".

A presente invenção refere-se a uma suspensão oral de alta do

se compreendendo diosmin, e opcionalmente outros compostos de flavonoide, e como excipiente goma de xantano, e também ao seu uso no tratamento de insuficiência venosa.

De preferência, a presente invenção refere-se a uma suspensão de alta dose de uma fração de flavonoide e uma goma de xantano para a administração oral, e também ao seu uso no tratamento de insuficiência venosa.

A fração de flavonoide é obtida a partir de um extrato de Rutaceae. A fração de flavonoide purificada e micronizada usada na invenção 15 contém de 87% a 93% de diosmin e outros flavonoides concomitantemente. Aqueles outros flavonoides, que constituem cerca de 10% do teor, compreendem de 2,5% a 5,0% de hesperidina, de 0,9% a 2,8% de isorhoifolin, de 0,9% a 2,8% de Iinarin e menos do que 1% de diosmetin. O tamanho de partícula da fração de flavonoide micronizada é estritamente menor do que 20 5 μιτι, de preferência menor do que 4 μιτι, 3 μιτι, 2 μιτι e mais de preferência menor do que 1,6 μιτι.

A fração de flavonoide de acordo com a invenção é administrada a doses diárias que variam de 1000 mg a 3000 mg a fim de tratar as manifestações de insuficiência venosa crônica dos membros inferiores. Em virtu25 de do alto grau da metabolização da fração de flavonoide no trato gastrointestinal, uma alta dose desse ingrediente ativo deve ser dada em cada administração. Além do mais, tratamentos com base em uma fração de flavonoide são tratamentos de longa duração que necessitam de administração simples a fim de encorajar concordância do paciente com o tratamento. Con30 sequentemente, preferência é dada a formulações em desenvolvimento que, no caso do idoso, são fáceis de se tomar e, no caso de pacientes que tomam a medicação fora de casa, não necessitem que água seja adicionada. Uso terapêutico, de acordo com a invenção, da fração de flavonoide extraída de Rutaceae foi descrito no pedido de patente EP O 711 560. Aquele pedido de patente descreve uma composição granulada efervescente de alta dose contendo 1000 mg de fração de flavonoide. No entanto, a5 queles granulados efervescentes têm de ser distribuídos em água antes de serem tomados.

Soluções bebíveis compreendendo flavonoides e uma goma de xantano foram descritas no pedido de patente US 5.240.732. Aquele pedido de patente revela uma solução em que os flavonoides foram dissolvidos em um álcool, ao contrário da presente invenção que se refere a uma solução aquosa em que a fração de flavonoide é homogeneamente distribuída.

Suspensões bebíveis compreendendo polifenóis e estabilizadores de dispersão foram descritos no pedido de patente US 2012/0070475. As suspensões de acordo com o pedido US 2012/0070475 contêm baixas doses de quercetina e exclusivamente usam goma de gelano como estabilizador de dispersão.

O objeto da presente invenção é a composição farmacêutica na forma de uma suspensão oral de alta dose compreendendo como o ingrediente ativo diosmin, e opcionalmente outros compostos de flavonoide, e como excipiente goma de xantano.

De preferência, o objeto da presente invenção é a composição farmacêutica na forma de uma suspensão oral de alta dose compreendendo como o ingrediente ativo uma fração de flavonoide e como excipiente goma de xantano.

A percentagem de fração de flavonoide na composição farma

cêutica está entre 7% em p/p e 20% em p/p.

A quantidade de fração de flavonoide na composição farmacêutica está entre 1000 mg e 3000 mg, inclusive, por exemplo, 2000 mg, 1500 mg e 2500 mg.

A suspensão oral tendo uma alta dose do ingrediente ativo de

acordo com a presente invenção deve ter uma viscosidade que é adequada, por um lado, para permitir que a suspensão flua nas máquinas de produção e, na administração, flua para fora do sachê e, por outro lado, para evitar que a fração de flavonoide sofra sedimentação no sachê e para permitir que ela permaneça estável durante um tempo.

A fim de satisfazer todas aquelas propriedades funcionais, a suspensão oral deve satisfazer propriedades reológicas específicas.

A viscosidade da suspensão não deve ser dependente do tempo para o qual ela é submetida a forças de cisalhamento. É necessário para a suspensão recuperar sua viscosidade inicial depois da aplicação de uma tensão, qualquer que seja a duração de sua aplicação. A viscosidade da 10 suspensão deve portanto ser reversível sobre a faixa de cisalhamento de 0,01 a 1000 s"1. A propriedade de reologia, isto é, aquela da suspensão inteiramente recuperando sua viscosidade durante os períodos em repouso, é essencial nas etapas de bombeamento e pré-empacotamento, até o transporte e o armazenagem, e até que a suspensão oral em sachê esteja sendo 15 usada pelo consumidor final.

