JP2000507618A

JP2000507618A - Ｎ−スルホニルインドリン誘導体を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2000507618A
Application number: JP10525294A
Authority: JP
Inventors: ゴーティエ，ジャン−クロード; フラー，サイモン・ジョン
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2000-06-20
Also published as: FR2756736B1; AU5326298A; RU2174394C2; CN1239887A; HUP0001386A2; KR20000069308A; NZ335750A; MY132819A; HUP0001386A3; NO992724D0; ZA9710919B; AR009651A1; TR199901702T2; CO4910129A1; BR9712406A; CA2273990A1; ID23373A; SK75599A3; FR2756736A1; WO1998024430A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、両親媒性化合物、非イオン性親水性界面活性剤ならびに両親媒性特性および界面活性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物から選択される１種類以上の成分を含有することを特徴とし、両親媒性化合物と非イオン性親水性界面活性剤との混合物または界面活性特性および両親媒性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物の少なくともいずれかを含有する、式(Ｉ)で示される疎水性Ｎ−スルホニルインドリン誘導体の可溶化のための水に乳化可能または微乳化可能な無水可溶化／安定化系に関する。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−スルホニルインドリン誘導体を含有する医薬組成物本発明は、広くは、有効成分としてＮ−スルホニルインドリン誘導体を含有してなる新規医薬組成物に関する。特に、本発明は、有効成分として、式：で示されるＮ−[５−クロロ−３−(２−クロロフェニル)−１−(３,４−ジメトキシフェニルスルホニル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル]ピロリジン−２−カルボキシアミドの１種類以上の異性体を含有してなる非経口投与用または経口投与用医薬組成物に関する。上記式Ｉで示されるこれらの化合物は、インドリンの２,３結合のところでシス−トランス異性体の形態で存在する。慣例により、シス異性体は、２−クロロフェニルおよび２−カルバモイル−ピロリジノカルボニル基が環の同じ側にある式Ｉで示される化合物を示す。これに対して、トランス異性体は、これらの２−クロロフェニルおよび２−カルバモイル−ピロリジノカルボニル基の各々が環の一方の側にある式Ｉで示される化合物に関する。さらに、式Ｉで示されるこれらの化合物は、アスタリスクにより示される不斉炭素のために光学異性体の形態で存在する。上記種々の異性体およびその混合物は、式Ｉで示される化合物の一部である。当該Ｎ−スルホニルインドリン誘導体は、ヨーロッパ特許出願公開第0,526,34 8号に記載されている公知の化合物である。これらの化合物は、バソプレシンおよびオシトシン受容体に対する結合性を示し、その結果、特に、中枢神経系、心臓血管系および胃の治療に有用である。このシリーズの最も代表的な異性体のうち、構造式：で示される(２Ｓ)−１−[(２Ｒ,３Ｓ)−(５−クロロ−３−(２−クロロフェニル )−１−(３,４−ジメトキシフェニルスルホニル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル]ピロリジン−２−カルボキシアミドが挙げられる。この化合物は、以下、「化合物α」と称する。式Ｉで示される有効成分、特に、化合物αは、非常に疎水性の生成物であり、このために、生理学的ｐＨ値、すなわち、１.２〜７.５の水性媒体にあまり溶解できないことが判明する。現在、薬物が医薬組成物において溶解した形態である場合、該それらは、より良好に吸収されることが知られている。しかしながら、該物質に対して特異的な有機溶媒中で得られるこの可溶化は、その最大効力を保存するために、医薬組成物の水性媒体中での希釈の間、分子のこの可溶化状態を維持する（安定化させる）べきである。マイクロエマルションタイプのある種の製剤は、可溶化された疎水性薬物を含有するかかる有機相、および、水性相を共存させることができる。しかしながら、それらを軟カプセルなどの医薬エンベロープに導入する場合、液状医薬組成物は、水分が存在しないことを必要とし、ゼラチンをベースとした膜は、水性処方に適していない。さらにまた、医薬組成物の用量は、ゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセルで投与に供する場合には投与に適するように、最小限度にされるべきである。実際、このタイプの医薬エンベロープは、患者が嚥下し易いように、サイズが大き過ぎてはいけない。ゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセルとして投与することができる医薬組成物の製剤化のために、特に疎水性の薬物を可溶化させる系が文献に既に記載されている。この趣旨で、所望により脂質、ワックスまたは鉱油などの滑沢剤と合わせることができる植物油または動物油などの親油性マトリックスが既に提案された。例えば、植物油からなる油性相、ならびに、例えば、分子量３００〜２０,０００のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはその混合物からなる水溶性無水親水性相の使用を教示しているヨーロッパ特許第10 7085号が挙げられる。同様に、イギリス特許第1,132,518号には、安息香酸ベンジルに溶解する有効成分を含有してなる医薬組成物であって、そのマトリックスが安息香酸ベンジルおよびポリソルベート８０などの非イオン性親水性界面活性剤により形成されるユニットならびに所望により鉱油または植物油およびポリエチレングリコールなどの補助溶剤からなることを特徴とする医薬組成物が記載されている。しかしながら、カプセル中に導入されるべき医薬組成物に使用するために既に提案されているマトリックスを、組み合わせるべき有効成分に関係なく一般化できないことは、よく知られている。証拠として、本発明の範囲内で行われたオリエンテーション試験は、式Ｉで示される有効成分、特に、化合物αが油に全くまたはあまり溶解しないことを示した。したがって、疎水性化合物の可溶化について従来技術により推奨される系は、論理に基づいて、当該有効成分に関して除外されるべきである。したがって、式Ｉで示される疎水性化合物、例えば、化合物αにおいて集中する無水医薬組成物の開発は、非常に望ましいものであると思われ、依然として基本的に重要なことである。しかしながら、今、疎水性油性相を用いずに、式Ｉで示される有効成分を含有してなる乳化可能または微乳化可能な（microemulsifiable）無水医薬組成物であって、特に、この有効成分が水に自然に微分散可能な（microdispersible）可溶化／安定化系に溶解した形態で存在する、錠剤、ゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセルの形態で提供可能な組成物を調製できることが示された。従って、本発明の第１の主題は、両親媒性化合物、非イオン性親水性界面活性剤ならびに両親媒性特性および界面活性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物から選択される１種類以上の成分を含有してなる、式Ｉで示されるＮ−スルホニルインドリン誘導体の可溶化のための、水に乳化可能または微乳化可能な無水可溶化／安定化系に関するものであり、該系は、両親媒性化合物および非イオン性親水性化合物の混合物の少なくとも１種類または界面活性特性および両親媒性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物の少なくとも１種類を含有してなると解される。特に、本発明は、・グリコール型両親媒性化合物、すなわち、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリコールエーテル（好ましくは、ポリエチレングリコールおよびグリコールエーテル）から選択される１種類以上の成分を含有してなり、さらに、１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有するか、または・飽和ポリグリコール化グリセリドから選択される両親媒性および界面活性の両方を有する１種類以上の化合物を含有してなり、所望により１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤、および、所望により１種類以上のグリコール型両親媒性化合物、すなわち、ポリエチレングリコールを含有していてもよい上記可溶化／安定化系に関する。本発明の可溶化／安定化系は、特に、１つが溶媒または両親媒性可溶化剤として作用し、残りが非イオン性親水性界面活性剤として作用する少なくとも２種類の化合物を含有してなる系に関する。