CN1239887A - 含n－磺酰基二氢吲哚衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种能在水中乳化或微乳化的无水增溶/稳定体系，用来增溶下式所示疏水性的N－磺酰基二氢吲哚衍生物，该体系的特征在于：它含有一种或多种选自两亲性化合物、非离子亲水性表面活性剂和同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水化合物的成分，条件是所述体系包括至少一种由两亲性化合物与非离子亲水性表面活性剂组成的混合物，或者至少一种同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物。

Description

含N-磺酰基二氢吲哚衍生物的药物组合物
本发明涉及一种含有N-磺酰基二氢吲哚衍生物作为活性成分的新药物组合物。
具体的说，本发明涉及可肠胃外给药或者口服给药的药物组合物；该组合物含有下列通式的N-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羰基]吡咯烷-2-酰胺化合物的一个或多个异构体为活性成分：
Figure A9718030400061
上面的通式I化合物，在二氢吲哚的2，3位键上，实际上以顺反异构体形式存在。
按惯例，顺式异构体是指：式I化合物中，2-氯苯基和2-氨基甲酰基吡咯烷基羰基处在环的同侧。
相反，反式异构体是指：式I化合物中，2-氯苯基和2-氨基甲酰基吡咯烷基羰基的处在环的不同侧。
并且，式I化合物呈旋光异构体形式，这是因为如星号(*)所表示的不对称碳原子的存在。
上述提到的各种异构体，以及它们的混合物，均是式I的组成部分。
现在所讨论的这些N-磺酰基二氢吲哚衍生物是已知的化合物，并已经被记载在EP0526348专利申请中。这些化合物显示对加压素和催产素受体有亲和力，因此在治疗中枢神经体系疾病、心血管体系疾病和胃部疾病特别有用。
在这些异构体中，最能代表这一系列的是(2S)-1-[(2R，3S)-(5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羰基]吡咯烷-2-酰胺
Figure A9718030400071
该化合物在此称为“化合物α”。
这些式I化合物活性成分，尤其是化合物α，是高度疏水性产品；因此，在pH1.2-7.5范围的生理pH值条件下，它们极难溶于水介质。
现在，已经知道：如果药物物质以溶解形式存在于药物组合物中，这些物质会更好地被吸收。
然而，为了保持最大功效，可以从专用于这些物质的有机溶剂得到的增溶作用应该在水介质稀释药物组合物的过程中能维持(稳定)该分子的溶解状态。某些微乳化型制剂，可以使含有被溶解的疏水性药物物质的这样一种有机相和水相共存。
然而，当把它们引入到药物外壳如软胶囊中时，液体药物组合物要求不含水，因为明胶基质膜与含水配方不相容。
并且，为了使这样的硬明胶胶囊型或软明胶胶囊型药物可以应用，药物组合物的给药量应该减到最小。
诚然，为了使病人易于吞咽，这种药物外壳体积不宜太大。
已经有文献记载：为了配制能以硬明胶胶囊或软明胶胶囊给药的药物组合物，可以使疏水性特别强的药物物质增溶化。
为此目的，已经提出应用亲脂性基质如植物油或动物油，如果有必要，它们可组合润滑剂如脂肪、蜡或矿物油。
例如，在EP107085中告知一种由植物油和水溶性无水亲水相组成的油相的应用，其中的水溶性无水亲水相组成是：例如，分子量为300-20,000的聚乙二醇、丙二醇、甘油或它们的混合物。
类似地，GB 1,132,518记载了如下内容：含有溶解在苯甲酸苄酯中的活性成分的药物组合物，其基质组成为：苯甲酸苄酯和一种非离子亲水性表面活性剂如吐温80，和视具体情况而存在的矿物油或植物油，和助溶剂如聚乙二醇。
然而，众所周知，为了应用于有待引入到胶囊中的药物组合物而提出的基质，不管所结合的活性物质如何，都不能推广到所有药物。
作为证据，本发明的定向测试表明：式I的活性物质，特别是化合物α，不能或几乎不溶于油。
因此，对于现在所讨论的活性成分来说，现有技术所推荐用于增溶疏水性化合物的体系从一开始就是不适合的。
因此，开发一种含有浓式I疏水性化合物例如化合物α的无水和浓缩药物组合物，显得非常需要，具有非常重要的意义。
然而，已经证明：在没有疏水性油相存在的情况下，有可能制备出一种含有式I活性成分的能乳化或微乳化的无水药物组合物；该组合物有可能特别是以片剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分以溶解在一种自发微滴分散于水中的增溶/稳定体系中的形式存在。
因此，本发明的首要目的涉及一种能在水中乳化或微乳化的无水的增溶/稳定体系，用于增溶式I的N-磺酰基二氢吲哚衍生物；该体系包括一种或多种选自：两亲性化合物、非离子亲水性表面活性剂和同时具有两亲性质以及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物的组分。应该明白，所述体系至少包括一种两亲性化合物与非离子亲水性表面活性剂的混合物，或者包括至少一种同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物。
具体的说，本发明涉及一种如上所述的增溶/稳定体系，其中包括：
●一种或多种成分选自：二醇型两亲性化合物，即丙二醇、聚乙二醇和乙二醇醚(优选聚乙二醇和乙二醇醚)；该体系另外还包括一种或多种非离子亲水性表面活性剂。
●一种或多种具有两亲性质及表面活性剂性质的、选自饱和聚乙二醇化甘油酯(polyglycolysed glycerides)的化合物；另外，该体系还包括视具体情况而存在的一种或多种非离子亲水性表面活性剂；和视具体情况而存在的一种或多种二醇型两亲性化合物，即聚乙二醇。
本发明的增溶/稳定体系尤其涉及这样一种体系：包括至少两种不同的化合物，一种作为溶剂或两亲性增溶剂，另一种作为非离子亲水性表面活性剂。
然而，该体系可以组合两种以上化合物，例如若干作为两亲性助溶剂的化合物或者有若干非离子亲水性表面活性剂化合物。
同时可以想象，在至少有两种不同化合物的组合中，其中的任意一种化合物能够既作为两亲型溶剂又作为非离子亲水性表面活性剂发挥作用。
具体地，该增溶/稳定体系可以被局限于同时起着两亲性溶剂或增溶剂作用和表面活性剂作用的单一亲水性非离子化合物。
上面所述的两亲性溶剂通常选自二醇型化合物。
优选地，它们选自平均分子量约400-10000优选约400-2000的一种或多种聚乙二醇(PEG)。
另外，一种给定分子量的聚乙二醇可以单独应用，或者和一种或多种不同分子量的聚乙二醇混合使用。
本发明所用的聚乙二醇，根据其分子量，它们在室温下是液体或半固体。因此，根据所需要的增溶/稳定体系是液体或者是半固体，相应地选择合适的聚合物。
在本发明所优选的聚乙二醇中，可提到的例如：室温下为液体的聚乙二醇400或“PEG400”、聚乙二醇1000或“PEG1000”、聚乙二醇1500或“PEG1500”、聚乙二醇2000或“PEG2000”、聚乙二醇6000或“PEG6000”，以及重量比为50/50的聚乙二醇600或“PEG600”和聚乙二醇1500或“PEG1500”组成的混合物。除上面所指出的PEG400外，所有的这些聚乙二醇室温下均为半固体。
在本发明中，还可能应用一些特别的聚乙二醇衍生物，这些衍生物通过脂肪酸残基与聚乙二醇和甘油酯化得到。这类化合物室温下为半固体，由于构成它的脂肪链和聚乙二醇单元，其结构首先赋予它以两亲性质，使它能溶解式I的活性成分特别是化合物α；它还具有亲水性表面活性剂性质，从而当引入至水介质时能稳定该溶液。
这样的化合物选自饱和聚乙二醇化甘油酯，也就是说，化合物由脂肪酸和甘油的单酯、双酯和三酯，以及脂肪酸和聚乙二醇的单酯和双酯的混合物组成。在这些化合物中，最佳化合物应该是这样一些化合物：它们的熔点与体温接近，其亲水/亲脂平衡(通常称为“HLB”，根据GRIFIN体系[化妆品化学会志(J.Soc Cosm.Chem)1、311(1949)]该值表示分子中亲水性基团与亲脂性基团的比例)为12-22，优选12-18。
其中特别具有代表性的化合物是那些市售的商标为GELUCIRE44-14和GELUCIRE50-13产品。另外，业已发现GELUCIRE44-14对化合物α有良好的溶解性。在60℃时，用加入法(addition method)测定式I活性成分的溶解度为226mg/g。
本发明中，其它二醇型衍生物能用作溶剂或助溶剂，即具有溶解能力的两亲性化合物。这样的二醇衍生物选自乙二醇醚，通常是二乙二醇醚例如二乙二醇单(C1-C4烷基)醚。
在这些二乙二醇单醚中，优选市场上可供应的甲基醚和乙基醚，尤其是二乙二醇单乙醚。
这些产品可含有少量杂质，多数情况下是少量二醚和合成过程中产生的其它化合物。虽然如此，这些产品仍然可以这种形式被用来制备药物组合物。
商标为TRANSCUSTOL的产品，是一种非常纯的二乙二醇单乙醚，购自Gattefosse公司(法国)，构成本发明目的一种特别优选的乙二醇醚。
作为本发明增溶/稳定体系中的两亲性溶剂，这样的乙二醇醚可单独应用，或者优选与一种或多种低分子量聚乙二醇以任何比例组合应用；其中的低分子量是指如上所述的400-600，在此，该乙二醇醚作为助溶剂甚至作为辅助表面活性剂发挥作用。
对表面活性剂来说，通常选自HLB为12-22、优选12-18的非离子亲水性化合物。
这种类型的表面活性剂，可以是：例如，一种环氧乙烷/环氧丙烷共聚物如以PLURONICP94(HLB：13.5)和PLURONICP127(HLB：22)为商标的市售产品、一种聚乙氧基化蓖麻油如以商标CREMOPHOREL(HLB：13)出售的产品、一种非乙氧基化的聚山梨酸酯、一种乙氧基化的聚山梨酸酯例如吐温80(HLB：15)或mantanox80 DF或者商标为吐温20的聚山梨酸酯(HLB：16.5)、或者一种聚乙烯羟基硬脂酸酯例如商标为SOLUTOLHS15的聚乙烯羟基硬脂酸酯-660(HLB：13)。
另外，本发明所用的表面活性剂还可以是一种由这样的非离子亲水性表面活性剂组成的混合物，一种HLB值也为12-22、优选12-18的混合物。
作为优选的表面活性剂混合物，还可提到一种乙氧基化聚山梨酸酯与非乙氧基化聚山梨酸酯的混合物，该混合物的最终HLB值是12-22，优选12-18。例如一种吐温80(HLB：15)与以商标SPAN20出售的非乙氧基化聚山梨酸酯(HLB：8.6)的混合物。
在本发明的增溶/稳定体系中，通常优选的体系组成是：a)选自分子量为400-600的聚乙二醇的两亲性化合物，该体系另外包括非离子亲水性表面活性剂，和视具体情况而存在的二乙二醇醚；b)选自分子量为600-10000，例如600-2000或2000-10000的聚乙二醇的两亲性化合物，该体系另外包括非离子亲水性表面活性剂；c)选自饱和聚乙二醇化甘油酯的一种增溶/表面活性剂化合物，该体系视具体情况而定包含非离子亲水性表面活性剂。
作为优选的本发明增溶/稳定体系，可以想象该体系组成是：●  或者由PEG400和吐温80组成●  或者由PEG-400、TRANSCUTOL产品和吐温80组成●  或者由PEG-2000和吐温80组成●  或者由以重量比50/50混合的PEG600/PEG1500和吐温80组成●  或者由GELUCIRE44-14或GELUCIRE50-13商标的饱和聚乙二醇化甘油酯组成。
因此，本发明涉及一种能在水中乳化或微乳化的无水增溶/稳定体系，用于增溶式I的N-磺酰基二氢吲哚衍生物，该体系包括：●  一种或多种选自丙二醇和平均分子量为400-600的聚乙二醇(优选聚乙二醇)的二醇型两亲性化合物；和一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂；和视具体情况而存在的二乙二醇醚，从而该增溶/稳定体系以液体形式存在，●  或者包括：一种或多种二醇型两亲性化合物，所述化合物选自丙二醇、平均分子量为400-600的聚乙二醇和二乙二醇醚例如二乙二醇单(C1-C4烷基)醚，(优选聚乙二醇和二乙二醇醚)；和一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂，从而该增溶/稳定体系以液体形式存在，●  或者包括：一种或多种选自平均分子量为600-2000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物；和一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂，从而该增溶/稳定体系以半固体形式存在，●  或者包括：一种或多种选自平均分子量为2000-10000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物；和一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂，从而该增溶/稳定体系以半固体形式存在。●  或者包括：一种或多种具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物，这些化合物是饱和聚乙二醇化甘油酯，组成是脂肪酸与甘油的单酯、双酯和三酯的混合物，脂肪酸和聚乙二醇的单酯和双酯；和视具体情况而存在的一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂；和视具体情况而存在的一种或多种选自平均分子量为600-10000例如600-2000或2000-10000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物；这样该增溶/稳定体系以半固体形式存在。
如上所述，本发明的增溶/稳定体系有利地被用于溶解式I化合物，从而形成可以稀释或分散在水介质中的组合物。
在这样的增溶/稳定体系中，包括一种或多种两亲性试剂例如丙二醇、低分子量的聚乙二醇、二乙二醇醚或它们的混合物，还包括一种非离子亲水性表面活性剂，可以在假三元相图上确定各种成分的合适比例，从而预测由式I化合物和本发明增溶/稳定体系组成的组合物在水介质中的特性。
附图1和2就代表上面所述的图，其中：a)图1表示由在本发明增溶/稳定体系中浓度为20mg/ml的化合物α组成的组合物的特性变化图，其中的增溶/稳定体系例如PEG400/TRANSCUTOL产品和吐温80的混合物，b)图2表示由在类似图1增溶/稳定体系中浓度为60mg/ml的化合物α组成的组合物的特性变化图。
在这些图中，如箭头所示方向，水、增溶剂和稳定剂的浓度从0增加到100％。
从图1中特别可看出，增溶剂/化合物α混合物的相对重量比和稳定剂的相对重量比确定了均相区“A”和相应于低浓度表面活性剂的多相区“B”。
多相区“B”的正切线体现为直线“d”，从顶点“水100％”划出，决定了对边的“P”点，该点表示增溶剂/化合物α和作为补充成分存在的稳定剂或表面活性剂组成的无水混合物。
在“P”点之上，即增加表面活性剂的浓度，有可能在水中稀释这些无水混合物，因为相应于这些表面活性剂浓度的直线“d”，即这条代表表面活性剂稀释途径的直线不会切割多相区“B”。
在这种情况下，有可能获得一种疏水活性成分的纯有机制剂，其特性变化类似真正的溶液，能无限稀释在水中。
因此，相对直线“d”的上部区域“A”，限定增溶/稳定体系，可能形成化合物α的浓溶液。
这些高度稳定性溶液能够在水存在下提供微乳状液，该乳状液在药物组合物的常用温度范围内能保持稳定。
在这些浓溶液中，如图1所示，当两亲性增溶剂是PEG400/TRANSCUTOL产品混合物、稳定剂是吐温80时，化合物α的量可达到20mg/ml。
另一方面，如果增加式I活性成分特别是化合物α的比例，同时减少稳定剂比例，如图2所示，首先多相区即“B′”变大，其次稀释在水中的直线“d′”切割多相区。
因此，制备可稀释的化合物α的浓溶液时(本发明增溶剂/稳定剂体系中的化合物α)需要大量稳定剂(大于20％)，这样的量不宜应用在药物中。
化合物α的浓溶液，其稀释线切割多相区“B′”，不再能完全稀释，但是能分散在水介质中，即当分散在水中时，浓溶液自发形成细度有差异的乳液。
令人惊奇的是，已经发现：性质完全相同的浓缩分散液(B区或B′区)，尽管它们含有的表面活性剂浓度比可稀释浓缩液低，但它们显示与可稀释浓缩液类似的性质，因为它们均导致膜穿透性的改善从而导致式I化合物特别是化合物α经上皮通过率相同程度的增加。
因此，该可供选择的替代方案允许较大的弹性，因为为了获得特别有利的浓缩液，不必仅仅考虑能够产生可微乳化溶液的体系。
通过这种方式，式I活性成分的浓度可以大大提高。
对于含有化合物α的水分散溶液来说，活性成分的浓度可以增加到60mg/ml，也就是说浓度比能在水中稀释的溶液浓度高3倍。
并且，应该注意到：即使对于水分散溶液，这些也显示出良好的水耐受性，因为它们实际上能加入同样重量的水而保持完全均相。当把这些溶液引入到软明胶胶囊用于制备药剂形式时，这种性质是非常有用的，因为已经知道内容物和外壳的交换可在制备期间发生。
因此，当水立刻加入到溶液中时不必担心该溶液会发生相分离，因为交换量小于10％。在含有直至5％甘油的溶液中也观察到均匀性保持的相同特征，当用该三醇制备药物组合物的特定方法就是这种情况。干燥之后，重新得到起始溶液，即这些变化并没有改变它们的性质。
本发明的增溶/稳定体系能够溶解式I中疏水性活性成分，因此可用于把这些活性成分引入到药物组合物中。
因此，本发明的另一个主题涉及一种药物组合物，该组合物在水介质中能够微乳化或乳化，包括：●  式I的疏水性活性成分●  如上所述的增溶/稳定体系●  视具体情况而存在的合适药物赋形剂或载体。
具体的说，本发明涉及一种注射用药物组合物，包括：●  式I的疏水性活性成分●  液体形式的增溶/稳定体系，其组成是：一种或多种选自丙二醇、平均分子量为400-600的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物，和一种或多种HLB为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂如吐温80，和视具体情况而存在的二乙二醇醚例如TRANSCUTOL●  合适的药物载体。
合适的药物载体必须理解为水或者生理学上可接受的酮衍生物，已经证明：式I的活性成分尤其是化合物α特别能溶解在这些有机化合物中。
由于这个原因，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，优选商标为KOLLIDON 12PF或者KOLLIDON 17PF出售的聚乙烯吡咯烷酮，是精选的酮衍生物，用来进一步增加注射组合物中式I活性成分的溶解性。
通过这种方式，可制备注射给药的药物组合物，这些组合物的浓度不超过10mg/ml，即1％重量的式I化合物。
例如，这样的组合物可含有2-6mg/ml的化合物α。
这些组合物还可包括非离子亲水性表面活性剂例如吐温80，其浓度不超过最终组合物重量的4％。
已经证明这些等渗组合物生理上稳定，可在生理盐水或含葡萄糖的生理盐水中稀释。
根据它的另一个性质，本发明涉及一种口服的液体药物组合物，包括：●  式I的疏水性活性成分●  液体形式的增溶/稳定体系，组成是：一种或多种选自丙二醇、平均分子量为400-600的聚乙二醇和二乙二醇醚(优选聚乙二醇和二乙二醇醚)的二醇型两亲性化合物；和一种或多种HLB为12-22、优选12-18的非离子亲水表面活性剂，例如吐温80或商标为PLURONICP94的产品。
通常的说，一种或多种低分子量即分子量约400-600的聚乙二醇被用于这样的口服组合物中。优选的聚乙二醇是PEG400。
当应用这样的聚乙二醇时，常常组合一种或多种二乙二醇醚如甲基醚或乙基醚。虽然如此，二乙二醇单乙基醚推荐为优选的二乙二醇醚，即商标为TRANSCUTOL的产品。
虽然可应用这些聚乙二醇醚，但其浓度优选不超过最终组合物重量的50％，最好是不超过最终组合物重量的20％。
至于非离子亲水性表面活性剂，优选HLB为15或接近15的化合物，通常选择的浓度不超过最终组合物重量的20％，优选不超过12％。在这方面，吐温80是供本发明精选的表面活性剂。
因此，特别优选的本发明增溶/稳定体系是PEG 400/TRANSCUTOL/吐温80混合物。
形成的本发明组合物是以均质的和透明的液体形式存在。由于它们的无水特点，可以含有高浓度的式I活性成分，有可能这些浓度高达150mg/ml或者15％重量，特别是60mg/ml或6％重量的化合物α。
由于这个原因，可以应用小的给药剂量，例如0.5ml含有30mg的同样活性成分。
这些药物组合物，自发的分散在水介质中，能够接受水而不发生相分离，因此能放置在软明胶胶囊类明胶胶囊中。
而且，已经证明这些口服的液体药物组合物能够增加经上皮转移速度，还能增加式I活性成分的生物利用度。
根据它的另一个性质，本发明涉及一种口服的半固体药物组合物，包括：●  式I的疏水性活性成分，通常其浓度不超过组合物重量的15％，●  一种半固体增溶/稳定体系，包括：
   一种或多种选自平均分子量为600-2000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物；和一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂；
或者包括：一种或多种选自平均分子量为2000-10000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物，和一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂；这样如此形成的增溶/稳定体系是半固体状态；
或者包括：一种或多种同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物，该化合物是饱和聚乙二醇化甘油酯，其组成是：脂肪酸和甘油的单酯、二酯和三酯以及脂肪酸和聚乙二醇的单酯或双酯的混合物；和视具体情况而存在的一种或多种HLB值为12-22、优选12-18的非离子亲水性表面活性剂；和视具体情况而存在的一种或多种选自平均分子量为600-10000例如600-2000或2000-10000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物。
通常的说，在口服组合物中，应用一种或多种分子量为600-2000的聚乙二醇。
在这方面，PEG1000、PEG2000、PEG6000或者重量比为50/50的PEG600/PEG1500混合物是本发明优选的两亲性试剂。
在各种聚乙二醇混合物中，可能应用小部分这些多聚物，这些物质在上面所设范围之外，与上述范围包含的聚乙二醇组合使用。
然而，这些聚乙二醇的选择须使得到的口服组合物特别是于粘性方面与例如用于制备软明胶胶囊组合物的填充设备相适应。
关于非离子亲水性表面活性剂，优选HLB接近15的化合物。在这方面，吐温80为本发明可供选择的表面活性剂。
然而，这种表面活性剂加入到半固体组合物中，其浓度不超过20％重量，优选不超过12％。
因此，所优选的助溶剂/稳定体系组成是：PEG1000和吐温80；或者重量比为50/50的PEG600/1500混合物以及吐温80或者PEG2000和吐温80。
而且，选择室温下为固体并且为蜡状稠度的聚乙二醇化甘油酯以便使它们的熔点接近体温。
在这方面，商标为GELUCIRE44-14和GELUCIRE50-13的产品组成精选的聚乙二醇化甘油酯混合物，因为它们的熔点分别是44℃和50℃。它们含有脂肪酸链、聚乙二醇单元和它们有利的亲水表面活性剂性质(HLB分别为14和13)赋予它们两亲特性。
对于上述口服液体药物组合物，由于式I活性成分在这种聚乙二醇化甘油酯混合物中有高度溶解性，有可能半固体药物组合物以小剂量给药。
并且，在实验测试期间已经观测到：GELUCIRE 44-14特别能增加膜通透性，化合物α经上皮转移的速度比引入到软明胶胶囊中的本发明液体组合物得到的化合物α速度高约两倍。
类似地，生物利用度观测到有非常显著的改进，该改进类似于采用本发明软明胶胶囊液体组合物所记录的改进。
结果，本发明的另一个主题涉及一种药物软明胶胶囊，其含有如上所述的口服液体药物组合物，即含有式I疏水性活性成分和增溶/稳定体系。
本发明药物组合物，如上所述，含有作为增溶/稳定体系的饱和聚乙二醇化甘油酯，该组合物在高温下是液体状态，然后冷却固化。因此，这些无水的液体组合物可在高温下引入到硬明胶胶囊中，最后形成半固体药物组合物。
因此，本发明的另一个主题涉及一种药物明胶胶囊，其含有如上所述的用于口服的半固体药物组合物。
本发明的药物组合物可以通过传统的方式制备，即：把式I活性成分溶入到所选择的溶剂或增溶剂中，再加入非离子亲水性表面活性剂，上述各种成分是液体状态。
因此，如果需要，可以加热上述增溶/稳定体系，直至得到液体混合物为止。
当聚乙二醇的分子量大于600或者应用脂肪酸与甘油的单酯、双酯和三酯以及脂肪酸与聚乙二醇的单酯或双酯的混合物，特别是应用GELCIRE44-14和GELUCIRE50-13时，加热过程是特别合适的。
本发明药物组合物也可为固体状态例如粉剂、粒剂或者片剂。
因此，本发明的另一个主题涉及用于口服的固体药物组合物，包括：●  式I的疏水性活性成分，其浓度通常不超过组合物重量的15％●  增溶/稳定体系，包括：
一种或多种选自平均分子量为2000-10000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物，和一种或多种HLB值为12-22、优选值为12-18的非离子亲水性表面活性剂；
或者包括：一种或多种同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物，该化合物是饱和聚乙二醇化甘油酯，其组成是：脂肪酸和甘油的单酯、双酯和三酯以及脂肪酸和聚乙二醇的单酯和双酯的混合物；还有视具体情况而存在的一种或多种HLB值为12-22、优选值为12-18的非离子亲水性表面活性剂；和视具体情况而存在的一种或多种选自平均分子量为600-10000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物；●  合适的药物赋形剂或载体。
对于半固体药物组合物来说，本发明的固体药物组合物包括优先选自HLB值接近15的化合物的表面活性剂。在这方面，吐温20或80是能达到本发明目的的特别优选的表面活性剂。
该表面活性剂引入到固体组合物的浓度不超过组合物重量的20％，优选不超过12％。
此外，合适的赋形剂被加入所选择的活性成分和增溶/稳定体系中。
这样的赋形剂可以选自例如：乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。
因此，本发明还涉及口服的固体药物组合物，所述组合物以粉剂、粒剂或片剂形式存在。
可以用不同的方法制备本发明的固体药物组合物，例如通过应用下列步骤的一种，从下列已经选择的成分开始：
a)将包括活性成分在内的所有成分以粉末形式混合；熔化饱和的聚乙二醇化甘油酯或者聚乙二醇/表面活性剂混合物；将得到的被熔化的混合物与粉末一起进行制粒，再把得到的粒状物过筛，
或者b)熔化所述的聚乙二醇甘油酯或者聚乙二醇/表面活性剂混合物；活性成分与被熔化的混合物一起进行制粒，过筛得到的颗粒，并与剩下的赋形剂混合，
或者c)熔化所述的聚乙二醇甘油酯或者聚乙二醇/表面活性剂混合物；活性成分溶解在该熔化的混合物中；混合剩下的赋形剂；所述赋形剂混合物与上述熔化的混合物一起制粒，然后过筛得到的颗粒。
上面所述的方法中，其中的一个步骤在于：得到从活性成分与被熔化的聚乙二醇甘油酯或者被熔化的聚乙二醇/表面活性剂形成的混合物，所述混合物视具体情况而定包括其它赋形剂。
目前，有可能通过把这种混合物加入到软明胶胶囊中，从而用这种混合物来制备半固体药物组合物。
然而，下列方法是优选的：应用得到的颗粒(上面的方法a)或c))或者由颗粒和赋形剂组成的混合物(上面的方法c))来制备硬明胶胶囊、粉剂或片剂。
因此，通过直接应用所述颗粒或者由颗粒和赋形剂组成的混合物，将其加入到硬明胶胶囊中制备硬明胶胶囊剂型口服组合物。
类似地，为了得到口服粉剂，可以磨碎这些颗粒或者颗粒与赋形剂的混合物，把得到的粉末分发到小袋中。
另外，如有必要可以通过直接压制所述颗粒或者颗粒与赋形剂的混合物制备片剂。
然而，意外的注意到：关于制成片剂，上述方法c)比方法a)和b)更优越，因为方法c)得到的片剂显示出更好的溶解动力学特性。
实际上，应用方法c)得到的片剂，在pH＝1.2的含水混合物中，37℃时进行15分钟溶解试验后显示活性成分100％的溶解；而应用方法a)或者方法b)得到的含有相同量活性成分的片剂，经60分钟后，也只有不到50％活性成分溶解。
本发明组合物的特性和优点，将从下面实施例得到说明。I.   化合物α的经肠上皮通过率的评价
在Crist.Rev.Ther.Drug Carrier System 8(4)，105-330，1991中记载了一种来源于结肠的永生人细胞系“Caco-2”，本实验即应用该细胞系。这些细胞的特点是：在培养物中分化，重新形成一种肠上皮模型，把这些细胞用作研究分子通过肠上皮通过率的模型，结果，来评价它的肠吸收。
把这些Caco-2细胞接种到包有胶原的多微孔聚碳酸酯的过滤器中。过滤器上形成的细胞单层有可能隔开基本腔室(模仿血流)的顶室(模仿肠腔)。
把含有所研究化合物的组合物置于顶室侧面，分散或溶解在Hank’s培养基中的化合物，通过测量基本腔室表观动力学来评价该化合物越过细胞屏障的通过率。这些pH＝7.4的水介质，具有下列组成：NaCl＝8.0g/l；KCl＝0.4g/l；CaCl2＝O.19g/l；MgCl2＝0.1g/l；MgSO4＝0.1g/l；Na2HPO4＝0.09g/l；KH2PO4＝0.06g/l；NaHCO3＝0.35g/l；葡萄糖＝1g/l；酚磺肽＝0.01g/l。
然后，确定穿透系数P(单位：厘米/秒)，该系数表示分子穿透膜通道的速度，即：
P＝da/dt.A.Co
其中：
da/dt＝跨细胞单层的所测试化合物的变化量作为时间的函数(mol/s)
