KR20000069308A - Ｎ-설포닐인돌린 유도체를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Ｎ-설포닐인돌린 유도체를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-설포닐인돌린 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서,
하기 화학식 1의 소수성 N-설포닐인돌린 유도체를 가용화하기 위해서 물내에서 마이크로에멀션화 또는 에멀션화할 수 있는 무수 가용화/안정화 시스템에 있어서, 친양쪽성 화합물, 비이온 친수성 계면활성제 및 친양쪽성과 계면활성이 모두 있는 비이온 친수성 화합물로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 포함하고, 상기 시스템은 친양쪽성 화합물의 혼합물과 비이온 친수성 계면활성제의 혼합물 중 적어도 하나 또는 계면활성 및 친양쪽성이 모두 있는 비이온 친수성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)

Description

Ｎ-설포닐인돌린 유도체를 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING N-SULPHONYL INDOLIN DERIVATIVES}
본 발명은 활성성분으로서 N-설포닐인돌린 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 활성성분으로서 하기 화학식 1의 N-[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐설포닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카보닐]피롤리딘-2-카복사미드의 하나 또는 그 이상의 이성질체를 포함하는 비경구적 투약용 또는 경구적 투약용의 약학적 조성물에 관한 것이다.
실제로 상기 화학식 1의 화합물은 인돌린의 2,3번 결합 주위에서 시스-트랜스 이성질체 형태로 존재한다.
통상적으로 시스 이성질체는 2-클로로페닐기와 2-카바모일-피롤리디노카보닐기가 고리의 같은 측면에 위치하는 화학식 1의 화합물을 말한다.
반대로 트랜스 이성질체는 2-클로로페닐기와 2-카바모일-피롤리디노카보닐기가 고리의 서로 다른 측면에 각각 위치하는 화학식 1의 화합물을 말한다.
뿐만 아니라 화학식 1의 화합물은 별표로 표시되는 비대칭 탄소 때문에 광학이성질체 형태로 존재한다.
상기에 언급된 다양한 이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물이 화학식 1의 일부를 형성한다.
상기 N-설포닐인돌린 유도체는 유럽 특허출원 제0,526,348호에 개시되어 있는 공지된 화합물이다. 상기 화합물은 바소프레신(vasopressin) 및 옥시토신(ocytocin) 수용체에 대해 친화성을 나타내며, 따라서 특히 중추신경계, 심혈관계 및 위의 치료제로서 유용하다.
상기 이성질체 중 가장 대표적인 것으로는 하기 화학식 2의 (2S)-1-[(2R,3S)-(5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐설포닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카보닐]피롤리딘-2-카복사미드를 들 수 있다.
상기 화합식 2는 이하 "화합물 α"로 칭한다.
화학식 1, 특히 화합물 α의 활성성분은 높은 소수성 생성물이며, 상기와 같은 이유 때문에 생리 pH, 즉 pH 1.2-7.5 사이의 수용액 매질내에서 매우 낮은 용해성을 갖는 것으로 알려져 있다.
현재, 약물은 약학적 조성물내에서 용해된 형태로 존재할때 더 잘 흡수된다고 알려져 있다.
그러나 원하는 물질에 대한 특정 유기 용매에서 얻어진 가용화는 가용화의 최대효과를 유지하기 위해서 수용액 매질내에서 약학적 조성물을 희석하는 동안 분자의 가용화된 상태를 지속(안정화)시켜야한다. 마이크로에멀션 형태의 배합물은 가용화된 소수성 약학적 물질을 포함하는 유기상 및 수상을 공존하게 한다.
그러나 배합물이 연질 캡슐과 같은 약학적 외피로 삽입될 때, 젤라틴계 막은 수성 배합물과 융화되지 않기 때문에 액체 약학적 조성물은 물이 없는 상태를 필요로한다.
또한 그러한 경우에 경질 젤라틴캡슐 또는 연질 젤라틴캡슐내에 투약되는 약학적 조성물의 양을 최소화해야 한다.
실제로 이러한 형태의 약학적 외피는 환자가 쉽게 삼킬 수 있어야 하기 때문에 너무 크게 할 수는 없다.
경질 젤라틴캡슐 또는 연질 젤라틴캡슐로써 투약될 수 있는 약학적 조성물을 배합하기 위해서 특히 소수성 약물을 가용화하는 시스템은 이미 상기 문헌에 공지되어 있다.
이러한 취지로, 필요하다면 지방, 왁스 또는 광유와 같은 윤활제와 조합될 수 있는 식물성 또는 동물성 기름과 같은 친유성 매트릭스가 이미 제시되어 있다.
식물성 기름으로 구성된 유상 및 예를 들어 300 내지 20,000의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 그의 혼합물로 구성된 수용성 무수 친수성상의 용도를 개시하는 유럽 특허 제107 085호를 예로 들 수 있다.
그리고 영국 특허 제1,132,518호에는 벤질 벤조에이트에 용해되는 활성성분을 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있으며, 상기의 매트릭스는 벤질 벤조에이트에 의해서 형성된 단위체, 폴리소르베이트 80과 같은 비이온 친수성 계면활성제, 선택적으로 광유 또는 식물성 기름 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보조용제를 포함한다.
그러나 캡슐로 삽입되는 약학적 조성물로 사용하기 위해서 이미 제시된 매트릭스는 조합되는 활성물질에 관계없이 일반화될 수 없다.
증거로서 본 발명의 구성안에서 실시된 오리엔테이션 실험에서는 화학식 1의 활성성분, 특히 화합물 α는 기름에 대한 용해성이 매우 낮다는 것을 나타낸다.
따라서, 소수성 화합물의 가용화에 대한 당 분야가 추천하는 시스템은 본 활성성분에 대해서는 제외된다.
따라서 화학식 1의 소수성 화합물, 가령 화합물 α로 농축된 무수 약학적 조성물의 개발은 매우 바람직하며, 흥미롭다.
그러나 현재 소수성 유상 없이, 화학식 1의 활성성분을 포함하는 에멀션화 또는 마이크로에멀션화할 수 있는 무수 약학적 조성물을 제조할 수 있다는 것이 제시되고 있는데, 상기 활성성분을 물내에서 자발적으로 미세분산될 수 있는 가용화/안정화 시스템에 용해된 형태로 존재하는 특히 정제, 경질 젤라틴캡슐 또는 연질 젤라틴캡슐의 형태로 본 조성물은 존재할 수 있게 한다.
따라서, 본 발명의 첫째 목적은 친양쪽성 화합물, 비이온 친수성 계면활성제와 친양쪽성 및 계면활성이 모두 있는 비이온 친수성 화합물로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 포함하는 화학식 1의 N-설포닐인돌린 유도체를 가용화하기 위해서 물내에서 에멀션화 또는 마이크로에멀션화할 수 있는 무수 가용화/안정화 시스템에 관한 것으로써, 상기 시스템은 적어도 하나의 친양쪽성 화합물의 혼합물 및 비이온 친수성 계면활성제의 혼합물 또는 계면활성 및 친양쪽성을 모두 갖는 적어도 하나의 비이온 친수성 화합물을 포함한다고 이해할 수 있다.
특히, 본 발명은 하기와 같이 이루어진 가용화/안정화 시스템에 관한 것이다:
글리콜-형 친양쪽성 화합물, 즉 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에테르(바람직하게 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에테르)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분과 부가적으로 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하며,
또는 포화 폴리글리콜화 글리세리드로부터 선택된 친양쪽성과 계면활성이 모두 있는 하나 또는 그 이상의 화합물과 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물 즉 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 가용화/안정화 시스템은 특히 하나는 용매 또는 친양쪽성 가용화제로 작용하고, 다른 하나는 비이온 친수성 계면활성제로 작용하는 적어도 두개의 다른 화합물을 포함하는 시스템에 관한 것이다.
그러나 상기 시스템은 가령 친양쪽성 보조용제로서 작용하는 여러 개의 화합물 또는 여러 개의 비이온 친수성 계면활성제 화합물과 같은 두개 이상의 화합물과 조합할 수 있다.
상기 적어도 두 개의 다른 화합물 세트 중에서 어느 한쪽은 친양쪽성 용매 및 비이온 친수성 계면활성제로 작용할 수 있다.
특히, 본 가용화/안정화 시스템은 용매 또는 친양쪽성 가용화제 및 계면활성제로 작용하는 단일의 비이온 친수성 화합물에 한정될 수 있다.
