CZ9902004A3 - Farmaceutické prostředky obsahující deriváty N-sulfonylindolinu - Google Patents

Abstract

Bezvodý solubilizační/stabilizující systémemulgovatelný nebo mikroemulgovatelný ve vodě pro solubilizaci hydrofobních derivátů N-sulfonylindolu obecného vzorce I, obsahující alespoňjednu složku volenou ze souboru zahrnujícího amfifilni sloučeninu, hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo a hydrofilní neiontové činidlo mající současně amfifilni a povrchově aktivní vlastnosti, přičemž systémobsahuje buď alespoňjednu směs amfifilni sloučeniny a neiontového hydrofilního povrchově aktivního činidla nebo alespoňjednu neiontovou hydrofilní sloučeninu mající současně povrchově aktivní a amfifilni vlastnosti.

Description

Farmaceutické prostředky obsahující deriváty N-sulfonyli ndoli nu

Oblast techniky

Vynález se týká obecně nových farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku derivát N-su1fony 1 indoli nu.

Zejména se vynález týká farmaceutických prostředků k podávání jak parenterálnímu tak orálnímu, přičemž prostředky obsahují jako účinnou látku jeden nebo několik izomerů N-[5chlor-3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-dimet hoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy- 2 ,3-dihydro-1H-indol-2-karbonyl]pyrrol i di n-2-karboxami du vzorce I

Uvedené sloučeniny jsou ve formě cis-trans-izomerů kolem vazby 2,3 indolinu.

Obvykle se jako izomer ci s označuje sloučenina vzorce I, která má 2-chlorfenylovou a 2-karbamoylpyrrol idonkarbony1ovou skupinu na stejné straně cyklu. Naopak se jako izomer trans označuje sloučenina vzorce I, který má 2-chlorfenylovou a 2karbamoylpyrrolidonkarbony!ovou skupinu na různých stranách cyklu.

9 ·9

9 9 9 ·

9 9 9 9 • 999 999 • 9

99 99

Sloučeniny vzorce I se také vyskytují ve formě optických izomerů, jelikož mají asymetrický atom uhlíku (označovaný hvězdičkou. Vzorec I zahrnuje uvedené izomery stejně jako jej i ch směsi.

Dosavadní stav techniky

Uváděné deriváty N-sulfonylindoli nu jsoou známé sloučeniny, které jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 0526348. Tyto sloučeniny vykazují afinitu k receptorům vasopressinu a ocytocinu a v důsledku toho j sou užitečné zejména v ošetřování centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému a střevního traktu.

Jakožto nejvýznamnější izomery této řady se uvádějí:

(2S)-1-[(2R,3S)-(5-chloi—3-(2-chlorfenyl)-1-(3,4-di met hoxyfenylsulfonyl-3-hyd roxy-2,3-dihydro-1H-i ndol-2-karbony1]pyrroli din-2-karboxamid vzorce

Tato sloučenina se nadále označuje jako sloučenina a.

Účinná látka vzorce I, zejména sloučenina a, je vysoce hydrofobní produkt a má proto jen malou rozpustnost ve vodném prostředí při fyziologických hodnotách pH, tedy 1,2 až 7,5.

··· · ·»··· • · · · · · · ······ « · · · · · ·

Je známo, že léčiva jsou lépe resorbována, jestliže jsou ve formě rozpustných farmaceutických prostředků.

Je však nutno udržet tuto rozpustnost určité látky ve specifických organických rozpouštědlech k zachování její maximální účinnosti a udržet (stabilizovat) tento rozpuštěný stav molekuly při zředění farmaceutického prostředku ve vodném prostředí. Některé prostředky typu mikroemulzí umožňují koexistenci takové organické fáze, obsahující solubi1 izovou hydrofobní farmaceutickou látku a vodnou fázi.

Při podávání kapalných farmaceutických prostředků ve farmaceutických obalech, jako jsou měkké kapsle, je nepřítomnost vody nutná, jelikož je želatinová blána neslučitelná s vodným prostředkem. Kromě toho při podávání ve formě želatinové nebo měkké kapsle by měl být objem farmaceutického prostředku minimální. Pro samotnou snadnou absorpci farmaceutického prostředku pacientem nemá typ farmaceutického obalu rozhodující význam.

Z literatury jsou známy systémy umožňující solubilizaci obzvláště hydrofobních farmaceutických látek podáváte!ných v želatinových nebo v měkkých kapslích.

Byly navrženy lipofilní matrice, jako jsou rostlinné nebo živočišné oleje, které mohou být v případě nutnosti kombinovány s mazadly, jako jsou tuky, vosky nebo dokonce minerální o1 e j e.

Například se uvádí patentový spis EP 107085, který popisuje použití olejové fáze sestávající z rostlinného oleje a bezvodé hydrofilní fáze rozpustné ve vodě, kterou tvoří například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností 300 až 20000 nebo také propylenglykol, glycerol nebo jejich směsi.

Podobně se v britském patentovém spise GB 1132518 uvádějí

farmaceutické prostředky obsahující účinnou látku rozpustnou v benzylbenzoátu, přičemž matrice sestává ze souboru tvořeného benzylbenzoátem a hydrofilním neiontovým povrchově aktivním činidlem jako je polysorbát 80 a případně minerálním nebo rostlinným olej a korozpouštědlem složek, jako je polyethylenglykol.

Je však dobře známo, že použití dosud známých matric pro farmaceutické prostředky, určené k plnění kapslí, nemůže být zevšeobecněno pro jakoukoli účinnou látku.

Například se testy zjistilo, že účinné látky vzorce I, zejména sloučenina a, nejsou v olejích rozpustné, nebo jen velmi málo rozpustné. Proto systémy známé ze stavu techniky k rozpouštění hydrofobních prostředků jsou nepoužitelné pro účinné látky podle vynálezu. Proto zůstává předmětem prvořadového zájmu vývoj bezvodého farmaceutického prostředku s koncentrovanou hydrofobní sloučeninou vzorce I, například se sloučeninou a.

Nyní se s překvapením zjistilo, že je možno formulovat bez hydrofobní olejové fáze, bezvodý farmaceutický prostředek emulgovatelný nebo mikroemulgovatelný, obsahující účinnou látku vzorce I, přičemž tento prostředek může být určen na podávání zejména v lisované formě a v podobě želatinových tvrdých nebo měkkých kapslí obsahujících účinnou látku a podávaný ve formě obsažené v solubi 1 izačním/stabi1 izujícím systému spontánně mikrodispergovatelné ve vodě.

Podstata vynálezu

Bezvodý solubi1 izační/stabi1 i začni systém emulgovatelný nebo mikroemulgovatelný ve vodě pro solubilizaci hydrofobních derivátů N-sulfonylindolu vzorce I • · • · • · • · • · · ·· · · · · • · • · · ·

spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje alespoň jednu složku volenou ze souboru zahrnujícího amfifilní sloučeninu, hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo a hydrofilní neiontové činidlo mající současně amfifilní a povrchově aktivními vlastnostmi, přičemž systém obsahuje bud alespoň jednu směs amfifilní sloučeniny a neiontového hydrofilního povrchově aktivního činidla nebo alespoň jednu neiontovou hydrofilní sloučeninu mající současně povrchově aktivními a amfifilní víastnostmi.

Vynález se týká zejména solubi1 izačního/stabi1izujícího systému, který obsahuje:

- alespoň jednu složku volenou ze souboru zahrnujícího amfifilní sloučeninu glykolového typu jako je propyleng1ykol, polyethy1eng1ykoly a glykolethery (s výhodou polyethylenglykoly a glykolethery), přičemž systém obsahuje dále alespoň jedno neiontové povrchově aktivní hydrofilní činidlo,

- alespoň jednu hydrofilní neiontovou sloučeninu současně amfifilnich a povrchově aktivních volenou ze souboru zahrnujícího nasycené polyg1ykolováné glyceridy, systém obsahující případně alespoň jedno neiontové hydrofilní povrchově aktivní činidlo glykolového typu, jako polyethylenglykoly.

Solubi1 i začni/stabi1 izujicí systém podle vynálezu se týká zejména systému obsahujícího alspoň dvě různé složky, jednu působící jako rozpouštědlo nebo amfifilní solubi1 izant, druhou působící jako hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo.

V každém případě může být systém kombinací více než dvou

složek, například složek působících jako amfifilní korozpouštědla nebo několika neiontových hydrofilních povrchově aktivních činidel.

Je také možno zajistit, aby v tomto souboru alespoň dvou různých složek, jedna nebo druhá složka byla schopná současně mít úlohu afifilního rozpouštědla a neiontového hydrofilního povrchově aktivního činidla.

Solubi1izační/stabi1 izující systém může být omezen pouze na samotnou hydrofilní neiontovou složku působící současně jako rozpouštědlo nebo amfifilní solubilizant a jako povrchově aktivní činidlo.

Shora uvedená příslušná amfifilní rozpouštědla se volí zpravidla ze sloučenin glykolového typu. S výhodou se volí ze souboru zahrnujícího polyethyleng1ykoly (PEG) s molekulovou hmotností přibližně 400 až přibližně 10000 s výhodou přibližně 400 až přibližně 2000. Polyethylenglykolu s danou molekulovou hmotností je možno použít samotného nebo také ve směsi s několika polyethyleng1ykoly různých molekulových hmotností.

Polyethyleglykoly podle vynálezu se používají při teplotě okolí bud v tekuté formě nebo v polotuhé formě podle své molekulové hmotnosti. Tyto polymery se volí podle požadovaného solubi 1 izačního/stabi1 i zujícího systému určeného k použití ve formě tekuté nebo naopak ve formě polotuhé.

Mezi vhodné polyethylenglykoly podle vynálezu patří například polyethylenglykol 400 neboli PEG 400 tekutý při obvyklé teplotě, polyethylennglykol 1000 neboli PEG 1000, po1yethylennglykol 1500 neboli PEG 1500, polyethylennglykol 2000 neboli PEG 2000, polyethylennglykol 6000 neboli PEG 6000, stejně jako směs hmotnostně 50/50 polyethylenglykolu 600 neboli PEG 600 a polyethylennglykolu 1500 neboli PEG 1500, přičemž všechny tyto polyethylenglykoly jsou polotuhé • 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

444 444 ·

4 4 4 při teplotě okolí, s výjimkou shora uvedeného polyethylennglykolu PEG 400.

Je možno použít také podle vynálezu derivátů příslušných polyethylenglykolů připravených esterifikací zbytků mastných kyselin polyethyleng1ykolem nebo glycerolem.

Struktura sloučeniny tohoto typu, polotutá při obyvklé teplotě, dodává sloučenině amfifilní charakter schopný rozpouštět účinné látky vzorce I, zejména sloučeninu α v důsledku mastných řetězců a polyethylenového podílu, které sloučenině tohoto typu dodávají charakter hydrofilního povrchově aktivního činidla vhodný ke stabilizování vytvořeného roztoku při zavedení do vodného prostředí

Takové sloučeniny se volí ze souboru zahrnujícího nasycené polyg1ykolováné glyceridy označované též jako makrogolglyceridy, tedy sloučeniny sestávající ze směsi monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a mastných kyselin a monoesterů a diesterů polyethylenglykolu a mastných kyselin. Nejzajímavějšími jsou sloučeniny, které mají teplotu tání blízkou teplotě těla a jejichž hydrofilní/1ipofi lni rovnováha, obvykle definovaná jejich hodnotou HLB udávající podíl hydrofilních skupin molekuly vůči skupinám lipofilním, podle systému GRIFIN W.C. (J. Soc. Cosm. Chem. 1, str. 311, 1949), je 12 až 22, s výhodou 12 až 18.

Reprezentativními sloučeninami tohoto souboru jsou zejména sloučeniny obchodního názvu GELUCIRE^R 44-14 a GELUCIRE^R 50-13. Produkt GELUCIRE^R 44-14 je kromě jiného výtečným solubilizantem sloučeniny a. Rozpustnost při teplotě 60 °C této účinné látky vzorce I stanovená způsobem přísad je 226 mg/g.

Podle vynálezu se může použít jako rozpouštědel nebo korozpouštědel i jiných derivátů glykolového typu, tedy amfifilních sloučenin se solubi1 i začni schopností. Tyto glykolové de• · • · · · · · · ··· · · ·· · • · · · · · • « · ······ • · · · ······· ·· ·· riváty se volí ze souboru zahrnujícího glykolethery, obecně diethy1englykolethery, jako je diethylenglykolmonoalkylether s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Z diethylenglykolmonoal kyl et herů se dává přednost obchodně dostupným methyletherům a ethyletherům, zejména diethyleg 1ykolmonoethyletheru.

Tyto sloučeniny mohou obsahovat různé nečistoty, které tvoří ve většině případů malá množství dietherů a jiných sloučenin používaných při jejich syntese. V této formě jsou však použitellné k výrobě farmaceutických prostředků.

Obchodní produkt TRANSCUTOL” je mimořádně čistý monoethylether diethyl englykolu (produkt společnosti Gattefosse (FR)) a je obzvlášt vhodnou sloučeninou glykoletheru pro produkty podle vynálezu.

Takových glykoletherů lze použít samotných jako amfifilních rozpouštědel v solubi1 izačním/stabi1 izujícím systému nebo s výhodou ve spojení ve všech poměrech s alespoň jedním polyethylenglykol em s nízkou molekulovou hmotností 400 až 600 shora popsaným, kde glykolether má úlohu korozpouštědla a dokonce kopovrchově aktivní látky.

Povrchově aktivní látka se volí obvykle z hydrofilních neiontových sloučenin, jejichž hodnota HLB je 12 až 22, s výhodou 12 až 18. Povrchově aktivními látkami tohoto typu jsou například kopolymery systému ethylenoxid/propyleoxid, obchodně dostupné jako PLURONIC^R P94 (HLB: 13,5), PLUR0NIC^R F127 (HLB:22), polyethoxylováný ricinový olej obchodně dostupný jako KREM0PH0R^R EL (HLB: 13), neethoxylováný polysorbát, ethoxylovaný polysorbát jako polysorbát 80 (HLB:15) obchodně dostupný jako TWEEN^R 80 nebo M0NTAN0X^R 80 DF nebo polysorbát 20 obchodně dostupný jako TWEEN^R 20 (HLB:16,5) nebo dále hydroxystearát polyethylenu jako je hydroxystearát polyethylenu-660 (HLB:13) obchodně dostupný jako S0LUT0L^R HS15.

• 44 ·· 44

4 4 4 · 4 4 4 • 4 4 4 4 4

4 4 4 ·44 444

4 4 4

444 4444 44 44

Nebo povrchově aktivní látka, použitá podle vynálezu, může sestávat ze směsi takových neiontových hydrofilních, povrchově aktivních sloučenin, jejichž hodnota HLB je rovněž 12 až 22, s výhodou 12 až 18.

Jako výhodné povrchově aktivní směsi se uvádí směs ethoxylovaného polysorbátu a neethoxy1 ováného polysorbátu, jejíž konečná hodnot a HLB je 12 až 22, s výhodou 12 až 18, například směs polysorbátu 80 (HLB:15) a neethoxy1 ováného polysorbátu obchodně dostupná jako SPAN^R20 (HLB:8,6).

Ze solubi1 izačních/stabi1 izujících systémů podle vynálezu se dává přednost těmto sloučeninám:

a) amfifilní sloučenině volené ze souboru zahrnujícího polyethy1eng1ykoly s molekulovou hmotností 400 až 600, přičemž systém obsahuje kromě toho hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo a případě diethylenglykolether,

b) nebo amfifilní sloučeninu volené ze souboru polyethylenglykolů s molekulovou hmotností 600 až 10000, například 600 až 2000 nebo také 2000 až 10000, přičemž systém obsahuje kromě toho hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo,

c) nebo sloučenině sol ubi1 izačně/povrchově aktivního systému volené ze souboru zahrnujícího nasycené polyglykolg1yceridy, systém obsahující případně hydrofilní neiontové povrchově aktivnmí činidlo,

Ze solubi1 izačních/stabi1 izujících systémů podle vynálezu připadají v úvahu systémy, obsahující

- bud PEG 400 a polysorbát 80,

- nebo PEG 400, TRANSCUTOLⁿ a polysorbát 80,

- nebo PEG 2000 a polysorbát 80,

- nebo směs hmotnostně 50/50 PEG 600/PEG 1500 a polysorbát 80,

- nebo nasycené polyglykolglyceridy GELUCIRE^R 44-14 nebo GELUCIRE^R 50-13.

·· • fl · · flfl ·· • flflfl · · · · · · · · fl·· fl ····· • · · · · € · ······ • · · · · · · ·· ··· flflfl ···· flfl «fl

Vynález se tedy týká solubi1 i začniho/stabi1 i zujícího bezvodého systému emu1govatelného nebo mikroemulgovatelného ve ί vodě k solubilizaci derivátů N-sulfonylindoli nu vzorce I, kte- i rý tvoří: ( i

- alespoň jedna amfifilní sloučenina glykolového typu volená ’· ze souboru zahrnujícího propylenglykol a polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotností 400 až 600, s výhodou polyethylenglykoly a alespoň jedno povrchově aktivní hydrofilní neiontové činidlo s hodnotou HLB 12 až 22, s výhodou 12 až a případně takový diethylenglykolether, že takto vytvoře- i ř

ný solubi1 i začni/stabi1 izující systém je v tekuté formě, ' k

- nebo několik amfifilních sloučenin gykolového typu, volených j ze souboru zahrnujícího propylenglykol a polyethylenglykoly i se střední molekulovou hmotností 400 až 600 a diethylengly- } kolethery jako je diethylenglykolmonoalkylether s 1 až 4 a- ( ί

torny uhlíku v alkylovém podílu, s výhodou pol yet hyl engl ykol y ' a diethylenglyko1ethery, přičemž systém dále obsahuje něko- i !

ik takových hydrofilních neiontových povrchově aktivních činidel s hodnotou HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18, že takto vytvořený solubi1 izační/stabi1 izující systém je v tekuté formě,

- nebo několik amfifilních sloučenin gykolového typu, volených í í

ze souboru zahrnujícího polyethylenglykoly se střední mole- i kulovou hmotností 600 až 2000, přičemž systém obsahuje dá- ;

le alespoň jedno takové hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18, ' že takto vytvořený solubi1 i začni/stabi1 izující systém je !

v polotuhé formě, J i

- nebo několik amfifilních sloučenin gykolového typu, volených i ze souboru zahrnujícího polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotností 2000 až 10000, přičemž systém obsahuje dá- \ le jedno nebo několik takových hydrofilních neiontových povrchově aktivních činidel s hodnotou HLB 12 až 22, s výhodou až 18, že takto vytvořený solubi1 izační/stabi1 izující í i’ systém je v polotuhé formě, í ·· • · · · e · · · ·· · ···

- nebo několik hydrofi 1 ních neiontových sloučenin současně amfifilních a povrchově aktivních, jimiž jsou nasycené polyglykolglyceridy sestávající ze směsi monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a mastných kyselin a z monoesterů a z diesterů polyethylenglykolu a mastných kyselin, přičemž systém obsahuje popřípadě alespoň jedno takové hydrofilní ne i ontové povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18, a případně alespoň jednu amfifilní sloučeninu glykolového typu, volenou ze souboru zahrnujícího po1yethy1eng1ykoly se střední molekulovou hmotností 600 až 10000, například 600 až 2000 nebo také 2000 až 10000, že takto vytvořený solubi1 izační/stabi1 i zující systém je v polotuhé formě.

