MXPA02003189A

MXPA02003189A - Formulacion antagonista de vasopresina y proceso para elaborar la misma.

Info

Publication number: MXPA02003189A
Application number: MXPA02003189A
Authority: MX
Inventors: Kyuwung Yoon Joseph
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1999-09-27
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2002-09-30
Also published as: NO20021475D0; BR0014351A; HK1045109A1; EP1216033A1; WO2001022945A1; HUP0202972A3; EA200200414A1; CZ20021083A3; JP2003510269A; ZA200203312B; NO20021475L; AR025780A1; AU7615000A; CA2388474A1; CN1391466A; KR20020039354A; IL148541A0; PL354282A1; HUP0202972A2

Abstract

Esta invencion proporciona nuevas formulaciones para N-[4-(5H -pirrolo[2,1 - c][1,4] benzodiazepin- 10(11H)ilcarbonil) -3-clorofenil]-5 -fluoro-2-metil -benzamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y procesos para elaborarlas, las formulaciones comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de ingrediente activo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 18% de un componente surfactante, de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de un componente de uno o mas polietilen glicoles, de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de un componente de uno mas esteres de acidos grasos de sacarosa y/o polivinilpirrolidona y. opcionalmente, uno o mas preservativos o antioxidantes farmaceuticamente aceptables.

Description

ELABORAR LA MISMA Esta solicitud se refiere a nuevas formulaciones para N- [4- (5H-pirrolo [2, 1-c] [1, ]benzodiazepin-10 (11H) ilcarbonil) -3- clorofenil] -5-fluoro-2-metilbenzamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, así como a los procesos para elaborar las formulaciones. La invención se refiere particularmente a formulaciones administradas oralmente de estos compuestos.

.Antecedentes de la Invención El arte describe muchos métodos para producir formulaciones farmacéuticas encapsuladas líquidas o semi- ií sólidas. En Bull. Tech. /Gattefosse Rep. (1996), 89, 27-38, autores Shah et al. describen la tecnología de cápsulas de gelatina dura, particularmente para el uso en el mejoramiento de la biodisponibilidad de fármacos pobremente solubles o pobremente absorbidos . La Patente U.S. No. 4,620,974 (Hersh et al.) muestra una cápsula de gelatina dura que comprende una tapa de dos piezas telescópica con un lubricante que comprende un polietilen glicol de un peso molecular entre aproximadamente 200 y aproximadamente 900 presente en mezcla con la composición a una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25 por ciento peso. REF. : 139773 (Tañer et al.) muestra suspensiones apropiadas para la encapsulación en cápsulas de gelatina, incluyendo particularmente una fase sólida de partículas sólidas y una fase líquida capaz de suspender la fase sólida. La Patente U.S. No. 5,641,512 (Cimiluca) muestra ? f analgésicos encapsulados de gelatina suave en los que la **t cápsula contiene un derivado de xantina, tal como cafeína. La Patente U.S. No. 4,578,391 (Kawata et al.) describe composiciones aceitosas para agentes antitumorales que comprenden al menos un fármaco antitumoral soluble en aceite en pequeñas cantidades o soluble en agua, al menos una grasa o aceite, y al menos un adyuvante de solubilización en un vehículo aceitoso, seleccionado de éter de corona, lecitina, polietilen glicol, propilen glicol, vitamina E, polioxietilen alquiléter y esteres de sacarosa de ácidos grasos. EP 0 815 854 Al describe un material de relleno semisólido, sustancialmente translúcido para una cápsula de gelatina suave, el material semi-sólido que es suficientemente viscoso, esto es que no puede expulsarse de la cápsula con una jeringa a temperatura ambiente. La Patente U.S. No. 4,744,988 (Brox) muestra cápsulas de gelatina suave que comprenden una capa de gelatina, un suavizador y un rellenador de un polietilen glicol y un .?? !s>J caracterizado porque la capa contiene 4 a 40 por ciento de sorbital o sorbitanos, al menos la mitad del peso de polietilen glicol usado es un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 600, y el relleno de la cápsula comprende hasta 20% en peso de glicerol y/o 1,2-prop?len glicol. 'ik La WO 95/19579 (Dhabhar) muestra un proceso para solubilizar agentes farmacéuticos solubles con dificultad en una mezcla de polietilen glicol y propilen glicol usando una polivmilpirrolidona con un peso molecular promedio de viscosidad específica de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 25,000.

