JP2002511101A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬として活性なアザステロイド、およびグリセロールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルを治療的有効量で含む新規溶液を開示する。他の観点で本発明は、本発明における上記溶液を含む医薬組成物を開示する。他の観点では本発明は本発明における組成物で充填されたゼラチンカプセルを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 本発明は４−アザステロイドおよび／または６−アザステロイドを含む、特定 の医薬組成物に関するものである。特に、本発明はステロイド５−α−レダクタ ーゼ阻害物質を含む溶液に関する。 医薬として活性な化合物は、例えば、軟質ゼラチンカプセル等の各種の形態で 投与できる。軟質ゼラチンカプセルの調製方法は周知である。例えば、The Theo ry and Practice of Industrial Pharmacy，eds．L．Lachmanらの第３版398-412 頁（1986年）中のJ.P．StanleyによるSoft Gelatin Capsules，Ch．13-Part２、 およびW．R．EbertによるSoft Elastic Gelatin Capsules:A Unique Dosage For m，Pharmaceutical Technology，第１巻、第５号参照。 医薬として活性な化合物の良好な溶解性および良好な生物学的利用能を確保す るためには、賦形剤の選択が重要である。例えば、A．MatsoによるExcipients C ommonly Used in Soft Gelatin Capsules:Their Analysis and Usefulness，Nov el Drug Formulation Systemsand Delivery Devices Internat ional Seminar， 76-81頁（1991年）、K．HutchisonによるEncapsulation Softgels for pharmace utical Advantage，Spec．Pub.-R.Soc．Chem.，第138巻、86-97頁（1993年）、M .S．PatelらのAdvances in Softgel Formulation Technology，Manufacturing C hemist（1989年8月）、およびI.R．BerryによるImproving Bioavailability wit h Soft Gelatin Capsules，Drug & Cosmetic Industry，32頁、102-108（1983年 ９月）参照。疎水性の医薬用活性化合物の配合に関する特集は、例えば、K．Hut chisonによるFormulation of Softgels For Improved Oral Delivery of Hydrop hobic Drugs，Spc．Pub．-R．Soc． Chem.，第161巻、133-147頁（1995年）に記載がある。 液充填硬質ゼラチンカプセルも利用されている。例えば、D．CadeらのLiquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules，Drug Development and Industrial Pharmacy，12（11-13）：2289-2300，（1986）参照。 アザステロイドは医薬として活性な化合物の重要なクラスである。特に、酵素 テストステロン５−α−レダクターゼの阻害剤（以後”５ＡＲ阻害物質”）とし て知られる４−アザステロイドおよび６−アザステロイドがある。この種の化合 物は、良性前立腺過形成、前立腺がん、および他の疾病の治療に有用であると考 えられる。例えば、米国特許第4,377,584号（Rasmussonら）、同第4,220,775号 （Rasmussonら）、同第4,732,897号（Cainelliら）、同第4,760,071号（Rasmuss on）、同第4,845,104号（Carlinら）、同第4,859,681号（Rasmussonら）、同第5 ,302,589号（Fryeら）、同第5,438,061号（Bergmanら）、同第5,543,406号（And rewsら）、同第5,565,467号（Batchelorら）、および、ＷＯ第95/07926号公報（ Batchelorら）参照。この種の５ＡＲ阻害物質の一つであるフイナステライド（f inasteride）はＰＲＯＳＣＡＲ^TMとしてMerck & Co.から市販されている。医薬 としてのこれらの活性化合物は容易には溶解しない。これらの溶解性に挑戦する と生物学的利用能に影響し、該利用能が低下したり、または予測不能になること がある。 Capmul^TM ＭＣＭとしてAbitec社（P.O．Box569，Columbus，Ohio）から市販 のグリセライドエステルの混合物は、胆石の溶解に使用されてきた。例えば、” Cholesterol Stones Dissolved Harmlessly”と題するMedical World News,28頁 （1978年）、U．LeuschnerおよびD．