PL202691B1

PL202691B1 - Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana

Info

Publication number: PL202691B1
Application number: PL367709A
Authority: PL
Inventors: Martin Kuentz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-09-10
Filing date: 2002-09-02
Publication date: 2009-07-31
Also published as: ES2299604T3; AR036433A1; RU2302233C2; RU2004111009A; US20120141582A1; DK1427397T3; CA2457250A1; JP2005501914A; AU2002340847B2; KR20040039341A; PL367709A1; CN1551759A; BR0212299A; KR100598871B1; CA2457250C; EP1427397B1; ATE385785T1; PT1427397E; DE60225026T2; EP1427397A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są tiksotropowa oleista zaróbka zawierająca ditlenek krzemu, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana, szczególnie kapsułki, zwłaszcza twarde kapsułki żelatynowe, napełnione powyższą masą wypełniającą.

Określenie „kapsułka obejmuje twarde i miękkie kapsułki, korzystnie stosowane do doustnego podawania pacjentom środków odżywczych lub składników farmaceutycznie czynnych. Takie kapsułki są rozpuszczalne w warunkach fizjologicznych, ulegają strawieniu lub stają się przepuszczalne. Otoczki kapsułek są zwykle wykonane z żelatyny, skrobi lub innych odpowiednich fizjologiczne dopuszczalnych wielkocząsteczkowych materiałów w postaci żeli. Przykładami są miękkie kapsułki żelatynowe, twarde kapsułki żelatynowe i kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC).

Określenie „masa wypełniająca oznacza jedną lub większą liczbę substancji czynnych i/lub odżywczych oraz (ewentualnie) odpowiednich dodatków rozpuszczonych w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce.

Napełnianie kapsułek ciekłą lub półstałą masą wypełniającą jest rozpowszechnione w przemyśle farmaceutycznym. W szczególności stosowanie twardych kapsułek żelatynowych staje się coraz ważniejsze, gdyż ze względu na pewne właściwości te postacie dawkowane są nawet korzystniejsze niż postacie dawkowane oparte na technologii miękkiej żelatyny. Przykładowo, twarde osłonki żelatynowe są mniej wrażliwe na ciepło i wilgoć oraz ich przepuszczalność dla tlenu jest znacznie mniejsza niż osłonek z miękkiej żelatyny. Zatem twarde kapsułki żelatynowe można łatwiej przechowywać i przez dłuższy okres, bez ryzyka uszkodzenia zawartych w nich substancji czynnych (np. „Liquid

Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules, E.T. Cole, Bulletin Technique Gattefosse, 1999, ser. 70).

Przegląd zastosowań twardych kapsułek żelatynowych w przemyśle farmaceutycznym podano np. w „Liquid Filling of Hard Gelatin Capsules: A New Technology for Alternative Formulations, W.J. Bowtle, Pharm. Technology Europe październik 1998, str. 84-90.

Możliwość stosowania kapsułek jako jednostkowych postaci dawkowanych do podawania substancji odżywczych lub farmaceutycznie czynnych zależy od charakterystyki płynięcia masy wypełniającej, która ma być kapsułkowana. Idealnie, masa wypełniająca powinna być ciekła w czasie napełniania, ale po kapsułkowaniu powinna zestalać się lub przybierać postać żelu.

Zestalenie lub żelowarie masy wypełniającej jest korzystne, gdyż w ten sposób można uniknąć końcowego etapu uszczelniania otoczki kapsułki. W przypadku zawiesin żelowanie ze stosunkowo wysoką granicą plastyczności (czyli krytycznym naprężeniem wywołującym odkształcenie plastyczne materiału, mierzonym w Pa) jest istotne nawet dla zapobiegania ponownemu upłynnieniu wywołanemu przez przypadkowe wstrząsy kapsułek, np. podczas transportu. Przypadkowe ponowne upłynnienie masy wypełniającej po jej kapsułkowaniu mogłoby w rzeczywistości spowodować osadzanie i zlepianie się np. znajdujących się w zawiesinie cząstek leku, zmniejszając w ten sposób ich rozpuszczanie i ewentualnie również biodostępność.