본 친양쪽성 용매는 일반적으로 글리콜-형 화합물 중에서 선택된다.
바람직하게 상기 용매는 평균분자량이 약 400-10000, 바람직하게 약 400-2000 사이인 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중에서 선택된다.
뿐만 아니라, 주어진 분자량의 폴리에틸렌 글리콜은 단독으로 사용되거나 또는 다양한 분자량의 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다.
본 발명의 구성안에서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 분자량에 따라 실온에서 액체 형태 또는 반고체 형태로 존재한다. 따라서, 상기 중합체는 소망하는 가용화/안정화 시스템이 액체 형태로 존재해야 하는지 또는 반대로 반고체 형태로 존재해야 하는지에 따라서 적당하게 선택될 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 폴리에틸렌 글리콜로는 실온에서 액체인 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 "PEG 400", 폴리에틸렌 글리콜 1000 또는 "PEG 1000", 폴리에틸렌 글리콜 1500 또는 "PEG 1500", 폴리에틸렌 글리콜 2000 또는 "PEG 2000", 폴리에틸렌 글리콜 6000 또는 "PEG 6000" 및 폴리에틸렌 글리콜 600 또는 "PEG 600"과 폴리에틸렌 글리콜 1500 또는 "PEG 1500"의 50/50 중량부의 혼합물을 예로 들 수 있는데, 상기에서 언급된 바와 같이 PEG 400을 제외하고는 상기 모든 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 반고체이다.
본 발명의 구성안에서 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤과 지방산 잔기의 에스테르화로부터 얻어진 특정 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 또한 사용될 수도 있다. 실온에서 반고체 형태인 상기 화합물의 구조는 첫째로 화합물을 구성하는 지방 사슬 및 폴리에틸렌 글리콜 단위체 때문에 화합물에 친양쪽성을 부여하고, 화학식 1의 활성성분, 특히 화합물 α의 가용화를 가능케하고, 다음으로 상기 활성성분이 수성매질로 도입되는 동안 형성된 용액을 안정화시키기 위해 적당한 친수성 계면활성을 부여한다.
상기 화합물은 마크로골 글리세리드라고도 하는 포화 폴리글리콜화 글리세리드, 즉 지방산과 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 혼합물, 및 지방산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르 혼합물을 포함하는 화합물로부터 선택된다. 상기 화합물 중에서 가장 유익한 것은 체온에 가까운 녹는점을 가지는 것이며, 대개 그리핀 WC 시스템 [J. Soc. Cosm. Chem., 1, 311 (1949)]에 따라 분자의 친유성기에 대한 친수성기의 비율로 나타낼 수 있는 "HLB" 값으로 정의되는 친수성/친유성 밸런스가 12-22, 바람직하게 12-18 사이이다.
이러한 종류 중 특히 대표적인 화합물은 겔루시르(GELUCIRE) 44-14 및 겔루시르 50-13이라는 상표명으로 시판되는 것이다. 생성물 겔루시르 44-14는 실제로 화합물 α의 뛰어난 가용화제인 것으로 밝혀져 있다. 60℃에서, 첨가 방법으로 측정되는 화학식 1의 활성성분의 용해도는 226 mg/g이다.
다른 글리콜-형 유도체가 본 발명의 구성안에서 용매 또는 보조용제로서, 즉 용해력을 갖는 친양쪽성 화합물로 사용될 수 있다. 상기 글리콜 유도체는 글리콜 에테르, 일반적으로 디에틸렌 글리콜 모노(C1-C4알킬) 에테르 같은 디에틸렌 글리콜 에테르로부터 선택된다.
디에틸렌 글리콜의 모노에테르 중에서, 상업적으로 입수할 수 있는 메틸 및 에틸 에테르가 바람직하며, 특히 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 바람직하다.
상기 생성물은 대부분의 경우 합성중 생성되는 소량의 디에테르 및 다른 화합물로 이루어진 약간의 불순물을 포함한다. 그럼에도 불구하고 상기 생성물은 약학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
상표명 트란스쿠톨(TRANSCUTOL) 생성물은 프랑스의 캄퍼니 가떼포쎄에서 시판하는 매우 순수한 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로, 본 발명에 대해 특히 바람직한 글리콜 에테르로 구성되어 있다.
상기 글리콜 에테르는 본 발명의 가용화/안정화 시스템에서 단독으로 친양쪽성 용매로 사용될 수 있고, 또는 바람직하게 상기에 기술된 바와 같이 본 글리콜 에테르가 보조용제 및 보조계면활성제로 작용하는 400-600 사이의 저분자량의 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜과 임의의 비율로 조합될 수 있다.
계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 비이온 친수성 화합물로부터 선택된다.
상기 형태의 계면활성제로는 플루로닉(PLURONIC) P94 (HLB:13.5) 및 플루로닉 P94 (HLB: 22)의 상표명으로 시판되는 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 공중합체, 크레모포르(CREMOPHOR) EL (HLB: 13.5)의 상표명으로 시판되는 폴리에톡실화 캐스터 오일, 트윈(TWEEN) 80 또는 몬타녹스(MONTANOX) 80 DF의 상표명으로 시판되는 폴리소르베이트 80 (HLB: 15) 또는 트윈 20 (HLB: 16.5)의 상표명으로 시판되는 폴리소르베이트 20과 같은 에톡실화 폴리소르베이트 또는 솔루톨(SOLUTOL) HS15의 상표명으로 시판되는 폴리에틸렌 히드록시스테아레이트-660 (HLB: 13)과 같은 폴리에틸렌 히드록시스테아레이트를 예로 들 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명의 구성안에서 사용되는 계면활성제는 선택적으로 상기 비이온 친수성 계면활성제 화합물의 혼합물을 포함할 수 있는데, 본 혼합물의 HLB 값은 12-22, 바람직하게 12-18 사이이다.
바람직한 계면활성제 혼합물로는 최종 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 에톡실화 폴리소르베이트 및 에톡실화되지 않은 폴리소르베이트의 혼합물을 예로 들 수 있는데, 가령 폴리소르베이트 80 (HLB: 15) 혼합물 및 스판(SPAN) 20 (HLB: 8.6)의 상표명으로 시판되는 에톡실화되지 않은 폴리소르베이트 혼합물이 있다.
본 발명의 가용화/안정화 시스템 중에서 일반적으로 하기와 같은 시스템이 바람직하다:
a)분자량이 600-10000, 가령 600-2000 또는 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 친양쪽성 화합물과 부가적으로 비이온 친수성 계면활성제 및 선택적으로 디에틸렌 글리콜 에테르를 포함하는 시스템,
b)또는 분자량이 600-2000인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 친양쪽성 화합물과 부가적으로 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 시스템,
c)또는 포화 폴리글리콜화 글리세리드로부터 선택된 가용화/계면활성제 화합물과 선택적으로 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 시스템.
본 발명에 따른 바람직한 가용화/안정화 시스템으로는 하기를 포함하는 시스템을 들 수 있다:
PEG 400 및 폴리소르베이트 80
또는 PEG 400, 트란스쿠톨 생성물 및 폴리소르베이트 80
또는 PEG 2000 및 폴리소르베이트 80
또는 PEG 600/PEG 1500의 50/50 중량부의 혼합물 및 폴리소르베이트 80
또는 상표명이 겔루시르 44-14 또는 겔루시르 50-13인 포화 폴리글리콜화 글리세리드.
따라서, 본 발명은 하기를 포함하는 화학식 1의 N-설포닐인돌린 유도체를 가용화하기 위해서, 물내에서 에멀션화 또는 마이크로에멀션화할 수 있는 무수 가용화/안정화 시스템에 관한 것이다:
평균분자량이 400-600 사이인 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(바람직하게 폴리에틸렌 글리콜)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 부가적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제 및 선택적으로 디에틸렌 글리콜 에테르를 포함하며, 상기에 의해 형성된 가용화/안정화 시스템은 액체형태이고,
또는 평균분자량이 400-600 사이인 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 모노(C1-C4알킬) 에테르(바람직하게 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 에테르)와 같은 디에틸렌 글리콜 에테르로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 부가적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하며, 상기에 의해 형성된 가용화/안정화 시스템은 액체형태이고,
또는 평균분자량이 600-2000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 부가적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하며, 상기에 의해 형성된 가용화/안정화 시스템은 반고체형태이고,
또는 평균분자량이 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과, 부가적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하며, 상기에 의해 형성된 가용화/안정화 시스템은 반고체형태이고,
또는 친양쪽성 및 계면활성이 모두 있고, 지방산과 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 혼합물 및 지방산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르 혼합물을 포함하는 포화 폴리글리콜화 글리세리드인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 화합물과 부가적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제, 선택적으로 평균분자량이 600-10000, 가령 600-2000 또는 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물을 포함하며, 상기에 의해 형성된 가용화/안정화 시스템은 반고체형태이다.
