PL202691B1 - Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana - Google Patents
Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowanaInfo
- Publication number
- PL202691B1 PL202691B1 PL367709A PL36770902A PL202691B1 PL 202691 B1 PL202691 B1 PL 202691B1 PL 367709 A PL367709 A PL 367709A PL 36770902 A PL36770902 A PL 36770902A PL 202691 B1 PL202691 B1 PL 202691B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- excipient
- oil
- hydrophilic polymer
- colloidal silica
- excipient according
- Prior art date
Links
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 11
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 229910002018 Aerosil® 300 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- 150000005362 4-phenylpyridines Chemical class 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- MVEWHIDMBLIQIL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MVEWHIDMBLIQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są tiksotropowa oleista zaróbka zawierająca ditlenek krzemu, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana, szczególnie kapsułki, zwłaszcza twarde kapsułki żelatynowe, napełnione powyższą masą wypełniającą.
Określenie „kapsułka obejmuje twarde i miękkie kapsułki, korzystnie stosowane do doustnego podawania pacjentom środków odżywczych lub składników farmaceutycznie czynnych. Takie kapsułki są rozpuszczalne w warunkach fizjologicznych, ulegają strawieniu lub stają się przepuszczalne. Otoczki kapsułek są zwykle wykonane z żelatyny, skrobi lub innych odpowiednich fizjologiczne dopuszczalnych wielkocząsteczkowych materiałów w postaci żeli. Przykładami są miękkie kapsułki żelatynowe, twarde kapsułki żelatynowe i kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC).
Określenie „masa wypełniająca oznacza jedną lub większą liczbę substancji czynnych i/lub odżywczych oraz (ewentualnie) odpowiednich dodatków rozpuszczonych w farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbce.
Napełnianie kapsułek ciekłą lub półstałą masą wypełniającą jest rozpowszechnione w przemyśle farmaceutycznym. W szczególności stosowanie twardych kapsułek żelatynowych staje się coraz ważniejsze, gdyż ze względu na pewne właściwości te postacie dawkowane są nawet korzystniejsze niż postacie dawkowane oparte na technologii miękkiej żelatyny. Przykładowo, twarde osłonki żelatynowe są mniej wrażliwe na ciepło i wilgoć oraz ich przepuszczalność dla tlenu jest znacznie mniejsza niż osłonek z miękkiej żelatyny. Zatem twarde kapsułki żelatynowe można łatwiej przechowywać i przez dłuższy okres, bez ryzyka uszkodzenia zawartych w nich substancji czynnych (np. „Liquid
Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules, E.T. Cole, Bulletin Technique Gattefosse, 1999, ser. 70).
Przegląd zastosowań twardych kapsułek żelatynowych w przemyśle farmaceutycznym podano np. w „Liquid Filling of Hard Gelatin Capsules: A New Technology for Alternative Formulations, W.J. Bowtle, Pharm. Technology Europe październik 1998, str. 84-90.
Możliwość stosowania kapsułek jako jednostkowych postaci dawkowanych do podawania substancji odżywczych lub farmaceutycznie czynnych zależy od charakterystyki płynięcia masy wypełniającej, która ma być kapsułkowana. Idealnie, masa wypełniająca powinna być ciekła w czasie napełniania, ale po kapsułkowaniu powinna zestalać się lub przybierać postać żelu.
Zestalenie lub żelowarie masy wypełniającej jest korzystne, gdyż w ten sposób można uniknąć końcowego etapu uszczelniania otoczki kapsułki. W przypadku zawiesin żelowanie ze stosunkowo wysoką granicą plastyczności (czyli krytycznym naprężeniem wywołującym odkształcenie plastyczne materiału, mierzonym w Pa) jest istotne nawet dla zapobiegania ponownemu upłynnieniu wywołanemu przez przypadkowe wstrząsy kapsułek, np. podczas transportu. Przypadkowe ponowne upłynnienie masy wypełniającej po jej kapsułkowaniu mogłoby w rzeczywistości spowodować osadzanie i zlepianie się np. znajdujących się w zawiesinie cząstek leku, zmniejszając w ten sposób ich rozpuszczanie i ewentualnie również biodostępność.