Além do mais parece ser necessário quer a viscosidade da suspensão seja independente da temperatura sobre a faixa de 15°C-60°C, a faixa de temperaturas ad hoc no fim da produção e durante as etapas de transporte, processamento e embalagem do produto final.

As medições de viscosidade são realizadas usando-se o reôme

tro de Anton Paar ou o reômetro de Brookfield. Os resultados obtidos com aqueles dois tipos de reômetros são totalmente compatíveis.

A estabilidade e as propriedades reológicas exigidas pela suspensão oral de acordo com a invenção são obtidas com o auxílio de espessarnento da composição farmacêutica. Espessamento da composição farmacêutica é obtido em virtude do uso de um agente de espessamento.

O agente de espessamento de acordo com a invenção é uma goma de xantano. Goma de xantano é um polissacarídeo aniônico de alto peso molecular compreendendo como hexoses D-glicoses e D-manoses predominantes. Em solução, as moléculas de goma de xantano entram em associação entre si para formar uma rede de moléculas entrelaçadas.

A concentração de goma de xantano na composição farmacêutica de acordo com a invenção está entre 0,45% em p/v e 0,55% em p/v, inclusive, A concentração da goma de xantano pode ser, por exemplo, 0,50% em p/v, 0,47% em p/v, 0,53% em p/v.

A quantidade de goma de xantano na composição farmacêutica está entre 0,30% em p/p e 0,60% em p/p.

A composição farmacêutica na forma de uma suspensão oral tendo um alto teor de fração de flavonoide de acordo com a invenção está livre de tensoativos. Tensoativos são em geral usados nas suspensões orais a fim de aperfeiçoar a dispersão e a molhabilidade das partículas em suspensão.

Além da fração de flavonoide e da goma de xantano, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como conservantes, aromas, adoçantes ou ajustadores de pH.

À título de exemplos de excipientes podem ser mencionados:

como conservantes: benzoato de sódio, cloreto de benzalcônio, para-hidroxibenzoato de metila, para-hidroxibenzoato de propila;

como aromas: aroma de laranja, aroma de limão, aroma de caramelo mole, aroma de baunilha/aroma de limão;

como adoçantes: maltitol, sorbitol, aspartame, xilitol, acessulfa

me de potássio, sacarina de sódio;

como ajustadores de pH: ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido

tartárico.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção está na 25 forma de uma suspensão bebível em um sachê. O sachê ou a embalagem em bastão de preferência tem um volume unitário de 10 ml contendo a dose diária de fração de flavonoide. Para melhor concordância do paciente, o volume unitário do sachê não seria demasiadamente grande, por exemplo, 10 ml, 12 ml, 15 ml, 17 ml ou, no máximo, 20 ml.

A presente invenção refere-se também ao uso da composição

farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de doença venosa, mais especificamente insuficiência venosa. Essas composições farmacêuticas são usadas como venotônicas e vasculoprotetores.

Os exemplos aqui em baixo ilustram a invenção de modo não Ii

mitante.

Exemplo 1: Composição farmacêutica para um sachê contendo uma suspensão de 1 g de flavonoides

Benzoato de sódio 0,015 g/10 ml

Ácido cítrico 0,0125 g/10 ml

Aroma de laranja 0,015 g/10 ml

Maltitol 1,8 g/1 Oml

Fração de flavonoide 1,0 g/1 Oml

Goma de xantano 0,05 g/10 ml

Água purificada q.s.p. 10 ml

Preparação da suspensão do Exemplo 1:

Para cerca de 100 000 sachês:

700 litros de água purificada e 1,5 kg de benzoato de sódio são

cuidadosamente misturados a 200C até que a dissolução esteja completa. 1,25 kg de ácido cítrico e 1,5 kg de aroma laranja são adicionados à solução. 180 kg de maltitol em pó são adicionados à solução e cuidadosamente são misturados. 100 kg da fração de flavonoide são adicionados à mistura muito 20 lentamente até que uma suspensão homogênea seja formada. 5 kg de goma de xantano são muito lentamente introduzidos diretamente para dentro da suspensão. Água purificada é adicionada q.s.p. para obter um volume final de 1100 litros.

Exemplo 2: Estabilidade da suspensão oral do Exemplo 1 (Carga

LP02)

A estabilidade da composição farmacêutica do exemplo 1 de acordo com a invenção em sachês foi testada sob várias condições de umidade e temperatura.