상기에 기술한 바와 같이, 본 발명의 가용화/안정화 시스템은 수성매질에서 희석 또는 분산될 수 있는 조성물을 형성하기 위해서 화학식 1의 화합물을 용해하는데 유리하다.
프로필렌 글리콜, 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 에테르 또는 그의 혼합물과 같은 하나 또는 그 이상의 친양쪽성 용매를 포함하며, 부가적으로 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 가용화/안정화 시스템의 경우에, 수성매질내에서 본 발명에 따른 가용화/안정화 시스템 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 변화를 예측하기 위해서 유사삼상도표 상의 여러 성분의 적당한 비율을 결정할 수 있다.
첨부된 도 1 및 도 2는 하기와 같은 모식도를 나타낸다.
a)도 1은 PEG 400/트란스쿠톨 생성물 및 폴리소르베이트 80 혼합물과 같은 본 발명의 가용화/안정화 시스템내 20 mg/㎖의 화합물 α를 포함하는 조성물의 변화를 나타내는 모식도이다.
b)도 2는 상기 도 1에서와 유사한 가용화/안정화 시스템내 60 mg/㎖의 화합물 α를 포함하는 조성물의 변화를 나타내는 모식도이다.
상기 모식도에서 물, 가용화제 및 안정화제의 상대 농도는 화살표 방향으로 0%에서 100%까지 증가한다.
도 1의 모식도로부터 특히 한쪽의 가용화제/화합물 α의 혼합물 및 다른 한쪽의 안정화제의 상대 중량비가 균질구역 "A" 및 낮은 계면활성제 농도에 해당되는 비균질구역 "B"를 결정하는 것이 관찰된다.
"물 100%"의 꼭지점에서 긋는 직선 "d"에 의한 비균질구역 "B"에 대한 접선은 반대편에 가용화제/화합물 α의 무수혼합물 및 부가적으로 안정화제 또는 계면활성제의 무수혼합물을 나타내는 "P" 지점을 결정한다.
증가된 계면활성제 농도를 나타내는 상기 "P" 지점보다 윗부분에서는 각 계면활성제의 농도에 상응하는 직선 "d", 즉 희석 경로를 나타내는 직선 "d"가 비균질구역 "B"를 분할하지 않기 때문에 물내에서 상기 무수혼합물을 희석할 수 있다.
상기와 같은 경우, 물에 무한정 희석될 수 있는 참용액과 같은 성질을 가진 소수성 활성성분의 순수한 유기 배합물을 얻을 수 있다.
따라서 직선 "d"를 기준으로 상부 구역 "A"는 화합물 α의 농축용액을 형성하는 가용화/안정화 시스템을 의미한다.
높은 안정성의 상기 용액은 물의 존재하에서 일반적으로 약학적 조성물로 사용되는 온도범위내에서 안정한 마이크로에멀션을 제공할 수 있다.
도 1에서 나타낸 바와 같이, 상기 농축용액에서 친양쪽성 가용화제가 PEG 400/트란스쿠톨 생성물의 혼합물이고 안정화제가 폴리소르베이트 80인 경우 화합물 α의 양은 20 mg/㎖에 이른다.
도 2에 나타낸 바와 같이 다른 한쪽에서 화학식 1의 활성성분, 특히 화합물 α의 비율이 증가되고, 안정화제의 비율이 감소된다면, 한쪽에는 다상구역 즉 "B'"은 점점 더 커지고, 다른 한쪽에는 물내 희석에 관한 직선 "d'"는 본 비균질구역을 분할하는 것을 알았다.
따라서, 화합물 α(본 발명의 가용화/안정화 시스템내 화합물 α)의 희석가능한 농축용액을 제조하는 것은 약학적 용도로 그다지 융화되지 않는 많은 양의 안정화제(20% 이상)를 필요로 한다.
희석 직선이 비균질구역 "B'"를 분할하는 화합물 α의 농축용액는 더 이상 완전히 희석할 수 없다. 그러나 물내 분산되는 동안에 어느 정도 우수한 에멀션을 동시에 형성하는 농축용액으로서 수성매질내에서 분산가능하다.
놀랍게도, 정성적으로 동일하지만, 희석할 수 있는 농축용액보다 더 낮은 농도의 계면활성제를 포함하는 분산가능한 농축용액 (B 또는 B' 구역)이 상기 모두가 화학식 1의 화합물, 특히 화합물 α의 경상피 통로에서 동일하게 증가하는 막투과성을 향상시킨다는 점에서 희석할 수 있는 농축용액과 유사한 특성을 가지고 있음을 알았다.
따라서 상기 방법은 더 큰 유동성를 가능케하는데, 왜냐하면 특히 유익한 농축용액을 얻기 위해서 마이크로에멀션화할 수 있는 용액을 제공하는 시스템을 고려할 필요는 없기 때문이다.
이러한 방법으로 화학식 1의 활성성분의 농도는 실질직으로 증가될 수 있다.
화합물 α를 포함하는 물-분산가능한 용액의 경우, 활성성분의 농도는 물내에서 희석할 수 있는 용액의 농도보다 3배 이상인 60 mg/㎖까지 증가될 수 있다.
뿐만 아니라, 물-분산가능 용액의 경우에서 조차, 완전히 균질로 존재하는 동안 특히 물의 중량을 통합할 수 있기 때문에 이는 우수한 수성 내성(aqueous tolerance)을 나타내는 것을 알 수 있다. 약학적 제형을 제조하기 위해서 연질 젤라틴캡슐로 상기 용액을 도입할 때, 내용물과 외피 사이의 상호교환이 제조되는 동안 일어날 수 있기 때문에 상기 특성은 매우 유용하다.
따라서, 순간적으로 용액으로 통합되는 물은 상호교환된 양이 10% 이하이기 때문에 후반부에 상분리를 일으키지 않는다. 트리올을 사용하여 약학적 조성물을 제조하는 특정 방법을 실시할 때, 유사한 균질성이 글리콜의 5% 미만을 포함하는 용액의 경우에서 관찰된다. 건조후, 최초용액은 그의 변화된 특성을 갖는 변형체없이 존재할 것이다.
화학식 1의 소수성 활성성분을 용해시킬 수 있는 본 발명의 가용화/안정화 시스템은 상기 활성성분을 약학적 조성물로 도입하기 위해서 정당하게 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 다른 주제는 수성매질내에서 마이크로에멀션화 또는 에멀션화할 수 있고, 하기를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 1의 소수성 활성성분
상기에 기술된 바와 같은 가용화/안정화 시스템
선택적으로 적당한 약학적 부형제
특히, 본 발명은 하기를 포함하는 주사용 약학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 1의 소수성 활성성분
평균분자량 400-600 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물을 포함하고, 부가적으로 HLB가 12-22, 바람직하게는 가령 폴리소르베이트 80과 같이 HLB가 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제, 및 선택적으로 생성물 트란스쿠톨과 같은 디에틸렌 글리콜 에테르를 포함하는 액체 형태의 가용화/안정화 시스템
적당한 약학적 부형제
적당한 약학적 부형제는 본질적으로 물 또는 생리학적으로 허용가능한 케톤 유도체를 의미하는데, 화학식 1의 활성성분, 특히 화합물 α는 본 유기 조성물에 특히 잘 용해되는 것으로 입증되어 있다.
상기 이유 때문에 폴리비닐피롤리돈(PVP), 바람직하게 콜리돈(KOLLIDON) 12PF의 상표명으로 시판되는 폴리비닐피롤리돈 또는 콜리돈 17PF의 상표명으로 시판되는 폴리비닐피롤리돈은 주사용 조성물에서 화학식 1의 활성성분의 용해도를 추가로 향상시키기 위한 케톤 유도체를 포함한다.
상기와 같은 방법으로 주사로 투약하기 위한 약학적 조성물은 화학식 1의 화합물의 1 중량%인 10 mg/㎖를 초과하지 않게 제조된다.
