PT1427397E

PT1427397E - Formulações tixotrópicas oleosas

Info

Publication number: PT1427397E
Application number: PT02774546T
Authority: PT
Inventors: Martin Kuentz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-09-10
Filing date: 2002-09-02
Publication date: 2008-03-24
Also published as: DK1427397T3; US20090155356A1; JP4105091B2; ES2299604T3; CA2457250C; KR100598871B1; RU2004111009A; AR036433A1; ATE385785T1; PL367709A1; JP2005501914A; CN1275592C; CN1551759A; EP1427397B1; EP1427397A1; WO2003022254A1; RU2302233C2; KR20040039341A; MXPA04002220A; CA2457250A1

Description

1

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES TIXOTRÕPICAS OLEOSAS" A invenção presente diz respeito a um novo veículo tixotrópico oleoso contendo uma pequena quantidade de dióxido de silício e a uma massa de enchimento que contenha o veículo referido. Para além disto, a invenção presente diz respeito a cápsulas, em especial a cápsulas de gelatina dura, enchidas com a massa de enchimento acima referida. 0 termo "cápsula" inclui cápsulas de parede mole ou dura que são utilizadas de preferência para administrar nutrientes ou ingrediente activos do ponto de vista farmacêutico, por via oral, a indivíduos. Essas cápsulas são solúveis, digeríveis ou permeáveis em condições fisiológicas. As paredes das cápsulas são habitualmente feitas de gelatina, amido, ou de outros materiais macromoleculares sob a forma de géis, aceitáveis do ponto de vista fisiológico. São exemplos de cápsulas as cápsulas moles em gelatina, as cápsulas duras èm gelatina, e as cápsulas em hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). A expressão "massa de enchimento" define um ou mais compostos activos e/ou nutrientes e (possivelmente) aditivos adequados dissolvidos num veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0 enchimento de cápsulas com massas de enchimento 2 líquidas e semi-sólidas é muito vulgar na indústria farmacêutica. Em especial, a utilização de cápsulas em duras em gelatina tem vindo a tornar-se cada vez mais importante por causa de determinadas características que tornam esta forma de dosagem ainda mais preferida do que a que se baseia na tecnologia de cápsulas moles em gelatina. Por exemplo, os invólucros em gelatina dura são menos sensíveis ao calor e a humidade e a sua permeabilidade ao oxigénio ê consideravelmente inferior do que a dos invólucros das cápsulas em gelatina mole. De acordo com isto, as cápsulas em gelatina dura podem ser armazenadas mais facilmente e durante um período de tempo superior sem se correr o risco de danos aos compostos activos que elas contenham (veja-se, pòr exemplo, "Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules", E. T. Cole, Bulletin Technique Gattefossé, 1999, página 70). A utilização de capsulas duras em gelatina na indústria farmacêutica foi revista por exemplo em "Liquid Filling of Hard Gelatin Cápsulas: A New Technology for Alternative Formulations", W. J. Bowtle, Pharm. Technology Europe Out°. 1998, páginas 84-90. A possibilidade de se utilizarem cápsulas a título de unidade de dose para se administrarem nutrientes ou ingredientes activos do ponto de vista farmacêutico depende do comportamento da massa de enchimento que tem que ser encapsulada, quando flui. A massa de enchimento deve idealmente ser líquida durante o processo de enchimento e deve solidificar ou tornar-se um gel quando está 3 encapsulada. É vantajoso que a solidificação ou a gelificação da massa de enchimento ocorra, uma vez que, desta forma, pode evitar-se a inclusão de um passo de selagem final do invólucro da cápsula. Para suspensões, uma gelificação com um ponto de cedência relativamente elevado (isto é, o valor da tensão crítica para induzir uma deformação plástica do material, medida em Pa) é mesmo vital para impedir que volte a ocorrer uma liquefacção devida a uma agitação acidental das cápsulas, por exemplo durante o transporte. Uma nova liquefacção acidental da massa de enchimento depois de encapsulada causaria de facto uma segregação e uma agregação do material suspenso, por exemplo partículas de fãrmaco, diminuído desta forma a sua dissolução e possivelmente também a biodisponibilidade.