Taką idealną charakterystykę płynięcia można osiągnąć przez stapianie woskowego preparatu podczas napełniania lub z użyciem tak zwanego układu tiksotropowego. Tiksotropia jest właściwością pewnych substancji stałych lub żelów, przechodzących w stan ciekły pod działaniem sił ścinających i następnie ponownie zestalających się po pozostawieniu w spoczynku. Układy tiksotropowe nie wymagają obróbki cieplnej i z tego względu są szczególnie odpowiednie w przypadku nietrwałych termicznie substancji farmaceutycznie czynnych. Brak fazy ogrzewania jest także korzystny w przypadku zawiesin, w przypadku których zwiększenie rozpuszczalności leku może doprowadzić do wytrącania się podczas ochłodzenia.
Szczegółową charakterystykę układów tiksotropowych w odniesieniu do farmaceutycznych mas wypełniających przedstawiono w publikacji „The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules, S.E. Walker, J.A. Ganley, K. Bedford i T. Eaves, J. Pharm. Pharmacol. 32, 1980, str. 389-393.
Z drugiej strony, w przypadku wielu substancji otrzymanych w wyniku współczesnych prac badawczych występują problemy związane z wystarczającą biodostępnością, a ponadto często wykazują one bardzo małą rozpuszczalność w środowisku wodnym, tak że trzeba je formułować w oleistych (niepolarnych) zaróbkach.
Niestety, istnieje tylko niewielka liczba zaróbek zapewniających tiksotropowość w układach oleistych, z których najważniejszy jest ditlenek krzemu. Ta koloidalna krzemionka wykazuje tiksotropowość i dogodną granicę plastyczności (> 2-4 Pa) w stężeniu około 4 - 10% wag., w zależności od polarności oleju.
PL 202 691 B1
Lepkość przy ścinaniu tiksotropowej zaróbki, mierzona przy określonej szybkości ścinania, musi być wystarczająco niska (< 300 mPa-s), aby umożliwiać napełnianie z użyciem zawiesin o dużym stężeniu, gdzie lepkość jest często czynnikiem ograniczającym techniczną możliwość realizacji. Zawiesiny o dużej zawartości fazy stałej trzeba jednak przetwarzać, w celu zagwarantowania możliwości zmieniania w szerokim zakresie zawartości leku w końcowej postaci dawkowanej.
Ponadto konieczne jest utrzymywanie stężenia ditlenku krzemu w masie wypełniającej na możliwie jak najniższym poziomie, gdyż koloidalny proszek zajmuje wyjątkowo dużą objętość (gęstość « 0,03 g/cm3) i jest potencjalnie szkodliwy przy wdychaniu. Stosowanie tego materiału w skali przemysłowej może spowodować kilka praktycznych problemów i może zagrozić zdrowiu personelu technicznego pracującego z tym materiałem.
Problemem leżącym u podstaw wynalazku jest zatem udostępnienie tiksotropowej oleistej zaróbki zawierającej możliwie jak najmniej ditlenku krzemu, ale wykazującej zarówno wysoką granicę plastyczności (> 4 Pa), jak i niską lepkość przy ścinaniu (< 300 mPa-s).
Zgodnie z wynalazkiem problem ten rozwiązano przez dostarczenie tiksotropowej oleistej zaróbki zawierającej ditlenek krzemu, cechującej się tym, że zawiera 0,2 - 5% wag. koloidalnej krzemionki i 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru w oleju jadalnym.
Korzystnie w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 0,5 - 3% wag.
Korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 1 - 2% wag.