Jak bylo shora uvedeno, může solubi1 izační/stabi1 i zující systém podle vynálezu sloužit s výhodou k solubilizaci sloučenin vzorce I tak, že vytváří prostředky ředitelné nebo dispergovatelné ve vodném prostředí.

V případě takových solubi1 i začnich/stabi1 i zujících systémů zahrnujících alespoň jedno amfifilní rozpouštědlo, jako je po1ypropylenglykol, polyethylenglykol s nízkou molekulovou hmotností, polyethyleng1ykolether nebo jejich směsi a obsahující kromě toho hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo, je možno určit vhodné poměry různých složek na diagramu pseudoternárních fází tak, aby bylo předvídat chování ve vodném prostředí prostředků obsahujících sloučeninu vzorce I a solubilizační/stabi1 izující systém podle vynálezu.

Chování prostředků podle vynálezu objasňují také připojené diagramy.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 objasňuje chování prostředků sestávajících z 20 mg/ml * 9

• * 9 · · 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 » 9 999999 • 9 9 9 9

999 9999999 9 « 99 sloučeniny α v solubi1 izačním/stabi1 i zujícím systému podle vynálezu, například ve směsi PEG 400/TRANSCUT0L^R a polysorbát 80, šipka na straně trojúhelníku směrem vzhůru se týká solubilizantu a směrem dolů systému solubilizant + sloučenina a, šipka na základně trojúhelníka se týká vody.

Obr. 2 objasňuje chování prostředků sestávajících ze 60 mg/ml sloučeniny α v solubi1 izačním/stabi 1 izujícím systému podle obr. 1.

hodnoty pro solubilizant, systém solubilizant + sloučenina α a pro vodu vody jsou na stejných místech jako na obr. 1.

Obr. 3 objasňuje kinetiku rozpouštění měkkých kapslí oproti želatinovým kapslím na ose x je doba v minutách, na ose y procento solubilizované sloučeniny čára se čtverečkem platí pro měkké kapsle s kosočtverečkem pro želatinové kapsle.

Na těchto diagramech vzrůstají koncentrace vody, solubilizátoru a stabilizátoru od 0 do 100 % ve směru šipek.

Na obr. 1 je patrno, že jmenovitě rovnovážné relativní hmotnostní podíly jednak systému solubi1 izant/složka a, jednak stabilizátoru vymezují homogenní oblast “A a heterogenní oblast B odpovídající nízkým koncentracím povrchově aktivního činidla.

Tečna d křivky vymezující heterogenní oblast B, vycházející z počátku VODA 100% vytíná na protější straně bod P představující bezvodé směsi solubi1 izant/sloučenina α a stabilizátoru nebo povrchově aktivního činidla. Pod tímto bodem P, tedy při zvýšených koncentracích povrchově aktivního činidla, mohou být bezvodé směsi ředitelné vodou, neboř tečna (přímka d) odpovídá každé z těchto koncentrací povrchově ak• ·

·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · tivního činidla, tedy přímka předstvujíci jejich dráhu rozpouštění neprotíná oblast Β. V tomto případě by bylo možno získat čistě organický prostředek hydrofobní účinné látky, chovající se jako pravý roztok, nekonečně ředitelný vodou. Horní oblast A, nad přímkou d definuje v důsledku toho solubi1 izační/stabi1 i zující systémy, které mohou vytvářet koncentrované roztoky sloučeniny a. Tyto vysoce stabilizované roztoky jsou schopné vytvářet v přítomnosti vody stabilní mikroemulse v rozmezí teplot obvyklých u farmaceutických prost ředků.

V koncentrovaných roztocích, jak jsou znázorněny na obr, 1, může množství sloučeniny α dosahovat 20 mg/ml, pokud amfifilním solubi1 izantem je směs PEG 400/TRANSCUT0L^R a stabilizátorem je polysorbát 80.

Jesliže však naopak je snahou zvýšit podíl účinné látky vzorce I, jmenovitě sloučeniny a, a snížit obsah stabilizátoru, jak je to znázorněno na obr. 2, je patrno, že se bud vícefázová oblast zvětšuje, což je oblast Β , nebo přímka d rozpustnosti ve vodě tuto heterogenní oblast protíná. Důsledkem je, že k získání ředitelných roztoků s koncentrací sloučeniny α (sloučenina α v solubi1 izačním/stabi 1 i zujícím systému podle vynálezu) budou nutná významná množství stabilizačních činidel (vyšší než 20 %), což se málo hodí pro farmaceutické apli kace.

Roztoky se zvýšenou koncentrací sloučeniny a, jejichž přímka rozpustnosti protíná heterogenní oblast B, se již nejeví jako plně ředitelné, nýbrž jako dispergovatelné ve vodném prostředí, tedy jako koncentrované roztoky vytvářející spontánně emulzi více méně jemnou v závisloti na dispergaci ve vodě.

Jinak se s překvapením zjistilo, že dispergovatelné kon• « · · · · centrované roztoky (oblast B nebo B') kvalitativně identické, avšak obsahující méně zvýšené koncentrace povrchově aktivního činidla než ředitelné koncentrované roztoky, vykazují analogické vlastnosti jako se projevují u ředitelných koncentrovaných roztoků, nebot vedou všechny ke zlepšení membránové prostupnosti, což se projevuje zvýšením identickým s transepitelovou prostupností sloučenin vzorce I, jmenovitě sloučeniny a.

Tato alternativa umožňuje v důsledku větší pružnost nebot není nutno brát v úvahu jednotlivě systémy schopné poskytovat mikroemulgovatelné roztoky k získání obzvlášt výhodných koncentrovaných roztoků. Tímto způsobem je možno silně zvýšit koncentraci účinné látky vzorce I.

V případě roztoků obsahujících sloučeninu α dispergovatelných ve. vodě, se může koncentrace této účinné látky zvýšit až na 60 mg/ml, což je koncentrace trojnásobně vyšší než koncentrace roztoku ředitelného vodou.

Kromě toho se ukazuje, že i v případě roztoků dispergovatelných ve vodě, vykazují tyto roztoky dobrou snášenlivost vůči vodě, protože umožňují prakticky začleňovat jejich hmotnost vody a při tom zůsztat zcela homogenní. Tato zvláštnost je velmi užitečná při zavádění takových roztoků do měkkých kapslí k přípravě léčiv, nebot je známo, že interakce mezi obsahem a obalem se mohou projevovat během jejich výroby.

V důsledku toho voda, právě vnesená do roztoku, nevyvolává nebezpečí rozdělení fází, jelikož zaměnitelné množství je nižší než 10 %. Stejná zvláštnost zachování homogenity je patrna, obsahuje-li roztok až 5 % glycerolu, k čemuž může docházet při použití určitých způsobů přípravy farmaceutických prostředků, obsahujících tento trialkohol. Po vysušení se získá výchozí roztok, aniž tyto obměny změní jeho vlastnosti.

• · φ « ΦΦΦΦΦ φ φ · φ φ φ · * · φ φ φ φ φφφ · φ · φ φφ ··* φφφ φφφφ φφ φφ

Solubi1 izační/stabi1 izující systém podle vynálezu, schopný solubi1 izovat hydrofobní účinné látky vzorce I může být aplikován různě z hlediska začleňování účinných látek do farmaceutických prostředků.

Proto se vynález týká také farmaceutického prostředku mikroemulgovatelného nebo emulgovatelného ve vodném prostředí, který tvoří:

- hydrofobní účinná látka vzorce I

- shora popsaný solubi1 izační/stabi1 i zující systém

- případně vhodný farmaceutický excipient nebo nosič.

Vynález se zejména týká injektovatelného farmaceutického prostředku, který tvoří:

- hydrofobní účinná látka vzorce I

- solubi1izační/stabi1izující systém v tekuté formě, sestávají-cí z jedné nebo z několika amfifilních složek glykolového typu, volených ze souboru zahrnujícího propylenglykol, polyethylenglykoly o střední molekulové hmotnosti 400 až 600 obsahující kromě toho několik hydrofilních neiontových povrchově aktivních činidel s HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18, jako je například polysorbát 80 a případně diethylenglykolether jako je TRANSCUTOL^R.

- vhodný farmaceuutický nosič.

Jako vhodný farmaceutický nosič se používá obvykle voda nebo fyziologicky přijatelný derivát ketonu, přičemž účinná látka vzorce I jmenovitě sloučenina α se ukázaly jako obzvlášt rozpustné v těchto organických sloučeninách.

Z toho důvodu se volí polyvinylpyrrol i don (PVP), s výhodou polyvinylpyrrolidon obchodně dostupný jako uváděný KOLLIDON^R 12PF nebo polyvinylpyrroli don obchodně dostupný jako KOLLIDON” 17PF, který sestává z derivátu ketonu voleného k využití výhodné rozpustnosti účinné látky vzorce I v injektovatelných ·· φ · φ · ·· φφ • · · φ φφφ φ φ · · φ φφφ φ φ φ φ φ φ • φ · φ · φ φ φφφφφφ φφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ prost ředcí ch.

Tak se dají připravovat farmaceutické prostředky k podávání injektováním, přičemž prostředky neobsahují více než 10 mg/ml nebo hmotnostně 1 % sloučeniny vzorce I. Například mohou takové prostředky obsahovat 2 až 6 mg/ml sloučeniny a. Dále obsahují hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo, jako je polysorbát 80 v koncentraci nepřevyšující hmotnostně 4 %, vztaženo na prostředek jako celek. Ukázalo se, že takové isotonické prostředky jsou fyzicky stálé a ředitelné ve fyziologickém séru nebo v glukosovém séru.

Vynález se dále týká tekutého farmaceutického prostředku k orálnímu podávání, který obsahuje:

- hydrofobní účinnou látku vzorce I

- solubi1 izační/stabi1 izující systém v tekuté formě, sestávající z alespoň jedné amfifilní složky glykolového typu, volené ze souboru zahrnujícího propylenglykol, polyethyleng1ykoly o střední molekulové hmotnosti 400 až 600 a diethylenglykolethery (s výhodou polyethylenglykoly a diethylenglykolethery), přičemž systém obsahuje dále několik hydrofilních neiontových povrchově aktivních činidel s HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18, jako je například polysorbát 80 nebo PLUR0NIC^R P94.

Obecně se v případě takových orálních prostředků obvykle používá alespoň jednoho polyethylenglykolu s nízkou molekulovou hmotností přibližně 400 až 600. Výhodným používaným polyethylenglykolem je PEG 400. Při použití takových polyethylenglykolů se obykle přidává jeden nebo několik diethylenglykoletherů, jako jsou methylethery nebo ethylethery. Výhodný je diethylenglykolmonoethylether jakožto vhodný diethylenglykolether, tedy TRANSCUTOL*.

Těchto diethy1englykoletherů se nicméně používá v končen• 9 9 · 99 99 99

999 999 9 9 99 9

999 9 99999

9 9 · 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

999 999 9999 99 99 tracích nepřevyšujících s výhodou hmotnostně 50 % nebo spíše nepřevyšujících hmotnostně 20 %, vztaženo na produkt jako celek.

Hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo se volí s výhodou ze souboru zahrnujícího sloučeniny s hodnotou HLB 15 nebo blízkou 15 a obvykle se používá koncentrací nepřeshujících hmotnostně 20 %, s výhodou nepřesahujících 12 %, vztaženo na hmotnost prostředku jako celku. Z toho důvodu se jako povrchově aktivní činidlo podle vynálezu používá polysorbát 80.

Podobně sestává výhodný solubi1 i začni/stabi1 izující systém podle vynálezu ze směsi PEG 400/TRANVCUT0L^R/polysorbát 80.

Takto tvořené prostředky podle vynálezu jsou ve formě homogenních a transparentních kapalin. Mohou obsahovat účinnou látku vzorce I ve vyšších koncentracích pro svůj bezvodý charakter, přičemž mohou koncentrace sloučeniny α dosahovat až 150 mg/ml neboli hmotnostně 15 % a zejména 60 mg/ml neboli hmotnostně 6 %. Proto jsou možné nízké podávané objemy, například 0,5 ml obsahující až 30 mg účinné látky podle vynálezu

Tyto farmaceutické prostředky, spontánně dispergovatelné ve vodném prostředí, mohou přijímat vodu bez rozpadu fáze, čímž jsou vhodné pro plnění do měkkých želatinových kapslí.

Tekuté farmaceutické prostředky se osvědčily pro orální podávání jakožto schopné zvyšovat rychlost transepitelového pronikání při biologické dostupnosti účinné látky vzorce I.

Vynález se týká také polotuhého farmaceutického prostředku k orálnímu podání, který tvoří:

- hydrofobní účinná látka vzorce I, obvykle ve hmotnostním množství nepřevyšující hmotnostně 15 %, vztaženo na prostředek jako celek, ·· · ···

- polotuhý solubi1 izační/stabi1izující systém, který tvoří: bud alespoň jedna amfifilní složka glykolového typu, volená ze souboru zahrnujícího propylenglykoly o střední molekulové hmotnosti 600 až 2000, přičemž systém obsahuje dále několik hydrofilních neiontových povrchově aktivních činidel s HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18,

- nebo alespoň jedna amfifilní složka glykolového typu, volená ze souboru zahrnujícího propylenglykoly o střední molekulové hmotnosti 2000 až 10000, při čemž systém obsahuje dále několik takových hydrofilních neiontových povrchově aktivních činidel s HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18, že takto vytvořený solubi1 izační/stabi1 i zující systém je v polotuhé formě,

- nebo několik hydrofilních neiontových sloučenin současně amfifilních a povrchově aktivních, jimiž jsou polyglykolováné nasycené glyceridy sestávající ze směsi monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a mastných kyselin a z monoesterů a diesterů polyethylenglykolu a mastných kyselin, přičemž systém obsahuje případně alespoň jedno hydrofílní neiontové povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18 a případně alespoň jednu amfifilní sloučeninu glykolového typu, volených ze souboru zahrnujícího polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotností 600 až 10000, například 600 až 2000 nebo také 2000 až 10000.

Obecně se používá pro takové orální prostředky alespoň jeden polyethyleng1ykol s molekulovou hmotností 600 až 2000.

V tomto případě jsou výhodnými podle vynálezu amfifilní rozpouštědla PEG 1000, PEG 2000, PEG 6000 nebo směs hmotnostně 50/50 PEG 600/PEG 1500. V případě směsí různých polyethylenglykolů je možno použít menších množství polymerů než shora uvedeno v kombinaci s polyethylenglykoly v příslušném množství.

Polyethyleglykoly volí tak, aby výsledný orální prostředek • · · · • 4» · · • · · · ·· · ··· «

• · · · byl svou viskositou vhodný pro plnicí zařízení například k vytváření měkkých kapslí.

Povrchově aktivní hydrofílní neiontová činidla se volí s výhodou ze sloučenin majících hodnotu HLB blízkou 15. Z tohoto hlediska se podle vynálezu volí polysorbát 80 jako vhodné povrchově aktivní činidlo. Toto povrchově aktivní činidlo se začleňuje do polotuhých prostředků ve hmotnostním množství nejvýše 20 %, s výhodou nejvýše 12 %, vztaženo na prostředek jako celek.

Tak sestává výhodný solubi1 izační/stabi1 izující systém podle vynálezu z PEG 1000 a z polysorbátu 80 nebo ze směsi hmotnostně 50/50 PEG 600/1500 a polysorbátu 80 nebo také PEG 2000 a polysorbátu 80.

Kromě toho se se polyglykolované glyceridy pevné a voskové kosistence při teplotě okolí volí tak, aby jejich teplota tání byla blízká teplotě těla.

Z tohoto hlediska jsou vhodné obchodní produkty GELUCIRE” 44-14 a GELUCIRE” 50-13, což jsou směsi polyglykolováných glyceridů s teplotou tání 44 a 50 ’C, přičemž jejich amfifilní charakter je podmíněn řetězcem mastných kyselin a polyethylenglykolovým podílem a mají vhodný hydrofílní povrchově aktivní charakteru (HLB: 14 a 13).

Podobně jako v případě shora uvedených tekutých farmaceutických prostředků k orálnímu podávání, mohou být polotuhé farmaceutické prostředky podávány ve sníženém objemu vzhledem k významné rozpustnosti účinné látky vzorce I v tomto typu směsi polyg1ykolováných glyceridů.

Při testech se zjistilo, že produkt GELUCIRE^R 44-14 obzvláště zlepšuje membránovou propustnost a umožňuje rychlý ► · ·· · transepitelový přestup sloučeniny α přibližně dvojnásobný oproti tekutým prostředkům podle vynálezu v měkkých kapslích. Také se pozoruje velmi mírné zlepšení biologické dostupnosti, přičemž toto zlepšení je obdobné jako u tekutých prostředků podle vynálezu podávaných v měkkých kapslích.

Vynález se týká také farmaceutické měkké kapsle obsahující tekutý, shora popsaný farmaceutický prostředek k orálnímu podávání, obsahující hydrofilní účinnou látku vzorce I a solubi1izační/stabi1izující systém.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu, obsahující jako solubi1 izační/stabi1 i zující systém shora popsané nasycené polyglykolované glyceridy, se formují za tepla v tekutém stavu a tuhnou ochlazením. Proto mohou být bezvodé a tekuté sloučeniny začleňovány za tepla do želatinových tvrdých kapslí k vytvoření konečného polotuhého farmaceutického prostředku.

Vynález se tedy dále týká farmaceutických želatinových kapslí obsahujících farmaceutický polotuhý prostředek ke shora popsanému orálnímu podávání.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou připravovat klasickým způsobem solubilizací účinné látky vzorce I ve zvolených rozpouštědlech nebo v solubi1 izantech Tech, do kterých se přidává hydrofilní, neiontové povrchově aktivní činidlo, přičemž jsou různé složky v tekutém stavu.

Popřípadě se používá ohřevu až do dosažení rekutého stavu solubi1 izačního/stabi1 izujícího systému. Ohřevu se využívá obzvláště použije-li se polyethylenglykolů s molekulovou hmotností nižší než 600 nebo monoesterových, diesterových a triesterových směsí glycerolu a mastných kyselin a monoesterů nebo diesterů polyethylenglykolu a mastných kyselin, zvláště GELUCIRE^R 44-14 a GELUCIRE^R 50-13.

φφ • · · · • φ φ φ ··φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také v pevné formě, jako je prášek, granule nebo tablety.

Vynález se tedy týká také pevného farmaceutického prostředku pro orální, který tvoří:

- hydrofobní účinná látka vzorce I, obvykle ve hmotnostním množství nejvýše 15 %, vztaženo na prostředek jako celek,

- solubi1 i začni/stabi1 izující systém, který tvoří:

alespoň jedna amfifilní složka glykolového typu, volená ze souboru zahrnujícího propylenglykoly o střední molekulové hmotnosti 2000 až 10000, přičemž systém obsahuje dále alespoň jedno hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo s HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18,

- alespoň jedna hydrofilní neiontová sloučenina současně amfifilní a povrchově aktivní, kterou jsou polyg1ykolováné nasycené glyceridy sestávající ze směsi monoesterů, diesterů a tríesterů glycerolu a mastných kyselin a z monoesterů a diesterů polyethylenglykolu a mastných kyselin, přičemž systém obsahuje případně alespoň jedno hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo s HLB 12 až 22, s výhodou 12 až 18 a případně alespoň jednu amfifilní sloučeninu glykolového typu, volenou ze souboru zahrnujícího polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotností 600 až 10000 a

- farmaceuticky vhodný excipient nebo nosič.

Podobně jako farmaceutické polotuhé prostředky, obsahují pevné farmaceutické prostředky podle vynálezu povrchově aktivní činidlo, volené s výhodou ze souboru zahrnujícího sloučeniny s hodnotou HLB blízkou 15. Povrchově aktivními činidly v prostředcích podle vynálezu jsou proto polysorbáty 20 nebo 80.

Toto povrchově aktivní činidlo se do pevných prostředků zavádí ve hmotnostním množství nepřesahujícím 20 %, s výhodou nepřesahující 12 % se zřetelem na hmotnost prostředku jako riií

• 4 9 4

444 444

4

94 cel ku.

Vhodné excipenty se začleňují do povrchově aktivního činidla a do zvoleného solubi1 i začniho/stabi 1 izujícího systému. Takové excipienty se volí ze souboru zahrnujícího laktózu, škroby, polyvinylpyrrol i don a karboxymethy1 celu1ózu.

Vynález se tedy týká také pevného farmaceutického prostředku k orálnímu podání v pevné formě, jako jsou prášek, granule nebo tablety.

Pevné prostředky, obsahující různé složky, se podle vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, například jedním nebo několika dále uvedených způsoby:

a) smísí se složky ve formě prášku obsahujícího účinnou látku, roztaví se nasycený polyglykolg1ycerid, jako je makrogolglycerid, nebo směs polyethyleng1ykolu a povrchově aktivního činidla, granuluje se prášková směs s roztavenou fází a získané granule se prosejí,

b) nebo se roztaví makrogolglycerid nebo směs polyethylenglykolu a povrchově aktivního činidla, účinná látka se granuluje s roztavenou fází, vytvořené granule se prosejí a smísí se se zbývajícími excipienty,

?) nebo se roztaví makrogolglycerid nebo směs polyethylenglykolu a povrchově aktivního činidla, účinná látka se rozpustí v této roztavené fázi, přimísí se zbývající excipienty, směs excipentů a roztavené fáze se granuluje a vytvořené granule se prosejí.

Jedním stupněm těchto způsobů je získání směsi účinné látky a roztaveného makrogolglyceridu nebo roztaveného polyethylenglykolu a povrchově aktivního činidla, přičemž tato směs obsahuje případně přídavné excipienty. Taková směs přímo představuje farmaceutický polotuhý prostředek vhodný k zavedení do • · 9 • · · ·

9 9

9 9 • · · ··· ·9 · ·

9 9

999 999 • ·

9· měkkých kapslí.

Obecně se však dává přednost použití vytvořených granulí (podle odstavce a) nebo c)) nebo směsi granulí a excipientů (podle odstavce c)) pro výrobu tvrdých želatinových kapslí, prášků nebo tablet.

Podobně, k získání orálního prostředku ve formě želatinových kapslí je možno použít rovněž přímo granulí nebo směsi granulí a excipientů ppro jejch začlenění do tvrdých želatinových kapslí.

Rovněž k získání orálního prostředku ve formě prášku, je možno granule nebo směs granulí a excipientů rozdrtit a získaný prášek plnit do jednotkových sáčků.

Popřípadě je možno granule nebo směs granulí a excipientů lisovat na tablety.

S překvapením se zjistilo, že způsob podle odstavce c) k výrobě tablet je výhodnější než způsoby podle odstavce a) a b), jelikož získané tablety vykazují kinetiku rozpouštění podstatně lepší než tablety vyrobené oběma druhými způsoby.

Testy provedené při teplotě 37 °C ve vodném prostředí s hodnotou pH = 1,2 s tabletami získanými způsobem podle odstavce c) ukázaly, že do 15 minut se rozpustí 100 % účinné látky, zatímco v případě tablet, obsahujících stejné množství účinné látky, vyrobených způsobem odstavce a) nebo b) je v roztoku méně než 50 % účinné látky po 60 minutách.

Výhodnost prostředků podle vynálezu dokládají výsledky jejich testů.

• 4 · • · · · • · · • 444 • · · «44

4 4

4

444 4444

44

4 4 4

4 4 4

444 444

4

44

1. Vyhodnocení pronikání sloučeniny α epitelem střevního traktu

K tomu se použije linie živých střevních lidských buněk Caco-2 (Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8 (4), str.

105 až 330, 1991). Těchto buněk, jejichž zvláštností je, že se odlišují v kultuře k rekonstituci modelu střevního epithelu, se používá jako modelu ke studiu průchodu molekuly střevním epithelem a tím ke stanovení jejich intestinální absorpce.

Na mikroporézní polykarbonátové filtry, pokryté kolagenem, se nanesou tyto buňky Caco-2. Jednobuněčná vrstva, vytvořená na filtru, umožňuje oddělit apikální (simulující intestinální oblast) od bazální oblasti (simulující krevní oběh).

Na vrchní stranu se nanese prostředek obsahující studovanou sloučeninu a vyhodnocuje se průchod této sloučeniny, dispergované nebo rozpuštěné v Hankově prostředí, touto buněčnou bariérou měřením kinetiky výskytu na bazální straně. Vodné prostředí s hodnotou pH = 7,4, má následující složení: chlorid sodný (8,0 g/1), chlorid draselný (0,4 g/1), chlorid vápenatý (0,19 g/1), chlorid hořečnatý (0,1 g/1), síran hořečnatý (0,1 g/1), fosforečnan sodný (0,09 g/1), fosforečnan draselný (0,06 g/1), hydrogenuhličitan sodný (0,35 g/1), glukóza (1 g/1), fenolová červeň (0,01 g/1).

Vypočte se součinitel prostupnosti P v cm/sec, který charakterizuje rychlost průchodu molekuly membránou ze vztahu da

P = dt.A.Co kde znamená da změnu množství testované sloučeniny prošlé buněčnou monovrstvou, dt funkci času (mol/s)

A plochu buněčné monovrstvy (cm²)

Co počáteční koncentraci testované sloučeniny (mol/1)

9« 9 • 9 99 • 99

9 · · • 99

9 · 9 « ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · 9 · • 9* 999 999

9 9 9 • 99 99·· 99 ··

Výsledky je možno vyjadřovat též jako procento testovaného produktu, který prostoupil.

První skupina zkoušek

Zkouší se injektovatelný prostředek (dále prostředek A) o složení (procenta jsou míněna i nadále vždy hmotnostně):

% sloučenina α 0,40

PEG 400 7,49 polyvinylpyrroli don 1,87 polysorbát 80 1,98 voda Q.S. do 100,00

Q.S. = postačující množství a srovnávací prostředky vnesené do apikální oblasti, přičemž jedna je tvořená 100 μ-molární suspensí sloučeniny α v arabské klovatině (prostředek I) a druhá stejnou suspenzí sloučeniny α rozpuštěnou ve stejné koncentraci v dimethysulfoxidu (prostředek II). Získají se následující výsledky:

Prost ředek	% sloučeniny α prošlé za hodinu
I	1,2 ± 0,6
II	6,5 ± 0,4
A	10,5 ± 0,5

Tyto výsledky ukazují zřetelné zlepšení transepitělové prostupnosti sloučeniny α ve srovnání s kontrolními prostředky.

Druhá skupina zkoušek

Zkouší se následující prostředky pro orální podání obsa• · ·· · • · • · · · » hující sloučeninu a. Použije se následujících prostředků tak, že sloučenina a se inkubovuje v 50 μ molárních množství v Hankově roztoku

a) Koncentrované ředitelné bezvodé prostředky

Prostředek C sloučenina a 2 %

PEG 400 89 %

TRANSCUTOL^R Polysorbát 80 9 %

D %

% %

E

2,0 5

33.5 %

55.5 % 9,0 9

b) Koncentrované dispergovatelné bezvodé prostředky

Prostředek . F sloučenina a 6 %

PEG 400 33 %

TRANSCUTOLR 55 %

Polysorbát 80 PLURONICR 6 %

G % 33 % 55 % %

Prostředky C až G se zředí (prostředek C až E) nebo se dispergují (prostředek F a G) v Hankově prostředí.

Pro porovnání se vyhodnocuje rovněž pronikání sloučeniny a ve kontrolních prostředcích, sloučenina a je tedy rozpuštěna ve stejné koncentraci v di methylsul fox idu (prostředek II) a pak dispergována v Hankově prostředí nebo je sloučenina a (prostředek III) suspendována v Hankově prostředí, stejně jako pronikání sloučeniny a v prostředku bez povrchově aktivního činidla o složení:

Prostředek IV sloučenina a 6 % • 9

• « » 9 · • · β · · ·

9 9 9

999 999

9 ·· ··

PEG 400 35 %

TRANSCUT0L^R 59 %

Součinitel prostupnosti sloučeniny a v suspenzi kontrolního prostředku (prostředek III) se hodnotí jako 1 a ostatní součinitele jsou vyjádřeny v poměru k tomuto kontrolnímu prostředku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce.

Prost ředek

kont rol ní	ředitelný	di spergovat elný
II	III	C	D E	F	G IV
8,33	1 ,00	10,8	10,4 10,8	10,8	14,2 5,08
±0,78	±0,16	±1,1	±1,2 ±1,0	±1 ,0	±1,2 ±1,2

Tyto výsledky ukazují, že ze studovaných prostředků prostředek prostý povrchově aktivního činidla (prostředek IV) nezlepšuje prostupnost v porovnání s roztokem v dimethylsu1foxidu (prostředek II). Je patrné zlepšení vůči kontrolnímu suspenznímu prostředku (prostředek III). Toto zlepšení je obzvláště zřejmé, porovnají-li se prostředky s povrchově aktivním činidlem se suspenzním prostředkem (prostředek III), jelikož prostupnost je nejméně desti násobná.

Jinak plat i:

- obě testovaná korozpouštědla, totiž PEG 400 a PEG 400/produkt TRANSCUTOL” obsažená v ředitelných formulacích, se neliší transepitelovou prostupností,

- není rozhodující, zda je prostředek ředitelný nebo dispergovatelný,

- přítomnost povrchově aktivních činidel příznivě ovlivňuje prostupnost, jelikož součinitel prostupnosti je nejméně dvojnásobný ve srovnání s prostředky bez povrchově aktivních činidel (prostředek IV); tento příznivý vliv povrchově aktivních činidel je založen na jejich stabilizačním a/nebo podpůrném účinku.

• · »

·· ·

Třetí skupina zkoušek

Testuje se prostředek H podle kaps1e:

vynálezu použitelný pro měkké

Prostředek H

sloučenina α	21	mg
PEG 400	294	mg
TRANSCUTOL*	21	mg
Polysorbát 80	14	mg

350 mg v porovnání s prostředky obdobného obsahu sloučeniny a, avšak nespadající do rozsahu vynálezu

Prostředek V: Prostředek VI:

sloučenina α sloučenina α kult i vačního v suspensi Hankova prostředí v dimethylsulfoxidu a zavedená do

Hankova prostředí (použitelný pro želatinovou kapsli):

Prostředek VII

sloučenina α	20,00	mg
modifikovaný kukuřičný škrob	131,45	mg
monohydrát laktózy
(velmi jemné krystalky)	311,75	mg
mast ek	9,60	mg
bezvodý koloidní oxid křemičitý	2,40	mg
stearát hořečnatý	4,80	mg

480,00 mg

Uvedených prostředků se použije tak, že sloučenina α se inkubuje ve 100 μ molárním množství Hankova roztoku.

• · sloučenina a na vyjádří v pomě- 29 • e « ·» • · « a

»»

Stanuje se poměrné procento transportované bazální stranu po šesti hodinách a výsledky se ru k výsledkům prostředu V (suspense) hodnoceným jako 1.

Prostředek Procento

V	1 ,0 ±	0,4
VI	10,1 ±	0,8
VII	2,8 ±	0,3
H	1 í ,2 ±	0,7

Tyto výsledky ukazují, že prostředky VI, VII a H zlepšují prostupnost sloučeniny a ve srovnání se suspenzí této sloučeniny (prostředek V).

Nicméně je zlepšení v případě prostředku VII využitelného v želatinové kapsli značně nižší než zlepšení pozorované u prostředku VI rozpuštěného v dimethylsulfoxidu. Prostředek H, použitelný v měkkých kapslích, umožňuje jako takový velmi silné zlepšení prostupnosti, dokonce vyšší než se pozoruje u roztoku sloučeniny a v dimethylsulfoxidu (prostředek VI).

Výsledky kromě toho potvrzují, že solubi1 i začni etapa má rozhodující vliv na transepitelovou prostupnost sloučeniny a a že povrchově aktivní činidlo podporuje absorpci při zachování rozpustnost i.

čtvrtá skupina zkoušek

V případě Caco-2 se použije dále uvedených prostředků v takovém množství, že sloučenina a se inkubuje ve 100 μ molárním množství Hankova roztoku s přísadou taurocholové kyseliny a fosfolipidu při teplotě 37 °C.

Podobně se zkoumají polotuhé prostředky L, M a N podle vynálezu a prostředek K, do vynálezu nespadající, v porovnání

s tekutým prostředkem J podle vynálezu:
Prost ředek	J	K	L	M	N
sloučenina α	6,0 %	6 %	6	% 6 %	6 %
PEG 400	83,9 %	-	-	-	-
PEG 600	-	47 %	45	%	-
PEG 1500	-	47 %	45	%	-
GELUCIRER 44-14	-	-	-	94 %	88 %
TRANSCUTOLR	6,1 %	-	-	-	-
Polysorbát 80	4,0 %	-	4	%	-
Součinitel	propustnosti prostředku	i J je hodnocen	j ako 1,
zatímco ostatní	součinitel	e j sou	vyjádřeny v poměru	ke pro-

středku J.

Získané výsledky:

Souči ni tel	J	Prostředek K L M	N
prost upnost i	1	0,67 0,98 1,9	2,45
Tyto výsledky	ukazuj í,	, že prostupnost PEG 400 nebo	směsi
50/50 PEG 600/PEG	1500 (prostředk L) nemění součinitel	pro-
stupnosti měřený na	buňkách	Caco-2, když povrchově aktivní či-

nidlo obsažené se v polysorbátu 80 v prostředku zůstane.

Jinak je patrno, že prostředky M a N na bázi GELUCIRE^R 44-14, umožňují přibližně dvojnásobně vyšší rychlost transepitelové prostupnosti, než jakou má prostředku J, použitelný v měkkých kapslích. Kromě toho se zdá, že existuje nepatrná progrese u prostředku GELUCIRE^R 44-14, který vykazuje vyšší koncentraci sloučeniny α a zlepšuje membránovou prostupnost v případě buněk Caco-2.

Na základě testů s buňkami Caco-2 je možno zejména konstatovat, že prostředky podle vynálezu umožňují zlepšení • 9 9 transmembránové prostupnosti v porovnání se kontrolními srovnávacími prostředky, bez destrukčního působení na membránu.

II Kinetika rozpouštění měkkých kapslí obsahujících sloučeni nu α

Kinetika rozpouštění měkkých kapslí plněných 21 mg sloučeniny α se zkoumá na kapslích obsahujících 350 mg prostředku H v porovnání s želatinovými kapslemi v suché formě s dávkou 20 mg sloučeniny α obsahující 480 mg prostředku VII.

Rozpouštění se provádí při teplotě 37 ’C v kyselině chlorovodíkové s hodnotou pH = 1,2 za míchání otáčkami 100/min.

Výsledky ukazují zřetelné zlepšení kinetiky rozpouštění měkkých kapslí oproti želatinovým kapslím: od otevření kapsle po přibližně sedmi minutách, je patrné úplné rozpuštění sloučeniny a, zatímco se dosahuje pouze 65% rozpuštění po 15 minutách v případě želatinové kapsle, jak to dokládá obr. 3.

Jestliže se kromě toho zfiltruje rozpouštěcí prostředí měkkých tobolek, je patrno, že veškerá sloučenina α je ve formě mikrodisperse s velikostí částic větší než 0,2 pm.

Obdobné zkoušky provedené s prostředky sloučeniny α v GELUCIRE^R 44-14 ukazují transportní rychlost přibližně dvojnásobnou oproti rychlosti získané v případě prostředku VII.

III Zkoušky in vivo na psech

Plasmatické dávkování se provádí v případě psa po orálním podání 20 mg sloučeniny a, jednak ve formě prostředku H v měkké kapsli jednak ve formě prostředku VII ve tvrdé kapsli. Oproti tvrdé kapsle se podání v podobě měkké kapsle obsahující prostředek H vyznačuje:

• · • ·

• · · · ·· ♦ ··· • · • · · · zmenšením kolísání v plasmě, trojnásobnou až čtyřnásobnou biologickou dostupností, trojnásobně zvýšenou maximákní koncentrací (C max).

IV Zkoušky in vivo na lidech

Tekutý mirodisperibilni prostředek H se porovnává se dvěma jinými prostředky se stejnou koncentrací sloučeniny a, zavedené do tvrdé kapsle, jednak s mikronizovanou účinnou látkou jednak s nemikronizovanou účinnou látkou.

Provádějí se klinické zkoušky se 24 zdravými dobrovolníky mužského pohlaví, kterým se podá 100 mg sloučeniny a.

1) na lačno ve formě želatinových kapslí obsahujících prostředek VII s nemikronizovanou sloučeninou a (ošetření A)

2) na lačno ve formě kapslí obsahujících prostředek VII s mikronizovanou sloučeninou a (ošetření B)

3) ve formě želatinových kapslí obsahujících prostředek VII s mikronizovanou sloučeninou a také jako strava (ošetření C)

4) na lačno ve formě měkkých kapslí obsahujících prostředek H (ošetření D).

Provedou se odběry krve 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 12; 16; 24; 48 a 72 hodin po podání a zjištují se koncentrace sloučeniny a (C max) a plochy pod křivkami závislosti koncentrace sloučeniny a na čase (AUC).

Výsledky se vyjádřují v poměru k výsledkům ošetření A, hodnoceným j ako 1.

Ošetření C max AUC Poměr Poměr (ng/ml) (ng.h/ml) k C max k AUC

5,5

23,26

39,47

93,45 ,00 4,20 ,00 2,40 • ·

6,90

22,10

38,12

121,31

142,46

231,16

3,60

5,90

Tyto výsledky ukazují velmi vbýznamné zvýšení biologické dostupnosti prostředku H, tedy:

- 22-násobek C max

- 6-násobek relativní biologické dostupnosti ve prospěch prostředku podle vynálezu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Díly a procenta jsou míněny vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Injektovatelný prostředek obsahující sloučeninu α

Připravuje se injektovátelný prostředek tohoto složení:

Složka Procenta sloučenina α 0,40

PEG 400 7,49

PVP KOLLIDON^R 12 PF 1,87

TWEEN^R 80 1,98 voda do 100,00 a postupuje se tímto způsobem:

Napřed se připraví rozpouštědlo k solubilizaci sloučeniny α smísením 50 dílů PVP K0LLID0N^R 12 PF obsahující 25 % vody na 50 dílů PEG 400 k vytvoření rozpouštědla sestávajícího z 12,5 % PVP KOLLIDON^R 12PF, 37,5 % vody a 50 % PEG 400.

Do takto připraveného rozpouštědla se vnese 26 mg sloučeniny α na gram rozpouštědla a odebere se 0,2 g této vodné směsi a přidá se za míchání 0,026 g polysorbátu 80. Přidá se 1,074 g vody k vytvoření injektovatelněho roztoku, který se homogenizuje při teplotě okolí.

Příklad 2

Měkká kapsle se sloučeninou α

Připravují se měkké tobolky obsahující prostředeek následujícího složení:

sloučenina α PEG 400 TRANSCUTOL^R M0NTAN0X^R 80 DF

Procent a 6,0

83,9

6,1

4,0 a postupuje se tímto způsobem:

Napřed se připraví solubi1 izačně/stabi1 izující systém ze Procenta

PEG 400 TRANSCUTOL^R MONTANOX^R 80 DF

89,25

6,5

4,25 pak se za míchání při teplotě okolí vnese 60 mg sloučeniny α na gram konečného produktu. Po rozpuštění se vytvořeným prostředkem plné měkké tobolky.

Příklad 3

Zelatinové kapsle sloučeniny α

Připravují se tvrdé želatinové kapsle obsahující prostředek tohoto složení:

··

Procent a sloučenina α 6

GELUCIRE” 44-14 94 a postupuje se tímto způsobem:

Za míchání magnetickým míchadlem se rozpustí sloučenina α přímo v GELUCIRE^R 44-14 při zvýšené teplotě (přibližně 55 °C). Po rozpuštění se vytvořeným prostředkem plní želatinové kapsle a nechají se vychladnout.

Příklad 4

Želatinové kapsle sloučeniny α

Připravují se tvrdé želatinové kapsle obsahující prostředek tohoto složení:

Procent a sloučenina α 6 PEG 600 45 PEG 1500 45 TWEEN^R 80 4 a postupuje se tímto způsobem:

Za míchání při teplotě 55 °C se připraví směs PEG 600/PEG 1500 hmotnostně 50/50 k dosažení homogenního stavu. Vnese se 42 g TWEEN^R 80 na 100 g směsi PEG 600/PEG 1500 k získání 4% roztoku TWEEN^R 80 ve směsi PEG 600/PEG 1500. Směs se míchá při teplotě 55 °C až do získání homogenního stavu, načež se do takto vzniklého solubi1 i začniho/stabi1 izujíčího systému zavede při teplotě 55 °C přímo sloučenina a. Způsobem podle příkladu 2 až 4 se připraví měkké kapsle nebo želatinové kapsle obsahující prostředky následujících složení uvedného v následujcích příkladech ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · • · ··

Příklad 5

Sloučenina α PEG 2000 TWEEN^R 20

Příklad 6

Sloučenina α PEG 2000 TWEEN^R 80

Příklad 7

Sloučenina α PEG 2000

TWEENR 80/SPANR 20

Příklad 8

Sloučenina α PEG 2000 TWEENR 20

Příklad 9

Sloučenina α PEG 2000 TWEENR 80

Příklad 10

Sloučenina α PEG 2000

TWEENR 80/SPANR 20

12.5 %

79.5 % 8,0 %

12.5 %

79.5 % 8,0 %

12.5 %

79.5 % (69/31) 8,0 %

12.5 %

75.5 % 12,0 %

12.5 %

75.5 % 12,0 %

12.5 %

75.5 % (69/31) 12,0 % φ φ φ φ

Φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ · φ φ φ · φφφ φφφ φ · ·· φφ

Příklad 11

Sloučenina α PEG 2000 GELUCIRER 44-14

Příklad 12

Sloučenina α PEG 2000 GELUCIRER 50-13

Příklad 13

Sloučenina α GELUCIRER 44-14

Příklad 14

Sloučenina α Tweenⁿ 80 GELUCIRER 44-14

Příklad 15

Sloučenina α TWEEN^R 80 GELUCIRE^R 44-14

Příklad 16

12.5 %

75.5 % 12,0 %

12.5 %

75.5 % 12,0%

12.5 %

87.5 %

12.5 % 8,0

79.5 %

12.5 % 12,0%

75.5 %

Sloučenina α GELUCIRER 50-13

12.5 %

87.5 % • · · * ·· ·· ·· • · · · 9 · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

999 999 9999 99 99

Příklad 17
Sloučenina α	12 %
TWEENR 80	8 %
GELUCIRER 50-13	79 %
Příklad 18
Sloučenina α	12 %
TWEENR 80	12 %
GELUCIRER 50-13	75 %
Příklad 19
Sloučenina α	6 %
PEG 400	90 %
TWEENR 80	4 %
Příklad 20
Sloučenina α	6 %
PEG 400	90 %
PLURONICR F127	4 %
Příklad 21
Sloučenina α	6 %
PEG 400	74 %
PLURONICR F127	20 %
Příklad 22
Sloučenina α	15 %
PEG 400	81 %
PLURONICR F127	4 %

I ί· ι

ί

494 944

4 4 • 4 4 ·

Příklad 23

Sloučenina a PEG 400 PLURONICR F127

Příklad 24

Sloučenina a PEG 2000 TWEEN” 80

Příklad 25

Sloučenina a PEG 2000 TWEEN^R 20

Příklad 26

Sloučenina a

PEG 2000

TWEEN^R 80/SPAN” 20 (69/31)

Příklad 27

Tablety se sloučeninou a

Připravují se tablety nás sloučenina a monohydrát laktosy předželatinovaný škrob polyvinylpyrrol i don nat ri umkarboxymet hylcelul GELUCIRER 44-14

15,0 % 65,0 % 20,0 %

12,5 % 67,5% 20,0 %

12,5 % 71,5% 16,0 %

12,5 % 71,5% 16,0 % edujícího složení:

mg	%
50,00	2,21
690,00	30,46
1002,00	44,23
58,18	2,57
115,10	5,08
350,00	15,45
2265,28	100,00

··

·· ·· • · · · • · · * ·· · ··· • · ·· ··

Při teplotě přibližně 60 °C se roztaví GELUCIRE^R 44-14 a v něm se rozpustí sloučenina a. Přimíchají se zbývající excipienty a získaná směs se granuluje s roztokem sloučeniny a. Získané granule se prosejí a vylisují se.

Příklad 28

Želatinové kapsle se sloučeninou a

Želatinové kapsle stejného složení jako podle příkladu 27 se získají roztavením při teplotě 60 °C GELUCIRE^R 44-14 a v tavenině se rozpustí sloučenina a. Přimíchají se zbývající excipienty a získaná směs se granuluje s roztokem sloučeniny a. Po prosátí se vnesou získané granule do želatinových kapslí.

Příklad 29

Tablety se sloučeninou a

Připravují se tablety následujícího složení:

	mg	hmotnostní %
sloučenina a	50,00	2,21
monohydrát laktosy	690,00	30,46
předželatinovaný škrob	1002,00	44,23
polyvi nylpyrrol i don	58,18	2,57
nat r i umkarboxymet hy1 celulosa	115,10	5,08
PEG 2000	302,00	13,33
TWEENR 20	48,00	2,12
	2265,28	100,00

Při teplotě přibližně 60 °C se roztaví směs PEG 2000/ TWEEN^R20 a v tavenině se rozpustí sloučenina a. Přimíchají se zbývající excipienty a vytvořená směs se granuluje s roztokem sloučeniny a. Získané granule se prosejí a lisují se.

··

Zkoušky rozpustnosti při teplotě 37 °C ve vodném prostředí o hodnotě pH 1,2 s takto získanými tabletami ukázaly, že se sloučenina α po 15 minutách úplně rozpustí.

Příklad 30

Připraví se tablety následujícího složení:

mg

sloučenina α	50,00
monohydrát laktosy	690,00
předge1atinovaný škrob	1002,00
polyvi nylpyrroli don	58,18
nat ri umkarboxymethy1 celulóza	115,10
PEG 6000	302,00
TWEENR 20	48,00 2265,28

Příklad 31

Želatinové kapsle se složkou a

Připraví se Želatinové kapsle stejného složení jako podle příkladu 29 roztavením směsi PEG 2000/TWEEN^R20 při teplotě přibližně 60 °C a v tavenině se rozpustí sloučenina a. Přimíchají se zbývající excipienty a získaná směs se granuluje s roztokem sloučenina a. Po prosátí se vytvořené granule vne* sou do kaps1í.

Průmyslová využitelnost

Solubi1 izačně/stabi1 i zující bezvodý systém, emulgovatelný nebo mikroemulgovatelný ve vodě pro výrobu farmaceuticých prostředků obsahujících jako účinnou látku deriváty N-sulfonylindoli nu špatně rozpustné ve vodě., , peth kalenský

Claims (29)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Solubi1 i začni/stabi1 izující bezvodý systém, emulgovatelný nebo mikroemulgovatelný ve vodě, k solubi1 izaci hydrofobních derivátů N-sulfonylindolinuu vzorce I vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu složku volenou ze souboru zahrnujícího amfifilní sloučeninu, hydrofilní neiontové povrchově aktivní činidlo a hydrofilní neiontové Činidlo mající současně amfifilní a povrchově aktivními vlastnostmi, přičemž systém obsahuje bud alespoň jednu směs amfifilní sloučeniny a neiontového hydrofilního povrchově aktivního činidla nebo alespoň jednu neiontovou hydrofilní sloučeninu mající současně povrchově aktivními a amfifilní vlastnostmi.
2. 2. Solubi1 izační/stabi1 i zující systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jednu amfifilní sloučeninu glykolového typu, jako jsou propylenglykol, polyethylenglykoly a glykolethery, přičemž systém obsahuje přídavně alespoň jedno neiontové povrchově aktivní hydrofilní činidlo.
3. 3. Solubi1 izační/stabi1 i zující systém podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jednu hydrofilní neiontovou sloučeninu současně amfifilní a povrcho- vě aktivní volenou ze souboru zahrnujícího nasycené polyglykolované glyceridy, systém obsahující popřípadě alespoň jedno neiontové hydrofilní povrchově aktivních činidlo a popřípadě alespoň jednu amfifilné sloučeninu glykolového typu.
4. 4. Solubi1 izační/stabi1 izující systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že je tekutý a obsahuje alespoň jednu nebo amfifilní sloučeninu glykolového typu, volenou ze souboru zahrnujícího propylenglykol a polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotností 400 až 600 a přídavně alespoň jedno neiontové hydrofilní povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB 12 až 22 a popřípadě diethylenglykolether.
5. 5. Solubi1 i začni/stabi1 izující systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že je tekutý a obsahuje alespoň jednu amfifilní sloučeninu glykolového typu volených ze souboru zahrnujícího propylenglykol, polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotnolstí 400 až 600 a diethylenglykolethery, přičemž obsahuje přídavně alespoň jedno neiontové hydro§ filní povrchově aktivní Činidlo s hodnotou HLB 12 až 22.
6. 6. Solubi1 izační/stabi1izující systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že je polotuhý a obsahuje alespoň jednu amfifilní sloučeninu glykolového typu volenou ze souboru zahrnujícího polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotnolstí 600 až 2000 a přídavně alespoň jedno neiontové hydrofilní povrchově aktivních činidlo s hodnotou HLB 12 až 22.
7. 7. Solubi1 izačně/stabi1 i zující systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že je polotuhý a obsahuje alespoň jednu amfifilní sloučeninu glykolového typu, volených ze souboru zahrnujícího polyethylenglykoly se střední molekulovou hmotnolstí 2000 až 10000 a přídavně alespoň jedno neiontové hydrofilní povrchově aktivních činidlo s hodnotou HLB 12 až 22.

   • ·
8. 8. Solubi1 izační/stabi1 izující systém podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se t í m, že je polotuhý a obsahuje alespoň jedno hydrofilní neiontové činidlo současně amfifilni a povrchově aktivní, kterým jsou nasycené polyglykolované glyceridové deriváty sestávající ze směsí monoesterů, díesterů a triesterů glycerolu a mastných kyselin a monoesterů a diesterů polyethylenglykolu a mastných kyselin, a popřípadě alespoň jedno neiontové hydrofilní povrchově aktivní činidlo s hodnotou HLB 12 až 22 a případně alespoň jednu amfifilni sloučeninu polyethyleng1ykolového typu se střední molekulovou hmotností 600 až 10000.
9. 9. Solubi1 i začni/stabi1 izující systém podle nároku 1, 2, 4 nebo 5, vyznačující se t í m, že amfifilni sloučeninou, kterým je polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 400 až 600 je polyethyleng1ykol 400.
10. 10. Solubi1 i začni/stabi1 izující systém podle nároku 1, 2, 6 nebo 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že amfifilni sloučeninou, kterou je polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 600 až 2000, je polyethylenglykol 1000, polyethylenglykol 2000 nebo směs 50/50 hmotnostně polyethyleng1ykolu 600 a polyethy1englykolu 1500.
11. 11. Solubi1 izační/stabi1 izující systém podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že povrchově aktivním činidlem je polysorbát 80.
12. 12. Solubi1 i začni/stabi1 izující systém podle nároku 1, 2, 4 nebo 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že amfifilni sloučeninou, kterou je glykolether je diethylenglykolmonoalkylether s 1 až 4 atomy uhlíku v alyklovém podílu.
13. 13. Solubi1 i začni/stabi1 izující systém podle nároku 12, vyznačující se t í m, že diethylenglykolmonoalkyletherem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu je diet- 45 » * · » ► · Φ <

    ► · Φ <

    ΦΦ · ··<

    podle nároku 1, 3 nebo že amfifilní povrchově hy1englykolmonoethy1ether TRANSCUTOL^R.
14. 14. Solubi1 izační/stabi1 i zující systém 8,vyznačuj ící se tím, aktivní sloučeninou je směs monoesterů, diesterů a triesterů glycerolu a monoesterů a diesterů polyethylenglykolu, směs obchodního názvu GELUCIRE 44-14 nebo GELUCIRE ^R 50-13.
15. 15. Farmaceutický prostředek mikroemulgovatelný nebo emulgovatelný ve vodném prostředí ,vyznačuj ící se tím, že ho tvoří

    - hydrofobní derivát N-sulfonylindol inu podle nároku 1,

    - solubi1 izační/stabi1 izující systém podle nároku 1 až 14 a

    - případně excipient nebo vhodný farmaceutický nosič.
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, k injekčnímu podávání, vyznačující se tím, že ho tvoří

    - hydrofobní derivát N-sulfonylindoli nu podle nároku 1,

    - solubi1 izační/stabi1 i zující systém podle nároku 4 a mající případně přídavné vlastnosti podle nároků 9, 11, 12 nebo 13

    - a vhodný farmaceuutický nosič.
17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se t í m, že farmaceutickým nosičem je voda a/ nebo polyvinylpyrroli don.
18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 nebo 17, v yz n a č u j í c í se tím, že hydrofobní derivát N-sulfony1 indoli nu nepřesahuje 1 % hmotnosti prostředku.
19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 tekutý a k orálnímu podání ,vyznačuj ící se tím, že ho tvoří

    - hydrofobní derivát N-sulfonylindoli nu podle nároku 1

    - solubi1izační/stabi1izující podle nároku 5 a mající případně přídavné vlastnosti podle nároků 9, 11 nebo 13.

    • · • · · * * · • · · · · · · • · · ·

    - 46 - :::-: .·
20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 polotuhý a k orálnímu podání , vyznačující se tím, že ho tvoří

    - hydrofobní derivát N-sulfonylindoli nu podle nároku 1,

    - solubi1 izačni/stabí1 izujici podle nároku 6, 7 nebo 8 a mající případně přídavné vlastnosti podle nároků 10, 11 nebo 14.
21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 nebo 20, v yznačující se tím, že hydrofobní derivát N-sulfony 1 indoli nu nepřesahuje 15 % hmotnosti prostředku.
22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 18, vyznačující se tím, že v solubi1 izačním/stabi1izujícím systému nepřesahuje diethylenglykolether 50 % hmotnosti prostředku.
23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 až 18, v yznačující se tím, že v solubi1 i začni/stabi1 i zujícím systému nepřesahuje hydrofodní neiontové povrchově aktivní činidlo 4 % hmotnosti prostředku.
24. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 pevný a k orálnímu podání, vyznačující se t í m, že ho tvoří

    - hydrofobní derivát N-sulfonylindoli nu podle nároku 1,

    - solubi1 i začni/stabi1 i zující systém podle nároku 7 nebo 8 a i mající případně přídavné vlastnosti podle nároků 11, nebo 14,

    - a vhodný farmaceutický excipient nebo nosič. I
25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 až 24, vy- i z n a č u j í c í se tím, že v solubi1 izačním/stabi1 i - j zujícím systému nepřesahuje hydrofodní neiontové povrchově ak- I tivní činidlo 12 % hmotnosti prostředku. f
26. 26.

    Farmaceutický prostředek podle nároku 15 až 25, vy47 ·· ·· • · · • · · • · · · · · • · ·· ·· značující se tím, že hydrofobním derivátem N~ sulfonylindoli nu je (2S)-1-[(2R,3S)-(5-chlor-3-(2-chlorfenyl)1-(3,4-dimet hoxyfenylsulfonyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-2karbonyl]pyrrol i di n-2-karboxami d.
27. 27. Farmaceutická měkká kapsle, vyznačující se t í m, že obsahuje tekutý farmaceutický prostředek k orálnímu podávání podle nároků 19, 21, 25 nebo 26.
28. 28. Farmaceutická želatinová kapsle, vyznačující se t í m, že obsahuje polotuhý farmaceutický prostředek k orálnímu podání podle nároků 20, 21, 25 nebo 26.
29. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 24 až 26, vyznačující se tím, že je ve formě prášku, granul í nebo tabl et.