Taką idealną charakterystykę płynięcia można osiągnąć przez stapianie woskowego preparatu podczas napełniania lub z użyciem tak zwanego układu tiksotropowego. Tiksotropia jest właściwością pewnych substancji stałych lub żelów, przechodzących w stan ciekły pod działaniem sił ścinających i następnie ponownie zestalających się po pozostawieniu w spoczynku. Układy tiksotropowe nie wymagają obróbki cieplnej i z tego względu są szczególnie odpowiednie w przypadku nietrwałych termicznie substancji farmaceutycznie czynnych. Brak fazy ogrzewania jest także korzystny w przypadku zawiesin, w przypadku których zwiększenie rozpuszczalności leku może doprowadzić do wytrącania się podczas ochłodzenia.

Szczegółową charakterystykę układów tiksotropowych w odniesieniu do farmaceutycznych mas wypełniających przedstawiono w publikacji „The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules, S.E. Walker, J.A. Ganley, K. Bedford i T. Eaves, J. Pharm. Pharmacol. 32, 1980, str. 389-393.

Z drugiej strony, w przypadku wielu substancji otrzymanych w wyniku współczesnych prac badawczych występują problemy związane z wystarczającą biodostępnością, a ponadto często wykazują one bardzo małą rozpuszczalność w środowisku wodnym, tak że trzeba je formułować w oleistych (niepolarnych) zaróbkach.

Niestety, istnieje tylko niewielka liczba zaróbek zapewniających tiksotropowość w układach oleistych, z których najważniejszy jest ditlenek krzemu. Ta koloidalna krzemionka wykazuje tiksotropowość i dogodną granicę plastyczności (> 2-4 Pa) w stężeniu około 4 - 10% wag., w zależności od polarności oleju.

PL 202 691 B1

Lepkość przy ścinaniu tiksotropowej zaróbki, mierzona przy określonej szybkości ścinania, musi być wystarczająco niska (< 300 mPa-s), aby umożliwiać napełnianie z użyciem zawiesin o dużym stężeniu, gdzie lepkość jest często czynnikiem ograniczającym techniczną możliwość realizacji. Zawiesiny o dużej zawartości fazy stałej trzeba jednak przetwarzać, w celu zagwarantowania możliwości zmieniania w szerokim zakresie zawartości leku w końcowej postaci dawkowanej.

Ponadto konieczne jest utrzymywanie stężenia ditlenku krzemu w masie wypełniającej na możliwie jak najniższym poziomie, gdyż koloidalny proszek zajmuje wyjątkowo dużą objętość (gęstość « 0,03 g/cm³) i jest potencjalnie szkodliwy przy wdychaniu. Stosowanie tego materiału w skali przemysłowej może spowodować kilka praktycznych problemów i może zagrozić zdrowiu personelu technicznego pracującego z tym materiałem.

Problemem leżącym u podstaw wynalazku jest zatem udostępnienie tiksotropowej oleistej zaróbki zawierającej możliwie jak najmniej ditlenku krzemu, ale wykazującej zarówno wysoką granicę plastyczności (> 4 Pa), jak i niską lepkość przy ścinaniu (< 300 mPa-s).

Zgodnie z wynalazkiem problem ten rozwiązano przez dostarczenie tiksotropowej oleistej zaróbki zawierającej ditlenek krzemu, cechującej się tym, że zawiera 0,2 - 5% wag. koloidalnej krzemionki i 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru w oleju jadalnym.

Korzystnie w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 0,5 - 3% wag.

Korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 1 - 2% wag.

Korzystnie tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako koloidalną krzemionkę zawiera krzemionkę wybraną z grupy obejmującej Aerosil^® 200, Aerosil^® 300 i Aerosil^® R812 (Degussa AG, Frankfurt).

Korzystniej tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako koloidalną krzemionkę zawiera Aerosil^® 200.

Korzystnie w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie hydrofilowego polimeru wynosi 0,5 - 4% wag.

Korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie hydrofilowego polimeru wynosi 1 - 3% wag.

Korzystnie tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako hydrofilowy polimer zawiera polimer wybrany z grupy polieterów i polialkoholi.

Korzystniej tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej 400 g/mol lub mniejszej.

Najkorzystniej tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy 300.

Korzystnie w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej jadalny jest wybrany spośród naturalnych i półsyntetycznych roślinnych mono-, di- i triglicerydów.

Korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej jadalny stanowi olej triglicerydowy.

Jeszcze korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej triglicerydowy jest wybrany z grupy obejmującej olej kukurydziany, olej arachidowy, olej oliwkowy, olej rącznikowy i średniołańcuchowy olej triglicerydowy (Miglyol), przy czym można również stosować mieszaniny tych olei.

Najkorzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej triglicerydowy stanowi średniołańcuchowy olej triglicerydowy.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania określonej powyżej tiksotropowej oleistej zaróbki, polegającego na tym, że miesza się w określonym powyżej oleju jadalnym 0,2 - 5% wag. koloidalnej krzemionki z 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru.

Ponadto wynalazek dotyczy masy wypełniającej do kapsułek zawierającej farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i jeden lub większą liczbę substancji farmaceutycznie czynnych i/lub odżywczych oraz ewentualnie odpowiednie dodatki, cechującej się tym, że jako zaróbkę zawiera określoną powyżej tiksotropową oleistą zaróbkę.

Ponadto wynalazek dotyczy farmaceutycznej jednostkowej postaci dawkowanej zawierającej masę wypełniającą zakapsułkowaną w jadalnej kapsułce, cechującej się tym, że jako masę wypełniającą zawiera określoną powyżej masę wypełniającą do kapsułek.

Korzystnie farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według wynalazku stanowi kapsułkę wykonaną z żelatyny.

PL 202 691 B1

Korzystniej farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według wynalazku stanowi kapsułkę wykonaną z twardej żelatyny.

Oleista zaróbka według wynalazku zawiera zmniejszoną ilość ditlenku krzemu, wykazując przy tym stosunkowo podwyższoną granicę plastyczności, wysoką tiksotropowość i niską lepkość przy ścinaniu. Zmniejszenie ilości ditlenku krzemu jest znaczące, ze względu na zmniejszenie objętości tego materiału przy jego przetwórstwie w skali produkcyjnej.

Oddziaływanie pomiędzy hydrofilowym polimerem i koloidalnym ditlenkiem krzemu w powyższych zakresach stężenia umożliwia utrzymywanie stężenia tego ostatniego składnika na niskim poziomie, niemniej jednak z nadaniem roztworowi wystarczającej tiksotropii i niskiej lepkości przy ścinaniu.

Korzystne efekty tego oddziaływania są całkowicie zaskakujące i nieoczekiwane. Chociaż wiadomo, że substancje pomocnicze mogą polepszać zagęszczające działanie koloidalnego ditlenku krzemu (patrz np. Degussa's Technical Bulletin nr 23: „Aerosil^® as a Thickening Agent for Liquid Systems, 1989, str. 22-24), to należało oczekiwać, iż dodanie hydrofilowego polimeru doprowadzi raczej do rozdziału faz w niepolarnym oleistym środowisku, niż do powstania jednorodnego układu koloidalnego. Jednakże w zastrzeganych stężeniach oddziaływanie powierzchni krzemionki z hydrofilowym polimerem tworzy spójną strukturę spełniającą żądaną charakterystykę płynięcia dla ciekłych układów napełniających.

Przy pozostawieniu w spoczynku, kompozycja według wynalazku korzystnie ma wygląd przezroczystego oleistego żelu.

Jak podano powyżej, hydrofilowy polimer stosowany zgodnie z wynalazkiem można wybrać z grupy polieterów i polialkoholi. Przykłady stanowią glikole polietylenowe, glikole polipropylenowo-polietylenowe i polialkohole winylowe. Jak podano powyżej, korzystne są glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej 400 g/mol lub mniejszej. Przykładowo należą do nich glikol polietylenowy 200, glikol polietylenowy 300 i glikol polietylenowy 400. Jak podano powyżej, najkorzystniejszy jest glikol polietylenowy 300.

Jak stwierdzono powyżej, oleista zaróbka według wynalazku nadaje się do wytwarzania napełnianych cieczą kapsułek, przeznaczonych do doustnego podawania leków. Nadaje się ona szczególnie dla związków czynnych, których doustną biodostępność i/lub trwałość chemiczną można poprawić dzięki preparatowi lipidowemu, a nie poprzez tradycyjne postacie dawkowane. Szczególny profil farmakokinetyczny niektórych związków czynnych może stanowić kolejny powód stosowania lipidowej zaróbki jako środowiska dyspergującego. Przykłady takich związków czynnych można znaleźć wśród estrów, laktonów, retynoidów, steroidów, dihydropirydyn i pochodnych 4-fenylopirydyny. W szczególności wynalazek jest przydatny w przypadku substancji czynnych wybranych z grupy pochodnych 4-fenylopirydyny, takich jak:

2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)izobutyroamid;

2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid i

2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-[4-(2-chlorofenylo)-pirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamid.