Pode obter-se um tal desempenho ideal em fluxo fundindo uma formulação cerosa durante o enchimento ou então proporcionando aquilo que se designa como um sistema tixotrópico. A tixotropia ê a propriedade de determinados sólidos ou géis, que se liquefazem quando são submetidos a uma tensão de corte e depois solidificam quando se deixam em repouso. Os sistemas tixotrópicos não envolvem tratamentos térmicos e são portanto especialmente adequados para substâncias activas farmacêuticas que sejam termolãbeis. A ausência de uma fase de aquecimento também é favorável para suspensões nas quais possa resultar uma precipitação durante o arrefecimento, devida a um aumento da solubilidade do fãrmaco a quente. 4

As características específicas dos sistemas tixotrópicos no contexto das massas de enchimento farmacêuticas são por exemplo sublinhadas no "The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules", S. E. Walker, J. A. Ganley, K. Bedford e T. Eaves, J. Pharm. Pharmacol. 32, 1980, páginas 389-393,

Por outro lado, muitas substâncias obtidas em resultado da moderna invenção de fãrmacos são problemáticas atenta a necessidade de assegurar uma biodisponibilidade suficiente, e exibem amiúde uma solubilidade diminuta em fase aquosa, pelo que têm que ser formuladas em veículos oleosos (apoiares).

Infelizmente, existem apenas poucos excipientes de que resulta a tixotropia em sistemas oleosos, dos quais o mais significativo é o dióxido de silício. Estas sílicas coloidais apresentam tixotropia e um valor da tensão de cedência conveniente ( > 2-4 Pa), a concentrações de entre cerca de 4 e 10 % {em peso) consoante a polaridade do óleo. A viscosidade do veículo tixotrópico sob tensão de corte, que ê medida a uma determinada taxa de tensão de corte, deve ser suficientemente pequena ( < 300 mPa«s) para também permitir o enchimento de suspensões de concentração elevada em que a viscosidade é amiúde o factor limitativo da possibilidade técnica de o levar a cabo. No entanto, as suspensões com uma grande quantidade de fase sólida têm que ser processadas para garantir a possibilidade de se variar amplamente a gama de carga de fãrmaco da forma final de 5 dosagem. É para além disto necessário manter a concentração do dióxido de silício na massa de enchimento a valores tão pequenos quanto seja possível uma vez que este pó coloidal é excepcionalmente volumoso (a densidade é = 0,03 g/cm3) e ele é potencialmente danoso após inalação. A utilização deste material à escala industrial pode levantar diversos problemas de índole prática e pode por em perigo a saúde dos técnicos que trabalhem com ele. O problema que está na base da invenção presente é portanto o de proporcionar um veículo tixotrópico oleoso contendo tão pouco dióxido de silício quanto seja possível, mas que evidencie tanto um ponte de cedência elevado ( > 4 Pa) como uma pequena viscosidade quando sob tensão de corte ( < 3 00 mPa#s) .

Este problema é resolvido, de acordo com a invenção presente, proporcionando um veiculo tixotrópico oleoso contendo entre 0,2 % e 5 % (em peso) de sílica coloidal e entre 0,2 % e 5 % (em peso) de um polímero hidrofílico. O veículo oleoso de acordo com a invenção presente contém uma quantidade reduzida de dióxido de silício, evidenciando no entanto um ponto de cedência relativamente elevado, uma elevada tixotropia e uma pequena viscosidade sob tensão de corte. A diminuição das quantidades de sílica coloidal é significativa no que toca 6 à redução do volume a granel quando o material é processado a uma escala de produção. A interacção entre o polímero hidrofílico e o diõxido de silício coloidal na gama de concentrações acima permite manter a quantidade desta última componente a baixas concentrações, conferindo no entanto â solução uma tixotropia suficiente e um baixo valor da viscosidade sob tensão de corte.

Os efeitos positivos desta interacção são bastante surpreendentes e inesperados. De facto, embora se saiba que os aditivos podem melhorar o desempenho espessante do dióxido de silício coloidal (veja-se, por exemplo, o Boletim Técnico n° 23 da Degussa: "Aerosil® as a Thickening Agent for Liquid Systems", 1989, páginas 22-24), deveria esperar-se que a adição de um polímero hidrofílico levasse a uma separação de fases no ambiente apoiar oleoso, de preferência à obtenção de um sistema coloidal homogéneo. Nas concentrações reivindicadas, no entanto, a interacção da superfície da sílica com o polímero hidrofílico constrói uma estrutura coerente que corresponde ao desempenho pretendido em fluxo, para sistemas líquidos de enchimento.