Korzystnie tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako koloidalną krzemionkę zawiera krzemionkę wybraną z grupy obejmującej Aerosil® 200, Aerosil® 300 i Aerosil® R812 (Degussa AG, Frankfurt).
Korzystniej tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako koloidalną krzemionkę zawiera Aerosil® 200.
Korzystnie w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie hydrofilowego polimeru wynosi 0,5 - 4% wag.
Korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku stężenie hydrofilowego polimeru wynosi 1 - 3% wag.
Korzystnie tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako hydrofilowy polimer zawiera polimer wybrany z grupy polieterów i polialkoholi.
Korzystniej tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej 400 g/mol lub mniejszej.
Najkorzystniej tiksotropowa oleista zaróbka według wynalazku jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy 300.
Korzystnie w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej jadalny jest wybrany spośród naturalnych i półsyntetycznych roślinnych mono-, di- i triglicerydów.
Korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej jadalny stanowi olej triglicerydowy.
Jeszcze korzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej triglicerydowy jest wybrany z grupy obejmującej olej kukurydziany, olej arachidowy, olej oliwkowy, olej rącznikowy i średniołańcuchowy olej triglicerydowy (Miglyol), przy czym można również stosować mieszaniny tych olei.
Najkorzystniej w tiksotropowej oleistej zaróbce według wynalazku olej triglicerydowy stanowi średniołańcuchowy olej triglicerydowy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania określonej powyżej tiksotropowej oleistej zaróbki, polegającego na tym, że miesza się w określonym powyżej oleju jadalnym 0,2 - 5% wag. koloidalnej krzemionki z 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru.
Ponadto wynalazek dotyczy masy wypełniającej do kapsułek zawierającej farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i jeden lub większą liczbę substancji farmaceutycznie czynnych i/lub odżywczych oraz ewentualnie odpowiednie dodatki, cechującej się tym, że jako zaróbkę zawiera określoną powyżej tiksotropową oleistą zaróbkę.
Ponadto wynalazek dotyczy farmaceutycznej jednostkowej postaci dawkowanej zawierającej masę wypełniającą zakapsułkowaną w jadalnej kapsułce, cechującej się tym, że jako masę wypełniającą zawiera określoną powyżej masę wypełniającą do kapsułek.
Korzystnie farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według wynalazku stanowi kapsułkę wykonaną z żelatyny.
PL 202 691 B1
Korzystniej farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według wynalazku stanowi kapsułkę wykonaną z twardej żelatyny.
Oleista zaróbka według wynalazku zawiera zmniejszoną ilość ditlenku krzemu, wykazując przy tym stosunkowo podwyższoną granicę plastyczności, wysoką tiksotropowość i niską lepkość przy ścinaniu. Zmniejszenie ilości ditlenku krzemu jest znaczące, ze względu na zmniejszenie objętości tego materiału przy jego przetwórstwie w skali produkcyjnej.
Oddziaływanie pomiędzy hydrofilowym polimerem i koloidalnym ditlenkiem krzemu w powyższych zakresach stężenia umożliwia utrzymywanie stężenia tego ostatniego składnika na niskim poziomie, niemniej jednak z nadaniem roztworowi wystarczającej tiksotropii i niskiej lepkości przy ścinaniu.
Korzystne efekty tego oddziaływania są całkowicie zaskakujące i nieoczekiwane. Chociaż wiadomo, że substancje pomocnicze mogą polepszać zagęszczające działanie koloidalnego ditlenku krzemu (patrz np. Degussa's Technical Bulletin nr 23: „Aerosil® as a Thickening Agent for Liquid Systems, 1989, str. 22-24), to należało oczekiwać, iż dodanie hydrofilowego polimeru doprowadzi raczej do rozdziału faz w niepolarnym oleistym środowisku, niż do powstania jednorodnego układu koloidalnego. Jednakże w zastrzeganych stężeniach oddziaływanie powierzchni krzemionki z hydrofilowym polimerem tworzy spójną strukturę spełniającą żądaną charakterystykę płynięcia dla ciekłych układów napełniających.