Descripción de la Invención Esta invención proporciona formulaciones administradas oralmente para N- [4- (5H-p?rrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepín- 10 (11H) ílcarbonil) -3-clorofenil] -5-fluoro-2-met?lbenzam?da, también conocida como VPA-985, o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que tiene la estructura: aproximadamente 17 como se define en USP/NF; o m) una combinación de uno o más esteres de ácido? , grasos de sacarosa y una PVP, como se definió anteriormente» 5 Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de N«- [4- (5H-p?rrolo[2, 1-c] [ 1, 4 ] enzod?azepm-10 (11H) ílcarbonil) -3- clorofenil] -5-fluoro-2-metilbenzam?da incluyen las derivadas de los ácidos orgánicos e inorgánicos, tal como ácidos láctico, cítrico, acético, tartárico, succínico, male?co# 10 malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y los si ilarmente aceptables conocidos . El componente de polietilen glicol podría estar comprendido de uno o más polímeros PEG, de preferencia 15 polímeros PEG comercialmente disponibles entre PEG 200 y PEG 4,000, í.e. los polímeros PEG que tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 190 y aproximadamente 4800. Los polímeros PEG más preferidos son entre pesos moleculares promedio de aproximadamente 190 a aproximadamente 3450, más 20 preferentemente entre aproximadamente 400 y 1540. Entre los polímeros PEG preferidos son PEG 400, que tienen un pesa molecular promedio entre aproximadamente 380 y aproximadamente 420, y PEG 1,000, que tiene un peso molecular promedio entrfe aproximadamente 950 y aproximadamente 1050. La relación de 25 especies de PEG de peso molecular alto y bajo dentro del aproximadamente 1:2.5, más preferentemente aproximadamente 1:1. Como un ejemplo, una mezcla preferida de polímeros PEß dentro de esta invención incluiría una mezcla 1 : 1 de PEG 400 y PEG 1000. Puede ser preferible elegir una mezcla de componentes PEG que tuviera un punto de fusión a o cerca de la temperatura fisiológica del mamífero a recibir la formulación. Podrían preferirse mezclas de los componentes finales que tienen un intervalo de viscosidad de aproximadamente 140 a aproximadamente 1500 centipoise a 37 °C, más preferentemente un intervalo de 300 a aproximadamente 800 centipoise a 37°C. Los surfactantes que podrían usarse con las presentes formulaciones incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 20 (monolaurato de sorbitán polioxietilenado 20), Polisorbato 60, Polisorbato 40, polisorbato 80, Oleato de sorbitán de Span 80, un producto de ICI Americas, Wilmington, Delaware, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, ácidos biliares y sus sales definidas por Martindale The Extra Pharmacopoeia Trigésima Edición en la página 1341-1342, tal como taurocolatos de Sodio, desoxitaurocolatos de Sodio, ácido quenodesoxicólico y ácido ursodesoxicólico y pluronic o poloxámeros, tal como Pluronic F68, Pluronic L44, Pluronic L101 o combinaciones de uno o más de los anteriores. Polisorbato 80, por si mismo o en combinación con uno o más de otros surfactantes, se prefiere para el uso con esta Una formulación de esta invención que utiliza uno o más de estos antioxidantes o preservativos comprende: a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de N-[4~ (5H-p?rrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzod?azepm-10 (11H) ílcarbonil) -3- clorofenil] -5-fluoro-2-met?lbenzam?da, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 16% o de aproximadamente 5% a aproximadamente 16% o de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de este ingrediente activo; b) de aproximadamente 1% a aproximadamente 18% de un componente surfactante, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% o de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% del componente surfactante, más preferentemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% del componente surfactante; c) de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de un componente de uno o más grados de peso molecular diferente de polietilen glicoles (PEG) , de preferencia de aproximadamente 55% a aproximadamente 70% de uno o más polietilen glicoles; d) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivmilpirrolidona (PVP) con un valor K entre aproximadamente 15 y 90, de preferencia con un valor K de ne en USP/NF; y e) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4%, de preferencia de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3%, de uno o más preservativos o antioxidantes, por ejemplo de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 2.5% (% p/p) de BHA y/o de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.15% (% p/p) de BHT. Una modalidad preferida de esta invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende: a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 16% de N-[4- (5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10 (11H) ilcarbonil) -3- clorofenil] -5-fluoro-2-metilbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% de un componente surfactante; c) un componente de aproximadamente 55% a aproximadamente 70% de uno o más grados de peso molecular diferente de polietilen glicoles; d) de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de polivinilpirrolidona (PVP) con un valor K entre aproximadamente 15 y 90, de preferencia con un valor K de aproximadamente 17 como se define en USP/NF; y e) de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 2.5% (% p/p) de BHA y de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.15% (% p/p) de BHT.