Quando é deixada em repouso, a composição da invenção presente tem preferivelmente o aspecto visual de um gel oleoso transparente.

De acordo com uma concretização preferida desta invenção, a sílica coloidal é seleccionada de entre o 7 conjunto constituído por Aerosil® 200, Aerosil® 300 e Aerosil® R812 (Degussa AG, Francoforte) sendo a sílica coloidal mais preferida de todas a Aerosil® 200. Utiliza-se preferivelmente a sílica coloidal numa concentração que varia entre 0,5 % e 3 % (em peso) e, ainda mais preferivelmente, uma concentração variando entre 1 % e 2 % (em peso).

Pode seleccionar-se o polímero hidrofílico utilizado de acordo com a invenção presente de entre o grupo dos poliéteres e poliãlcoois. São exemplos destes compostos os polietilenoglicóis, os polipropileno-polietilenoglicóis e os álcoois polivinílicos. São preferidos os polietilenoglicóis com uma massa molecular igual ou menor do que 400 g/mol. São exemplos destes polímeros o polietilenoglicol 200, o polietilenoglicol 300 e o polietilenoglicol 400. 0 mais preferido é o polietilenoglicol 300. 0 polímero hidrofílico está vantajosamente presente numa concentração que varia entre 0,5 % e 4 % (em peso) e, ainda mais vantajosamente, numa concentração que varia entre 1 % e 3 % (em peso).

Tal como se afirmou acima, o veículo oleoso da invenção presente é adequado para a preparação de cápsulas com enchimento de um líquido, que se destinam à veiculação de fãrmacos pela via oral. Ele é especialmente adequado para compostos activos cuja biodisponibilidade e/ou estabilidade por via oral possam ser melhoradas utilizando 8 uma formulação lipídica, em relação às formas de dosagem convencionais. 0 perfil farmacocinético especial de um determinado composto activo pode constituir mais uma razão para se utilizar um veículo lipídico a título de meio de dispersão. Podem encontrar-se exemplos desses compostos activos entre os ésteres, as lactonas, os retinõides, os esteróides, as dihidropiridinas e os derivados de 4-fenilpiridina. Em especial, a composição presente é utilizada para compostos activos seleccionados de entre o conjunto dos derivados de 4-fenilpiridina tais como: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toluíl-piridin-3-il)-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-toluíl-piridin-3-il]-isobutiramida; e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-chloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.

Os três compostos acima, cuja síntese pode ser encontrada na EP-A-1.035.115, caracterizam-se por possuírem propriedades terapêuticas valiosas. Eles são antagonistas altamente selectivos do receptor da Neuroquinina 1 (NK-1, substância P). A substância P é um undecapéptido que ocorre na natureza e pertence â família de péptidos da taquiquinina, sendo esta última denominada desta forma 9 porque apresenta uma rápida acção contráctil sobre o tecido de músculo liso extravascular. A componente oleosa do veículo de acordo com a invenção presente consiste num óleo comestível que se pode seleccionar de entre os mono-, di- e tri-acilgliceróis vegetais naturais ou semi-sintéticos. São preferidos os óleos, triacilglicerõis de grau de pureza para farmácia, tais como o óleo de milho, o óleo de amendoim, o azeite, o óleo de rícinos, ou óleo de triacilglicerõis de cadeias intermédias (Miglyol), ou misturas destes. O mais preferido ê o óleo de triacilglicerõis de cadeias intermédias (Miglyol). A invenção presente também diz respeito a um processo para se preparar um veículo tixotrópico oleoso tal como se descreveu acima, processo esse que inclui misturarem-se num óleo comestível tal como se definiu acima, entre 0,2 % e 5 % (em peso) de uma sílica coloidal, com entre 0,2 % e 5 % (em peso) de um polímero hidrofílico.

Um aspecto suplementar da invenção presente consiste em proporcionar-se uma 'massa de enchimento que inclua um veículo tixotrópico oleoso tal como se descreveu acima e um ou mais ingredientes activos do ponto de vista farmacêutico.

