JP2003510269A

JP2003510269A - バソプレシン拮抗薬製剤および方法

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Publication number: JP2003510269A
Application number: JP2001526157A
Authority: JP
Inventors: ジョゼフ・キュウン・ヨーン; リチャード・ウィリアム・ソーンダーズ; マーディ・バキル・ファウジ
Original assignee: アメリカン・サイアナミド・カンパニー
Priority date: 1999-09-27
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2003-03-18
Also published as: CA2388474A1; CN1391466A; WO2001022945A1; HUP0202972A2; AR025780A1; IL148541A0; NO20021475L; NO20021475D0; BR0014351A; PL354282A1; EA200200414A1; KR20020039354A; HK1045109A1; CZ20021083A3; AU7615000A; HUP0202972A3; ZA200203312B; EP1216033A1; MXPA02003189A

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩の新規な製剤およびそれらを製造する方法を提供する。これらの製剤は、約１％〜約２０％の有効成分、約１％〜約１８％の界面活性剤成分、約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分、約１％〜約２０％の１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルおよび/またはポリビニルピロリドンの成分、および所望により、１種またはそれ以上の医薬上許容される保存剤または酸化防止剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本願はＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ
)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドお
よびその医薬上許容される塩の新規な製剤ならびにこれら製剤を製造する方法に
関する。本発明は特にこれら化合物の経口投与製剤に関する。

【０００２】（背景技術）当該分野では、液体または半固体をカプセルに封入した医薬製剤を製造する多
くの方法が報告されている。ブル・テック/ガッテフォッセ・レップ(Bull. Tech
./Gattefosse Rep.)(1996),89,27-38(著者シャー(Shah)ら)には、特に貧溶性ま
たは貧吸収性薬物の生物学的利用能を増強するのに用いるための硬質ゼラチンカ
プセル技術が記載されている。

【０００３】米国特許第4,620,974号(ハーシュ(Hersh)ら)は、約０.５〜約２５重量％の濃
度で組成物と混合して存在する約２００〜約９００の分子量を有するポリエチレ
ングリコールからなる潤滑剤を含む入れ子式のツーピースキャップからなる硬質
ゼラチンカプセルを教示している。

【０００４】 WO 96/40071(ランベルティ(Lamberti))は、最小体積カプセルを製造する方法
および装置を開示している。WO 96/41622(ターナー(Tanner)ら)は、特に固体粒
子の固相と、この固相を懸濁することができる液相とを含む、ゼラチンカプセル
へのカプセル封入に適した懸濁液を教示している。

【０００５】米国特許第5,641,512号(チミルカ(Cimiluca))は、シェルがキサンチン誘導体(
例えば、カフェイン)を含有する軟質ゼラチンカプセルに封入した鎮痛薬を教示
している。

【０００６】米国特許第4,578,391号(カワタ(Kawata)ら)は、クラウンエーテル、レシチン
、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビタミンＥ、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテルおよび脂肪酸のショ糖エステルから選択される油性賦形
剤中に、少なくとも１種の微油溶性または水溶性の抗腫瘍薬、少なくとも１種の
油脂、および少なくとも１種の可溶化補助剤を含有する抗腫瘍薬の油性組成物を
記載している。

【０００７】 EP 0 815 854 A1は、軟質ゼラチンカプセル用の実質的に半透明な半固体充填
材料を開示している。半固体材料は、それを室温でシリンジを用いてカプセルか
ら排出できないほど十分に粘稠である。

【０００８】米国特許第4,744,988号(ブロックス(Brox))は、ゼラチンのシェル、軟化剤、
および、ポリエチレングリコールおよび低級多価アルコールおよび少なくとも１
種の活性物質からなる充填物を含有する軟質ゼラチンカプセルであって、シェル
が４〜４０％ソルビタールまたはソルビタンを含有し、用いたポリエチレングリ
コールの重量の少なくとも半分が平均分子量６００を有するポリエチレングリコ
ールであり、カプセル充填物が２０重量％までのグリセロールおよび/または１,
２-プロピレングリコールを含有することを特徴とする軟質ゼラチンカプセルを
教示する。