Os sachês são constituídos de um compósito de múltiplas camadas (polietileno PET12/alumínio AL12 /compósito de polietileno extrudado PE50). Sachê Densidade (Eur. Ph.) T 25°C/60% 30°C/65% 30°C/75% 40°C/75% de UR de UR de UR de UR TO 1,11 TO + 1 mês 1,10 1,10 1,10 1,10 TO + 3 meses 1,10 1,10 1,10 1,10 A tabela acima referindo-se ao curso da densidade da suspensão no sachê durante um tempo mostra que a densidade está totalmente estável ainda sob condições de umidade e temperatura elevada (40°C/75% de UR). Essa estabilidade da densidade mostra que a suspensão não separa durante um tempo sob condições de umidade e temperatura elevada.

Sachê Tamanho de partícula da fração de flavonoide T 25°C/60% 30°C/65% 30°C/75% 40°C/75% de UR de UR de UR de UR TO d10 0,658 d50 2,581 d90 6,642 d10 0,723 d10 0,741 d10 0,739 d10 0,760 TO + 1 mês d50 2,679 d50 2,692 d50 2,694 d50 2,726 d90 6,969 d90 6,675 d90 6,698 d90 6,685 d10 0,726 d10 0,746 d10 0,751 d10 0,798 TO + 3 meses d50 2,663 d50 2,779 d50 2,708 d50 2,818 d90 6,670 d90 6,862 d90 6,690 d90 6,739 A distribuição de tamanho de partícula da fração de flavonoide é expressa em termos dos diâmetros d10, d50 e d90 em que

d10 = d(v,0,1) corresponde ao valor a 10% sobre a curva cumulativa de distribuição de tamanho de partícula em termos de volume;

d50 = d(v,0,5) corresponde ao valor a 50% sobre a curva cumu

lativa de distribuição de tamanho de partícula em termos de volume;

d90 = d(v,0,9) corresponde ao valor a 90% sobre a curva cumuIativa de distribuição de tamanho de partícula em termos de volume.

A tabela acima mostra que o tamanho das partículas na fração de flavonoide de acordo com a invenção não aumenta durante um tempo sob condições de umidade e temperatura elevada. As partículas da fração de flavonoide micronizada nem se aglomeram nem sofrem sedimentação na suspensão oral de acordo com a invenção.

Sachê T Viscosidade em cP 25°C/60% 30°C/65% 30°C/75% 40°C/75% de UR de UR de UR URde TO 321 TO + 1 mês 293 298 294 296 TO + 3 meses 293 293 294 298 A tabela acima referindo-se à viscosidade da suspensão no sachê mostra que a viscosidade é extremamente estável durante um tempo sob condições de umidade e temperatura elevada.

Finalmente, uma inspeção visual da suspensão sob as várias

condições de temperatura e umidade depois de 1 mês e 3 meses de avaliação mostra uma ausência de grumos e bolhas nos sachês.

Exemplo 3: Uniformidade de teor da composição farmacêutica de acordo com Exemplo 1 O teste é realizado em 10 sachês. O conteúdo de cada sachê é

analisado; uma solução de referência de diosmin é usada como controle.

O teor médio Xm é expresso como se segue:

Xm = (Z Xi)/10

O valor de aceitação (AV), expresso como uma percentagem do valor teórico, é dado pela seguinte fórmula:

AV = (M-Xm) + k x s

em que:

Xm é o teor médio expresso como uma percentagem do valor teórico; M é o valor de referência expresso como uma percentagem do valor teórico: M=98,5 se Xm < 98,5; M=Xm se 98,5 < Xm< 101,5; M=101,5 se Xm>101,5;

k é a constante de aceitabilidade (k = 2,4 para 10 sachês);

s é o desvio padrão dos teores X,.

Parâmetros de uniformidade Carga LP02 1000 litros (sachê) de teor de acordo com o Exemplo 1 Início de enchimento Fim do enchimento de sachê de sachê Teor médio 100,5 102,1 Desvio padrão 0,9 0,7 Valor de aceitação (AV) 2,2 2,3 De acordo com a European Pharmacopoeia, artigo 2.9.40, um

valor de aceitação de menos do que 15 significa que concorda a uniformidade de teor (nível L1).

A tabela acima, portanto, mostra que a uniformidade de teor de diosmin contida na formulação de acordo com a invenção satisfaz as exigências reguladoras.

Claims

1. Composição farmacêutica na forma de uma suspensão oral compreendendo como o ingrediente ativo diosmin, e opcionalmente compostos de flavonoide, e como excipiente goma de xantano.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente ativo é uma fração de flavonoide purificada e micronizada.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que a fração de flavonoide compreende diosmin, hesperidina, isorhoifolin, Iinarin e diosmetin.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que a quantidade da fração de flavonoide está entre 7% em p/p e 20% em p/p, inclusive.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de goma de xantano é de 0,5% em p/v.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de goma de xantano está entre 0,30% em p/p e 0,60% em p/p, inclusive.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados de adoçantes, aromas, conservantes e ajustadores de pH.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na forma de uma suspensão bebível em um sachê.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o uso no tratamento de insuficiência venosa.