Ainda um outro aspecto da invenção presente diz respeito a uma unidade de dose farmacêutica na qual uma massa de enchimento tal como se descreveu acima é 10 encapsulada numa cápsula comestível. De acordo com uma concretização preferida, a cápsula é feita de gelatina, e, ainda mais preferivelmente, de gelatina dura. A invenção presente também é descrita pelos exemplos seguintes, não limitativos. A Tabela 1 lista os valores de viscosidade sob tensão de corte, e os valores do ponto de cedência, para os veículos oleosos exemplificados, bem como para veículos oleosos a título de comparação, nos quais não se incluiu um polímero hidrofílico. A caracterização reológica foi feita num instrumento de tensão controlada Carri-Med CSL 500, equipado com um sistema de cone e placa (com 6 cm de diâmetro e 2° de ângulo). Determinou-se a viscosidade a uma tensão de corte de 100 s'1 e a uma temperatura de 25eC na "curva descendente" da representação da histerese do fluxo. Por outro lado, a "curva ascendente" foi utilizada para se obter por extrapolação o ponto de cedência de acordo com o modelo de Casson ("Das Rheologie Handbuch fur Anwender von Rotations-undOszillations-Rheometern", T. Mesger, Vincentz, 2000, página 54).

PREPARAÇÕES DA COMPOSIÇÃO

Exemplo 1

Pesaram-se exactamente 2,0 g de Aerosil*8 200 e dispersaram-se utilizando um misturador (Tipo Bamíx®, (Suiça) , ao nível 2 durante 30 segundos), em 96,0 g de 11

Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias). Adicionaram-se-lhe 2,0 g de polietilenoglicol 400 fluido e misturara-se com a suspensão acima (Bamix, nível 2 durante 45 segundos). 0 veículo tixotrõpico que desta forma se obteve foi por último colocado em vazio para se remover o ar que se havia incorporado.

Exemplo 2

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 1.5 g de Aerosil® 200 2,0 g de Polietilenoglicol 300 96.5 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias)

Exemplo 3

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 2,0 g de Aerosil* 200 2.5 g de Polietilenoglicol 300 95.5 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias)

Exemplo 4

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte 12 composição: 1.5 g de Aerosil0 200 2,0 g de Polietilenoglicol 300 96.5 g de óleo de amendoim

Exemplo 5

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 5.0 g de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toluíl-piridin-3-il)-isobutiramida 1.5 g de Aerosil® 200 1.0 g de Polietilenoglicol 300 92.5 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias)

Exemplo 6

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 5.0 g de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toluil-piridin-3-il}-isobutiramida 1.5 g de Aerosil1* 200 2.0 g de Polietilenoglicol 300 91.5 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias 13 intermédias)

Exemplo 7

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 5.0 g de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toluil-piridin-3-il)-isobutiramida 1.5 g de Aerosil® 200 3.0 g de Polietilenoglicol 300 90.5 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias)

Exemplo Cl (de comparação)

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 2.0 g de Aerosil® 200 98.0 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias)

Exemplo C2 (de comparação)

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 5,0 g de Aerosil 200 14 95,0 g de Miglyol 812 {triacilglicerol de cadeias intermédias)

Exemplo C3 (de comparação)

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 6.0 g de Aerosil 200 94.0 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias)

Exemplo C4 (de comparação)

Repetiu-se o processo do Exemplo 1 com a seguinte composição: 5,0 g de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-~ toluí1-piridin-3-il)-isobutiramida 1.5 g de Aerosil"1 200 93.5 g de Miglyol 812 (triacilglicerol de cadeias intermédias)

Tabela 1

Caracterização Reológica

Quantidade Quantidade de Viscosidade Ponto de de Aerosil® polietilenoglicol (100 s' cedência 200 (% em {% em peso) 1/25°C) (Pa) 15 peso) (mPa*s) 1 2,0 2,0 55 8,30 2 1,5 2,0 137 7,13 3 2,0 2,5 207 17,08 4 1,5 2,0 249 7,23 5 1,5 1,0 205 5,01 6 1,5 2,0 149 4,67 7 1,5 3,0 135 4,68 Cl 2,0 _ 56 0,14 C2 5,0 _ 201 4,00 C3 6,0 _ 349 9,07 C4 1,5 - 59 0,11

Tal como se pode observar na Tabela 1, a adição de um polímero hidrofílico (polietilenoglicol) permite diminuir-se a quantidade de sílica coloidal que é necessária para conferir ao veículo oleoso um ponto de cedência suficienteménte elevado (de pelo menos 4 Pa) , mantendo a viscosidade sob tensão de corte inferior a 300 mPa*s. Sem a adição do polímero hidrofílico, só é possível obter pontos de cedência superiores a 4 a concentrações de Aerosil® de 5 % (em peso), ou superiores.