【０００９】 WO 95/19579(ダーバー(Dhabhar))は、約５,０００〜約２５,０００の固有粘度
平均分子量を有するポリビニルピロリドンを用いて、ポリエチレングリコールお
よびプロピレングリコールの混合物中に難溶性の医薬剤を可溶化する方法を教示
している。

【００１０】（発明の開示）本発明は、ＶＰＡ-９８５としても知られるＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][
１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５
-フルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩の経口投与可
能な製剤を提供する。この化合物は、構造：

【００１１】

【化１】

【００１２】を有する。ＶＰＡ-９８５は、必要な電解質を排出することなく、哺乳動物における水の
除去を誘発する能力を有するＶ２受容体拮抗薬(バソプレシン拮抗薬)である。こ
の化合物およびその塩の合成は米国特許第5,516,774号(オルブライト(Albright)
ら；出典を示すことにより本明細書の一部をなす)に記載されている。ＶＰＡ-９
８５は米国特許第5,516,774号の実施例４８２として知ることができる。この化
合物は従来の経口的に許容される油(ベニバナ油またはゴマ油)と水性系との両方
に非常に不溶性である。それゆえ、その医薬製剤は新規なアプローチを必要とす
る。

【００１３】本発明の製剤は、ａ）約１％〜約２０％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ
ピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチ
ルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩、好ましくは約１％〜約１６％ま
たは約５％〜約１６％または約５％〜約１８％のこの有効成分；ｂ）約１％〜約１８％の界面活性剤成分、好ましくは約５％〜約１８％または
約５％〜約１５％の界面活性剤成分、より好ましくは約５％〜約１０％の界面活
性剤成分；ｃ）約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上のポリエチレングリコール(Ｐ
ＥＧ)の成分、好ましくは約５５％〜約７０％の１種またはそれ以上の異なる分
子量等級のポリエチレングリコール；およびｄ）約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１５％、より好ましくは約８％
〜約１２％のｉ）１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステル；または ii）ＵＳＰ/ＮＦで定義される約１５〜約９０のＫ値、好ましくは約１７の
Ｋ値を有するポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)；または iii）１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルおよび上で定義したＰＶ
Ｐの組合せ；の成分を(％重量/重量で)含有する。

【００１４】Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イル
カルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドの適当な
医薬上許容される塩としては、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレ
イン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸
および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるもの
が挙げられる。

【００１５】ポリエチレングリコール成分は、１種またはそれ以上のＰＥＧポリマー、好ま
しくはＰＥＧ２００〜ＰＥＧ４,０００(すなわち、約１９０〜約４８００の平均
分子量を有するＰＥＧポリマー)の範囲内の市販されているＰＥＧポリマーから
構成されていればよい。より好ましくは、約１９０〜約３４５０、最も好ましく
は約４００〜約１５４０の平均分子量を有するＰＥＧポリマーである。好ましい
ＰＥＧポリマーの中には、約３８０〜約４２０の平均分子量を有するＰＥＧ４０
０、約９５０〜約１０５０の平均分子量を有するＰＥＧ１,０００が存在する。
ＰＥＧ成分中における高分子量および低分子量のＰＥＧ種の割合は、好ましくは
約２.５：１〜約１：２.５、より好ましくは約１：１である。一例として、本発
明内にあるＰＥＧポリマーの好ましいブレンドは、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ１
０００の１：１ブレンドである。製剤を投与する哺乳動物の生理学的な温度また
はその近傍に融点を有するＰＥＧ成分の混合物を選択することが好ましい。３７
℃で約１４０〜約１５００センチポアズの粘度範囲を有する最終成分の混合物が
好ましく、より好ましくは３７℃で３００〜約８００センチポアズの範囲である
。