De preferencia, las formulaciones de esta invención se X^* i* encierran en un espacio sellado después de la manufactura, tal , , como cápsulas de gelatina suave o dura. Las formulaciones de , esta invención podrían crearse como una formulación líquida o ' rA semi-líquida e introducirse en una cápsula. Similarmente, > usando un intervalo de componentes y/o temperaturas aceptable, la formulación podría hacerse como un gel o sólido antes de la encapsulación.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención también incluye un método para producir las formulaciones descritas en la presente. El proceso comprende las etapas de: a) combinar, de preferencia con mezclado o agitación, los componentes PEG y surfactante para crear una primera mezcla de vehículo; b) elevar la temperatura de la primera mezcla de vehículo a un intervalo de aproximadamente 75°C a aproximadamente 95°C, .<*-, de preferencia de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90°C; c) adicionar el agente farmacológico activo (VPA-985) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para crear una primera mezcla de la composición farmacéutica; d) agitar la primera mezcla de la composición farmacéutica, de preferencia con calentamiento, hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica sea clara, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 115°C a aproximadamente 170 °C, de preferencia de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 170°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 135°C a aproximadamente 150°C o de aproximadamente 135 °C a aproximadamente 145 °C; e) enfriar la primera composición farmacéutica, s es necesario, hasta una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 110 °C, de preferencia de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90°C; f) adicionar la cantidad del éster o esteres de acido graso de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla de composición farmacéutica final, de preferencia con agitación, hasta que la mezcla de la composición farmacéutica final sea clara. En los casos donde se usan antioxidantes o preservativos opcionales, tal como BHA, BHT, etc., podrían emplearse las siguientes etapas: a) combinar, de preferencia con mezclado o agitación, el componente PEG (tal como una mezcla de PEG 400 y PEG 1000) y el componente surfactante (tal como Polisorbato 80) para crear una primera mezcla de vehículo; b) elevar la temperatura de la primera mezcla de vehículo a un intervalo de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95 °C, de preferencia de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C; c) adicionar a los componentes antioxidante o preservativo opcional de la crear una segunda mezcla de o por otra parte se mezcla hasta que la segunda mezcla de vehículo sea una solución clara; d) adicionar el agente farmacológico activo o componente de fármaco (VPA-985) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para crear una primera mezcla de la composición farmacéutica; e) agitar la primera mezcla de la composición farmacéutica, de preferencia con calentamiento, hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica sea clara, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 150 °C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 135°C a aproximadamente 145°C; f) enfriar opcionalmente la primera composición farmacéutica hasta una temperatura de aproximadamente 75°C a aproximadamente 95 °C, de preferencia de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90 °C; g) adicionar la cantidad del éster o esteres de ácido graso de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla de composición farmacéutica final, de preferencia con agitación, hasta que la mezcla de la composición farmacéutica final sea clara. Un experto en el arte entenderá que la viscosidad y la forma de la formulación final podrían manipularse con y/o polisorbato 80. % p/p) por lote de cápsula cápsula de (mg) 20,000 (g) Ingrediente Activo: VPA-985@100% 10.42 50.00 1000.00 Ingredientes Inactivos: PEG 1000, NF 30.96 148.61 2,972.16 Povidona USP K-17 10.00 48.00 960.00 Polisorbato 80, NF 10.00 48.00 960.00 BHT, NF 0.09 0.42 8.32 BHA, NF 0.87 4.16 83.2 PEG 400, NF2 C.S. C.S. hasta C.S. hasta hasta 100 480.00 9,600 1. Se pesa el Polisorbato 80, PEG 400 y PEG 1000 en un recipiente de mezclado apropiado, se agita usando un mezclador montado superior y se calienta a 85±5°C. 2. Se adiciona BHT y BHA al recipiente de mezclado, muy lentamente para prevenir la formación de grumos. Se continua la agitación a 85±5°C, hasta que se formó una solución clara. cápsula cápsula de (mg) 20,000 ( q) , Ingrediente Activo: VPA-985@100% 10.42 50.00 1000.00 Ingredientes Inactivos : Povidona USP K-17 10.00 48.00 960.00 (Plasdona C-15, ISP) Poloxámero 188, NF 12.00 57.60 1152.00 BHT, NF 0.09 0.42 8.32 BHA, NF 0.87 4.16 83.20 PEG 400, NF C.S. C.S. hasta C.S. ha hasta 100 480.00 9,600 g Esta formulación se manufactura al igual que la de la fórmula del Ejemplo 1 (50 mg/cápsula) con la excepción de que 12% de poloxámero se usó en lugar del polisorbato 80 en esta formulación. El peso de la encapsulación es de 480 mg.