Quando se compara o Exemplo 2 com o Exemplo C2, pode verificar-se que a adição de 2 % (em peso) de polietilenoglicol permite diminuir a quantidade de Aerosil® de um factor de 3,33 (em peso) assegurando no entanto um ponto de cedência que é quase duas vezes superior (7,13 contra 4 Pa) e uma menor viscosidade sob tensão de corte 16 (137 contra 201 mPa»s) .

Utilizando outras comparações dos dados da Tabela 1, entre o veículo de acordo com a invenção presente e os veículos convencionais (por exemplo comparando o Ex° 1 com o Ex° Cl) , demonstram que, a uma concentração de Aerosil* de 2 %, a adição de um polímero hidrofílico permite aumentar fortemente o ponto de cedência (8,30 contra 0,14 Pa) .

Lisboa, 12 de Março de 2008

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um veículo tixotrópico oleoso contendo entre 0,2 % e 5 % (em peso) de uma sílica coloidal e entre 0,2 % e 5 % (em peso) de um polímero hidrofílico, num óleo comestível.

2. O veículo de acordo com a reivindicação 1, em que a sílica coloidal esteja presente numa concentração que varie entre 0,5 % e 3 % (em peso).

3. 0 veículo de acordo com a reivindicação 2, em que a sílica coloidal esteja presente numa concentração que varie entre 1 % e 2% (em peso).

4. 0 veículo de âcordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a sílica coloidal seja seleccionada de entre o conjunto constituído por Aerosil® 200, Aerosil® 300 ou Aerosil® R812.

5. 0 veículo de acordo com a reivindicação 4, em que a sílica coloidal seja Aerosil® 200.

6. O veículo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o polímero hidrofílico esteja presente numa concentração que varie entre 0,5 % e 4 % (em peso).

7. 0 veículo de acordo com a reivindicação 6, em que o polímero hidrofílico esteja presente numa 2 concentração de entre 1 % e 3 % (em peso).

8. 0 veículo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o polímero hidrofílico seja seleccionado de entre o conjunto constituído por poliéteres e poliálcoois.

9. O veículo de acordo com a reivindicação 8, em que o polímero hidrofílico seja um polietilenoglicol com uma massa molecular igual ou menor do que 400 g/mol.

10. 0 veículo de acordo com a reivindicação 9, no qual o polímero hidrofílico seja polietilenoglicol 300.

11. 0 veículo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o óleo comestível seja seleccionado de entre o conjunto constituído por mono-, di-, e tri-acilgliceróis vegetais naturais e semi-sintéticos.

12. 0 veículo da reivindicação 11, em que o óleo comestível seja um óleo de triacilglicerõis.

13. O veículo da reivindicação 12, em que o óleo de triacilglicerol seja seleccionado de entre o conjunto constituído por óleo de milho, óleo de amendoim, azeite, óleo de rícinos, e óleo de triacilglicerõis de cadeia intermédia.

14. 0 veículo da reivindicação 13, em que o óleo de triacilglicerol seja um õleo de triacilglicerõis de 3 cadeia intermédia.

15. Um processo para se preparar um veiculo tixotrôpico oleoso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, que inclua misturar-se com um óleo comestível entre 0,2 % e 5 % (em peso) de uma sílica coloidal e entre 0,2 % e 5 % (em peso) de um polímero hidrofílico.

16. Uma massa de enchimento que contenha um veículo tixotrôpico oleoso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

17. Uma unidade de dose farmacêutica que contenha uma massa de enchimento de acordo com a reivindicação 16, encapsulada numa cápsula comestível.

18. A unidade de dose farmacêutica da reivindicação 17, em que a cápsula seja feita de gelatina.

19. A unidade de dose farmacêutica da reivindicação 18, em que a cápsula seja feita de gelatina dura. Lisboa, 12 de Março de 2008