Landgrafの”Dissolution of Biliary Duct Stones with Mono-Octanoin,”The Lancet，２ 8133頁（1979年）、およびJ.L ．Thistleらの”Monooctanoin，a Dissolution Agent for Retained Cholestero l Bile Duct Stones：Physical Properties and Clinical Application ”Gastroenterology 78，1016-1022頁(1980年)参照。 グリセロールおよび／またはプロピレングリコールのエステルは各種配合物中 に使用されている。例えば、米国特許第4,316,917号（Antoshkiwら）および同第 4,343,823号公報（Toddら）参照。 簡単に言えば、一つの観点で本発明は、医薬として活性なアザステロイド、お よびグルセロールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルの治療的有効 量を含む新規溶液を開示する。この脂肪酸類は炭素原子６から１２を含むカルボ ン酸であることが好ましい。このエステルはモノエステルであることが好ましい 。 他の観点で本発明は、本発明による溶液を含む医薬組成物を開示する。本発明 による組成物はゼラチンカプセル用の充填配合物としての使用に特に適する。 他の観点で本発明は、本発明による組成物を用いて充填したゼラチンカプセル を開示する。 本発明における組成物は標準錠剤もしくは懸濁剤よりも改善された生物学的利 用能を示す。 本発明において有用なステロイドのある種のものは、強い催奇形物質である。 製造工程初期に自由粉末から溶液へとステロイドを転換すると、一層安全な工程 が提供される。自由粉末よりも溶液を扱うと危険性が減少する。 また、これらのステロイドのある種のものは酸化し易い。ゼラチンカプセル配 合物は通常のゼラチン殻への酸素の透過性が低いので、酸化に対して極めて抵抗 性がある。例えば、F.S．HomらのSoft Gelatin Capsules II:Oxygen Permeabili ty Study of Capsule Shells，J．Pharm．Sci.,第64巻（No.5）、851-887頁（19 75）参照。 本発明において有用な上記エステルは炭素原子６から１２を含むカルボン酸か ら誘導されるのが好ましい。特に好ましくはカプリル酸（炭素原子８）から誘導 されるエステルである。本発明においてはモノ、ジ、およびトリエステルは全て 有用であるが、モノエステルが好ましい。加えて、このエステルはエステル中に 異なった炭素原子含有量を含む混合物の部分であってもよく、および／またはモ ノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物を含んでいてもよい 。市販のエステルはしばしばこのような混合物である。Capmul^TM ＭＣＭおよび ＰＧ−８（両方共にAbitec Corporation，Janesville，Wisconsinから市販され る）は、この種の混合物である。Capmul^TMＭＣＭの組成は、グリセロールの脂肪 酸エステルの混合物であり、約９５％モノエステル、１％グリセリン、２％遊離 酸、および０．５％未満の水であり、かつ、約８５％のカプリル酸および１５％ のカプリン酸（全ての百分率は重量基準）から誘導される。ＰＧ−８はプロピレ ングリコールの脂肪酸エステルの混合物であり、約９６％のモノエステル、０． ５％のジエステル、１．３％の遊離プロピレングリコールであり、かつカプリル 酸から誘導される。 本発明において有用なアザステロイドは、医薬として活性なアザステロイドま たは医薬として許容し得るそれらの溶媒和化合物の任意のものである。アザステ ロイドの好ましい部類は５ＡＲ阻害物質の４−アザステロイド部類および６−ア ザステロイド部類である。例えば上記特許中に開示の５ＡＲ阻害物質の任意のも のである。特に好ましいアザステロイド類は４−アザステロイドである。特に好 ましい４−アザステロイドの例中には、米国特許第5,565,467号公報（Batchelor ら）に開示のステロイドであるフイナステライド（finasteride）、１７−β− Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フエニルカルバモイル−４−アザ −５−α−アンドロステ−１−エン−３−オン、およびＷＯ第95/07926号公報（ Batchelrら）に開示の１７−β−Ｎ−１−（３，４−メチレンジオキシ−フエニ ル）−シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンドロステ−１−エ ン−３−オンおよび１７−β−Ｎ−（１−（ｐ−クロロフエニル））−シクロペ ンチルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンドロステ−１−エン−３ −オン等が含まれる。これらのステロイドは例えば上記特許記載の周知方法によ り調製できる。 上記アザステロイドは本発明における溶液の０．００２５重量％から２．５重 量％の範囲、一層好ましくは本発明の溶液の０．０２５重量％から１．５重量％ で含まれるのが好ましい。 組成物中に抗酸化剤を含有させることも有効である。好適な抗酸化剤の例中に は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ ＢＨＡ）、およびアスコルビン酸が包含される。特に好ましい抗酸化剤はブチル 化ヒドロキシトルエンである。抗酸化剤は単独または組み合わせて使用できる。 この抗酸化剤または抗酸化剤混合物は本発明における組成物の０．００１重量％ から０．５重量％を占めることが好ましい。 本発明の上記医薬用組成物は、ゼラチンカプセル、最も好ましくは軟質ゼラチ ンカプセル用の充填用配合物として特に有用である。実験 次の実験では、医薬として活性な４−アザステロイドを各種の溶解性研究に利 用した。使用した医薬として活性なこのステロイドは、１７−β−Ｎ−（２，５ −ビス（トリフルオロメチル））フエニルカルバモイル−４−アザ−５−α−ア ンドロステ−１−エン−３−オンであった。このステロイドは上記’467特許に 記載があり、この’467特許記載の方法を包含する既知方法により調製できる。 このステロイドの溶解性は、約１ｍＬの各種水性媒体および有機媒体中にこの ステロイドを過剰量に懸濁させて測定した。得られた懸濁物を２５℃に維持した 、光遮断「Vankel^R」回転水浴中で混転した。平衡時間の末期、通常１日から１ ２日目に０．２２μフイルターを使用した濾過遠心分離法により過剰の固形分を 除いた。次いで生じた上澄みについて外部標準に対するステロイド濃度を検定し た。 上澄み中のステロイド濃度はHewlett Packard 1090 Series II/Mを用いたHPLC分 析によりDOS Chem Stationを用いて測定した。このHPLC条件を表１に示す。各種 水性媒体中の溶解性測定結果を表２に示し、各種有機媒体中の溶解性を表３に示 す。表４には、錯化剤（２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を 含む各種組成物中の溶解性を要約する。表５には各種の油類中およびCapmul^TMＭ ＣＭ中の溶解性を要約する。表６はCopmul^TMＭＣＭおよびポリエチレングリコー ル（平均分子量４００（ＰＥＧ４００）の混合物中の溶解性の結果を要約する。 次表および実験におい、Mili Q^TM plus水は逆浸透水であり、ＣＭＣはカルボキ シメチルセルロースであり、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＳＯはジメチル スルホキシド、ＰＧはポリエチレングリコール、Labrafil^TMはトウモロコシ油ま たはアプリコット種油の部分アルコール分解により得られた、グリセリドとポリ エチレングリコールエステルからなる不飽和多解糖グリセリドの混合物であり、 ＳＤＳはドデシル硫酸ナトリウムであり、”モデル十二指腸胆汁塩”はグリココ ール酸ナトリウム、グリコケノデスオキシコール酸ナトリウム、グリコデスオキ シコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロケノデスオキシコー ル酸ナトリウム、タウロデスオキシコール酸ナトリウム、塩化ナトリウム、レシ チン、およびリン酸緩衝剤の混合物であり、Tween 80はポリオキシエチレン（２ ０）ソルビタンモノオレエートであり、ポリエチレングリコール４００はUnion Carbide社からの購入品であり、Molescusol^TMは２−ヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリンであり、Intralipidは大豆油、リン脂質、グリセリンＵＳＰ 、および注射用水の混合物である。特に言及しなければ、全ての％は重量基準で あり、例えば”ｖ／ｖ”は容量％を意味する。 表１ ＨＰＬＣ条件 表２ 水性媒体中への溶解性 表３ 有機媒体中の溶解性 表４ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液中の溶解性 表５ 各種油系システム中の溶解性表６ Capmul^TM ＭＣＭとＰＥＧとの混合物中での溶解性 上記溶解性データによれば、これらの型のステロイドは溶解するのが極めて困 難であることを示す。このデータはまた、Capmul^TM ＭＣＭ中での溶解性は、試 験した他の系中での溶解性よりも有意に高いことを示す。 次いでCapmul^TM ＭＣＭを、ゼラチンカプセルに使用するのに適した充填配合 物の調製に使用した。軟質ゼラチンカプセル０．０１、０．０５、０．５、２． ５、５．０および１０．０ｍｇの製造のために、Capmul^TM ＭＣＭを約２６−２ ８℃に加熱した。次いでブチル化ヒドロキシトルエンＮＦを加え、溶解するまで 混合物を撹拌した。次いで上記ステロイドを添加し、混合し、かつ、混合物の温 度を維持し、溶解するまで４０℃を確実に超過しないようにモニターした。この 溶液をカプセル封入に先立ち脱気した。 ゼラチンＮＦ、グリセリンＵＳＰ、特殊ソルビトールおよび精製水ＵＳＰを混 合しゼラチンを調製した。加圧反応器中で生成混合物を加熱しゼラチンを溶融し た。カプセル封入に用いるまで、このゼラチンを溶融状態に維持した。 回転型法を用いてカプセル封入を遂行した。加熱したゼラチンをカプセル封入 機に仕込み、ここでゼラチンは冷却ドラム上でゼラチンを注型する二つの拡幅ボ ックスに入り、二つのゼラチンリボンが形成される。各リボンの内側は分画ヤシ 油で潤滑し、外側は０．１％レシチンＮＦ含有分画ヤシ油で潤滑した。分留ヤシ 油はゼラチンが装置に粘着するのを妨ぎ、レシチンＮＦは乾燥に先立ちカプセル が製造後に互いに粘着するのを妨ぐ。次いでリボンをカプセル封入ローラーに搬 送した。カプセルを形成する型キヤビテイは２基の隣接ローラーの円周上に位置 し、ローラーは回転しローラー間にゼラチンリボンを引き込む。計量正置型ポン プを使用しゼラチンリボン間に充填溶液を噴射し、リボンを膨張させ、ダイキヤ ビテイを満たす。カプセルが充填されるにつれて、カプセルは同時に成形され、 密閉され、かつカプセル封入ローラーによりゼラチンリボンから切断される。次 いで回転バスケット乾燥機へとカプセルを搬送した。 処理可能になるのに充分量の湿気を除去するために、回転バスケット乾燥機中 でカプセルを混転し乾燥した。次いでカプセルをトレイ上に移し、充填溶液の水 分水準が２％以下（ｗ／ｗ）になるまで乾燥した。乾燥時間は水分２％水準に達 するに要する時間である。 ０．０１、０．０５、０．５、２．５、５．０、または１０．０ｍｇのステロ イド、０．０３５ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、および充分量のCapm ul^TM ＭＣＭを含む６種のバッチを調製したが、上記１０ｍｇカプセルを全充填 ５００ｍｇで用いて作った以外は、全充填組成物３５０ｍｇを作った。 上記組成物は標準法を用いて相対的生物学的利用能について評価した。本発明 の軟質ゼラチンカプセルまたは従来の錠剤のいずれかの形態で無作為に志願者に 投薬した。血漿試料を採取し、薬物動力学パラメーター（ＡＵＣ、Ｃ_max、Ｔ_max ）を処置グループ間で比較した。本発明の軟質ゼラチンカプセルからの相対的生 物学的利用率は、錠剤中同一量ステロイド量の場合の１０％から２０％に比べて ８０％から９０％であった。 本記載および請求項が部分を形成する本出願は、引続くいずれかの出願にも優 先権の基礎として適用できる。その種の引続く出願の請求項は任意の新規な特徴 または本明細書において記載した特徴の組合わせに関するものであり、かつ、制 限の意図なしの実施例の記載により、次の請求項の一つまたは二つ以上を含むこ とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 医薬として活性なアザステロイド、およびグリセロールもしくはプロピ レングリコールの脂肪酸エステルの治療的有効量を含む溶液。 ２． 上記ステロイドが４−アザまたは６−アザステロイドである、請求項１ 記載の溶液。 ３． 上記ステロイドが１７−β−置換カルボニル−４−アザアンドロステ− １エン−３−オンまたは１７−β−置換カルボニル−６−アザアンドロステ−４ −エン−３−オンである、請求項２記載の溶液。 ４． 上記ステロイドが１７−β−置換カルボニル−４−アザアンドロステ− １−エン−３−オンである、請求項３記載の溶液 ５． 上記ステロイドが、１７−β−Ｎ−（ｔ−ブチル）−カルバモイル−４ −アザ−５−α−アンドロステ−１−エン−３−オン、１７−β−Ｎ−（２，５ −ビス−（トリフルオロメチル））フエニルカルバモイル−４−アザ−５−α− アンドロステ−１−エン−３−オン、１７−β−Ｎ−１−（３，４−メチレンジ オキシ−フエニル）−シクロヘキシルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンド ロステ−１−エン−３−オン、または１７−β−Ｎ−（１−（ｐ−クロロフエニ ル）シクロペンチルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンドロステ−１−エン −３−オンである、請求項４記載の溶液。 ６． 上記ステロイドが、１７−β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチ ル））フエニルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンドロステ−１−エン−３ −オンである、請求項５記載の溶液。 ７． 上記ステロイドが上記溶液の０．００２５重量％から２．５重量％を占 める、請求項１から６のいずれか一項記載の溶液。 ８． 上記ステロイドが上記溶液の０．０２５重量％から１．５重量％を占め る、請求項７記載の溶液。 ９． 上記エステルが炭素原子６から１２を含むカルボン酸から誘導される、 請求項１から８のいずれか一項記載の溶液。 １０． 上記エステルが炭素原子８を含むカルボン酸から誘導される、請求項 ９記載の溶液。 １１． 上記エステルがモノエステルである、請求項１から１０のいずれか一 項記載の溶液。 １２． 請求項１から１１のいずれか一項記載の溶液を含む、医薬組成物。 １３． 抗酸化剤をさらに含む、請求項１２記載の組成物。 １４． 上記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシ アニソール、アスコルビン酸、またはこれらの混合物である、請求項１３記載の 組成物。 １５． 上記抗酸化剤が上記組成物の０．００１重量％から０．５重量％を占 める、請求項１３または１４記載の組成物。 １６． 請求項１２から１５のいずれか一項記載の組成物を含む、液体充填ゼ ラチンカプセル。 １７． 上記カプセルが軟質ゼラチンカプセルである、請求項１６記載のゼラ チンカプセル。