Ejemplo 3 50 mg/cápsula El Ejemplo 3 proporciona una formulación con una Ejemplo 5 100 mg/cápsula: Formulación Oral de VPA-985 a 15% de Carga del Fármaco (% P/P) por Lote de cápsula cápsula de (mg) 20,000 (g) Ingrediente Activo: VPA-985@100% 15.38 100.00 2, 000.00 Ingrediente Inactivo: PEG 1000, NF 28.98 188.35 3, 767.05 Povidona USP K-17 10.00 65.00 1, 300.00 (Plasdona C-15, ISP)3 Polisorbato 80, NF 9.45 61.39 1,227.91 BHT, NF 0.08 0.53 10.64 BHA, NF 0.82 5.32 106.42 PEG 400, NF C.S. C.S. hasta C.S. hasta hasta 100 650.00 13,000.00 Esta formulación se produce con las mismas etapas como 50 mg/cápsula, anterior, con la excepción de que la temperatura de calentamiento para solubilizar VPA-985 en la etapa 3 es de 145 ± 5°C, en lugar de 120 ± 5°C. El peso de la encapsulación *!*$!V!>S4, > ' 23 listados como "otro' Tabla 2 Ej . PEG PEG PVP VPA- BHA BHT Otro Otro No. 400 1000 K-17 985 12 40.40 35.00 10.00 10.00 2.00 0.20 Taurocolato - . de sodio 2.40 t 13 75.40 5.00 10.21 2.00 0.20 Taurocolato PVP de sodio K-90 10 2.40 5.00 14 42.59 35.00 10.00 10.21 2.00 0.20 15 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 15.00 16 42.59 20.00 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 15.00 15 17 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 10.00 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 12.50 19 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 15.00 20 20 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 10.00 21 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 15.00 22 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 Poloxámero 188 12.50 25 E . PEG PEG PVP VPA- BHA BHT Otro Otro No. 400 1000 K-17 985 23 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Pluronic - L44 10.00 24 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Pluronic - L101 10.00 25 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 5.00 26 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 2.00 27 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 20 5.00 28 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 20 2.00 29 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 Poloxámero 5.00 188 10.00 30 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 40 10.00 31 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 80 10.00 32 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 Tween 80 Poloxámero 5.00 188 10.00 Ejemplo 33 25 mg/cápsula en cápsula de Tamaño #3: Formulación Oral a 10% de Carga del Fármaco En lugar del polisorbato 80, también puede usarse otra serie de polisorbato tal como Tween 20, 40 y 60. (% p/p) por cápsula Lote de (mg) cápsula ,20, 000 (g) Ingrediente activo: VPA- 10.42 25 500.00 9850100% Ingredientes Inactivos: 10 PEG 1000, NF 30.96 74.31 1,486.08 Povidona USP K--17 10.00 24.00 480.00 Polisorbato í 30, NF 10.00 24.00 480.00 BHT, NF 0.09 0.21 4.16 BHA, NF 0.87 2.08 41.6 PEG 400, NF2 C.S. hasta C. .S. hasta 240 C.S. hasta 100 4800 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica 20 la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 25

Claims

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende (en % peso/peso) : a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de N-[4- (5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10 (11H) ilcarbonil) -3- Clorofenil] -5-fluoro-2-metilbenzamida, o una sal 10 farmacéuticamente aceptable de la misma; b) de aproximadamente 1% a aproximadamente 18% de un componente surfactante; c) de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de un componente de uno o más polietilen glicoles; y 15 d) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de un componente de: i) uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa; o ii) una polivmilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 y 90; o 20 iii) una combinación de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa y una polivinilpirrolidona. 2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (en % peso/peso) : 5 a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 16% de N-[4- (5H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10 (11H) ilcarbonil) -3- j- jiíßsíi clorofenil] -5-fluoro-2-metilbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de -u componente surfactante; c) de aproximadamente 55% a aproximadamente 70% de; un componente de uno o más polietilen glicoles; y d) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de un componente de: i) uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa; o ii) una polivinilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 y 90; o iii) una combinación de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa y polivinilpirrolidona, como se definió anteriormente. 3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente surfactante comprende polisorbato 20, polisorbato 60, Polisorbato 40, polisorbato 80, Oleato de sorbitán de Span 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, taurocolatos de sodio, desoxitaurocolatos de sodio, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, pluronic o poloxámeros, o combinaciones de los mismos. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de uno o í ** más polietilen glicoles comprende uno o más polietiien glicoles que tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 190 a aproximadamente 3450. 5. Una composición farmacéutica de conformidad con la 5 reivindicación 4, caracterizada porque el componente de uno o más polietilen glicoles comprende uno o más polietílen glicoles que tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 400 y 1540. 6. Una composición farmacéutica de conformidad con la 0 reivindicación 4, caracterizada porque el componente de uno o más polietilen glicoles comprende una mezcla de PEG 400 y PEG 1000 en una relación de entre aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 1:2.5. 7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de polivinilpirrolidona tiene un valor K de aproximadamente 17. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende (en % peso/peso) : a) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de N-[4- (5H-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepin-10 (11H) ilcarbonil) -3- clorofenil] -5-fluoro-2-metilbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de un componente surfactante; c) de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de un Componente de uno o más polietilen glicoles; d) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o polivinilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 y 90; y e) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3% de uno o más antioxidantes o preservativos. »* 9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque: a) el componente surfactante comprende polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 80, Oleato de sorbitán de Span 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, taurocolatos de sodio, desoxitaurocolatos de sodio, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, pluronic o poloxámeros, o combinaciones de los mismos. b) el componente de uno o más polietilen glicoles comprende uno o más polietilen glicoles que tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 400 y 1540; y c) uno o más antioxidantes o preservativos se seleccionan de palmitato de ascorbilo, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, o hidroxitolueno butilado o, combinaciones de los mismos . 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende (en % peso/peso) : ?, 32 componente de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa o una polivínilpirrolidona con un valor K entre de aproximadamente 15 y 90; o una combinación de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa y polivmilpirrolidona; el proceso caracterizado porque comprende las etapas de: a) combinar el componente surfactante y el componente de uno o más polietilen glicoles para crear una primera mezcla de vehículo; b) elevar la temperatura de la primera mezcla de vehículo a un intervalo de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95 °C; c) adicionar la N- [4- (5H-p?rrolo [2, 1- c] [1, ]benzodíazepin-10 (11H) ilcarbonil) -3-clorofen?l] -5- fluoro-2-met?lbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para crear una primera mezcla de composición farmacéutica; d) agitar la primera composición farmacéutica hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica sea clara; e) enfriar la primera composición farmacéutica, si es necesario, hasta una temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95 °C; f) adicionar la cantidad de uno o más esteres de ácido graso de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla de composición farmacéutica final. 14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende las etapas: a) combinar el componente surfactante y el componente de uno o más polietilen glicoles para crear una primera mezcla de, vehículo; b) elevar la temperatura de la primera mezcla de vehículo a un intervalo de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90°C; c) adicionar la N- [4- (5H-p?rrolo [2, 1- c] [1, 4]benzod?azepin-10 (11H) ilcarbonil) -3-clorofen?l] -5- fluoro-2-metilbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para crear una primera mezcla de composición farmacéutica; d) agitar la primera composición farmacéutica hasta que la primera mezcla de la composición farmacéutica sea clara; e) enfriar la primera composición farmacéutica, si es necesario, hasta una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90 °C; f) adicionar la cantidad del éster o esteres de ácido graso de sacarosa y/o povidona para crear una mezcla de composición farmacéutica final. 15. Un proceso para formular una composición farmacéutica que comprende (en % peso/peso) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de N- [4- (5H-pirrolo [2, 1- c] [1, ]benzodiazepm-10 (11H) ilcarbonil) -3-clorofenil] -5- fluoro-2-metilbenzam?da, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de un sacarosa o polivinilpirrolidona con un valor K entre aproximadamente 15 y 90 para crear una mezcla de composición farmacéutica final. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: a) el componente surfactante comprende polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 80, Oleato de sorbitán de Span 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, taurocolatos de sodio, desoxitaurocolatos de sodio, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, pluronic o poloxámeros, o combinaciones de los mismos; b) el componente de uno o más polietilen glicoles comprende uno o más polietilen glicoles que tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 400 y 1540; y c) uno o más antioxidantes o preservativos se seleccionan de palmitato ascórbico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado o combinaciones de los f?<- mismos. 17. Un proceso para formular una composición farmacéutica que comprende (en % peso/peso) de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de N- [4- (5H-pirrolo [2, 1- c] [1, 4]benzod?azepin-10 (11H) ílcarbonil) -3-clorofenil] -5- fluoro-2-metilbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de un «*» componente surfactante; de aproximadamente 50% a >' i*-* aproximadamente 80% de un componente de uno o más polietilen , ¿'"* „ glicoles; un componente de aproximadamente 1% a ** aproximadamente 20% de polivinilpirrolidona con un valor Ka ** entre aproximadamente 15 y 90; y un componente antioxidante preservativo de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 2.5% de hidroxianisol butilado y de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.15% de hidroxitolueno butilado; el proceso caracterizado porque comprende las etapas de: a) combinar, de preferencia con mezclado o agitación, el componente de uno o más polietilen glicoles y el componente surfactante para crear una primera mezcla de vehículo; b) elevar la temperatura de la primera mezcla de vehículo a un intervalo de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95°C; c) adicionar a la primera mezcla de vehículo el componente antioxidante o preservativo para crear una segunda mezcla de vehículo; d) adicionar la N- [4- (5H-p?rrolo [2, 1- c] [1, 4]benzodiazepm-10 (11H) ílcarbonil) -3-clorofenil] -5- fluoro-2-met?lbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para crear una primera mezcla de composición farmacéutica; e) agitar o mezclar la primera mezcla de composición farmacéutica hasta que la primera mezcla de composición temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 95 °C; g) adicionar el componente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de povidona para crear una mezcla de composición farmacéutica final. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: a) el componente surfactante comprende polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 80, Oleato de sorbitán de Span 80, polisorbato 81, polisorbato 85, t* J polisorbato 120, taurocolatos de sodio, desoxitaurocolatos de sodio, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, pluronic o poloxámeros, o combinaciones de los mismos; y b) el componente de uno o más polietilen glicoles comprende uno o más polietilen glicoles que tienen un peso molecular promedio entre aproximadamente 400 y 1540. 19. Un proceso para formular una composición farmacéutica que comprende (en % peso/peso) de aproximadamente 5% a aproximadamente 16% de N- [4- (5H-p?rrolo [2, 1- c] [1, 4]benzodiazepin-10 (11H) ilcarbonil) -3-clorofenil] -5- fluoro-2-metilbenzam?da, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de un componente surfactante; de aproximadamente 55% a aproximadamente 70% de un componente de uno o más polietilen glicoles; un componente de aproximadamente 5% a 39 g) llevar la primera composición temperatura de aproximadamente 80°C a h) adicionar el componente de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de povidona para crear una mezcla de composición farmacéutica final.