예를 들면, 상기 조성물은 2-6 mg/㎖의 화합물 α를 포함한다.
부가적으로, 상기 조성물은 최종 조성물의 4 중량%를 초과하지 않는 농도에서 폴리소르베이트 80과 같은 비이온 친수성 계면활성제를 포함한다.
상기 등장성 조성물은 생리식염수 또는 포도당을 함유하는 식염수에 희석될 수 있고, 물리적으로 안정하다고 입증되어 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 경구투약용 액체 약학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 1의 소수성 활성성분
프로필렌 글리콜, 평균분자량 400-600 사이인 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 에테르(바람직하게 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 에테르)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 부가적으로 HLB가 12-22, 바람직하게는 가령 폴리소르베이트 80 또는 상표명 플루로닉 P 94의 생성물과 같이 HLB가 12-18 사이인 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 액체형태의 가용화/안정화 시스템.
일반적으로 약 400-600 사이의 저분자량의 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 상기 경구용 조성물로 사용한다. 바람직하게 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다.
상기 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 때는 일반적으로 메틸 또는 에틸 에테르와 같은 하나 또는 그 이상의 디에틸렌 글리콜 에테르와 조합된다. 그렇지만 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르도 상표명이 트란스쿠톨인 바람직한 디에틸렌 글리콜 에테르로서 권장된다.
또한 상기 디에틸렌 글리콜 에테르는 바람직하게 최종조성물의 50 중량% 또는 더 바람직하게 20 중량%를 초과하지 않는 농도에서 사용될 수 있다.
상기 비이온 친수성 계면활성제는 바람직하게 HLB가 15 또는 15에 가까운 화합물로부터 선택되며, 일반적으로 최종조성물의 20 중량%, 바람직하게 12 중량%를 초과하지 않는 농도에서 사용될 수 있다. 이점에 있어서, 폴리소르베이트 80은 본 발명의 목적에 알맞은 계면활성제로서 선택될 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명에 따른 특히 바람직한 가용화/안정화 시스템은 PEG 400/트란스쿠톨 생성물/폴리소르베이트 80 혼합물을 포함한다.
상기와 같이 형성된 본 발명의 조성물은 균질하며, 투명한 액체 형태로 제공된다. 상기는 무수 특성 때문에 높은 농도의 화학식 1의 활성성분을 포함하는데, 상기 농도는 150 mg/㎖ 또는 15 중량%, 특히 60 mg/㎖ 또는 화합물 α의 6 중량%나 된다.
상기와 같은 이유 때문에 예를 들면 30 mg 이하의 활성성분을 포함하는 소량의 투여량은 0.5 ㎖일 수 있다.
상분리 없이 물을 수용할 수 있고, 동시에 수성 매질에서 분산할 수 있는 상기 약학적 조성물이 연질 젤라틴캡슐 형태의 젤라틴캡슐로 도입되는 것에 적합하다.
뿐만 아니라, 경구투약용 상기 액체 약학적 조성물은 화학식 1의 활성성분의 생체이용율 뿐만 아니라 경상피 수송속도를 증가시킬 수 있는 것으로 입증되었다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 경구투약용 반고체형 약학적 조성물에 관한 것이다:
일반적으로 조성물의 15 중량%를 초과하지 않는 화학식 1의 소수성 활성성분,
하기를 포함하는 반고체형 가용화/안정화 시스템:
평균분자량 600-2000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 부가적으로 HLB가 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 시스템,
또는 평균분자량이 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 부가적으로 HLB가 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 시스템으로서, 상기와 같이 형성된 가용화/안정화 시스템은 반고체형태로 존재하고,
또는 친양쪽성 및 계면활성이 모두 있으며, 글리세롤과 지방산의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜과 지방산의 모노- 및 디에스테르의 혼합물을 포함하는 포화 폴리글리콜화 클리세리드인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 화합물과 선택적으로 HLB가 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제 및 선택적으로 평균분자량 600-10000, 예를 들어 600-2000 또는 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물을 포함하는 시스템.
일반적으로, 상기 경구용 조성물의 경우에는 분자량 600-2000 사이인 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 사용한다.
이 점에 있어서, 본 발명에 따른 바람직한 친양쪽성 용매로는 PEG 1000, PEG 2000, PEG 6000 또는 PEG 600/PEG 1500의 50/50 중량부 혼합물이 있다.
다양한 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물의 경우에, 본 범위내에 포함되어 있는 폴리에틸렌 글리콜과 조합하여 본 범위외에 위치하는 상기 중합체를 소량 이용할 수 있다.
그러나, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 생성된 경구용 조성물이 예를 들어 연질 젤라틴캡슐을 제조하기 위한 충전장치와 특히 점도에 대해서 적당한 것이 선택될 것이다.
비이온 친수성 계면활성제는 바람직하게 HLB가 15에 가까운 화합물로부터 선택된다. 이 점에 있어서, 폴리소르베이트 80은 본 발명의 목적에 알맞은 계면활성제로서 선택될 수 있다.
그러나, 상기 계면활성제는 본 조성물의 20 중량%, 바람직하게 12 중량%를 초과하지 않는 농도에서 반고체 조성물로 삽입된다.
따라서, 바람직하게 사용되는 가용화/안정화 시스템은 PEG 1000 및 폴리소르베이트 80 또는 PEG 600/1500의 50/50 중량부 혼합물 및 폴리소르베이트 80 또는 PEG 2000 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.
뿐만 아니라, 실온에서 밀랍과 같은 경도의 고체인 폴리글리콜화 글리세리드는 녹는점이 체온에 가까운 것이 선택된다.
이 점에 있어서, 상표명 겔루시르 44-14 및 상표명 겔루시르 50-13은 녹는점이 각각 44℃ 및 50℃인 폴리글리콜화 글리세리드 혼합물로서 이루어지며, 지방산 사슬 및 폴리에틸렌 글리콜 단위체에 의한 친양쪽성 및 유익한 친수성 계면활성(각각 HLB : 14 및 13)이 제공된다.
상기 경구투약용 액체 약학적 조성물의 경우와 같이, 폴리글리콜화 글리세리드 혼합물 형태로 화학식 1의 활성성분의 높은 용해성을 제공하도록 반고체 약학적 조성물 소량을 투약할 수 있다.
부가적으로 시험 중에 생성물 겔루시르 44-14는 특히 막 투과성을 향상시키며, 화합물 α의 경상피 수송 속도를 연질 젤라틴캡슐로 삽입되는 본 발명의 액체 조성물로 얻을 수 있는 속도와 비교해서 약 두배 증가시킬 수 있다는 것을 알았다.
따라서, 본 발명의 또 다른 주제는 상기에 개시된 경구 투약용 액체 조성물, 즉 화학식 1의 소수성 활성성분 및 가용화/안정화 시스템을 포함하는 약학적 연질 젤라틴캡슐에 관한 것이다.
또한, 생체이용율에 있어서 현저한 향상이 관찰되었는데, 본 향상은 연질 젤라틴캡슐에 사용될 수 있는 본 발명의 액체 조성물에서 기록된 것과 유사하다.
가용화제/안정화제로서 상기에 개시된 바와 같이 포화 폴리글리콜화 글리세리드를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 고온에서 액체상태로 형성되고, 그 후 냉각시켜서 고체화한다. 따라서, 상기 무수 및 액체 조성물은 최종적으로 반고체 약학적 조성물을 형성하기 위해서 고온에서 경질 젤라틴캡슐로 도입될 수 있다.
따라서 본 발명의 또다른 주제는 상기에 개시된 바와 같이 경구투약용 반고체 약학적 조성물을 포함하는 약학적 젤라틴 캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 비이온 친수성 계면활성제가 첨가되는 선택된 용매 또는 가용화제내에서 화학식 1의 활성성분을 가용화함으로써 종래의 방법으로 제조될 수 있으며, 상기 다양한 성분들은 액체형태이다.
따라서, 상기 가용화/안정화 시스템은 필요하다면 액체 혼합물이 얻어질 때까지 가열된다.
본 가열작용은 분자량이 〉 600인 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방산과 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 혼합물 및 지방산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르 혼합물, 특히 생성물 겔루시르 44-14 및 겔루시르 50-13을 사용할 때 특히 적당하다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 분체, 과립 또는 정제와 같은 고체형태로 존재할 수 있다
따라서, 본 발명의 또다른 주제는 하기를 포함하는 경구투약용 고체 약학적 조성물에 관한 것이다:
일반적으로 조성물의 15 중량%를 초과하지 않는 농도의 화학식 1의 소수성 활성성분
하기를 포함하는 가용화/안정화 시스템:
평균분자량이 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 부가적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 시스템, 또는
친양쪽성 및 계면활성이 모두 있고, 지방산과 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 혼합물 및 지방산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르 혼합물을 포함하는 포화 폴리글리콜화 글리세리드인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 화합물과 선택적으로 HLB 값이 12-22, 바람직하게 12-18 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제와 선택적으로 평균분자량이 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물을 포함하는 시스템
적당한 약학적 부형제.
반-고체 약학적 조성물의 경우와 같이, 본 발명의 고체 약학적 조성물은 바람직하게 HLB 값이 15에 가까운 화합물로부터 선택된 계면활성제를 포함한다. 이 점에 있어서, 폴리소르베이트 20 또는 80은 본 발명의 목적에 알맞은 계면활성제로서 선택될 수 있다.
상기 계면활성제는 조성물의 20 중량%, 바람직하게 12 중량%를 초과하지 않는 농도로 고체 조성물에 도입된다.
또한, 적당한 부형제는 활성성분 및 선택된 가용화/안정화 시스템과 혼합되고, 거기에 통합된다.
상기 부형제는 예를 들어 락토스, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스와 같은 화합물로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명은 경구투약용 고체 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 분체, 과립 또는 정제 형태이다.
본 발명의 고체 약학적 조성물은 예를 들어 선택된 성분으로부터 출발하여 하기 방법 중 하나를 적용함으로써 다른 방법을 사용해서 제조될 수 있다:
a) 활성성분을 포함하는 모든 성분을 분체형태로 혼합하고; 포화 폴리글리콜화 글리세리드(상기는 마크로골 글리세리드이다) 또는 폴리에틸렌 글리콜/계면활성제 혼합물을 용융시키고; 그 후 용융된 혼합물을 분체와 같이 과립으로 만들고, 얻어진 과립을 체로 치거나, 또는
b) 마크로골 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜/계면활성제 혼합물을 용융시키고; 활성성분을 용융된 혼합물과 함께 과립으로 만들고; 얻어진 과립을 체로 치고, 잔존하는 부형제와 혼합하거나, 또는
c) 마크로골 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜/계면활성제 혼합물을 용융시키고; 활성성분을 용융된 혼합물에 용해시키고; 잔존하는 부형제를 혼합하고; 상기 부형제 혼합물을 상기 용융된 혼합물과 같이 과립으로 만들고, 그 후 얻어진 과립을 체로 친다.
상기 방법의 한 단계는 활성성분 및 용융된 마크로골 글리세리드 또는 용융된 폴리에틸렌 글리콜/계면활성제로부터 출발한 혼합물을 얻는데 있으며, 선택적으로 상기 혼합물은 부가적인 부형제를 포함한다.
상기 단계에서, 상기 혼합물을 연질 젤라틴캡슐로 삽입함으로써 반-고체형 약학적 조성물을 제조하는데 상기 혼합물을 사용할 수 있다.
그러나, 경질 젤라틴캡슐, 분체 또는 정제를 제조하기 위해서 얻어진 과립(상기 (a) 또는 (b) 방법) 또는 과립과 부형제로 구성된 혼합물(상기 (c) 방법)을 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 경구투약용 경질 젤라틴캡슐은 상기 과립 또는 과립 및 부형제로 구성된 상기 혼합물을 직접 사용하여, 그들을 경질 젤라틴캡슐로 삽입함으로써 제조할 수 있다.
또한, 경구투약용 분체를 얻기 위해서 상기 과립 또는 과립 및 부형제의 혼합물을 분쇄하고, 그 후 얻어진 분체를 포(sachet)에 넣는다.
뿐만 아니라 정제는 상기 과립 또는 과립 및 부형제의 혼합물을 직접 압축시켜서 제조할 수 있다.
그러나, 놀랍게도 상기 (c) 방법은 정제를 형성하는데 있어서 얻어진 정제가 훨씬 우수한 용해성을 나타낸다는 점에서 (a) 및 (b) 방법보다 우수한 것으로 알려져 있다.
실제로, 37℃, pH = 1.2의 수성 혼합물내에서 (c) 방법에 의해서 제조된 정제를 사용해서 실시된 용해도 시험에서 활성성분이 100%의 용해도를 나타내는 반면에 같은 양의 활성성분을 포함하지만 (a) 및 (b) 방법 중 어느 하나에 의해서 제조된 정제를 사용할 때는 60분 후에 활성성분의 50% 이하만이 용해된다.
본 발명에 따른 조성물의 특성 및 이점은 예로써 주어지는 조성물을 사용한 하기 설명에 비추어서 알 수 있을 것이다.
I. 화합물 α의 장의 경상피 통과에 대한 평가
Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8 (4), 105-330, 1991에 개시되어 있는 결장 기점의 죽지않는 인간 세포계통인 "Caco-2" 세포가 본 작용에 사용된다. 상기 세포는 배양액내에서 장의 상피 모형을 재구성하기 위해 분화되는 특성을 가지고 있는데, 장의 상피를 통해서 분자가 통과하는 것을 연구하는 모형으로 사용되며, 따라서 분자의 장흡수를 측정할 수 있다.
콜라겐으로 피복된 미공성 폴리카보네이트 필터상으로 상기 Caco-2 세포를 접종한다. 필터상에 형성된 세포의 단층은 (혈류를 의태하는) 기저부분의 (장의 관강을 의태하는) 정단부분을 분리할 수 있게 한다.
연구되고 있는 화합물을 포함하는 조성물을 정단부분에 위치시킨 다음, 행크(Hank) 매질내에서 상기 세포 장벽을 가로지르며 분산되거나 가용화된 상기 화합물의 통과를 기저면상에 도달하는 속도를 측정함으로써 평가할 수 있다. pH 7.4의 수성매질은 하기 조성물을 가진다: NaCl = 8.0 g/ℓ; KCl = 0.4 g/ℓ; CaCl2= 0.19 g/ℓ; MgCl2= 0.1 g/ℓ; MgSO4= 0.1 g/ℓ; Na2HPO4= 0.09 g/ℓ; KH2PO4= 0.06 g/ℓ; NaHCO3= 0.35 g/ℓ; 포도당 = 1 g/ℓ; 페놀레드 = 0.01 g/ℓ.
다음으로 막을 가로지르는 분자의 통과속도를 특징짓는 투과성 계수(cm/sec) P가 하기 수학식 1에 따라 측정된다:
(상기 수학식 1에서,
= 시간의 함수로서 세포 단층을 가로지르는 시험 화합물의 양의 변화량 (mol/s)
A = 단층의 표면적 (cm2)
Co = 시험 화합물의 초기 농도 (mol/ℓ))
또한 수송된 시험 생성물의 %로써 상기의 결과를 나타낼 수 있다.
첫번째 시험
하기와 같은 조성의 주사용 조성물(이하 조성물 A라 한다)을 시험했다:
중량 %
화합물 α 0.4
PEG 400 7.49
폴리비닐피롤리돈 1.87
폴리소르베이트 80 1.98
물 qs* 100
qs* = 충분한 양
그리고 본 조성물에는 정단부분에 위치한 대조 조성물과는 대조적으로 하나는 아라비아고무내 화합물 α의 현탁액 100μmol을 포함하는 것과 다른 하나는 동일한 농도의 디메틸 설폭시드내 상기와 같은 화합물 α를 포함하는 것이 있다.
하기의 결과를 얻었다.
조성물 시간당 수송된 화합물 α의 %
III 1.2 ± 0.66.5 ± 0.4
A 10.5 ±0.5
상기 결과는 대조 조성물과 비교해서 화합물 α의 경상피 통과에 있어서 현저한 향상을 나타낸다.
두번째 시험
연구되는 화합물이 화합물 α인 경구투약용 하기 조성물을 시험했다. 하기 조성물로는 화합물 α가 행크 용액내의 50μmol에서 배양된 것을 사용했다.
a) 희석가능한 무수 농축 조성물
조성물 C D E
화합물 α 2% 2% 2%
PEG 400 89% - 33.5%
트란스쿠톨 - 89% 55.5%
폴리소르베이트 80 9% 9% 9%
b) 분산가능한 무수 농축 조성물
조성물 F G
화합물 α 6% 6%
PEG 400 33% 33%
트란스쿠톨 55% 55%
폴리소르베이트 80 - 6%
플루로닉 P94 6% 6%
상기 조성물 C 내지 G를 행크 매질내에 희석시켰고(조성물 C 내지 E), 또는 분산시켰다(조성물 F 및 G).
비교에 의해서, 화합물 α가 계면활성제가 없는 배합물의 조성물로 통과하는 것 뿐만 아니라 화합물 α가 대조 조성물로 통과하는 것도 측정할 수 있는데, 즉 화합물 α는 디메틸 설폭시드(조성물 II)내 동일한 농도에서 용해되며, 그 후 행크 매질내에 분산되거나, 또는 화합물 α(조성물 III)는 행크 매질내에 현탁된다:
조성물 IV
화합물 α 6%
PEG 400 35%
트란스쿠톨 59%
현탁액(조성물 III)내 대조 조성물에서 화합물 α의 투과성 계수는 1이며 반면에 다른 계수는 상기 대조군에 대해 나타내었다.
하기 결과를 얻었다:
조성물
대조군에 대한 투과성 계수 대조군이 있는 희석가능한 분산가능한
II III C D E F G IV
8.33±0.78 1±0.16 10.8±1.1 10.4±1.2 10.8±1.0 10.8±1.0 14.2±1.2 5.08±1.2
상기 결과는 연구되는 조성물 중에서 계면활성제(조성물 IV)가 결핍된 배합물은 디메틸 설폭시드(조성물 II)내 용액과 비교해서 통과를 향상시키지 않는다는 것을 나타낸다. 그렇지만 현탁액(조성물 III)내 대조군과 비교해서 향상됨을 알았다. 계면활성제를 갖는 배합물은 현탁액(조성물 III)내 배합물과 비교할 때 통과가 적어도 10배 증가되기 때문에 특히 현저하게 향상되었다.
뿐만 아니라, 하기와 같은 사실을 알았다:
희석가능한 배합물내에 존재하는 시험되는 두개의 보조용제, 즉 PEG 400 또는 PEG 400/트란스쿠톨 생성물은 경상피 통과의 관점에서 차이가 없고,
실질적으로 분산가능하지만 완전히 희석가능하지는 않은 배합물을 가진다는 것은 구별할 수 없으며,
투과성 계수는 계면활성제가 없는 조성물(조성물 IV)의 경우보다 적어도 두배나 높기 때문에 계면활성제의 존재는 통과에 유리한 영향을 미친다. 계면활성제의 상기와 같은 유리한 영향은 그의 가용화 및/또는 촉진 효과에 관여한다.
세번째 시험
연질 젤라틴캡슐에 사용될 수 있는 본 발명의 하기 조성물 H를 시험했으며, 즉:
조성물 H
화합물 α 21 mg
PEG 400 294 mg
트란스쿠톨 21 mg
폴리소르베이트 80 14 mg
350 mg
그리고, 상기 조성물을 유사한 농도의 화합물 α를 포함하는 조성물과 비교했다. 그러나 본 발명에 포함시키지는 않았다.
조성물 V : 행크의 배양 매질로 현탁되는 화합물 α
조성물 VI : 디메틸 설폭시드에 용해된 후 행크의 배양 매질로 도입되는 화합물 α
(젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는) 조성물 VII :
화합물 α 20.00 mg
변성 옥수수 전분 131.45 mg
락토스 모노하이드레이트
(초미세 결정) 311.75 mg
탈크 9.60 mg
무수 콜로이드성 실리카 2.40 mg
마그네슘 스테아레이트 4.80 mg
480.00 mg
상기 조성물에서는 Hank 용액내 100μmol로 배양된 화합물 α를 사용한다.
그리고 나서 6시간 후 기저부분으로 수송되는 화합물 α에 대한 비율을 추정했으며, 결과는 1로 조정된 조성물 V(현탁액)의 결과에 대해 나타내었다.
하기와 같은 결과를 얻었다:
조성물 비율
VVIVII 1.0 ± 0.410.1 ± 0.82.8 ± 0.3
H 11.2 ± 0.7
상기 결과는 조성물 VI, VII 및 H가 상기 화합물의 현탁액(조성물 V)과 비교해서 화합물 α의 통과를 향상시킨다는 것을 나타낸다.
그러나, 젤라틴캡슐에 사용될 수 있는 조성물 VII에 의해 제공되는 향상은 디메틸 설폭시드를 사용하여 용해시킨 조성물 VI에 의해 제공되는 향상보다 훨씬 적다. 연질 젤라틴캡슐에 사용될 수 있는 조성물 H는 통과에 있어서 매우 높이 향상되는데, 상기 향상은 디메틸 설폭시드내 화합물 α의 용액(조성물 IV)에서 관찰되는 것보다 더 크다고 입증되었다.
또한, 상기는 가용화 단계가 화합물 α의 경상피 통과에 결정적인 영향을 미치며, 가용화된 상태가 유지되는 동안 계면활성제는 흡수-촉진 효과를 나타낸다는 것을 증명한다.
네번째 시험
하기 조성물은 37℃, 타우로콜산 및 인지질을 보충한 행크 용액내에서 화합물 α가 100 μmol로 배양된 Caco-2 세포상에서 사용되었다.
또한, 본 발명의 반고체 조성물 L, M 및 N 그리고 본 발명에는 포함되지 않는 조성물 K를 본 발명의 액체 조성물 J와 비교하면서 시험했다:
조성물 J K L M N
화합물 αPEG 400PEG 600PEG 1500겔루시르 44-14트란스쿠톨 폴리소르베이트 80 6%83.9%---6.1%4.0% 6%-47%47%--- 6%-45%45%--4% 6%---94%-- 12%---88%--
기준이 되는 조성물 J의 투과성 계수를 1로 조정하고, 반면에 다른계수는 본 기준이 되는 조성물에 대해서 나타냈다.
하기 결과를 얻었다:
조성물
투과성 계수 J K L M N
1 0.67 0.98 1.9 2.45
상기 결과는 계면활성제, 본 경우에는 폴리소르베이트 80이 조성물내에 존재할 때, PEG 600/PEG 1500의 50/50 혼합물에 대해 PEG 400의 통과는 Caco-2 세포상에서 측정되는 투과성 계수를 변화시키지 않는다는 것을 나타낸다.
부가적으로, 겔루시르 44-14 생성물에 기초한 조성물 M 및 N은 경상피 수송속도를 연질 젤라틴캡슐에 사용될 수 있는 조성물 J로 얻을 수 있는 것보다 약 두배나 높일 수 있다는 것이 관찰되었다.
화합물 α의 농도를 더 높이고, Caco-2 세포상에서 막 투과성을 향상시킨 겔루시르 44-14 생성물은 향상의 한계가 있다.
Caco-2 세포상에서 실시되는 상기 모든 시험으로부터, 특히 본 발명의 조성물은 기준 조성물과 비교해서 상기 막에 파괴효과를 일으키지 않고 막 통과를 향상시킨다는 결론을 내릴 수 있다.
II. 화합물 α를 포함하는 연질 젤라틴캡슐의 용해속도
480 mg의 조성물 VII을 포함하고, 20 mg 용량의 화합물 α를 포함하는 건조형태의 경질 젤라틴캡슐의 용해속도와 비교해서 350 mg의 조성물 H를 포함하고, 21 mg 용량의 화합물 α를 포함하는 연질 젤라틴캡슐의 용해속도가 측정되었다.
본 용해도는 37℃, pH=1.2 염산내에서 실시되었고, 교반속도는 100 회전수/min이었다.
상기 결과는 경질 젤라틴캡슐의 용해속도와 비교해서 연질 젤라틴캡슐의 용해속도에 있어서 현저하게 향상되는 것을 나타내는데: 캡슐을 연후, 다시 말해서 7분 후 화합물 α의 완전한 용해를 관찰했으며, 반면에 첨부되는 도 3에 나타난 경질 젤라틴캡슐의 경우에는 15분후 65%만이 용해되었다.
또한 연질 젤라틴캡슐에 대한 용해매질이 여과된다면, 전체 화합물 α가 〈 0.2 미크론 크기의 미세분산된 형태로 존재하는 것을 관찰했다.
겔루시르 44-14 생성물에서 화합물 α의 배합물로 실시된 유사한 시험은 조성물 VII의 배합물로 얻어지는 수송속도보다 두배나 높다는 것을 나타낸다.
III. 개에서의 생체내 시험
연질 젤라틴캡슐에 도입된 조성물 H의 형태 또는 경질 젤라틴캡슐에 도입된 조성물 VII의 형태로 화합물 α 20 mg을 경구투약한 후, 혈장분석을 개에서 실시했다.
경질 젤라틴캡슐과 비교해서, 조성물 H를 포함하는 연질 젤라틴캡슐의 투약
은 하기의 결과를 나타낸다:
혈장 수준의 변동성 감소
3배 내지 4배 증가된 상대 생체이용율
3배 증가된 최대농도(Cmax)
IV. 인간의 생체내 시험
미세분산이 가능한 액체 조성물 H를 동일한 화합물 α의 농도를 가지며, 경질 젤라틴캡슐로 도입되는 초미분쇄된 활성성분이 있는 하나와 초미분쇄되지 않은 활성성분을 갖는 다른 하나를 포함하는 두개의 다른 배합물과 비교했다.
본 효과에 대해서, 100 mg의 화합물 α를 하기와 같은 방법으로 투약한 24세의 건강한 남성 지원자에게 임상시험을 실시했다.
1)공복에 초미분쇄되지 않은 화합물 α로부터 얻은 조성물 VII를 포함하는 젤라틴캡슐의 형태로 투약 (처치 A)
2)공복에 초미분쇄된 화합물 α로부터 얻은 조성물 VII를 포함하는 젤라틴캡슐의 형태로 투약 (처치 B)
3)식사와 같이 초미분쇄된 화합물 α로부터 얻은 조성물 VII를 포함하는 젤라틴캡슐 형태로 투약 (처치 C)
4)공복에 조성물 H를 포함하는 연질 젤라틴캡슐의 형태로 투약 (처치 D)
그리고 투약후 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 48 및 72 시간이 지났을때 혈액검사를 실시했으며, 그 후 화합물 α의 최대농도(Cmax) 및 시간의 함수로서 화합물 α의 농도에 의해 정의되는 곡선의 아래 면적(AUC)을 나타냈다.
1로 정한 처치 A의 결과에 비례해서 결과를 나타내었다.
처치 Cmax(ng/㎖) AUC(ng.h/㎖) Cmax 값의 비 AUC 값의 비
ABDC 5.5023.2638.12121.31 39.4793.45142.46231.16 14.26.922.1 12.43.65.9
상기 결과는 본 발명의 조성물에 부합되도록 조성물 H에 대해 생체이용율이 증가됨을 나타낸다. 즉:
22배의 Cmax
6배의 상대 생체이용율
하기 한정되지 않는 실시예에서 본 발명에 따른 약학적 제형을 제조하는 방법을 설명한다;
실시예 1
화합물 α의 주사용 조성물
하기 조성의 주사용 조성물을 하기와 같은 방법으로 제조하였다:
중량%
화합물 α 0.4
PEG 400 7.49
PVP 콜리돈 12 PF 1.87
트윈 80 1.98
충분한 양의 주사용 물 100
PVP 콜리돈 12 PF 12.5%, 물 37.5% 및 PEG 400 50%를 포함하는 용매를 구성하기 위해서 25%의 물을 포함하는 PVP 콜리돈 12 PF 50부와 PEG 400 50부를 혼합하여 화합물 α를 가용화하기 위한 용매를 제조했다.
이와 같이 제조된 가용화 용매 g당 26 mg의 화합물 α를 첨가하고, 상기 혼합물의 0.2g을 제거한 후 0.026g의 폴리소르베이트 80을 혼합물에 교반하면서 첨가한다. 1.074g의 주사용 물이 첨가되고, 상기 혼합물을 실온에서 균질화한다.
실시예 2
화합물 α의 연질 젤라틴캡슐
하기 조성의 조성물을 포함하는 연질 젤라틴캡슐을 하기와 같은 방법으로 제조한다:
중량%
화합물 α 6
PEG 400 83.9
트란스쿠톨 6.1
몬타녹스 80 DF 4
먼저 가용화/안정화 시스템을 하기 성분으로부터 제조하고:
중량%
PEG 400 89.25
트란스쿠톨 6.5
몬타녹스 80 DF 4.25
실온에서 기계적으로 교반하면서 최종조성물 g당 60mg의 화합물 α를 첨가한다.
가용화 후에 형성된 조성물을 연질 젤라틴캡슐로 도입한다.
실시예 3
화합물 α의 경질 젤라틴캡슐
하기 조성의 조성물을 포함하는 경질 젤라틴캡슐을 하기와 같은 방법으로 제조한다:
중량%
화합물 α 6
겔루시르 44-14 94
화합물 α를 조절된 온도(약 55℃)로 기계적으로 교반하면서 겔루시르 44-14 생성물내에서 직접 가용화한다.
가용화 후, 형성된 조성물을 경질 젤라틴캡슐로 도입하고, 냉각시킨다.
실시예 4
화합물 α의 경질 젤라틴캡슐
하기 조성의 조성물을 포함하는 경질 젤라틴캡슐을 하기와 같은 방법으로 제조하였다:
중량%
화합물 α 6
PEG 600 45
PEG 1500 45
트윈 80 4
50/50 중량부의 PEG 600/PEG 1500 혼합물을 55℃에서 균질화될 때까지 교반하면서 제조한다.
PEG 600/PEG 1500 혼합물에서 4%의 트윈 80 생성물 용액을 구성하기 위해서 PEG 600/PEG 1500 혼합물 100g 당 42g의 트윈 80 생성물을 첨가한다.
혼합물은 55℃에서 균질화될 때까지 교반시킨 후, 화합물 α를 55℃ 가용화/안정화 시스템으로 직접 도입한다.
상기 실시예 2 내지 4에 기술한 방법에 따라서 하기 조성의 조성물을 포함하는 연질 젤라틴캡슐 또는 경질 젤라틴캡슐을 제조하였다. 비율은 최종조성물의 중량에 대한 중량을 나타낸다.
실시예 5
화합물 α 12.5%
PEG 2000 79.5%
트윈 20 8%
실시예 6
화합물 α 12.5%
PEG 2000 79.5%
트윈 80 8%
실시예 7
화합물 α 12.5%
PEG 2000 79.5%
트윈 80/스판 20 (69/31) 8%
실시예 8
화합물 α 12.5%
PEG 2000 75.5%
트윈 20 12%
실시예 9
화합물 α 12.5%
PEG 2000 75.5%
트윈 80 12%
실시예 10
화합물 α 12.5%
PEG 2000 75.5%
트윈 80/스판 20 (69/31) 12%
실시예 11
화합물 α 12.5%
PEG 2000 75.5%
겔루시르 44-14 12%
실시예 12
화합물 α 12.5%
PEG 2000 75.5%
겔루시르 50-13 12%
실시예 13
화합물 α 12.5%
겔루시르 44-14 87.5%
실시예 14
화합물 α 12.5%
트윈 80 8%
겔루시르 44-14 79.5%
실시예 15
화합물 α 12.5%
트윈 80 12%
겔루시르 44-14 75.5%
실시예 16
화합물 α 12.5%
겔루시르 50-13 87.5%
실시예 17
화합물 α 12.5%
트윈 80 8%
겔루시르 50-13 79.5%
실시예 18
화합물 α 12.5%
트윈 80 12%
겔루시르 50-13 75.5%
실시예 19
화합물 α 6%
PEG 400 90%
트윈 80 4%
실시예 20
화합물 α 6%
PEG 400 90%
플루로닉 F127 4%
실시예 21
화합물 α 6%
PEG 400 74%
플루로닉 F127 20%
실시예 22
화합물 α 15%
PEG 400 81%
플루로닉 F127 4%
실시예 23
화합물 α 15%
PEG 400 65%
플루로닉 F127 20%
실시예 24
화합물 α 12.5%
PEG 2000 67.5%
트윈 80 20%
실시예 25
화합물 α 12.5%
PEG 2000 71.5%
트윈 20 16%
실시예 26
화합물 α 12.5%
PEG 2000 71.5%
트윈 80/스판 20 (69/31) 16%
실시예 27
화합물 α의 정제
하기 조성을 갖는 정제를 하기와 같은 방법으로 얻는다:
mg 중량%
화합물 α락토스 모노하이드레이트전호화분녹말폴리비닐피롤리돈소디움 카복시메틸셀룰로스겔루시르 44-14 50690100258.18115.1350 2.2130.4644.232.575.0815.45
2265.28 100
겔루시르 44-14를 약 60℃에서 용융시키고; 화합물 α를 거기에 용해시킨다. 잔존하는 부형제를 혼합한 후, 얻어진 혼합물을 화합물 α의 용액과 함께 과립화한다.
얻어진 과립을 체로 치고 압축한다.
실시예 28
화합물 α의 경질 젤라틴캡슐
실시예 27의 조성에 상응하는 조성을 갖는 화합물 α의 경질 젤라틴캡슐은 약 60℃에서 겔루시르 44-14를 용융시키고, 거기에 화합물 α를 용해시켜서 얻어진다.
잔존하는 부형제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 화합물 α의 용액과 함께 과립화한다. 상기 생성된 과립을 경질 젤라틴캡슐로 도입한다.
실시예 29
화합물 α의 정제
하기 조성을 갖는 정제를 하기와 같은 방법으로 얻는다:
mg 중량%
화합물 α락토스 모노하이드레이트전호화분녹말폴리비닐피롤리돈소디움 카복시메틸셀룰로스PEG 2000트윈 20 50690100258.18115.130248 2.2130.4644.232.575.0813.332.12
2265.28 100
PEG 2000/트윈 20 혼합물을 약 60℃에서 용융시킨 후, 화합물 α를 거기에 용해시킨다.
잔존하는 부형제를 과립화하고, 생성된 혼합물을 화합물 α의 용액과 함께 과립화한다. 얻어진 과립을 체로 치고 압축한다.
얻어진 정제를 사용해서 37℃, pH = 1.2 수성 혼합물내에서 실시한 용해도 시험은 화합물 α가 완전히 용해된 것을 나타낸다.
실시예 30
실시예 29와 같은 방법으로 하기 조성의 정제를 제조한다:
mg
화합물 α락토스 모노하이드레이트전호화분녹말폴리비닐피롤리돈소디움 카복시메틸셀룰로스PEG 6000트윈 20 50690100258.18115.130248
2265.28
실시예 31
화합물 α의 경질 젤라틴캡슐
실시예 29의 조성에 상응하는 조성을 가지는 경질 젤라틴캡슐은 PEG 2000/트윈 20 혼합물을 약 60℃에서 용융시키고, 화합물 α를 거기에 용해시켜서 얻는다. 잔존하는 부형제를 혼합하고, 생성된 혼합물을 화합물 α의 용액과 함께 과립화한다. 수득된 과립을 체로 치고, 경질 젤라틴캡슐로 도입한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1의 소수성 N-설포닐인돌린 유도체를 가용화하기 위해서 물내에서 마이크로에멀션화 또는 에멀션화할 수 있는 무수 가용화/안정화 시스템에 있어서,
    상기 시스템은 친양쪽성 화합물, 비이온 친수성 계면활성제 및 친양쪽성과 계면활성이 모두 있는 비이온 친수성 화합물로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분을 포함하며, 상기 시스템은 친양쪽성 화합물의 혼합물과 비이온 친수성 계면활성제의 혼합물의 적어도 하나 또는 계면활성과 친양쪽성이 모두 있는 적어도 하나의 비이온 친수성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 무수 가용화/안정화 시스템.
    (화학식 1)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 시스템이 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에테르로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물과 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 시스템이 포화 폴리글리콜화 글리세리드로부터 선택된 친양쪽성 및 계면활성이 모두 있는 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 화합물, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    프로필렌 글리콜 및 평균분자량이 400-600 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물 및 부가적으로 HLB 값이 12-22 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제 및 선택적으로 디에틸렌 글리콜 에테르를 포함하며, 액체 형태인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    프로필렌 글리콜, 평균분자량이 400-600 사이인 폴리에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 에테르로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물 및 HLB 값이 12-22 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하며, 액체 형태인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    평균분자량이 600-2000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물 및 HLB 값이 12-22 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하며, 반고체 형태인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    평균분자량이 2000-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물 및 HLB 값이 12-22 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제를 포함하며, 반고체 형태인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    친양쪽성과 계면활성이 모두 있고, 지방산과 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 혼합물과, 지방산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르 혼합물을 포함하는 포화된 폴리글리콜화 글리세리드 유도체인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 화합물, 선택적으로 HLB 값이 12-22 사이인 하나 또는 그 이상의 비이온 친수성 계면활성제, 및 평균분자량이 600-10000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 글리콜-형 친양쪽성 화합물을 포함하며, 반고체 형태인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친양쪽성 화합물은 평균분자량 400-600 사이인 폴리에틸렌 글리콜로서 폴리에틸렌 글리콜 400인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친양쪽성 화합물은 평균분자량 600-2000 사이인 폴리에틸렌 글리콜로서 폴리에틸렌 글리콜 1000, 폴리에틸렌 글리콜 2000 또는 폴리에틸렌 글리콜 600/폴리에틸렌 글리콜 1500의 50/50 중량부의 혼합물인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  12. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친양쪽성 화합물은 글리콜 에테르로서 디에틸렌 글리콜 모노(C1-C4알킬) 에테르인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 디에틸렌 글리콜 모노(C1-C4알킬) 에테르는 상표명 트란스쿠톨을 포함하는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  14. 제 1 항, 제 3 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    친양쪽성과 계면활성이 모두 있는 화합물은 글리콜의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르 혼합물 및 상표명 겔루시르 44-14 또는 겔루시르 50-13의 혼합물인 것을 특징으로 하는 가용화/안정화 시스템.
  15. 수성매질내에서 마이크로에멀션화 또는 에멀션화할 수 있는 약학적 조성물은
    제 1 항에 따른 소수성 N-설포닐인돌린 유도체,
    제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 가용화/안정화 시스템,
    선택적으로 적당한 약학적 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    주사투약용 약학적 조성물은
    제 1 항에 따른 소수성 N-설포닐인돌린 유도체,
    선택적으로 제 9 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항의 부가적인 특징 을 나타내는 제 4 항에 따르는 가용화/안정화 시스템,
    적당한 약학적 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 약학적 부형제가 물 및/또는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 소수성 N-설포닐인돌린 유도체는 조성물의 1 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서,
    액체 형태의 경구투약용 약학적 조성물은
    제 1 항에 따른 소수성 N-설포닐인돌린 유도체,
    선택적으로 제 9 항, 제 11 항 또는 제 13 항의 부가적인 특징을 나타내는 제 5 항에 따르는 가용화/안정화 시스템을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서,
    반고체 형태의 경구투약용 약학적 조성물은
    제 1 항에 따른 소수성 N-설포닐인돌린 유도체,
    선택적으로 제 10 항, 제 11 항 또는 제 14 항의 부가적인 특징을 나타내는 제 6 항, 제 7 항 또는 제 8 항 중 어느 한 항에 따르는 가용화/안정화 시스템을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    상기 소수성 N-설포닐인돌린 유도체는 조성물의 15 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가용화/안정화 시스템 내에서 디에틸렌 글리콜 에테르는 조성물의 50 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가용화/안정화 시스템은 조성물의 4 중량%를 초과하지 않는 농도로 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제 15 항에 있어서,
    고체 형태의 경구투약용 약학적 조성물은
    제 1 항에 따른 소수성 N-설포닐인돌린 유도체,
    선택적으로 제 11 항 또는 제 14 항의 부가적인 특징을 나타내는 제 7 항 또는 제 8 항에 따르는 가용화/안정화 시스템,
    적당한 약학적 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가용화/안정화 시스템은 조성물의 12 중량%를 초과하지 않는 농도로 비이온 친수성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제 15 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 N-설포닐인돌린 유도체가 (2S)-1-[(2R,3S)-(5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐-설포닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복사미드인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제 19 항, 제 21 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 액체 형태의 경구투약용 약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 연질 젤라틴캡슐.
  28. 제 20 항, 제 21 항, 제 25 항 및 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 반고체 형태의 경구투약용 약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경질 젤라틴캡슐.
  29. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분체, 과립 또는 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1019997004983A 1996-12-05 1997-12-04 Ｎ-설포닐인돌린 유도체를 포함하는 약학적 조성물 KR20000069308A (ko)

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