Przy pozostawieniu w spoczynku, kompozycja według wynalazku korzystnie ma wygląd przezroczystego oleistego żelu.
Jak podano powyżej, hydrofilowy polimer stosowany zgodnie z wynalazkiem można wybrać z grupy polieterów i polialkoholi. Przykłady stanowią glikole polietylenowe, glikole polipropylenowo-polietylenowe i polialkohole winylowe. Jak podano powyżej, korzystne są glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej 400 g/mol lub mniejszej. Przykładowo należą do nich glikol polietylenowy 200, glikol polietylenowy 300 i glikol polietylenowy 400. Jak podano powyżej, najkorzystniejszy jest glikol polietylenowy 300.
Jak stwierdzono powyżej, oleista zaróbka według wynalazku nadaje się do wytwarzania napełnianych cieczą kapsułek, przeznaczonych do doustnego podawania leków. Nadaje się ona szczególnie dla związków czynnych, których doustną biodostępność i/lub trwałość chemiczną można poprawić dzięki preparatowi lipidowemu, a nie poprzez tradycyjne postacie dawkowane. Szczególny profil farmakokinetyczny niektórych związków czynnych może stanowić kolejny powód stosowania lipidowej zaróbki jako środowiska dyspergującego. Przykłady takich związków czynnych można znaleźć wśród estrów, laktonów, retynoidów, steroidów, dihydropirydyn i pochodnych 4-fenylopirydyny. W szczególności wynalazek jest przydatny w przypadku substancji czynnych wybranych z grupy pochodnych 4-fenylopirydyny, takich jak:
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)izobutyroamid;
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-o-tolilopirydyn-3-ylo]izobutyroamid i
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-[4-(2-chlorofenylo)-pirydyn-3-ylo]-N-metyloizobutyroamid.
Powyższe trzy związki, których syntezę opisano w EP-A-1035115, odznaczają się cennymi właściwościami terapeutycznymi. Są one wysoce selektywnymi antagonistami receptora neurokininy (NK-1, substancji P). Substancja P jest występującym w naturze undekapeptydem należącym do peptydów z rodziny tachykinin, przy czym ich nazwa w języku angielskim odzwierciedla ich natychmiastowe działanie skurczowe na pozanaczyniowe tkanki mięśni gładkich.
Wynalazek jest dodatkowo opisany w poniższych nie ograniczających przykładach. W tabeli 1 podano lepkość przy ścinaniu i granice plastyczności przykładowych oleistych zaróbek oraz porównawczych zaróbek nie zawierających hydrofilowego polimeru.
Pomiary reologiczne przeprowadzono za pomocą aparatu z regulowanym naprężeniem Carri-Med CSL 500, wyposażonego w układ stożka i płytki (średnica 6 cm i kąt 2°). Lepkość oznaczano przy szybkości ścinania 100 s-1 w temperaturze 25°C, na „opadającej gałęzi krzywej histerezy płynięcia. Natomiast „gałąź wznoszącą wykorzystano do ekstrapolacji granicy plastyczności, zgodnie z modelem Cassona („Das Rheologie Handbuch fur Anwender von Rotations- und OszillationsRheometern, T. Mezger, Vincentz, 2000, str. 54).
PL 202 691 B1
Wytwarzanie kompozycji
P r z y k ł a d 1
Dokładnie odważono 2,0 g Aerosilu® 200 i zdyspergowano w mikserze (typ Bamix® (Szwajcaria), poziom 2 w czasie 30 s) w 96,0 g Miglyolu 812 (średniołańcuchowego triglicerydu). Następnie dodano 2,0 g ciekłego glikolu polietylenowego 400 i zmieszano z powyższą zawiesiną (Bamix, poziom 2 w czasie 45 s). Tak otrzymaną tiksotropową zaróbkę w koń cu umieszczono pod próż nią dla usunię cia wprowadzonego powietrza.