【００１６】本発明の製剤と用いてもよい界面活性剤としては、ポリソルベート２０(ポリ
オキシエチレン２０モノラウリン酸ソルビタン)、ポリソルベート６０、ポリソ
ルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０オレイン酸ソルビタン、デラウ
ェア州ウィルミントンのＩＣＩアメリカズ(Americas)の製品、ポリソルベート８
１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、マーチンデール・ジ・エクス
トラ・ファーマコペイア(Martindale The Extra Pharmacopoeia),第30版,第1341
-1342頁に定義される胆汁酸およびそれらの塩、例えば、タウロコール酸ナトリ
ウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸およびウルソ
デオキシコール酸、ならびに、プルロニックもしくはポロキサマー、例えば、プ
ルロニックＦ６８、プルロニックＬ４４、プルロニックＬ１０１、あるいは１種
またはそれ以上の上記したものの組合せが挙げられるが、これらに限定されない
。ポリソルベート８０それ自体、または、１種またはそれ以上の他の界面活性剤
との組合せが本発明で用いるのに好ましい。

【００１７】本発明で有用なショ糖脂肪酸エステルとしては、経口投与される医薬組成物に
有用な市販品および当該分野で認知されているエステル、例えば、ショ糖のモノ
エステル、ジエステルおよびトリエステル、あるいはその混合物またはブレンド
である。本発明で有用なエステルの具体例は、ショ糖モノラウリン酸エステル、
ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モ
ノステアリン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖トリステアリ
ン酸エステル、ショ糖トリミリスチン酸エステルおよびショ糖トリパルミチン酸
エステル、あるいはその組合せが挙げられる。

【００１８】これらの成分に加えて、他の強化または保護的な医薬上許容される酸化防止剤
または保存剤を本発明の組成物に加えて、組成物の約４重量％まで、より好まし
くは約３重量％までを構成するようにしてもよい。例としては、パルミチン酸ア
スコルビル、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブ
チル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)などが挙げられる。本発明の製剤におけるこ
れら成分の例としては、約０.３〜約２.５％(％ｗ/ｗ)の濃度のＢＨＡおよび約
０.００５％〜約０.１５％(％ｗ/ｗ)の濃度のＢＨＴ、好ましくはこれらの範囲
内のＢＨＡおよびＢＨＴの混合物が挙げられる。さらなる具体例としては、約０
.２％のＢＨＴが挙げられる。

【００１９】１種またはそれ以上のこれら酸化防止剤または保存剤を利用する本発明の製剤
は、ａ）約１％〜約２０％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ
ピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチ
ルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩、好ましくは約１％〜約１６％ま
たは約５％〜約１６％または約５％〜約１８％のこの有効成分；ｂ）約１％〜約１８％の界面活性剤成分、好ましくは約５％〜約１８％または
約５％〜約１５％の界面活性剤成分、より好ましくは約５％〜約１０％の界面活
性剤成分；ｃ）約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上の異なる分子量等級のポリエチ
レングリコール(ＰＥＧ)の成分、好ましくは約５５％〜約７０％の１種またはそ
れ以上のポリエチレングリコール；ｄ）約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１５％の１種またはそれ以上の
ショ糖脂肪酸エステルまたはＵＳＰ/ＮＦで定義される約１５〜約９０のＫ値、
好ましくは約１７のＫ値を有するポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)；ｅ）約０.１％〜約４％、好ましくは約０.１％〜約３％の１種またはそれ以上
の酸化防止剤または保存剤、例えば、約０.３％〜約２.５％(％ｗ/ｗ)のＢＨＡ
および/または約０.００５％〜約０.１５％(％ｗ/ｗ)のＢＨＴ；を含有する。

【００２０】本発明のある好ましい具体例は、ａ）約５％〜約１６％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ
ピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチ
ルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；ｂ）約５％〜約１０％の界面活性剤成分；ｃ）約５５％〜約７０％の１種またはそれ以上の異なる分子量等級のポリエチ
レングリコールの成分；ｄ）約５％〜約１５％のＵＳＰ/ＮＦで定義される約１５〜約９０のＫ値、好
ましくは約１７のＫ値を有するポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)；ｅ）約０.３％〜約２.５％(％ｗ/ｗ)のＢＨＡおよび/または約０.００５％〜
約０.１５％(％ｗ/ｗ)のＢＨＴ；を含有する医薬製剤を提供する。

【００２１】好ましくは、本発明の製剤は、製造後にシールされた囲い(例えば、軟質また
は硬質ゼラチンカプセル)の中に封入される。本発明の製剤は、液体または半液
体の製剤として調製され、カプセル中に導入される。同様に、許容される範囲の
成分および/または温度を用いて、製剤はカプセル封入の前にゲルまたは固体と
して製造される。