Powyższe trzy związki, których syntezę opisano w EP-A-1035115, odznaczają się cennymi właściwościami terapeutycznymi. Są one wysoce selektywnymi antagonistami receptora neurokininy (NK-1, substancji P). Substancja P jest występującym w naturze undekapeptydem należącym do peptydów z rodziny tachykinin, przy czym ich nazwa w języku angielskim odzwierciedla ich natychmiastowe działanie skurczowe na pozanaczyniowe tkanki mięśni gładkich.

Wynalazek jest dodatkowo opisany w poniższych nie ograniczających przykładach. W tabeli 1 podano lepkość przy ścinaniu i granice plastyczności przykładowych oleistych zaróbek oraz porównawczych zaróbek nie zawierających hydrofilowego polimeru.

Pomiary reologiczne przeprowadzono za pomocą aparatu z regulowanym naprężeniem Carri-Med CSL 500, wyposażonego w układ stożka i płytki (średnica 6 cm i kąt 2°). Lepkość oznaczano przy szybkości ścinania 100 s^-1 w temperaturze 25°C, na „opadającej gałęzi krzywej histerezy płynięcia. Natomiast „gałąź wznoszącą wykorzystano do ekstrapolacji granicy plastyczności, zgodnie z modelem Cassona („Das Rheologie Handbuch fur Anwender von Rotations- und OszillationsRheometern, T. Mezger, Vincentz, 2000, str. 54).

PL 202 691 B1

Wytwarzanie kompozycji

P r z y k ł a d 1

Dokładnie odważono 2,0 g Aerosilu^® 200 i zdyspergowano w mikserze (typ Bamix^® (Szwajcaria), poziom 2 w czasie 30 s) w 96,0 g Miglyolu 812 (średniołańcuchowego triglicerydu). Następnie dodano 2,0 g ciekłego glikolu polietylenowego 400 i zmieszano z powyższą zawiesiną (Bamix, poziom 2 w czasie 45 s). Tak otrzymaną tiksotropową zaróbkę w koń cu umieszczono pod próż nią dla usunię cia wprowadzonego powietrza.

P r z y k ł a d 2

Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:

1,5 g Aerosil^® 200

2,0 g Glikol polietylenowy 300

96,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

P r z y k ł a d 3

2,0 g Aerosil^® 200

2,5 g Glikol polietylenowy 300

95,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

P r z y k ł a d 4

1,5 g Aerosil^® 200

2,0 g Glikol polietylenowy 300

96,5 g Olej arachidowy

P r z y k ł a d 5

5,0 g 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu izomasłowego

1,5 g Aerosil^® 200

1,0 g Glikol polietylenowy 300

92,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

P r z y k ł a d 6

1,5 g Aerosil^® 200

2,0 g Glikol polietylenowy 300

91,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

P r z y k ł a d 7

5,0 g 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)izobutyroamid

1,5 g Aerosil^® 200

3,0 g Glikol polietylenowy 300

90,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

P r z y k ł a d C1 (porównawczy)

2,0 g Aerosil^® 200

98,0 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

PL 202 691 B1

P r z y k ł a d C2 (porównawczy)

5,0 g Aerosil^® 200

95,0 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

P r z y k ł a d C3 (porównawczy)

6,0 g Aerosil^® 200

94,0 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

P r z y k ł a d C4 (porównawczy)

5,0 g 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-izobutyroamid

1,5 g Aerosil^® 200

93,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).

T a b e l a 1

Charakterystyka reologiczna

Przykład	Ilość Aerosilu^® 200 (% wag.)	Ilość glikolu polietylenowego (% wag.)	Lepkość (100 s^-1/25°C) (mPa-s)	Granica plastyczności (Pa)
1	2,0	2,0	55	8,30
2	1,5	2,0	137	7,13
3	2,0	2,5	207	17,08
4	1,5	2,0	249	7,23
5	1,5	1,0	205	5,01
6	1,5	2,0	149	4,67
7	1,5	3,0	135	4,68
C1	2,0	-	56	0,14
C2	5,0	-	201	4,00
C3	6,0	-	349	9,07
C4	1,5	-	59	0,11

Jak wynika z tabeli 1, dodanie hydrofilowego polimeru (glikolu polietylenowego) umożliwia zmniejszenie ilości koloidalnej krzemionki niezbędnej do nadania oleistej zaróbce wystarczająco wysokiej granicy plastyczności (co najmniej 4 Pa), dzięki utrzymywaniu wartości lepkości przy ścinaniu poniżej 300 mPa-s. Bez dodawania hydrofitowego polimeru granicę plastyczności powyżej 4 Pa można osiągnąć dopiero przy stężeniu Aerosilu^® 5% wag. lub większym.

Jeśli porówna się przykład 2 i przykład C2 widoczne jest, że dodanie 2% wag. poliglikolu etylenowego umożliwia 3,33-krotne (wagowo) zmniejszenie ilości Aerosilu^®, przy prawie podwojonej granicy plastyczności (7,13 w porównaniu do 4 Pa) i zmniejszeniu lepkości przy ścinaniu (137 w porównaniu do 201 mPa-s).

Inne porównania z tabeli 1 pomiędzy zaróbkami według wynalazku i zaróbkami tradycyjnymi (np. przykład 1 z przykładem C1) wykazują, że przy stężeniu Aerosilu^® 2% dodanie hydrofilowego polimeru umożliwia silne zwiększenie granicy plastyczności (0,14 w porównaniu do 8,30 Pa).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Tiksotropowa oleista zaróbka zawierająca ditlenek krzemu, znamienna tym, że zawiera 0,2 5% wag. koloidalnej krzemionki i 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru w oleju jadalnym.

PL 202 691 B1
2. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 0,5 - 3% wag.
3. Zaróbka według zastrz. 2, znamienna tym, że stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 1 - 2% wag.
4. Zaróbka według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, ż e jako koloidalną krzemionkę zawiera krzemionkę wybraną z grupy obejmującej Aerosil^® 200, Aerosil^® 300 i Aerosil^® R812.
5. Zaróbka według zastrz. 4, znamienna tym, że jako koloidalną krzemionkę zawiera Aerosil^® 200.
6. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie hydrofilowego polimeru wynosi

0,5 - 4% wag.
7. Zaróbka według zastrz. 6, znamienna tym, że stężenie hydrofilowego polimeru wynosi 1 - 3% wag.
8. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako hydrofilowy polimer zawiera polimer wybrany z grupy polieterów i polialkoholi.
9. Zaróbka według zastrz. 8, znamienna tym, ż e jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej 400 g/mol lub mniejszej.
10. Zaróbka według zastrz. 9, znamienna tym, że jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy 300.
11. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że olej jadalny jest wybrany spośród naturalnych i półsyntetycznych roślinnych mono-, di- i triglicerydów.
12. Zaróbka według zastrz. 11, znamienna tym, że olej jadalny stanowi olej triglicerydowy.
13. Zaróbka według zastrz. 12, znamienna tym, że olej triglicerydowy jest wybrany z grupy obejmującej olej kukurydziany, olej arachidowy, olej oliwkowy, olej rącznikowy i średniołańcuchowy olej triglicerydowy.
14. Zaróbka według zastrz. 13, znamienna tym, że olej triglicerydowy stanowi średniołańcuchowy olej triglicerydowy.
15. Sposób wytwarzania tiksotropowej oleistej zaróbki określonej w zastrz. 1-14, znamienny tym, że miesza się w oleju jadalnym 0,2 - 5% wag. koloidalnej krzemionki z 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru.
16. Masa wypełniająca do kapsułek zawierająca farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i jeden lub większą liczbę substancji farmaceutycznie czynnych i/lub odżywczych oraz ewentualnie odpowiednie dodatki, znamienna tym, że jako zaróbkę zawiera tiksotropową oleistą zaróbkę określoną w zastrz. 1 - 14.
17. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana zawierająca masę wypełniającą zakapsułkowaną w jadalnej kapsułce, znamienna tym, że jako masę wypełniającą zawiera masę wypełniającą do kapsułek określoną w zastrz. 16.
18. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 17, znamienna tym, że stanowi kapsułkę wykonaną z żelatyny.
19. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 18, znamienna tym, że stanowi kapsułkę wykonaną z twardej żelatyny.