P r z y k ł a d 2
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Glikol polietylenowy 300
96,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
P r z y k ł a d 3
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
2,0 g Aerosil® 200
2,5 g Glikol polietylenowy 300
95,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
P r z y k ł a d 4
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Glikol polietylenowy 300
96,5 g Olej arachidowy
P r z y k ł a d 5
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
5,0 g 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu izomasłowego
1,5 g Aerosil® 200
1,0 g Glikol polietylenowy 300
92,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
P r z y k ł a d 6
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
5,0 g 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)amid kwasu izomasłowego
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Glikol polietylenowy 300
91,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
P r z y k ł a d 7
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
5,0 g 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)izobutyroamid
1,5 g Aerosil® 200
3,0 g Glikol polietylenowy 300
90,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
P r z y k ł a d C1 (porównawczy)
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
2,0 g Aerosil® 200
98,0 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
PL 202 691 B1
P r z y k ł a d C2 (porównawczy)
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
5,0 g Aerosil® 200
95,0 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
P r z y k ł a d C3 (porównawczy)
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
6,0 g Aerosil® 200
94,0 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
P r z y k ł a d C4 (porównawczy)
Powtórzono sposób postępowania z przykładu 1, przy czym do wytworzenia kompozycji użyto następujących składników:
5,0 g 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-izobutyroamid
1,5 g Aerosil® 200
93,5 g Miglyol 812 (średniołańcuchowy trigliceryd).
T a b e l a 1
Charakterystyka reologiczna
| Przykład | Ilość Aerosilu® 200 (% wag.) | Ilość glikolu polietylenowego (% wag.) | Lepkość (100 s-1/25°C) (mPa-s) | Granica plastyczności (Pa) |
| 1 | 2,0 | 2,0 | 55 | 8,30 |
| 2 | 1,5 | 2,0 | 137 | 7,13 |
| 3 | 2,0 | 2,5 | 207 | 17,08 |
| 4 | 1,5 | 2,0 | 249 | 7,23 |
| 5 | 1,5 | 1,0 | 205 | 5,01 |
| 6 | 1,5 | 2,0 | 149 | 4,67 |
| 7 | 1,5 | 3,0 | 135 | 4,68 |
| C1 | 2,0 | - | 56 | 0,14 |
| C2 | 5,0 | - | 201 | 4,00 |
| C3 | 6,0 | - | 349 | 9,07 |
| C4 | 1,5 | - | 59 | 0,11 |
Jak wynika z tabeli 1, dodanie hydrofilowego polimeru (glikolu polietylenowego) umożliwia zmniejszenie ilości koloidalnej krzemionki niezbędnej do nadania oleistej zaróbce wystarczająco wysokiej granicy plastyczności (co najmniej 4 Pa), dzięki utrzymywaniu wartości lepkości przy ścinaniu poniżej 300 mPa-s. Bez dodawania hydrofitowego polimeru granicę plastyczności powyżej 4 Pa można osiągnąć dopiero przy stężeniu Aerosilu® 5% wag. lub większym.
Jeśli porówna się przykład 2 i przykład C2 widoczne jest, że dodanie 2% wag. poliglikolu etylenowego umożliwia 3,33-krotne (wagowo) zmniejszenie ilości Aerosilu®, przy prawie podwojonej granicy plastyczności (7,13 w porównaniu do 4 Pa) i zmniejszeniu lepkości przy ścinaniu (137 w porównaniu do 201 mPa-s).
Inne porównania z tabeli 1 pomiędzy zaróbkami według wynalazku i zaróbkami tradycyjnymi (np. przykład 1 z przykładem C1) wykazują, że przy stężeniu Aerosilu® 2% dodanie hydrofilowego polimeru umożliwia silne zwiększenie granicy plastyczności (0,14 w porównaniu do 8,30 Pa).