【００２２】本発明は、ここに開示した製剤を製造する方法を包含する。この方法は、ａ）ＰＥＧと界面活性剤成分とを、好ましくは混合または攪拌しながら、組み
合わせて、第１の担体混合物を調製し；ｂ）第１の担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃〜約
９０℃の範囲に上昇させ；ｃ）活性な薬理学的薬剤(ＶＰＡ-９８５)またはその医薬上許容される塩を加
えて、第１の医薬組成物の混合物を調製し；ｄ）第１の医薬組成物の混合物が清澄になるまで、好ましくは約１１５℃〜約
１７０℃、好ましくは約１３０℃〜約１７０℃の温度、より好ましくは約１３５
℃〜約１５０℃または約１３５℃〜約１４５℃の温度で、好ましくは加熱しなが
ら、第１の医薬組成物を攪拌し；ｅ）第１の医薬組成物を必要なら約６０℃〜約１１０℃、好ましくは約８０℃
〜約９０℃の温度に冷却し；ｆ）上記量のショ糖脂肪酸エステルおよび/またはポビドンを加えて、好まし
くは最終的な医薬組成物の混合物が清澄になるまで攪拌しながら、最終的な医薬
組成物の混合物を調製する工程からなる。

【００２３】任意選択の酸化防止剤または保存剤(例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴなど)を用いる場
合には、以下の工程を採用すればよい。ａ）ＰＥＧ成分(例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ１０００の混合物)と界面
活性剤成分(例えば、ポリソルベート８０)とを、好ましくは混合または攪拌しな
がら、組み合わせて、第１の担体混合物を調製し；ｂ）第１の担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃〜約
９０℃の範囲に上昇させ；ｃ）第１の担体混合物に任意選択の酸化防止剤または保存剤成分を加えて、第
２の担体混合物を調製し、次いで、これを第２の担体混合物が清澄な溶液になる
まで攪拌または混合し；ｄ）活性な薬理学的薬剤または薬物成分(ＶＰＡ-９８５)またはその医薬上許
容される塩を加えて、第１の医薬組成物の混合物を調製し；ｅ）第１の医薬組成物の混合物が清澄になるまで、好ましくは約１３０℃〜約
１５０℃の温度、より好ましくは約１３５℃〜約１４５℃の温度で、好ましくは
加熱しながら、第１の医薬組成物を攪拌し；ｆ）所望により第１の医薬組成物を約７５℃〜約９５℃、好ましくは約８０℃
〜約９０℃の温度に冷却し；ｇ）上記量のショ糖脂肪酸エステルおよび/またはポビドンを加えて、好まし
くは最終的な医薬組成物の混合物が清澄になるまで攪拌しながら、最終的な医薬
組成物の混合物を調製する工程。

【００２４】当業者は、最終的な製剤の粘度および形態が本発明の範囲内の成分および加工
の間の温度を用いて操作しうることを理解している。例えば、流体または半固体
の組成物は、本発明の範囲内のより流動性のＰＥＧ、界面活性剤およびＰＶＰ種
を用いて製造すればよい。よりゲル状の粘稠または半固体の組成物は、より高い
分子量のＰＥＧ成分およびより高いＫ値を有するＰＶＰ成分の組合せを用いて製
造すればよい。さらに、最終的な組成物の粉砕または他の加工が望まれるなら、
成分をそれらの融点以下に冷却すればよい。よりペレット化した初期の組成物を
調製するには、本発明の流体組成物を、冷却したテフロン(登録商標)被覆した表
面に噴霧して、小さい固体球を形成すればよい。これは個別に被覆するか、さら
なる加工のために採集すればよい。

【００２５】本発明の範囲内の製剤の具体的かつ非限定的な例を以下に与える。

【００２６】実施例１５０ｍｇ/カプセル：１０％薬物充填のＶＰＡ-９８５経口製剤実施例１のこの製剤におけるポリソルベート８０に代えて、他のポリソルベー
ト系列(例えば、ツイーン２０、４０および６０)を単独または互いに、および/
または、ポリソルベート８０と組み合わせて用いることもできる。