A＝单层表面积(cm2)
Co＝所测试化合物的起始浓度(mol/l)
还有可能把这些结果表达为所转移的测试化合物的百分数。
首次系列测试
测试具有下列配方的一种注射用组合物(此后称组合物A)
                          ％重量
化合物α                                          0.4
PEG400                      7.49
聚乙烯吡咯烷酮              1.87
吐温80                      1.98
水                        足量至100
该组合物与顶室中的对照组合物相比，一种对照组合物是阿拉伯胶中化合物α的100μ摩尔悬浮液(组合物I)，另一种对照组合物是同样的化合物α以同样浓度溶解在二甲亚砜中(组合物II)。
得到下列结果：
组合物             每小时转移的％化合物α
 I                      1.2±0.6
 II                     6.5±0.4
 A                      10.5±0.5
上述结果表明：与对照组合物相比，化合物α的经上皮通过率有明显提高。
第二系列试验
在下列所测试的口服组合物中，所研究的化合物是化合物α。应用下面的组合物，这样化合物α以50μ摩尔的量在Hank溶液中培养。
a)可稀释的无水浓缩组合物
组合物          C        D        E
化合物α                  2％      2％       2％
PEG400         89％      -      33.5％
TRANSCUTOL    -       89％    55.5％
吐温80          9％      9％       9％
b)可分散的无水浓缩组合物
组合物          F       G
化合物α                    6％     6％
PEG400          33％    33％
TRANSCUTOL    55％    55％
吐温80           -       6％
PLURONICP94    6％     -
上述组合物C-G在Hank介质中被稀释(组合物C-E)或者被分散(组合物F-G)。
通过对比，同时还评价对照组合物的化合物α通过率，即：化合物α以相同浓度溶解在二甲亚砜(组合物II)中，然后分散在Hank介质中，或者化合物α(组合物III)悬浮在Hank介质中，还对下列配方的不含有表面活性剂的组合物的化合物α通过率进行评价：
组合物IV
化合物α                       6％
PEG400            35％
TRANSCUTOL      59％
在悬浮的对照组合物(组合物III)中，化合物α的穿透系数规定为1，根据这个标准来表达其它系数。
得到下列结果：
                                  组合物
相对于该标准的穿透系数         对照物                  可稀释                 可分散
    II    III      C      D      E       F     G     IV
   8.33±0.78    1±0.16     10.8±1.1     10.4±1.2    10.8±1.0   10.8±1.0   14.2±1.2    5.08±1.2
上述结果表明：在这些所研究的组合物中，与溶解在二甲亚砜中的溶液(组合物II)相比，不含表面活性剂的配方(组合物IV)并不增加通过率。尽管如此，与悬浮液中的对照物(组合物III)相比，可以观察到通过率的增加。当含有表面活性剂的配方与悬浮剂中的配方(组合物III)相比，增加尤其明显，因为通过率至少增加9倍。另外，应该注意到：●  所测试的两种助溶剂PEG400或PEG400/TRANSCUTOL产品，存在于可稀释的制剂中，从经上皮通道的观点，这两种助溶剂没有区别。●  具有实际上可分散并且不完全能稀释的制剂的事实并未显现区别。●  表面活性剂的存在能有利地影响通过率，因为其穿透系数至少比不含有表面活性剂组合物(组合物IV)高两倍。表面活性剂的这种有利影响与它的稳定和/或促进作用有关。第3系列测试测试本发明中能用于软明胶胶囊的组合物H，即：
    组合物H化合物α                                    21mgPEG400                  294mgTRANSCUTOL             21mg吐温80                   14mg
                    350mg上述组合物与下列具有类似浓度化合物α但不包括在本发明中的组合物相对照：组合物V：化合物α悬浮在Hank培养基中组合物VI：化合物α溶解在二甲亚砜中然后引入到Hank培养基中组合物VII：(能够用于明胶胶囊中)：
 化合物α                            20.00mg
 改性玉米淀粉        131.45mg
 乳糖一水合物
 (超细晶体)          311.75mg
 滑石                  9.60mg
 无水硅胶               2.4mg
 硬脂酸镁              4.80mg
                     480.00mg
应用上述组合物使化合物α以100μmol的量在Hank溶液中培养。
在6小时内，相对于转运到基室侧的化合物α确定百分比，把组合物V(悬浮液)的结果确定为1，相对于该结果表示上述结果。得到的结果为：组合物       百分比V           1.0±0.4VI         10.1±0.8VII         2.8±0.3H          11.2±0.7
上述结果表明：与化合物α的悬浮液(组合物V)相比，组合物VI、VII和H能提高化合物α的通过率。
然而，能用于明胶胶囊的组合物VII所带来的提高远远小于在二甲亚砜帮助下能溶解的组合物VI所带来的提高。能用于软明胶胶囊的组合物H能使通过率非常明显的提高，甚至比溶于二甲亚砜中化合物α溶液(组合物VI)所观察到的提高还要明显。
另外，它们还验证了一个事实：溶解步骤对化合物α的经上皮通过率具有决定性影响，并且，该表面活性剂当维持在溶解状态时显示有增加吸收的作用第4系列测试
在Caco-2细胞上应用下面的组合物，所用的量是：37℃下，化合物α以100μmol的量在加有牛黄胆酸和磷脂的Hank溶液中培养。
这样，与本发明的液体组合物J相对照，测试本发明的半固体组合物L、M和N以及不包括在本发明中的组合物K，即：
组合物     J     K     L     M     N
化合物αPEG400PEG600PEG1500GELUCIRE44-14TRANSCUTOL吐温80     6％83.9％---6.1％4.0％     6％-47％47％---     6％-45％45％--4％     6％---94％--     12％---88％--
把参考组合物J的穿透系数确定为1，相对于该参考组合物表示其它系数。得到下列结果：
              组合物
穿透系数    J1    K0.67    L0.98      M1.9    N2.45
这些结果表明：当组合物中存在表面活性剂(此处是吐温80)时，与50/50的PEG600/PEG1500混合物(组合物L)相比，PEG400的通过率并不改变在CaCo-2细胞上测得的穿透系数。
另外，已经观察到：对于以GELUCIRE44-14产品为基础的组合物M和N，其经上皮转移速度约比能用于软明胶胶囊的组合物J高两倍。
甚至出现下列结果：对于GELUCIRE44-14产品还有改进的余地，该产品有高浓度的化合物α，还能提高Cacao-2细胞的膜通透性。
根据上述对这些Cacao-2细胞进行的所有测试，特别可以得出结论：与参考组合物相比，本发明的组合物能提高膜通透率，并对膜没有破坏作用。II、含有化合物α的软明胶胶囊的溶解动力学
对于含有21mg化合物α的软明胶胶囊，测定了其溶解的动力学，这些胶囊含有350mg组合物H；与之进行比较的是硬明胶胶囊，其干燥状态含有20mg的化合物α，并含有480mg的组合物VII。
进行溶解的条件如下：温度37℃，在pH＝1.2的盐酸中，搅拌速度是100转/分。
结果显示：与硬明胶胶囊相比，软明胶胶囊的溶解动力学有显著提高。具体地说，打开软明胶胶囊，7分钟后，观察到化合物α完全溶解；而对于硬明胶胶囊，15分钟后也只达到65％的溶解。上述结果如图3所示。
而且，如果过滤软明胶胶囊的溶解介质，发现全部化合物α以＜0.2微米微分散形式存在。
应用GELUCIRE44-14产品中化合物α的配方进行类似的测试，显示其转运速度比组合物VII配方高约两倍。III、狗体内测试
在狗口服20mg化合物α后，进行血浆分析，其中的化合物α以组合物H的形式引入到软明胶胶囊中，或者以组合物VII的形式引入到硬明胶胶囊中。
与硬明胶胶囊相比，口服含有组合物H的软明胶胶囊导致下列结果：● 血浆水平变化量的降低● 相对生物利用度增加3-4倍● 最大浓度(Cmax)增加3倍IV、人体内试验
将可微分散的液体组合物H与另外两种引入到硬明胶胶囊中具有同样化合物α浓度的配方相比较。其中一种配方含有微粒化活性成分，另外一种含有非微粒化活性成分。
为此，对24位服用100mg化合物α的健康男性志愿者进行临床试验：1)空腹服用由非粒化化合物α制成的组合物VII的明胶胶囊(A组)2)空腹服用由微粒化化合物α制成的组合物VII的明胶胶囊(B组)3)服用由微粒化化合物α制成的组合物VII的明胶胶囊，同时进食(C组)4)空腹服用含有组合物H的软明胶胶囊(D组)
服药0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、24、48和72小时后，再进行血液测试。然后，记录化合物α的最大浓度(Cmax)，同时记录由化合物α浓度作为时间的函数所确定的曲线下的面积(AUC)。
将A组的结果当作1，这些结果表示如下：组别  Cmax       AUC   Cmax值比例   AUC值比例
 (ng/ml)   (ng.h/ml)A     5.50      39.47      1           1B     23.26     93.45     4.2         2.4C     38.12     142.46    6.9         3.6D     121.31    231.16    22.1        5.9上述结果表明：组合物H的生物利用度有非常大的提高，即：● Cmax增大21倍● 相对生物利用度增大5倍有利于本发明的组合物。
下列非限制性实施例表明本发明药物剂型的制备：实施例1
化合物α的注射性组合物
制备一种下列配方的注射组合物：
                    ％重量化合物α                                    0.4PEG400                   7.49PVP KOLLIDON12 PF      1.87吐温80                 1.98注射用的水             足量至100通过应用下列方法：
把50份含25％水的PVP KOLLIDON 12 PF和50份PEG400混合，组成一种含12.5％PVP KOLLIDON12 PF、37.5％水和50％PEG400的溶剂，这样制备了用于增溶化合物α的溶剂。
每克上述增溶溶剂中加入26mg化合物α。取出0.2g该混合物，在搅拌下加入0.026克吐温80，然后引入1.074克注射制剂用水，室温下使得到的混合物均相化。实施例2
化合物α的软明胶胶囊
得到含有下列配方组合物的软明胶胶囊：
                   ％重量化合物α                                     6PEG400                  83.9TRANSCUTOL             6.1MONTANOX80 DF           4应用下列步骤：
首先制备增溶/稳定体系：
                  ％重量PEG400                89.25TRANSCUTOL           6.5MONTANOX 80 DF       4.25
在室温、机械搅拌下，每克最终组合物中加入60mg化合物α。
增溶之后，所形成的组合物被引入到软明胶胶囊中。实施例3
化合物α的硬明胶胶囊
制备含有下列配方组合物的硬明胶胶囊：
                 ％重量化合物α                                 6GELUCIRE44-14        94通过应用下列方法：
控制温度(约55℃)，用机械搅拌把化合物α直接溶解在GELUCIRE44-14产品中。
溶解之后，把得到的组合物引入到硬明胶胶囊中，然后冷却。实施例4化合物的硬明胶胶囊
制备含有下列配方组合物的硬明胶胶囊：
                      ％重量
  化合物α                                 6
  PEG600                 45
  PEG1500                45
  吐温80                4通过应用下列方法：
在55℃下，把PEG600和PEG1500以50/50重量比混合，搅拌直至均相为止。
每100克PEG600/PEG1500混合物加入42克吐温80产品从而形成在PEG600/PEG1500混合物中浓度为4％的吐温80溶液。
在55℃下搅拌混合物直至达到均相为止，然后在55℃下，把化合物α直接引入到得到的增溶/稳定体系。
通过上述实施例2-4所述的方法，制备含有下列配方组合物的软明胶胶囊或硬明胶胶囊。下列百分比是相对于最终组合物重量的重量百分比：实施例5
化合物α                              12.5％
PEG2000               79.5％
吐温20                 8％实施例6
化合物α                              12.5％
PEG2000               79.5％
吐温80                 8％实施例7
化合物α                              12.5％
PEG2000               79.5％
吐温80/SPAN20(69/31) 8％实施例8
化合物α                              12.5％
PEG2000               75.5％
吐温20                12％实施例9
化合物α                              12.5％
PEG2000               75.5％
吐温80                12％实施例10
化合物α                             12.5％
PEG2000                  75.5％
吐温80/SPAN20(69/31)   12％实施例11
化合物α                                    12.5％
PEG2000                  75.5％
GELUCIRE44-14            12％实施例12
化合物α                                    12.5％
PEG2000                  75.5％
GELUCIRE50-13            12％实施例13
化合物α                                    12.5％
GELUCIRE44-14          87.5％实施例14
化合物α                                    12.5％
吐温80                    8％
GELUCIRE44-14          79.5％实施例15
化合物α                                    12.5％
吐温80                   12％
GELUCIRE44-14          75.5％实施例16
化合物α                                    12.5％
GELUCIRE50-13           87.5％实施例17
化合物α                                     12.5％
吐温80                     8％
GELUCIRE50-13           79.5％实施例18
化合物α                                     12.5％
吐温80                    12％
GELUCIRE50-13           75.5％实施例19
化合物α                                           6％
PEG400                      90％
吐温80                     4％实施例20
化合物α                                           6％
PEG400                      90％
PLURONICF127               4％实施例21
化合物α                                           6％
PEG400                      74％
PLURONICF127              20％实施例22
化合物α                                          15％
PEG400                     81％
PLURONICF127              4％实施例23
化合物α                                        15％
PEG400                     65％
PLURONICF127             20％实施例24
化合物α                                     12.5％
PEG2000                  67.5％
吐温80                   20％实施例25
化合物α                                     12.5％
PEG2000                  71.5％
吐温20                   16％实施例26
化合物α                                     12.5％
PEG2000                  71.5％
吐温80/SPAN20(69/31)   16％实施例27化合物α的片剂得到具有下列配方的片剂：
              mg         重量百分比化合物α                      50           2.21乳糖一水合物      690          30.46预凝胶淀粉        1002         44.23聚乙烯吡咯烷酮    58.18        2.57羧甲基纤维素钠    115.1        5.08GELUCIRE44-14   350          15.45
              2265.28      100通过应用下列步骤：
在约60℃下熔化GELUCIRE44-14产物，然后把化合物α溶解其中。然后混合剩下的赋形剂，得到的混合物与化合物α的溶液一起制粒。过筛并压制得到的颗粒。实施例28
化合物α的硬明胶胶囊
通过在60℃下熔化GELUCIRE44-14然后在其中溶解化合物α获得与实施例27相同配方的硬明胶胶囊。混合剩余的赋形剂并且所获得的混合物与化合物α的溶液一起制粒。筛分并且将所得到的颗粒加入到硬明胶胶囊中。实施例29
化合物α的片剂
获得配方如下的片剂
    mg     ％重量
  化合物α乳糖一水合物预凝胶淀粉聚乙烯吡咯烷酮羧甲基纤维素钠PEG2000吐温20     50690100258.18115.130248     2.2130.4644.232.575.0813.332.12
  2265.28     100
通过下述方法：
在约60℃熔化混合物PEG 200/TWEEN20随后在其中溶解化合物α。
混合剩余赋形剂并将所形成的混合物与化合物α的溶液一起制粒。筛分所获得的颗粒并且压制。
在37℃下，pH＝1.2的含水混合物中，应用得到的片剂进行溶解试验。结果表明：15分钟后化合物α完全溶解。实施例30应用实施例29的步骤，制备下列配方的片剂：
                mg化合物α                          50乳糖一水合物        690预凝胶淀粉          1002聚乙烯吡咯烷酮      58.18羧甲基纤维素钠      115.1PEG600              302吐温20            48
                2265.28实施例31化合物α的硬明胶胶囊
通过在约60℃下熔化PEG2000/吐温20混合物，然后在其中溶解化合物α，得到具有与实施例29相同配方的硬明胶胶囊。混合剩下的赋形剂，然后把得到的混合物与化合物α的溶液一起制粒。过筛得到的颗粒，将其引入到硬明胶胶囊中。

Claims (29)

1、能在水中乳化或微乳化的无水增溶/稳定体系，用于增溶下列通式的疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物：其特征在于：它含有一种或者多种选自两亲性化合物、非离子亲水性表面活性剂和同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物的成分，条件是所述体系含有至少一种两亲性化合物与非离子亲水性表面活性剂的混合物，或者含有至少一种同时具有表面活性剂性质及两亲性质的非离子亲水性化合物。
2、根据权利要求1所述的增溶/稳定体系，其特征在于：它含有一种或多种选自丙二醇、聚乙二醇和乙二醇醚的二醇型两亲性化合物，该体系还含有一种或多种非离子亲水性表面活性剂。
3、根据权利要求1所述的增溶/稳定体系，其特征在于：它含有一种或多种同时具有表面活性剂性质及两亲性质的、选自饱和聚乙二醇化甘油酯的非离子亲水性化合物；该体系视具体情况而定包括一种或多种非离子亲水性表面活性剂；和视具体情况而定包括一种或多种二醇型两亲性化合物。
4、根据权利要求1或2所述的增溶/稳定体系，其特征在于：该体系为液体，含有一种或多种二醇型两亲性化合物，这些化合物选自丙二醇和平均分子量为400-600的聚乙二醇；该体系还包括一种或多种HLB值为12-22的非离子亲水性表面活性剂，以及视具体情况而定包括二乙二醇醚。
5、根据权利要求1或2所述的增溶/稳定体系，其特征在于：该体系为液体，含有一种或多种二醇型两亲性化合物，这些化合物选自丙二醇、平均分子量为400-600的聚乙二醇和二乙二醇醚；该体系还包括一种或多种HLB值为12-22的非离子亲水性表面活性剂。
6、根据权利要求1或2所述的增溶/稳定体系，其特征在于：该体系为半固体，含有一种或多种选自平均分子量为600-2000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物；该体系还包括一种或多种HLB值为12-22的非离子亲水性表面活性剂。
7、根据权利要求1或2所述的增溶/稳定体系，其特征在于：该体系为半固体，含有一种或多种选自平均分子量为2000-10000的聚乙二醇的二醇型两亲性化合物；该体系还包括一种或多种HLB值为12-22的非离子亲水性表面活性剂。
8、根据权利要求1或3所述的增溶/稳定体系，其特征在于：该体系是半固体，含有一种或多种同时具有两亲性质及表面活性剂性质的非离子亲水性化合物，它们是饱和聚乙二醇化甘油酯衍生物，其组成为脂肪酸和甘油的单酯、双酯和三酯以及脂肪酸和聚乙二醇的单酯或双酯的混合物；该体系视具体情况而定含有一种或多种HLB值为12-22的非离子亲水性表面活性剂，和视具体情况而定含有一种或多种选自平均分子量为600-10000聚乙二醇的二醇型两亲性化合物。
9、根据权利要求1、2、4或5中任一项的增溶/稳定体系，其特征在于：其中的两亲性化合物，即具有平均分子量为400-600的聚乙二醇，是聚乙二醇400。
10、根据权利要求1、2、6或8中任一项的增溶/稳定体系，其特征在于：其中的两亲性化合物，即平均分子量为600-2000的聚乙二醇，是聚乙二醇1000、聚乙二醇2000或者重量比为50/50的聚乙二醇600/聚乙二醇1500的混合物。
11、根据权利要求1-8中任一项所述的增溶/稳定体系，其特征在于：表面活性剂是吐温80。
12、根据权利要求1、2、4或5中任一项的增溶/稳定体系，其特征在于：乙二醇醚两亲性化合物是二乙二醇单(C1-C4烷基)醚。
13、根据权利要求12所述的增溶/稳定体系，其特征在于：所述的二乙二醇单(C1-C4烷基)醚是商标为TRANSCUTOL的二乙二醇单乙醚。
14、根据权利要求1、3或8中任一项的增溶/稳定体系，其特征在于：同时具有两亲性质及表面活性剂性质的化合物是甘油的单酯、双酯和三酯以及聚乙二醇的单酯和双酯的混合物，一种商标为GELUCIRE44-14或者GELUCIRE50-13的混合物。
15、能在水介质中乳化或微乳化的药物组合物，其特征是它包括：
● 一种如权利要求1所述的疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物
● 一种如权利要求1-14中任一项的增溶/稳定体系
● 视具体情况而存在的合适药物赋形剂或载体。
16、权利要求15所述的注射用药物组合物，其特征是它包括：
● 一种如权利要求1所述的疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物，
● 一种如权利要求4所述的并视具体情况而定具有权利要求9、11、12或13的附加特征的增溶/稳定体系，
● 合适的药物载体。
17、根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于：药物载体是水和/或聚乙烯吡咯烷酮。
18、根据权利要求16或17所述的药物组合物，其特征在于：其中疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物含量不超过组合物重量的1％。
19、根据权利要求15所述的口服液体药物组合物，其特征在于它包括：
● 一种如权利要求1所述的疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物
● 一种如权利要求5所述并视具体情况而定具有权利要求9、11或13的附加特征的增溶/稳定体系。
20、根据权利要求15所述的口服半固体药物组合物，其特征在于它包括：
● 一种如权利要求1所述的疏水性的N-磺酰基吲哚衍生物
● 一种如权利要求6、7或8中任一项的并视具本情况而定具有权利    要求10、11或14的附加特征的增溶/稳定体系。
21、根据权利要求19或20所述的药物组合物，其特征在于：其中疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物含量不超过组合物重量的15％。
22、根据权利要求16-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于：在增溶/稳定体系中，二乙二醇醚不超过组合物重量的50％。
23、根据权利要求16-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于：增溶/稳定体系含有一种非离子亲水性表面活性剂，该表面活性剂的浓度不超过组合物重量的4％。
24、权利要求15所述的口服固体药物组合物，其特征是它包括：
● 一种如权利要求1所述的疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物，
● 一种如权利要求7或8所述并视具体情况而定具有权利要求11或14的附加特征的增溶/稳定体系，● 合适的药物赋形剂或载体。
25、根据权利要求19-24中任一项所述的药物组合物，其特征在于：增溶/稳定体系中含有一种非离子亲水性表面活性剂，该表面活性剂的浓度不超过组合物重量的12％。
26、根据权利要求15-25所述的药物组合物，其特征在于：疏水性的N-磺酰基二氢吲哚衍生物是(2S)-1-[(2R，3S)-(5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(3，4-二甲氧苯磺酰基)-3-羟基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羰基]-吡咯烷-2-酰胺。
27、药物软明胶胶囊，其特征在于：它含有权利要求19、21、25或26中任一项的口服液体药物组合物。
28、药物硬明胶胶囊，其特征在于：它含有权利要求20、21、25或26中任一项的口服半固体药物组合物。
29、根据权利要求24-26中任一项的药物组合物，其特征在于：它呈粉剂、粒剂或片剂。
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