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tiksotropowa oleista zaróbka zawierająca ditlenek krzemu, znamienna tym, że zawiera 0,2 5% wag. koloidalnej krzemionki i 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru w oleju jadalnym.PL 202 691 B1
- 2. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 0,5 - 3% wag.
- 3. Zaróbka według zastrz. 2, znamienna tym, że stężenie koloidalnej krzemionki wynosi 1 - 2% wag.
- 4. Zaróbka według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, ż e jako koloidalną krzemionkę zawiera krzemionkę wybraną z grupy obejmującej Aerosil® 200, Aerosil® 300 i Aerosil® R812.
- 5. Zaróbka według zastrz. 4, znamienna tym, że jako koloidalną krzemionkę zawiera Aerosil® 200.
- 6. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że stężenie hydrofilowego polimeru wynosi0,5 - 4% wag.
- 7. Zaróbka według zastrz. 6, znamienna tym, że stężenie hydrofilowego polimeru wynosi 1 - 3% wag.
- 8. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako hydrofilowy polimer zawiera polimer wybrany z grupy polieterów i polialkoholi.
- 9. Zaróbka według zastrz. 8, znamienna tym, ż e jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej 400 g/mol lub mniejszej.
- 10. Zaróbka według zastrz. 9, znamienna tym, że jako hydrofilowy polimer zawiera glikol polietylenowy 300.
- 11. Zaróbka według zastrz. 1, znamienna tym, że olej jadalny jest wybrany spośród naturalnych i półsyntetycznych roślinnych mono-, di- i triglicerydów.
- 12. Zaróbka według zastrz. 11, znamienna tym, że olej jadalny stanowi olej triglicerydowy.
- 13. Zaróbka według zastrz. 12, znamienna tym, że olej triglicerydowy jest wybrany z grupy obejmującej olej kukurydziany, olej arachidowy, olej oliwkowy, olej rącznikowy i średniołańcuchowy olej triglicerydowy.
- 14. Zaróbka według zastrz. 13, znamienna tym, że olej triglicerydowy stanowi średniołańcuchowy olej triglicerydowy.
- 15. Sposób wytwarzania tiksotropowej oleistej zaróbki określonej w zastrz. 1-14, znamienny tym, że miesza się w oleju jadalnym 0,2 - 5% wag. koloidalnej krzemionki z 0,2 - 5% wag. hydrofilowego polimeru.
- 16. Masa wypełniająca do kapsułek zawierająca farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i jeden lub większą liczbę substancji farmaceutycznie czynnych i/lub odżywczych oraz ewentualnie odpowiednie dodatki, znamienna tym, że jako zaróbkę zawiera tiksotropową oleistą zaróbkę określoną w zastrz. 1 - 14.
- 17. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana zawierająca masę wypełniającą zakapsułkowaną w jadalnej kapsułce, znamienna tym, że jako masę wypełniającą zawiera masę wypełniającą do kapsułek określoną w zastrz. 16.
- 18. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 17, znamienna tym, że stanowi kapsułkę wykonaną z żelatyny.