【００２７】

【表１】

【００２８】１．ポリソルベート８０、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ１０００を適当な混合容
器に計量し、上部に装着したミキサーを用いて攪拌し、８５±５℃に加温する。２．塊の形成を防止するために非常にゆっくり、ＢＨＴおよびＢＨＡを混合容
器に加える。清澄な溶液が形成されるまで、８５±５℃で攪拌し続ける。３．塊の形成を防止するために非常にゆっくり、８５±５℃でＶＰＡ-９８５
を容器に加える。温度をゆっくり１２５±５℃に上昇させ、ＶＰＡ-９８５が完
全に溶解するまで攪拌する。４．工程４の溶液を６０±５℃に冷却する。５．塊の形成を防止するためにゆっくり、ポビドン(ＵＳＰ)Ｋ-１７(プラスド
ンＣ-１５、ＩＳＰ)を工程５に加える。溶液を８５±５℃まで加温する。溶液が清澄になるまで攪拌する。６．軟質または硬質ゼラチンカプセル充填機を用いて、３８±５℃で、４８０
ｍｇの完成した溶液(工程１０)をサイズ１のカプセルに封入する。カプセル封入
の間に、漏れを防止するために、冷たい窒素を用いて、カプセルの本体を冷却す
る。７．ゼラチン溶液でカプセルを帯シールする(任意選択)。

【００２９】実施例２５０ｍｇ/カプセル：１０％薬物充填のＶＰＡ-９８５経口製剤この製剤に用いる界面活性剤(ポロキサマー１８８)に代えて、他の系列のポリ
マー(例えば、プルロニックＬ４４、プルロニックＬ１０１)を用いることもでき
る。

【００３０】

【表２】

【００３１】この製剤は、ポリソルベート８０に代えて１２％のポロキサマーをこの製剤に
用いること以外は、実施例１の製剤(５０ｍｇ/カプセル)と同様にして製造され
る。カプセル封入重量は４８０ｍｇである。

【００３２】実施例３５０ｍｇ/カプセル実施例３は、２種またはそれ以上の界面活性剤の組合せを用いた製剤を提供す
る。

【００３３】

【表３】

【００３４】実施例３の製剤は、２つの界面活性剤、すなわちポリソルベート４０およびポ
ロキサマー１８８を工程１でＰＥＧ４００およびＰＥＧ１０００と共に加えたこ
と以外は、実施例１の製剤(５０ｍｇ/カプセル)と同様にして製造される。カプ
セル封入重量は４８０ｍｇである。

【００３５】実施例４２５ｍｇ/カプセル：５％薬物充填のＶＰＡ-９８５経口製剤

【００３６】

【表４】

【００３７】実施例４の製剤は、工程３でＶＰＡ-９８５を可溶化する加熱温度が１２０±
５℃に代えて１１５±５℃であること以外は、上記の５０ｍｇ/カプセルの製剤
と同様にして製造される。カプセル封入重量は４５５ｍｇである。

【００３８】実施例５１００ｍｇ/カプセル：１５％薬物充填のＶＰＡ-９８５経口製剤

【００３９】

【表５】

【００４０】この製剤は、工程３でＶＰＡ-９８５を可溶化する加熱温度が１２０±５℃に
代えて１４５±５℃であること以外は、上記の５０ｍｇ/カプセルと同じ工程で
製造される。カプセル封入重量はサイズ０の硬質ゼラチンカプセル中に６５０ｍ
ｇである。

【００４１】実施例６ＶＰＡ-９８５：サイズ００のカプセル中に１５０ｍｇ

【００４２】

【表６】

【００４３】実施例６のこの製剤は、工程３でＶＰＡ-９８５を可溶化する加熱温度が１４
５±５℃に代えて１５０±５℃であること以外は、５０ｍｇ/カプセルの製剤と
同じ工程で製造される。カプセル封入重量はサイズ００の硬質ゼラチンカプセル
中に９１０ｍｇである。

【００４４】下記の表１に示す以下の具体的な実施例７〜１１は、様々な濃度のＰＥＧ４０
０、ＰＥＧ１０００、１５〜９０の各Ｋ値を有する２つのＰＶＰ成分、および、
補充剤成分としてのＢＨＡおよびＢＨＴの組合せを用いて、１０％Ｎ-[４-(５Ｈ
-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-
クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド(ＶＰＡ-９８５)の製剤を
調製するために、上記のように製剤された。

【００４５】

【表７】

【００４６】同様に、以下の実施例１２〜３２は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、１７の
Ｋ値を有するＰＶＰ、ＶＰＡ-９８５、酸化防止剤または保存剤としてのＢＨＡ
およびＢＨＴ、および「その他」として掲載した付加的な成分を用いて、本発明
の方法により製剤した。

【００４７】

【表８】

【表９】

【００４８】実施例３３サイズ＃３のカプセル中に２５ｍｇ/カプセル：１０％薬物充填の経口製剤ポリソルベート８０に代えて、他のポリソルベート系列(例えば、ツイーン２
０、４０および６０)を用いることもできる。

【００４９】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 7/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リチャード・ウィリアム・ソーンダーズアメリカ合衆国10964ニューヨーク州パリセーズ、ウッズ・ドライブ４番 (72)発明者マーディ・バキル・ファウジアメリカ合衆国07960ニュージャージー州モリスタウン、デュークス・コート１番Ｆターム(参考） 4C076 AA54 BB01 CC17 DD07F DD37R DD37S DD68 DD70 EE06 EE16 EE23 FF04 GG01 4C086 AA01 CB22 MA03 MA05 MA07 MA37 MA52 NA06 NA10 ZA83 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ）約１％〜約２０％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１
,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-
フルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；ｂ）約１％〜約１８％の界面活性剤成分；ｃ）約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成
分；ｄ）約１％〜約２０％のｉ）１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステル；または ii）約１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン；または iii）１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルピロリ
ドンの組合せ；の成分を(％重量/重量で)含有する医薬組成物。
【請求項２】ａ）約５％〜約１６％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１
,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-
フルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；ｂ）約５％〜約１８％の界面活性剤成分；ｃ）約５５％〜約７０％の１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成
分；ｄ）約１％〜約２０％のｉ）１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステル；または ii）約１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン；または iii）１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルピロリ
ドンの組合せ；の成分を(％重量/重量で)含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】界面活性剤成分がポリソルベート２０、ポリソルベート６０
、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０オレイン酸ソルビタン
、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タウロコ
ール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸
、ウルソデオキシコール酸、プルロニックもしくはポロキサマー、またはこれら
の組合せからなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分が約１
９０〜約３４５０の平均分子量を有する１種またはそれ以上のポリエチレングリ
コールからなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分が約４
００〜約１５４０の平均分子量を有する１種またはそれ以上のポリエチレングリ
コールからなる請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分が約２
.５：１〜約１：２.５の割合のＰＥＧ４００およびＰＥＧ１０００の混合物から
なる請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】ポリビニルピロリドン成分が約１７のＫ値を有する請求項１
記載の医薬組成物。
【請求項８】ａ）約１％〜約２０％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１
,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-
フルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；ｂ）約５％〜約１８％の界面活性剤成分；ｃ）約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成
分；ｄ）約１％〜約２０％の１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルまたは約
１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン；ｅ）約０.１％〜約３％の１種またはそれ以上の酸化防止剤または保存剤；を(％重量/重量で)含有する医薬組成物。
【請求項９】ａ）界面活性剤成分がポリソルベート２０、ポリソルベート
６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０オレイン酸ソルビ
タン、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タウ
ロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコー
ル酸、ウルソデオキシコール酸、プルロニックもしくはポロキサマー、またはこ
れらの組合せからなり；ｂ）１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分が約４００〜約１５
４０の平均分子量を有する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールからな
り；ｃ）１種またはそれ以上の酸化防止剤または保存剤がパルミチン酸アスコルビ
ル、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソールもしくはブチル化ヒド
ロキシトルエン、またはこれらの組合せから選択される；請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】ａ）約５％〜約１６％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][
１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５
-フルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；ｂ）約５％〜約１８％の界面活性剤成分；ｃ）約５５％〜約７０％の１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成
分；ｄ）約１％〜約２０％の１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルまたは約
１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン；ｅ）約０.３％〜約２.５％(％重量/重量)のＢＨＡおよび/または約０.００５
％〜約０.１５％(％重量/重量)のＢＨＴ；を(％重量/重量で)含有する請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】ａ）約５％〜約１６％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][
１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５
-フルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；ｂ）ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソ
ルベート８０、スパン８０オレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８１、ポリソ
ルベート８５、ポリソルベート１２０、タウロコール酸ナトリウム、デオキシタ
ウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、プ
ルロニックもしくはポロキサマー、またはこれらの組合せからなる約５％〜約１
８％の界面活性剤成分；ｃ）約５５％〜約７０％の約４００〜約１５４０の平均分子量を有する１種ま
たはそれ以上のポリエチレングリコールの成分；ｄ）約１％〜約２０％の約１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン
(ＰＶＰ)；ｅ）約０.３％〜約２.５％(％重量/重量)のＢＨＡおよび/または約０.００５
％〜約０.１５％(％重量/重量)のＢＨＴ；を(％重量/重量で)含有する請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】硬質または軟質のゼラチンカプセルに含有される請求項１
記載の医薬組成物。
【請求項１３】約１％〜約２０％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,
４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フ
ルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；約１％〜約１８
％の界面活性剤成分；約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上のポリエチレン
グリコールの成分；約１％〜約２０％の１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エス
テルまたは約１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドン；または１種ま
たはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルピロリドンの組合せ；の
成分を(％重量/重量で)含有する医薬組成物を製剤する方法であって、ａ）界面活性剤成分と１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分と
を組み合わせて、第１の担体混合物を調製し；ｂ）第１の担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃の範囲に上昇させ；ｃ）Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)
イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドまた
はその医薬上許容される塩を加えて、第１の医薬組成物の混合物を調製し；ｄ）第１の医薬組成物の混合物が清澄になるまで第１の医薬組成物を攪拌し；ｅ）第１の医薬組成物を必要なら約７５℃〜約９５℃の温度に冷却し；ｆ）上記量の１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルおよび/またはポビ
ドンを加えて、最終的な医薬組成物の混合物を調製する工程からなる方法。
【請求項１４】ａ）界面活性剤成分と１種またはそれ以上のポリエチレン
グリコールの成分とを組み合わせて、第１の担体混合物を調製し；ｂ）第１の担体混合物の温度を約８０℃〜約９０℃の範囲に上昇させ；ｃ）Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)
イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドまた
はその医薬上許容される塩を加えて、第１の医薬組成物の混合物を調製し；ｄ）第１の医薬組成物の混合物が清澄になるまで第１の医薬組成物を攪拌し；ｅ）第１の医薬組成物を必要なら約８０℃〜約９０℃の温度に冷却し；ｆ）上記量のショ糖脂肪酸エステルおよび/またはポビドンを加えて、最終的
な医薬組成物の混合物を調製する工程からなる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】約１％〜約２０％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,
４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フ
ルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；約５％〜約１８
％の界面活性剤成分；約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上のポリエチレン