しかしながら、この系は、３種類以上の化合物、例えば、両親媒性補助溶媒として作用するいくつかの化合物またはいくつかの非イオン性親水性界面活性化合物を組み合わせることができる。少なくとも２種類の化合物からなるこのセットでは、また、それらのいずれも両親媒性溶媒および非イオン性親水性界面活性剤の両方として作用することができると考えられる。特に、この可溶化／安定化系は、溶媒または両親媒性可溶化剤および界面活性剤の両方として作用する単一の非イオン性親水性化合物に限定される。上記両親媒性溶媒は、一般に、グリコール型化合物から選択される。好ましくは、それらは、平均分子量約４００〜約１００００、好ましくは、約４００〜約２０００の１種類以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択される。さらに、所定の分子量のポリエチレングリコールを、単独で、または、１種類以上の異なる分子量のポリエチレングリコールと混合して用いてもよい。本発明の範囲内で用いられるポリエチレングリコールは、室温で、それらの分子量により液体または半固体のいずれかの形態で存在する。したがって、これらのポリマーは、所望の可溶化／安定化系が液体形態または半固体形態のいずれで存在すべきかにより適切に選択されるであろう。本発明の好ましいポリエチレングリコールのうち、例えば、室温で液体であるポリエチレングリコール４００または「ＰＥＧ４００」、ポリエチレングリコール１０００または「ＰＥＧ１０００」、ポリエチレングリコール１５００または「ＰＥＧ１５００」、ポリエチレングリコール２０００または「ＰＥＧ２０００」、ポリエチレングリコール６０００または「ＰＥＧ６０００」、ならびに、ポリエチレングリコール６００または「ＰＥＧ６００」とポリエチレングリコール１５００または「ＰＥＧ１５００」との重量比５０／５０の混合物が挙げられ、上記ＰＥＧ４００以外のこれら全てのポリエチレングリコールは、室温で半固体である。本発明の範囲内で、脂肪酸残基のポリエチレングリコールおよびグリセロールによるエステル化により得られる特異的なポリエチレングリコール誘導体を用いることができる。室温で半固体であるこのタイプの化合物の構造は、まず、それを構成する脂肪鎖およびポリエチレングリコール単位のために、式Ｉで示される有効成分、特に、化合物αを可溶化する能力を有する両親媒性特性を与え、次に、水性媒体中へのその導入の間、形成された溶液を安定化するのに適切な親水性界面活性特性を与える。かかる化合物は、マクロゴールグリセリドとも称される飽和ポリグリコール化グリセリド、すなわち、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルと、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノエステルおよびジエステルとの混合物からなる化合物から選択される。それらのうち最も有利なものは、体温に近い融点を有し、GRIFIN WCシステム［J．Soc．Cosm．Chem. ,1，311(1949)］に従って分子の親油性基と比較した親水性基の割合を示す「ＨＬＢ」値により一般に定義される親水性／親油性バランスが１２〜２２、好ましくは、１２〜１８であるものである。このシリーズの特に代表的な化合物は、ゲルサイアー（登録商標）（ＧＥＬＵのである。ゲルサイアー４４−１４は、実際、化合物αの優れた可溶化剤であることが見出されている。追加の方法により決定された６０℃での式Ｉで示されるこの有効成分の溶解度は、２２６mg／ｇである。他のグリコール型誘導体を、本発明の範囲内で溶媒または補助溶媒、すなわち、可溶化能を有する両親媒性化合物として用いることができる。かかるグリコール誘導体は、グリコールエーテルから、一般に、ジエチレングリコールモノ(Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル)エーテルなどのジエチレングリコールエーテルから選択される。ジエチレングリコールのモノエーテルのうち、市販のメチルおよびエチルエーテルが好ましく、特に、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが好ましい。これらの生成物は、ほとんどの場合、それらの合成の間に生成された少量のジエーテルおよび他の化合物からなる多少の不純物を含有していてもよい。それにもかかわらず、それらは、医薬組成物を調製するためにこの形態で用いることができる。ガーテフォース（Gattefosse）社（フランス）により販売されている非常に純粋なジエチレングリコールモノエチルエーテルであるトランスキュトル（登録コールエーテルである。かかるグリコールエーテルは、本発明の可溶化／安定化系における両親媒性溶媒として単独で用いることができるか、または、好ましくは、低分子量、すなわち、上記した分子量４００〜６００の１種類以上のポリエチレングリコールといずれの割合でも合わせることができ、ここで、このグリコールエーテルは、補助溶媒として、および、補助界面活性剤としてさえも作用する。界面活性剤に関しては、一般に、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８である非イオン性親水性化合物から選択される。このタイプの界面活性剤は、例えば、プルロニック（登録商標）（ＰＬＵＲＯ２）の下に市販されているもののようなエチレンオキシド／プロピレンオキシドＢ：１３）の下に市販されているもののようなポリエトキシル化ヒマシ油、非エされているポリソルベート８０（ＨＬＢ：１５）またはトゥイーン（登録商標）２０（ＨＬＢ：１６.５）の下に市販されているポリソルベート２０のようなエトキシル化ポリソルベート、または、ソルートル（登録商標）（ＳＯＬＵＴＯＬ０（ＨＬＢ：１３）のようなポリエチレンヒドロキシステアラートであってもよい。さらに、別法として、本発明の範囲内で用いられる界面活性剤は、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８である、かかる非イオン性親水性界面活性化合物の混合物からなっていてもよい。好ましい界面活性剤混合物の例として、最終ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８であるようなエトキシル化ポリソルベートと非エトキシル化ポリソルベートとの混合物、例えば、ポリソルベート８０（ＨＬＢ：１５）とスパントキシル化ポリソルベートとの混合物が挙げられる。本発明の可溶化／安定化系のうち、ａ）分子量６００〜１００００、例えば、６００から２０００または２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される両親媒性化合物からなり、さらに、非イオン性親水性界面活性剤、および、所望により、ジエチレングリコールエーテルを含有してなるか、またはｂ）分子量６００〜２０００のポリエチレングリコールから選択される両親媒性化合物からなり、さらに、非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるか、またはｃ）飽和ポリグリコール化グリセリドから選択される可溶化／界面活性化合物からなり、所望により、非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる可溶化／安定化系が好ましい。本発明の好ましい可溶化／安定化系としては、・ＰＥＧ４００およびポリソルベート８０、または・ＰＥＧ４００、トランスキュトルおよびポリソルベート８０、または・ＰＥＧ２０００およびポリソルベート８０、または・ＰＥＧ６００／ＰＥＧ１５００の重量比５０／５０の混合物およびポリソルベート８０、または・ゲルサイアー４４−１４またはゲルサイアー５０−１３の飽和ポリグリコール化グリセリドからなる系が挙げられる。したがって、本発明は、式Ｉで示されるＮ−スルホニルインドリン誘導体の可溶化のための水に乳化可能または微乳化可能な無水可溶化／安定化系であって、・形成された可溶化／安定化系が液体形態であるように、プロピレングリコールおよび平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物（好ましくは、ポリエチレングリコール）を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤、および、所望により、ジエチレングリコールエーテルを含有してなるか、または、・形成される可溶化／安定化系が液体形態であるように、プロピレングリコール、平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールモノ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)エーテルのようなジエチレングリコールエーテルから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物（好ましくは、ポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールエーテル）を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるか、または、・形成される可溶化／安定化系が半固体形態であるように、平均分子量６００〜２０００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるか、または、・形成される可溶化／安定化系が半固体形態であるように、平均分子量２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるか、または、・形成される可溶化／安定化系が半固体形態であるように、両親媒性および界面活性の両方を有し、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノエステルおよびジエステルとの混合物からなる飽和ポリグリコール化グリセリドである１種類以上の非イオン性親水性化合物を含有してなり、所望により、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤、および、所望により、平均分子量６００〜１００００、例えば、６００〜２０００または２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなる可溶化／安定化系に関する。上記のとおり、本発明の可溶化／安定化系は、有利には、水性媒体中で希釈または分散されうる組成物を形成するために、式Ｉで示される化合物を可溶化するのに役立つことができる。プロピレングリコール、低分子量のポリエチレングリコール、ジエチレングリコールエーテルまたはその混合物などの１種類以上の両親媒性溶媒を含み、さらに、非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるかかる可溶化／安定化系の場合、式Ｉで示される化合物および本発明の可溶化／安定化系からなる組成物の水性媒体中での挙動を予想するために、擬似三成分系の相図で種々の成分の適当な割合を決定することが可能である。図１および図２は、かかる図を示す：すなわち、ａ）図１は、本発明の可溶化／安定化系、例えば、ＰＥＧ４００／トランスキュトルおよびポリソルベート８０混合物中、化合物α２０mg／mlからなる組成物の挙動を示し、ｂ）図２は、図１で用いたものと同様の可溶化／安定化系中、化合物α６０mg ／mlからなる組成物の挙動を示す。これらの図では、水、可溶化剤および安定化剤の相対濃度が矢印で示される方向に０から１００％へ増加する。図１から、特に、一方では、可溶化剤／化合物α混合物の相対重量比率、および、他方では、安定化剤の相対重量比率が均質ゾーン「Ａ」および低濃度の界面活性剤に相当する不均質ゾーン「Ｂ」を決定することが観察される。頂点「水１００％」から下方に直線「ｄ」により示されたこの不均質ゾーン「Ｂ」に対する接線は、対辺上で、可溶化剤／化合物α、および、さらに、安定化剤または界面活性剤の無水混合物を表す点「Ｐ」を決定する。この点「Ｐ」より上では、すなわち、高濃度の界面活性剤の場合、界面活性剤のこれらの濃度の各々に相当する線「ｄ」、すなわち、それらの希釈経路を表す線は、不均質ゾーン「Ｂ」を切断しないので、水中でこれらの無水混合物を希釈することが可能である。この場合、水に無限に希釈可能な、真溶液のようにふるまう疎水性有効成分の純粋な有機製剤を得ることが可能である。したがって、線「ｄ」に対する上方ゾーン「Ａ」は、化合物αの濃厚溶液を形成すると思われる可溶化／安定化系を定義している。高安定性のこれらの溶液は、水の存在下で、医薬組成物のために一般に用いられる温度範囲で安定なマイクロエマルションを形成する能力を有する。図１に示されるように、これらの濃厚溶液では、両親媒性可溶化剤がＰＥＧ４００／トランスキュトル混合物であり、安定化剤がポリソルベート８０である場合、化合物αの量は、２０mg／mlに達する。他方、図２に示されるように、式Ｉで示される有効成分、特に、化合物αの割合を増加させ、安定化剤の割合を減少させようとする場合、一方では、多相ゾーンが大きくなり、すなわち、「Ｂ'」となり、他方では、水中での希釈に関する線「ｄ'」がこの不均質ゾーンを切断することが観察される。したがって、化合物α（本発明の可溶化／安定化系中の化合物α）の希釈可能な濃厚溶液の調製は、医薬用途に全く適さない多量の（２０％よりも大きい）安定化剤を必要とする。希釈線が不均質ゾーン「Ｂ'」を切断する化合物αの濃厚溶液は、もはや、水性媒体中で完全に希釈可能であるとは思われないが、分散可能であり、すなわち、該濃厚溶液は、水中での分散の間に自然に大なり小なり微細なエマルションを形成する。驚くべきことに、定性的に同一であるが、それにもかかわらず、濃厚な分散可能溶液よりも低い濃度の界面活性剤を含有してなる濃厚な分散可能溶液（ゾーンＢまたはＢ'）は、それらの全てが式Ｉで示される化合物、特に、化合物αの経上皮通過の同一の増強を生じる膜透過性の改良に導く点でこれらの濃厚な分散可能溶液を用いて示されたものと同様の特性を有することが観察された。したがって、この別法は、特に有利な濃厚溶液を得るために微乳化可能な溶液を与えることが可能な系のみを考慮に入れることは必要ではないので、順応性が高くなる。このように、式Ｉで示される有効成分の濃度を実質的に増加させてもよい。化合物αを含有する水分散可能溶液の場合、有効成分の濃度を、６０mg／mlまで、すなわち、水に希釈可能な溶液のものよりも３倍高い濃度まで増加させてもよい。さらにまた、水分散可能溶液の場合でさえ、これらが実際に完全に均質なままでそれらの水の分量を取込むことができるので、これらが良好な水許容量を示すことが注目される。内容物および包被の間での交換がこの製造の間に生じうることが知られているので、この特徴は、医薬投与形態の調製のための、かかる溶液のゼラチン軟カプセルへの導入の間、非常に有用である。したがって、交換される量は１０％未満であるので、該溶液中に一瞬取込まれた水は、後に相分離を生じさせる危険はない。グリコールを５％まで含有する溶液の場合（このトリオールを用いる医薬組成物の調製のための特定の工程を行う場合であってもよい）に同様の均質性が観察される。乾燥後、最初の溶液は、これらの変更によりその特性が変えられることなく存在する。式Ｉで示される疎水性有効成分を可溶化する能力を有する本発明の可溶化／安定化系は、当然、これらの有効成分を医薬組成物に導入するために用いられうる。したがって、本発明の別の主題は、水性媒体中で微乳化可能または乳化可能な医薬組成物であって、・式Ｉで示される疎水性有効成分、・上記可溶化／安定化系、・所望により、適当な医薬賦形剤またはビヒクルを含有してなる医薬組成物に関する。特に、本発明は、注射可能な医薬組成物であって、・式Ｉで示される疎水性有効成分、・平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物からなり、さらに、ＨＬＢが１２〜２２、好ましくは１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０など、および、所望によりトランスキュトルなどのジエチレングリコールエーテルを含有してなる液体形態の可溶化／安定化系、・適当な医薬ビヒクルを含有してなる医薬組成物に関する。適当な医薬ビヒクルは、実質的に、水または生理学上許容されるケトン誘導体を意味すると解され、式Ｉで示される有効成分、特に、化合物αがこれらの有機組成物に特に溶解できることが証明された。このために、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、好ましくは、コリドン（登録ドンまたはコリドン１７ＰＦの下に市販されているポリビニルピロリドンは、注射可能な組成物における式Ｉで示される有効成分の溶解性をさらに増強するために選択されるケトン誘導体である。このように、注射による投与のための医薬組成物を調製することができ、これらの組成物は、式Ｉで示される化合物が１０mg／ml、すなわち、１重量％以下である。例えば、かかる組成物は、化合物αを２〜６mg／ml含有する。それらは、さらに、最終組成物の４重量％以下の濃度のポリソルベート８０などの非イオン性親水性界面活性剤を含有する。かかる等張組成物は、物理的に安定であり、生理食塩水またはグルコース含有生理食塩水に希釈可能であることが証明された。本発明は、そのもう１つの特徴によると、経口投与用液体医薬組成物であって、・式Ｉで示される疎水性有効成分、・プロピレングリコール、平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコール、および、ジエチレングリコールエーテルから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物（好ましくは、ポエチレングリコールおよびジエチレングリコールエーテル）からなり、さらに、ポリソルベート８０またはプルロニックＰ９４などのＨＬＢが１２〜２２、好ましくは１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる液体形態の可溶化／安定化系を含有してなる医薬組成物に関する。一般に、低分子量、すなわち、分子量約４００〜約６００の１種類以上のポリエチレングリコールがかかる経口組成物に関して用いられる。用いられる好ましいポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００である。かかるポリエチレングリコールを用いる場合、それらは、一般に、メチルまたはエチルエーテルなどの１種類以上のジエチレングリコールエーテルと合わせられる。ジエチレングリコールモノエチルエーテル、すなわち、トランスキュトルが好ましいジエチレングリコールエーテルとして推奨される。これらのジエチレングリコールエーテルは、好ましくは、最終組成物の５０重量％以下、または、より良好には２０重量％の濃度で用いられる。非イオン性親水性界面活性剤に関しては、好ましくは、ＨＬＢが１５または１５付近の化合物から選択され、一般に、最終組成物の２０重量％以下、好ましくは、１２重量％以下の濃度で用いられる。この点について、ポリソルベート８０は、本発明のために選択される界面活性剤である。かくして、本発明の特に好ましい可溶化／安定化系は、ＰＥＧ４００／トランスキュトル／ポリソルベート８０混合物からなる。かくして形成された本発明組成物は、均質かつ透明な液体の形態である。それらは、その無水特徴のために式Ｉで示される有効成分を高濃度で含有してもよく、これらの濃度は、化合物α１５０mg／mlまたは１５重量％、特に、６０mg／ml または６重量％程度の高さであることができる。このために、少量の投与可能な量は、例えば、この同一有効成分を３０mgまで含有する０.５mlであると考えられる。水性媒体中に自然に分散可能であり、一方、相分離なしで水を受け入れることが可能であるこれらの医薬組成物は、したがって、ゼラチン軟カプセルタイプのゼラチンカプセル中に入れることに適合するようになる。さらにまた、これらの経口投与用液体医薬組成物は、式Ｉで示される有効成分の経上皮輸送速度および生物学的利用能を増大させる能力を有することが証明された。本発明は、そのもう１つの特徴によると、経口投与用半固体医薬組成物であって、・該組成物の１５重量％以下の濃度の式Ｉで示される疎水性有効成分、・半固体可溶化／安定化系であって、平均分子量６００〜２０００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるか、または、形成される可溶化／安定化系が半固体形態であるように、平均分子量２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるか、または、両親媒性および界面活性の両方を有し、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノエステルおよびジエステルとの混合物からなる飽和ポリグリコール化グリセリドである１種類以上の非イオン性親水性化合物を含有してなり、所望により、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤、および、所望により、平均分子量６００〜１００００、例えば、６００〜２０００または２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなる半固体可溶化／安定化系を含有してなる医薬組成物に関する。一般に、かかる経口組成物に関しては、平均分子量６００〜２０００の１種類以上のポリエチレングリコールが用いられる。この点について、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ６０００またはＰＥＧ６００／ＰＥＧ１５００の重量比５０／５０の混合物は、本発明の好ましい両親媒性溶媒である。種々のポリエチレングリコールの混合物の場合、上記で設定された範囲外のこれらのポリマーを小さい割合で当該範囲内に含まれるポリエチレングリコールと組み合わせて用いることができる。しかしながら、これらのポリエチレングリコールは、得られた経口組成物が、特に粘性に関して、例えばゼラチン軟カプセル調製用の充填装置に適合するように選択される。非イオン性親水性界面活性剤に関しては、ＨＬＢが１５付近の化合物から選択されるのが好ましい。この点について、ポリソルベート８０は、本発明の目的のために選択される界面活性剤である。しかしながら、この界面活性剤は、当該半固体組成物中に、その２０％重量以下、好ましくは、１２重量％以下の濃度で取り込まれる。かくして、用いられる好ましい可溶化／安定化系は、ＰＥＧ１０００およびポリソルベート８０、または、ＰＥＧ６００／１５００の重量比５０／５０の混合物およびポリソルベート８０、または、ＰＥＧ２０００およびポリソルべート８０からなる。さらにまた、融解温度が体温付近であるような、室温で固体およびワックス状コンシステンシーを有するポリグリコール化グリセリドが選択される。この点については、ゲルサイアー４４−１４およびゲルサイアー５０−１３は、各々、４４℃および５０℃の融点、脂肪酸鎖およびポリエチレングリコール単位により与えられたそれらの両親媒性特徴およびそれらの有利な親水性界面活性特徴（ＨＬＢ：各々、１４および１３）のために選択されたポリグリコール化グリセリドの混合物である。上記経口投与用液体医薬組成物の場合、ポリグリコール化グリセリドのこのタイプの混合物中で式Ｉで示される有効成分の溶解度が高いとすれば、少量の半固体医薬組成物の投与が可能である。さらに、実験では、ゲルサイアー４４−１４が、特に、膜透過性を増強し、化合物αの経上皮輸送速度を、ゼラチン軟カプセル中に導入された本発明の液体組成物について得られた速度の約２倍速くすることが観察された。したがって、本発明の別の主題は、上記経口投与用液体医薬組成物を含有する、すなわち、式Ｉで示される疎水性有効成分および可溶化／安定化系を含有する医薬ゼラチン軟カプセルに関する。同様に、生物学的利用能の非常に著しい改良が観察され、この改良は、ゼラチン軟カプセル中で用いられうる本発明の液体組成物について記録されたものと同様である。可溶化剤／安定化剤として上記飽和ポリグリコール化グリセリドを含有する本発明の医薬組成物は、高温で液体状態で形成され、次いで、冷却により凝固する。したがって、これらの無水液体組成物は、高温でゼラチン硬カプセル中に導入されて、最終的に、半固体医薬組成物を形成することができる。したがって、本発明の別の主題は、上記経口投与用半固体医薬組成物を含有する医薬ゼラチンカプセルに関する。本発明の医薬組成物は、選択された溶媒または可溶化剤に式Ｉで示される有効成分を可溶化し、これに非イオン性親水性界面活性剤を添加することにより（これらの種々の成分は、液体形態である）慣用的な方法で調製される。したがって、可溶化／安定化系は、所望により、液体混合物が得られるまで加熱されてもよい。この加熱操作は、分子量＞６００のポリエチレングリコール、または、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノエステルおよびシエステルとの混合物、特に、ゲルサイアー４４−１４およびゲルサイアー５０−１３を用いる場合に特に適している。本発明の医薬組成物は、粉末剤、顆粒剤または錠剤などの固体形態であってもよい。したがって、本発明の別の主題は、経口投与用固体医薬組成物であって、・該組成物の１５重量％以下の濃度の式Ｉで示される疎水性有効成分、・可溶化／安定化系であって、平均分子量２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなるか、または、両親媒性および界面活性の両方を有し、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノエステルおよびジエステルとの混合物からなる飽和ポリエチレングリコール化グリセリドである１種類以上の非イオン性親水性化合物を含有してなり、所望により、ＨＬＢ値が１２〜２２、好ましくは、１２〜１８の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤、および、所望により、平均分子量２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなる可溶化／安定化系、・適当な医薬賦形剤またはビヒクルを含有してなる医薬組成物に関する。半固体医薬組成物の場合、本発明の固体医薬組成物は、好ましくはＨＬＢが１５付近の化合物から選択される界面活性剤を含有してなる。この点について、ポリソルベート２０または８０は、本発明の目的のために選択された界面活性剤である。この界面活性剤は、固体組成物中に、該組成物の２０重量％以下、好ましくは、１２重量％以下の濃度で導入される。さらに、適当な賦形剤が有効成分および選択された可溶化／安定化系と混合され、それに取り込まれる。かかる賦形剤は、例えば、ラクトース、デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの化合物から選択される。したがって、本発明は、また、粉末剤、顆粒剤または錠剤の形態の経口投与用固体医薬組成物にも関する。本発明の固体医薬組成物は、種々の方法を用いて、例えば、選択された成分から出発して以下の方法のいずれか１つを用いることにより調製される：ａ）有効成分を含む全ての成分を粉末の形態で混合し；飽和ポリグリコール化グリセリド（すなわち、マクロゴールグリセリド）またはポリエチレングリコール／界面活性剤混合物を溶融し；次いで、得られた溶融混合物を上記粉末と一緒に顆粒化し、得られた顆粒をふるいにかけるか、または、ｂ）マクロゴールグリセリドまたはポリエチレングリコール／界面活性剤混合物を溶融し；該溶融混合物と一緒に有効成分を顆粒化し；得られた顆粒をふるいにかけ、残りの賦形剤と混合するか、または、ｃ）マクロゴールグリセリドまたはポリエチレングリコール／界面活性剤混合物を溶融し；該溶融混合物に有効成分を溶解し；残りの賦形剤を混合し；該賦形剤混合物を上記溶融混合物と一緒に顆粒化し、次いで、得られた顆粒をふるいにかける。上記方法の１つの段階は、有効成分および溶融マクロゴールグリセリドまたは溶融ポリエチレングリコール／界面活性剤から出発して混合物を得ることにあり、該混合物は、所望により追加の賦形剤を含有していてもよい。この工程では、ゼラチン軟カプセル中にかかる混合物を取込むことにより、半固体医薬組成物の調製のためにかかる混合物を用いることができる。しかしながら、ゼラチン硬カプセル、粉末剤または錠剤の調製のためには、得られた顆粒（上記方法ａ）またはｃ））または顆粒および賦形剤からなる混合物（上記方法ｃ））を用いることが好ましい。したがって、経口投与用ゼラチン硬カプセルは、該顆粒または顆粒および賦形剤からなる混合物を直接用い、それをゼラチン硬カプセル中に取込むことにより調製されてもよい。同様に、経口投与用粉末剤を得るために、顆粒または顆粒および賦形剤の混合物を粉砕し、次いで、得られた粉末をサシェに分配してもよい。さらに、錠剤は、顆粒または顆粒および賦形剤の混合物を直接圧縮することにより調製される。しかしながら、驚くべきことに、上記方法ｃ）は、得られた錠剤が非常に良好な溶解特性を示すという点で錠剤の製剤化に関して方法ａ）およびｂ）よりも優れていることが判明した。実際、方法ｃ）に従って調製した錠剤を用いて、ｐＨ＝１.２の水性混合物中、３７℃で行った溶解試験は、有効成分の１００％溶解を示すが、一方、方法ａ）およびｂ）のいずれかに従って調製した以外は同量の有効成分を含有してなる錠剤を用いると、６０分後に、該有効成分の５０％未満しか溶解しない。本発明の組成物の特徴および利点は、例示した組成物を用いて以下の記載から明らかになる。Ｉ．化合物αの腸の経上皮通過の評価 Crist．Rev．Ther．Drug Carrier System 8(4)，105-330，1991に記載されている結腸起源の不死化ヒトセルライン「Ｃａｃｏ−２」をこの趣意で用いた。これらの細胞は、腸上皮モデルを再構成するために培養物中で分化が起こるようになるという特徴を有しており、腸上皮を介する分子の通過を研究するため、したがって、その腸内吸収を評価するためのモデルとして用いられる。これらのＣａｃｏ−２細胞を、コラーゲンで被覆された微孔性ポリカーボネートフィルター上に接種する。次いで、フィルター上で形成された細胞単層は、上部コンパートメント（腸内腔によく似ている）および下部コンパートメント（血流によく似ている）を分離することができる。次いで、被験化合物を含有する組成物を上部側におき、下部側でその出現の速度を測定することにより、ハンクス媒体中に分散または可溶化されたこの化合物の、この細胞バリヤーを横切る通過を評価する。ｐＨ＝７.４のこの水性媒体は、以下の組成を有する：NaCl＝８.０g／l；KCl＝０.４g／l；CaCl₂＝０.１９g／ l；MgCl₂＝０.１g／l；MgSO₄＝０.１g／l；Na₂HPO₄＝０.０９g／l；KH₂PO₄＝０. ０６g／l；NaHCO₃＝０.３５g／l；グルコース＝１g／l；フェノールレッド＝０. ０１g／l。次いで、膜を横切る分子の通過速度を特徴付ける透過係数Ｐ（cm／秒）を決定する：すなわち、［式中、Ａ＝単層の表面積(cm²) Ｃｏ＝試験化合物の初期濃度(モル／l) である］。また、これらの結果を輸送された試験生成物の％として表すことができる。試験の第１シリーズ以下の処方：重量％化合物α ０.４ＰＥＧ４００７.４９ポリビニルピロリドン１.８７ポリソルベート８０１.９８水ｑｓ^*１０９（ｑｓ^*＝充分な量）を有する注射可能な組成物（以下、組成物Ａと記す）を試験し、これを、上部コンパートメントにおいた、化合物αのアラビアガム中１００マイクロモル懸濁液からなるもの（組成物Ｉ）およびジメチルスルホキシド中で同一濃度で可溶化された同化合物αからなるもの（組成物II）である対照組成物と比較した。以下の結果が得られた：これらの結果は、対照組成物と比較して、化合物αについて経上皮通過が著しく改良されたことを示す。試験の第２シリーズ試験化合物が化合物αである以下の経口投与用組成物を試験した。化合物αがハンクス液中５０マイクロモルでインキュベートされるように以下の組成物を用いた。ａ）希釈可能な無水濃厚組成物ｂ）分散可能な無水濃厚組成物組成物ＣおよびＧを、ハンクス媒体中で希釈するか（組成物Ｃ〜Ｅ）、または、分散させた（組成物ＦおよびＧ）。比較により、対照組成物、すなわち、化合物αを同一濃度でジメチルスルホキシドに可溶化し（組成物II）、次いで、ハンクス媒体中に分散させたもの、または、化合物αをハンクス媒体に懸濁させたもの（組成物III）における化合物α の通過、ならびに、以下の処方の界面活性剤を含まない組成物における化合物α の通過も評価した：組成物IV 化合物α ６％ＰＥＧ４００３５％トランスキュトル５９％懸濁液形態の対照組成物（組成物III）中の化合物αの透過係数を１とし、一方、他の係数を、この対照に対して表した。以下の結果が得られた：これらの結果は、被験組成物のうち、界面活性剤を含まない製剤（組成物IV）がジメチルスルホキシド中溶液（組成物II）と比較して通過を増強しないことを示す。それにもかかわらず、懸濁液形態の対照（組成物III）と比較して改良が観察される。この改良は、界面活性剤を含有する製剤を懸濁液形態の製剤と比較した場合、通過が少なくとも１０倍であるので、特に顕著である。さらに、以下のことが判明する：・希釈可能な製剤中に存在する試験した２つの補助溶媒、すなわち、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ４００／トランスキュトルは、経上皮通過の点で区別できない；・実際に分散可能であり、完全に希釈可能ではない製剤を有するということ、識別可能であるとは思われない；・界面活性剤の存在は、透過係数が界面活性剤を含まない組成物（組成物IV）の場合よりも少なくとも２倍高いので、通過に有利に影響を及ぼす。界面活性剤のこの有利な影響は、その安定化および／または促進効果に関与する。試験の第３シリーズゼラチン軟カプセルで用いることができる本発明の組成物Ｈ：すなわち、組成物Ｈ化合物α ２１mg ＰＥＧ４００２９４mg トランスキュトル２１mg ポリソルベート８０１４mg ３５０mg を試験し、これを、本発明に包含されない、化合物αを同様の濃度で含有する組成物と比較した：組成物Ｖ：化合物αをハンクス培養培地に懸濁した；組成物VI：化合物αをジメチルスルホキシドに溶解させ、次いで、ハンクス培養培地中に導入した；組成物VII（ゼラチンカプセルにおいて用いることができる）：化合物α ２０.００mg 加工コーンスターチ１３１.４５mg ラクトース一水和物（極上微結晶）３１１.７５mg タルク９.６０mg 無水コロイドシリカ２.４０mg ステアリン酸マグネシウム４.８０mg ４８０.００mg 上記組成物を、化合物αがハンクス液中１００マイクロモルでインキュベートされるように用いた。次いで、６時間目に下部側で輸送された化合物αに対するパーセンテージを決定し、結果を、１に調節した組成物Ｖ（懸濁液）についての結果に対して表した。以下の結果が得られた：これらの結果は、組成物VI、VIIおよびＨがこの化合物の懸濁液（組成物Ｖ）と比較して化合物αの通過を改良することを示す。しかしながら、ゼラチンカプセルにおいて用いることができる組成物VIIにより与えられる改良は、ジメチルスルホキシドの助けにより溶解できる組成物VIについて記録された改良よりも非常に小さい。ゼラチン軟カプセルにおいて用いることができる組成物Ｈは、通過を非常に高く改良させ、該改良は、化合物αのジメチルスルホキシド中溶液（組成物VI）について観察されたものよりも大きいことが証明される。それらは、さらに、可溶化工程が化合物αの経上皮通過に決定的な影響を及ぼすこと、および、界面活性剤が可溶化状態のままで吸収促進効果を示すことを確認する。試験の第４シリーズ以下の組成物を、化合物αが３７℃でタウロコール酸およびリン脂質で補足されたハンクス液中１００マイクロモルでインキュベートされるような量で、Ｃａｃｏ−２細胞上で用いた。かくして、本発明の半固体組成物Ｌ、ＭおよびＮならびに本発明に包含されない組成物Ｋを、本発明の液体組成物Ｊと比較して試験した：すなわち、参照組成物Ｊの透過係数を１に調節し、他の係数をこの参照組成物に対して表した。以下の結果が得られた：これらの結果は、界面活性剤（この場合、ポリソルベート８０）が組成物中に存在したままである場合、ＰＥＧ６００／ＰＥＧ１５００の５０／５０混合物（組成物Ｌ）に対するＰＥＧ４００の通過がＣａｃｏ−２細胞上で測定された透過係数を変更しないことを示す。さらに、ゲルサイアー４４−１４をベースとする組成物ＭおよびＮは、経上皮輸送速度がゼラチン軟カプセルにおいて用いることができる組成物Ｊについて得られたものの約２倍高くなることが観察された。化合物αをより高濃度にし、Ｃａｃｏ−２細胞上での膜透過性を改良するゲルサイアー４４−１４について改良の余地があると思われる。これらのＣａｃｏ−２細胞上で行われるこれらの試験の全てから、本発明の組成物がこの膜上での崩壊効果を生じずに参照組成物と比較して膜通過を改良すると考えることができた。 II．化合物αを含有するゼラチン軟カプセルの溶角速度化合物α２１mgを含有し、組成物Ｈ３５０mgを含有するゼラチン軟カプセルの溶解速度を測定し、化合物α２０mgを含有し、組成物VII４８０mgを含有する乾燥形態のゼラチン硬カプセルのものと比較した。この溶解は、攪拌速度１００回転／分で、塩酸ｐＨ＝１.２中、３７℃で行った。結果は、ゼラチン硬カプセルの溶解速度と比較したゼラチン軟カプセルの溶解速度の著しい改良を示す：図３に示されるように、カプセル開放後、すなわち、７分後、化合物αの完全な溶解が観察されたが、ゼラチン硬カプセルの場合、１５分後に６５％に達しただけである。さらに、ゼラチン軟カプセルの溶解媒体を濾過すると、化合物αが、完全に、＜０.２ミクロンの大きさの微分散形態であることが観察される。ゲルサイアー４４−１４中での化合物αの製剤を用いて行われる同様の試験は、組成物VIIの製剤を用いて得られたものの約２倍速い輸送速度を示した。 III．イヌにおけるイン・ビボ試験イヌにおいて、化合物α２０mgの、ゼラチン軟カプセル中に導入した組成物Ｈの形態、または、ゼラチン硬カプセル中に導入した組成物VIIの形態での経口投与後、血漿検査を行った。ゼラチン硬カプセルと比較して、組成物Ｈを含有するゼラチン軟カプセルの投与は、以下の結果を生じる：・血漿レベルの変動の低下、・３倍〜４倍増強した相対的生物学的利用能、・３倍増加した最大濃度（Ｃｍａｘ）。 IV．ヒトにおけるイン・ビボ試験微分散可能な液体組成物Ｈを、ゼラチン硬カプセル中に導入された同一化合物 α濃度を有しており、一方が超微粉砕有効成分を有し、他方が非超微粉砕有効成分を有する２つの他の製剤と比較した。この趣意で、１）非微粉砕化合物αから得られた組成物VIIを含有するゼラチンカプセルの形態で空腹時に（処置Ａ）、２）微粉砕化合物αから得られた組成物VIIを含有するゼラチンカプセルの形態で空腹時に（処置Ｂ）、３）微粉砕化合物αから得られた組成物VIIを含有するゼラチンカプセルの形態で食事と同時に（処置Ｃ）、４）組成物Ｈを含有するゼラチン軟カプセルの形態で空腹時に（処置Ｄ）、化合物α１００mgを投与した健康な男性ボランティア２４人について臨床試験を行った。次いで、投与後、０、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２４、４８および７２時間目に血液検査を行い、化合物αの最大濃度（Ｃｍａｘ）および時間関数として化合物αの濃度により定義された曲線下面積（ＡＵＣ）に注目した。結果を、処置Ａの結果を１としてそれに対して表した。これらの結果は、組成物Ｈについての生物学的利用能の非常に高い増強：すなわち、本発明の組成物の利益になるように、・２２倍のＣｍａｘ・６倍の相対的生物学的利用能を示す。以下の非限定的な実施例は、本発明の医薬製剤の調製を説明する。実施例１化合物αの注射用組成物以下の工程を用いることにより、以下の処方の注射用組成物を調製する：重量％化合物α ０.４ＰＥＧ４００７.４９ＰＶＰコリドン１２ＰＦ１.８７トゥイーン８０１.９８注射用蒸留水全量を１００にするのに充分な量ＰＶＰコリドン１２ＰＦ１２.５％、水３７.５％およびＰＥＧ４００５０％からなる溶媒を構成するように、水２５％を含有するＰＶＰコリドン１２ＰＦ５０部とＰＥＧ４００５０部とを混合することにより、化合物αを可溶化するための溶媒をまず調製する。次いで、調製された可溶化溶媒のg当たり化合物α２６mgを混合し、この混合物０.２gを取り出し、それにポリソルベート８００.０２６gを撹拌しつつ添加する。次いで、注射用蒸留水１.０７４gを導入し、該混合物を室温で均質化する。実施例２化合物αのゼラチン軟カプセル以下の工程を用いることにより、以下の処方の組成物を含有するゼラチン軟カプセルを得る：重量％化合物α ６ＰＥＧ４００８３.９トランスキュトル６.１モンタノックス８０ＤＦ４まず、重量％ＰＥＧ４００８９.２５トランスキュトル６.５モンタノックス８０ＤＦ４.２５から可溶化／安定化系を調製し、次いで、最終組成物のg当たり化合物α６０m gを機械攪拌しつつ室温で混合する。可溶化後、形成された組成物をゼラチン軟カプセル中に導入する。実施例３化合物αのゼラチン硬カプセル以下の工程を用いることにより、以下の処方の組成物を含有するゼラチン硬カプセルを得る：重量％化合物α ６ゲルサイアー４４−１４９４機械攪拌しつつ、制御温度（約５５℃）で、ゲルサイアー４４−１４に化合物 αを直接可溶化する。可溶化後、形成された組成物をゼラチン硬カプセル中に導入し、冷却する。実施例４化合物αのゼラチン硬カプセル以下の工程を用いることにより、以下の処方の組成物を含有するゼラチン硬カプセルを得る：重量％化合物α ６ＰＥＧ６００４５ＰＥＧ１５００４５トゥイーン８０４ＰＥＧ６００／ＰＥＧ１５００の重量比５０／５０の混合物を均一になるまで５５℃の温度で攪拌しつつ調製する。次いで、ＰＥＧ６００／ＰＥＧ１５００混合物１００gにつきトゥイーン８０４２gを混合し、トゥイーン８０のＰＥＧ６００／ＰＥＧ１５００混合物中４％溶液を得る。該混合物を均一になるまで５５℃で攪拌し、次いで、５５℃で、得られた可溶化／安定化系中に化合物αを導入する。上記実施例２〜４に記載の方法に従って、以下の処方の組成物を含有するゼラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カプセルを調製した。パーセンテージは、最終組成物の重量に対する重量により表される。実施例５化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７９.５％トゥイーン２０８％実施例６化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７９.５％トゥイーン８０８％実施例７化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７９.５％トゥイーン８０／スパン２０（６９／３１）８％実施例８化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７５.５％トゥイーン２０１２％実施例９化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７５.５％トゥイーン８０１２％実施例１０化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７５.５％トゥイーン８０／スパン２０（６９／３１）１２％実施例１１化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７５.５％ゲルサイアー４４−１４１２％実施例１２化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７５.５％ゲルサイアー５０−１３１２％実施例１３化合物α １２.５％ゲルサイアー４４−１４８７.５％実施例１４化合物α １２.５％トゥイーン８０８％ゲルサイアー４４−１４７９.５％実施例１５化合物α １２.５％トゥイーン８０１２％ゲルサイアー４４−１４７５.５％実施例１６化合物α １２.５％ゲルサイアー５０−１３８７.５％実施例１７化合物α １２.５％トゥイーン８０８％ゲルサイアー５０−１３７９.５％実施例１８化合物α １２.５％トゥイーン８０１２％ゲルサイアー５０−１３７５.５％実施例１９化合物α ６％ＰＥＧ４００９０％トゥイーン８０４％実施例２０化合物α ６％ＰＥＧ４００９０％プルロニックＦ１２７４％実施例２１化合物α ６％ＰＥＧ４００７４％プルロニックＦ１２７２０％実施例２２化合物α １５％ＰＥＧ４００８１％プルロニックＦ１２７４％実施例２３化合物α １５％ＰＥＧ４００６５％プルロニックＦ１２７２０％実施例２４化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００６７.５％トゥイーン８０２０％実施例２５化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７１.５％トゥイーン２０１６％実施例２６化合物α １２.５％ＰＥＧ２０００７１.５％トゥイーン８０／スパン２０（６９／３１）１６％実施例２７化合物αの錠剤以下の工程を用いることにより、以下の処方を有する錠剤を得る：ゲルサイアー４４−１４を約６０℃で溶融し、次いで、それに化合物αを溶解する。次いで、残りの賦形剤を混合し、次いで、得られた混合物を化合物αの溶液と一緒に顆粒化する。得られた顆粒をふるいにかけ、圧縮する。実施例２８化合物αのゼラチン硬カプセルゲルサイアー４４−１４を約６０℃で溶融し、次いで、それに化合物αを溶解することにより、実施例２７のものに相当する処方を有する化合物αのゼラチン硬カプセルを得る。次いで、残りの賦形剤を混合し、得られた混合物を化合物αの溶液と一緒に顆粒化する。得られた顆粒をゼラチン硬カプセル中に導入する。実施例２９化合物αの錠剤以下の工程を用いることにより、以下の処方を有する錠剤を得る：ＰＥＧ２０００／トゥイーン２０混合物を約６０℃で溶融し、それに化合物α を溶解する。次いで、残りの賦形剤を顆粒化し、得られた混合物を化合物αの溶液と一緒に顆粒化する。得られた錠剤を用いて、ｐＨ＝１.２の水性混合物中、３７℃で行う溶解試験は、化合物αが完全に溶解したことを示す。実施例３０実施例２９の方法を用いて、以下の処方の錠剤を調製する：実施例３１化合物αのゼラチン硬カプセルＰＥＧ２０００／トゥイーン２０混合物を約６０℃で溶融し、それに化合物α を溶解することにより、実施例２９のものに相当する処方を有するゼラチン硬カプセルを得る。得られた賦形剤を混合し、次いで、得られた混合物を化合物αの溶液と一緒に顆粒化する。得られた顆粒をふるいにかけ、ゼラチン硬カプセル中に導入する。

【手続補正書】【提出日】１９９９年６月３日（１９９９．６．３）【補正内容】補正した請求の範囲１．式：で示されるＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体の可溶化のための水に乳化可能または微乳化可能な無水可溶化／安定化系であって、両親媒性化合物、非イオン性親水性界面活性剤ならびに両親媒性特性および界面活性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物から選択される１種類以上の成分からなることを特徴とし、両親媒性化合物および非イオン性親水性界面活性剤の混合物の少なくとも１種、または、界面活性特性および両親媒性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物の少なくとも１種を含有してなる無水可溶化／安定化系。２．プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリコールエーテルから選択される１種類以上の両親媒性化合物を含有してなり、さらに、１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１記載の可溶化／安定化系。３．飽和ポリグリコール化グリセリドから選択される両親媒性および界面活性の両方を有する１種類以上の非イオン性親水性化合物を含有することを特徴とし、所望により、１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤および所望により１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなる請求項１記載の可溶化／安定化系。４．液体形態であり、プロピレングリコールおよび平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤および所望によりジエチレングリコールエーテルを含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。５．液体形態であり、プロピレングリコール、平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールエーテルから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。６．半固体形態であり、平均分子量６００〜２０００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。７．半固体形態であり、平均分子量２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値か１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。８．半固体形態であり、両親媒性および界面活性の両方を有し、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノエステルおよびジエステルとの混合物からなる飽和ポリグリコール化グリセリド誘導体である１種類以上の非イオン性親水性化合物を含有してなり、所望により、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤および所望により平均分子量６００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなる請求項１または３記載の可溶化／安定化系。９．平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールである両親媒性化合物がボリエチレングリコール４００である請求項１、２、４または５記載の可溶化／安定化系。１０．平均分子量６００〜２０００のポリエチレングリコールである両親媒性化合物がポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール２０００またはポリエチレングリコール６００／ポリエチレングリコール１５００の重量比５０／５０の混合物である請求項１,２,６または８記載の可溶化／安定化系。１１．界面活性剤がポリソルベート８０である請求項１〜８のいずれ１項記載の可溶化／安定化系。１２．グリコールエーテルである両親媒性化合物がジエチレングリコールモノ (Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)エーテルである請求項１、２、４または５記載の可溶化／安定化系。１３．ジエチレングリコールモノ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)エーテルがトランスキュトル（登録商標）であるジエチレングリコールモノエチルエーテルである請求項１２記載の可溶化／安定化系。１４．両親媒性および界面活性の両方を有する化合物が、グリコールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルのと混合物、ゲルサイアー（登録商標）４４−１４またはゲルサイアー（登録商標）５０−１３の混合物である請求項１、３または８記載の可溶化／安定化系。１５．水性媒体中で微乳化可能または乳化可能な医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項１〜１４のいずれか１項記載の可溶化／安定化系、・所望により、適当な医薬賦形剤またはビヒクルを含有してなることを特徴とする医薬組成物。１６．注射投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項４記載の可溶化／安定化系であって、および、所望により請求項９、１１、１２または１３の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系、・適当な医薬ビヒクルを含有してなる医薬組成物。１７．医薬ビヒクルが水および／またはポリビニルピロリドンである請求項１６記載の医薬組成物。１８．Ｎ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体が組成物の１重量％以下である請求項１６または１７記載の医薬組成物。１９．液体形態であり、経口投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項５記載の可溶化／安定化系であって、所望により請求項９、１１または１３の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系を含有してなる医薬組成物。２０．半固体形態であり、経口投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項６、７または８記載の可溶化／安定化系であって、請求項１０、１１または１４の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系を含有してなる医薬組成物。２１．Ｎ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体が組成物の１５重量％以下である請求項１９または２０記載の医薬組成物。２２．可溶化／安定化系において、ジエチレングリコールエーテルが組成物の５０重量％以下である請求項１６〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。２３．可溶化／安定化系が組成物の４重量％以下の濃度の非イオン性親水性界面活性剤を含有する請求項１６〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。２４．固体形態であり、経口投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項７または８記載の可溶化／安定化系であって、所望により請求項１１または１４の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系、・適当な医薬賦形剤またはビヒクルを含有してなる医薬組成物。２５．可溶化／安定化系が組成物の１２重量％以下の濃度の非イオン性親水性界面活性剤を含有する請求項１９〜２４のいずれか１項記載の医薬組成物。２６．Ｎ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体が(２Ｓ)−１−[(２Ｒ,３Ｓ) −(５−クロロ−３−(２−クロロフェニル)−１−(３,４−ジメトキシフェニルスルホニル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル]−ピロリジン−２−カルボキシアミドである請求項１５〜２５のいずれか１項記載の医薬組成物。２７．請求項１９、２１、２５または２６記載の経口投与用液体医薬組成物を含有することを特徴とする医薬ゼラチン軟カプセル。２８．請求項２０、２１、２５または２６記載の経口投与用半固体医薬組成物を含有することを特徴とする医薬ゼラチン硬カプセル。２９．粉末剤、顆粒剤または錠剤の形態である請求項２４〜２６のいずれか１項記載の医薬組成物。３０．水性媒体に微乳化可能または乳化可能であり、請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体を含有する医薬組成物の調製のための両親媒性化合物、非イオン性親水性界面活性剤および非イオン性親水性化合物から選択される１種類以上の成分をからなり、両親媒性化合物および非イオン性親水性界面活性剤の混合物の少なくとも１種、または、界面活性特性および両親媒性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物の少なくとも１種を含有してなる可溶化／安定化系の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 25/00 25/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：で示されるＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体の可溶化のための水に乳化可能または微乳化可能な無水可溶化／安定化系であって、両親媒性化合物、非イオン性親水性界面活性剤ならびに両親媒性特性および界面活性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物から選択される１種類以上の成分からなることを特徴とし、両親媒性化合物および非イオン性親水性界面活性剤の混合物の少なくとも１種、または、界面活性特性および両親媒性特性の両方を有する非イオン性親水性化合物の少なくとも１種を含有してなる無水可溶化／安定化系。２．プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリコールエーテルから選択される１種類以上の両親媒性化合物を含有してなり、さらに、１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１記載の可溶化／安定化系。３．飽和ポリグリコール化グリセリドから選択される両親媒性および界面活性の両方を有する１種類以上の非イオン性親水性化合物を含有することを特徴とし、所望により、１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤および所望により１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなる請求項１記載の可溶化／安定化系。４．液体形態であり、プロピレングリコールおよび平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤および所望によりジエチレングリコールエーテルを含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。５．液体形態であり、プロピレングリコール、平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールおよびジエチレングリコールエーテルから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。６．半固体形態であり、平均分子量６００〜２０００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。７．半固体形態であり、平均分子量２０００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなり、さらに、ＨＬＢ値か１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤を含有してなる請求項１または２記載の可溶化／安定化系。８．半固体形態であり、両親媒性および界面活性の両方を有し、グリセロールおよび脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノエステルおよびジエステルとの混合物からなる飽和ポリグリコール化グリセリド誘導体である１種類以上の非イオン性親水性化合物を含有してなり、所望により、ＨＬＢ値が１２〜２２の１種類以上の非イオン性親水性界面活性剤および所望により平均分子量６００〜１００００のポリエチレングリコールから選択される１種類以上のグリコール型両親媒性化合物を含有してなる請求項１または３記載の可溶化／安定化系。９．平均分子量４００〜６００のポリエチレングリコールである両親媒性化合物がポリエチレングリコール４００である請求項１、２、４または５記載の可溶化／安定化系。１０．平均分子量６００〜２０００のポリエチレングリコールである両親媒性化合物がポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール２０００またはポリエチレングリコール６００／ポリエチレングリコール１５００の重量比５０／５０の混合物である請求項１,２,６または８記載の可溶化／安定化系。１１．界面活性剤がポリソルベート８０である請求項１〜８のいずれ１項記載の可溶化／安定化系。１２．グリコールエーテルである両親媒性化合物がジエチレングリコールモノ (Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)エーテルである請求項１、２、４または５記載の可溶化／安定化系。１３．ジエチレングリコールモノ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)エーテルがトランスキュトル（登録商標）であるジエチレングリコールモノエチルエーテルである請求項１２記載の可溶化／安定化系。１４．両親媒性および界面活性の両方を有する化合物が、グリコールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルのと混合物、ゲルサイアー（登録商標）４４−１４またはゲルサイアー（登録商標）５０−１３の混合物である請求項１、３または８記載の可溶化／安定化系。１５．水性媒体中で微乳化可能または乳化可能な医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項１〜１４のいずれか１項記載の可溶化／安定化系、・所望により、適当な医薬賦形剤またはビヒクルを含有してなることを特徴とする医薬組成物。１６．注射投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項４記載の可溶化／安定化系であって、および、所望により請求項９、１１、１２または１３の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系、・適当な医薬ビヒクルを含有してなる医薬組成物。１７．医薬ビヒクルが水および／またはポリビニルピロリドンである請求項１６記載の医薬組成物。１８．Ｎ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体が組成物の１重量％以下である請求項１６または１７記載の医薬組成物。１９．液体形態であり、経口投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項５記載の可溶化／安定化系であって、所望により請求項９、１１または１３の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系を含有してなる医薬組成物。２０．半固体形態であり、経口投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項６、７または８記載の可溶化／安定化系であって、請求項１０、１１または１４の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系を含有してなる医薬組成物。２１．Ｎ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体が組成物の１５重量％以下である請求項１９または２０記載の医薬組成物。２２．可溶化／安定化系において、ジエチレングリコールエーテルが組成物の５０重量％以下である請求項１６〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。２３．可溶化／安定化系が組成物の４重量％以下の濃度の非イオン性親水性界面活性剤を含有する請求項１６〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。２４．固体形態であり、経口投与用の請求項１５記載の医薬組成物であって、・請求項１記載のＮ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体、・請求項７または８記載の可溶化／安定化系であって、所望により請求項１１または１４の付加的特徴を示してもよい可溶化／安定化系、・適当な医薬賦形剤またはビヒクルを含有してなる医薬組成物。２５．可溶化／安定化系が組成物の１２重量％以下の濃度の非イオン性親水性界面活性剤を含有する請求項１９〜２４のいずれか１項記載の医薬組成物。２６．Ｎ−スルホニルインドリンの疎水性誘導体が(２Ｓ)−１−[(２Ｒ,３Ｓ) −(５−クロロ−３−(２−クロロフェニル)−１−(３,４−ジメトキシフェニルスルホニル)−３−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル]−ピロリジン−２−カルボキシアミドである請求項１５〜２５のいずれか１項記載の医薬組成物。２７．請求項１９、２１、２５または２６記載の経口投与用液体医薬組成物を含有することを特徴とする医薬ゼラチン軟カプセル。２８．請求項２０、２１、２５または２６記載の経口投与用半固体医薬組成物を含有することを特徴とする医薬ゼラチン硬カプセル。２９．粉末剤、顆粒剤または錠剤の形態である請求項２４〜２６のいずれか１項記載の医薬組成物。