- 19. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana według zastrz. 18, znamienna tym, że stanowi kapsułkę wykonaną z twardej żelatyny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01121545 | 2001-09-10 | ||
| PCT/EP2002/009770 WO2003022254A1 (en) | 2001-09-10 | 2002-09-02 | Oily thixotropic formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367709A1 PL367709A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL202691B1 true PL202691B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=8178591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367709A PL202691B1 (pl) | 2001-09-10 | 2002-09-02 | Tiksotropowa oleista zaróbka, sposób jej wytwarzania, masa wypełniająca do kapsułek i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowana |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030054043A1 (pl) |
| EP (1) | EP1427397B1 (pl) |
| JP (1) | JP4105091B2 (pl) |
| KR (1) | KR100598871B1 (pl) |
| CN (1) | CN1275592C (pl) |
| AR (1) | AR036433A1 (pl) |
| AT (1) | ATE385785T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002340847B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0212299B1 (pl) |
| CA (1) | CA2457250C (pl) |
| DE (1) | DE60225026T2 (pl) |
| DK (1) | DK1427397T3 (pl) |
| ES (1) | ES2299604T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002220A (pl) |
| PL (1) | PL202691B1 (pl) |
| PT (1) | PT1427397E (pl) |
| RU (1) | RU2302233C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003022254A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2046268T5 (pl) * | 2006-08-03 | 2017-07-31 | Unilever N.V. | Kompozycja do pielęgnacji jamy ustnej |
| DE102007055341A1 (de) * | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| WO2015115072A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 富士カプセル株式会社 | カプセル製剤 |
| JP6874276B2 (ja) * | 2016-04-19 | 2021-05-19 | 昭和電工マテリアルズ株式会社 | 分離材及びカラム |
| DE102018122533A1 (de) * | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Institut Dr. Rilling Healthcare Gmbh | Brenn- und essbare Zusammensetzung aus mittelkettigen Trigliceriden und Kieselsäure |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1572226A (en) * | 1977-11-03 | 1980-07-30 | Hoechst Uk Ltd | Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form |
| GB1590864A (en) * | 1978-05-16 | 1981-06-10 | Lilly Industries Ltd | Thixotropic filling medium for hard gelatin capsules |
| US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| DE3124983A1 (de) * | 1981-06-25 | 1983-01-20 | Meditest Inst Fuer Medizinisch | Arzneiformen zur oralen verabreichung |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| DE3333639A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-03-28 | Dynamit Nobel Ag | Zubereitung von nitroestern fuer die koronartherapie |
| US5288500A (en) * | 1987-03-13 | 1994-02-22 | Benzon Pharma A/S | Oral composition containing particles comprising an active substance |
| JPH03176419A (ja) * | 1989-12-05 | 1991-07-31 | Asahi Chem Ind Co Ltd | チキソトロピー性付与坐剤 |
| FR2660555B1 (fr) * | 1990-04-06 | 1994-09-16 | Rhone Poulenc Sante | Gelule huileuse de ketoprofene. |
| US5665384A (en) * | 1990-04-06 | 1997-09-09 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Oily capsules of ketoprofen |
| US5192572A (en) * | 1991-03-25 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Method of using silica to decrease fat absorption |
| US5362504A (en) * | 1992-06-23 | 1994-11-08 | General Mills, Inc. | Edible microwave susceptor composition |
| US5989586A (en) * | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| FR2781373B1 (fr) * | 1998-07-07 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules |
| WO2000033866A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Provalis Uk Limited | Pharmaceutical compositions containing insulin |
| EP1394150B1 (en) * | 1999-02-24 | 2011-01-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists |
| FR2790200B3 (fr) * | 1999-02-26 | 2001-06-01 | Sanofi Sa | Formulation stable contenant de la fumagilline |
| ES2286998T3 (es) * | 1999-02-26 | 2007-12-16 | Sanofi-Aventis | Formulacion estable que contiene fumagillina. |
-
2002