グリコールの成分；約１％〜約２０％の１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エス
テルまたは約１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドンの成分；および
約０.１％〜約３％の１種またはそれ以上の補助剤を(％重量/重量で)含有する医
薬組成物を製剤する方法であって、ａ）１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分と界面活性剤成分と
を組み合わせて、第１の担体混合物を調製し；ｂ）第１の担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃の範囲に上昇させ；ｃ）第１の担体混合物に１種またはそれ以上の酸化防止剤または保存剤を加え
て、第２の担体混合物を調製し；ｄ）Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)
イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドまた
はその医薬上許容される塩を加えて、第１の医薬組成物の混合物を調製し；ｅ）第１の医薬組成物の混合物を攪拌し；ｆ）第１の医薬組成物を必要なら約７５℃〜約９５℃の温度に冷却し；ｇ）約１％〜約２０％の１種またはそれ以上のショ糖脂肪酸エステルまたは約
１５〜約９０のＫ値を有するポリビニルピロリドンの成分を加えて、最終的な医
薬組成物の混合物を調製する工程からなる方法。
【請求項１６】ａ）界面活性剤成分がポリソルベート２０、ポリソルベー
ト６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０オレイン酸ソル
ビタン、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タ
ウロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコ
ール酸、ウルソデオキシコール酸、プルロニックもしくはポロキサマー、または
これらの組合せからなり；ｂ）１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分が約４００〜約１５
４０の平均分子量を有する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールからな
り；ｃ）１種またはそれ以上の酸化防止剤または保存剤がパルミチン酸アスコルビ
ル、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソールもしくはブチル化ヒド
ロキシトルエン、またはこれらの組合せから選択される；請求項１５記載の方法。
【請求項１７】約１％〜約２０％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,
４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フ
ルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；約５％〜約１８
％の界面活性剤成分；約５０％〜約８０％の１種またはそれ以上のポリエチレン
グリコールの成分；約１％〜約２０％の約１５〜約９０のＫ値を有するポリビニ
ルピロリドンの成分；および約０.３％〜約２.５％のブチル化ヒドロキシアニソ
ールおよび約０.００５％〜約０.１５％のブチル化ヒドロキシトルエンの酸化防
止剤または保存剤成分を(％重量/重量で)含有する医薬組成物を製剤する方法で
あって、ａ）１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分と界面活性剤成分と
を、好ましくは混合または攪拌しながら、組み合わせて、第１の担体混合物を調
製し；ｂ）第１の担体混合物の温度を約７５℃〜約９５℃の範囲に上昇させ；ｃ）第１の担体混合物に酸化防止剤または保存剤成分を加えて、第２の担体混
合物を調製し；ｄ）Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)
イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドまた
はその医薬上許容される塩を加えて、第１の医薬組成物の混合物を調製し；ｅ）第１の医薬組成物の混合物が清澄になるまで、第１の医薬組成物の混合物
を攪拌または混合し；ｆ）第１の医薬組成物を約７５℃〜約９５℃の温度にし；ｇ）約１％〜約２０％のポビドンの成分を加えて、最終的な医薬組成物の混合
物を調製する工程からなる方法。
【請求項１８】ａ）界面活性剤成分がポリソルベート２０、ポリソルベー
ト６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、スパン８０オレイン酸ソル
ビタン、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０、タ
ウロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコ
ール酸、ウルソデオキシコール酸、プルロニックもしくはポロキサマー、または
これらの組合せからなり；ｂ）１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分が約４００〜約１５
４０の平均分子量を有する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールからな
る請求項１７記載の方法。
【請求項１９】約５％〜約１６％のＮ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,
４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フ
ルオロ-２-メチルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩；約５％〜約１８
％の界面活性剤成分；約５５％〜約７０％の１種またはそれ以上のポリエチレン
グリコールの成分；約５％〜約１５％の約１５〜約９０のＫ値を有するポリビニ
ルピロリドンの成分；および約０.３％〜約２.５％のブチル化ヒドロキシアニソ
ールおよび約０.００５％〜約０.１５％のブチル化ヒドロキシトルエンの酸化防
止剤または保存剤成分を(％重量/重量で)含有する医薬組成物を製剤する方法で
あって、ａ）１種またはそれ以上のポリエチレングリコールの成分と界面活性剤成分と
を、好ましくは混合または攪拌しながら、組み合わせて、第１の担体混合物を調
製し；ｂ）第１の担体混合物の温度を約８０℃〜約９０℃の範囲に上昇させ；ｃ）第１の担体混合物に酸化防止剤または保存剤成分を加えて、第２の担体混
合物を調製し；ｄ）Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)
イルカルボニル)-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミドまた
はその医薬上許容される塩を加えて、第１の医薬組成物の混合物を調製し；ｅ）第１の医薬組成物の混合物の温度を約１３５℃〜約１４５℃の温度に上昇
させ；ｆ）第１の医薬組成物の混合物が清澄になるまで、第１の医薬組成物の混合物
を攪拌または混合し；ｇ）第１の医薬組成物を約８０℃〜約９０℃の温度にし；ｈ）約５％〜約１５％のポビドンの成分を加えて、最終的な医薬組成物の混合
物を調製する工程からなる方法。