- 2002-09-02 PL PL367709A patent/PL202691B1/pl unknown
- 2002-09-02 PT PT02774546T patent/PT1427397E/pt unknown
- 2002-09-02 MX MXPA04002220A patent/MXPA04002220A/es active IP Right Grant
- 2002-09-02 EP EP02774546A patent/EP1427397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-02 CN CNB028173171A patent/CN1275592C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-02 RU RU2004111009/15A patent/RU2302233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-02 DK DK02774546T patent/DK1427397T3/da active
- 2002-09-02 KR KR1020047003491A patent/KR100598871B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-02 BR BRPI0212299A patent/BRPI0212299B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-02 WO PCT/EP2002/009770 patent/WO2003022254A1/en not_active Ceased
- 2002-09-02 AU AU2002340847A patent/AU2002340847B2/en not_active Ceased
- 2002-09-02 ES ES02774546T patent/ES2299604T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-02 JP JP2003526384A patent/JP4105091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-02 AT AT02774546T patent/ATE385785T1/de active
- 2002-09-02 CA CA2457250A patent/CA2457250C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-02 DE DE60225026T patent/DE60225026T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-04 US US10/234,722 patent/US20030054043A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-06 AR ARP020103363A patent/AR036433A1/es unknown
-
2009
- 2009-02-18 US US12/372,764 patent/US20090155356A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-03 US US13/365,284 patent/US20120141582A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005501914A (ja) | 2005-01-20 |
| CN1551759A (zh) | 2004-12-01 |
| US20030054043A1 (en) | 2003-03-20 |
| CA2457250A1 (en) | 2003-03-20 |
| EP1427397A1 (en) | 2004-06-16 |
| DE60225026T2 (de) | 2009-02-05 |
| BRPI0212299B1 (pt) | 2016-03-15 |
| PT1427397E (pt) | 2008-03-24 |
| RU2302233C2 (ru) | 2007-07-10 |
| RU2004111009A (ru) | 2005-08-10 |
| DK1427397T3 (da) | 2008-05-26 |
| JP4105091B2 (ja) | 2008-06-18 |
| CA2457250C (en) | 2010-03-30 |
| MXPA04002220A (es) | 2004-06-07 |
| AR036433A1 (es) | 2004-09-08 |
| CN1275592C (zh) | 2006-09-20 |
| KR100598871B1 (ko) | 2006-07-12 |
| US20090155356A1 (en) | 2009-06-18 |
| PL367709A1 (pl) | 2005-03-07 |
| KR20040039341A (ko) | 2004-05-10 |
| ES2299604T3 (es) | 2008-06-01 |
| EP1427397B1 (en) | 2008-02-13 |
| WO2003022254A1 (en) | 2003-03-20 |
| ATE385785T1 (de) | 2008-03-15 |
| AU2002340847B2 (en) | 2007-09-13 |
| US20120141582A1 (en) | 2012-06-07 |
| DE60225026D1 (de) | 2008-03-27 |
| BR0212299A (pt) | 2004-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880000970B1 (ko) | 생물학적 유용성이 높은 경구용 약학적 조성물의 제조방법 | |
| EP0985411B1 (en) | Sterol esters in tableted solid dosage forms | |
| SE512412C2 (sv) | Farmaceutisk komposition i kapselform bestående av ranitidin och en icke-vattenhaltig grundmassa | |
| US20120141582A1 (en) | Thixotropic Oil Based Vehicle for Pharmaceutical Compositions | |
| US5175002A (en) | Amantadine hydrochloride syspension with enhanced dissolution characteristics for use in soft gelatin capsules | |
| AU2002340847A1 (en) | Oily thixotropic formulations | |
| EP3704426B1 (en) | Method for the formulation of oil-soluble substances, and powders obtainable thereof | |
| US5275821A (en) | Amantadine hydrochloride suspension with enhanced dissolution characteristics for use in soft gelatin capsules | |
| DK169566B1 (da) | Flydende farmaceutisk præparat indeholdende en 4-aroyl-imidazol-2-on til anvendelse i doseringsformer til oral indgivelse samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| JP2506048B2 (ja) | カプセル含有浴用剤組成物 | |
| KR100841082B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 | |
| AU7615000A (en) | Vasopressin antagonist formulation and process | |
| JPH07138149A (ja) | 徐放性坐剤およびその製造方法 | |
| WO2003072095A1 (fr) | Compositions a base de sofalcone | |
| JPH0155245B2 (pl) | ||
| MXPA99008044A (en) | Sterol esters in solid dose forms as table | |
| CZ9902004A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující deriváty N-sulfonylindolinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |