KR20010014080A

KR20010014080A - 제약 조성물

Info

Publication number: KR20010014080A
Application number: KR19997012116A
Authority: KR
Inventors: 알란 프랭크 파르
Original assignee: 그레이엄 브레레톤; 글락소 그룹 리미티드; 레슬리 에드워즈
Priority date: 1997-08-19
Filing date: 1998-08-17
Publication date: 2001-02-26
Also published as: CO4960657A1; PE105699A1; MA26531A1; CA2295016A1; WO1999008666A2; GB9717428D0; JP2002511101A; TR199903209T2; WO1999008666A3; BR9810458A; CN1263461A; EP1007010A2; ZA987392B; AU9343098A; AR016629A1

Abstract

본 발명은 치료학적 유효량의 제약학적 활성 아자 스테로이드 및 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하는 신규한 용액을 개시한다. 본 발명의 다른 양면으로 상기 본 발명의 용액을 포함하는 제약학적 조성물이 개시한다. 본 발명의 또다른 양면으로 상기 본 발명의 조성물이 충전된 젤라틴 캡슐을 개시한다.

Description

제약 조성물 {Pharmaceutical Composition}

본 발명은 4-아자 스테로이드 및(또는) 6-아자 스테로이드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 스테로이드 5-α 환원효소 억제제를 포함하는 용액에 관한 것이다.

제약학적 활성 화합물은 다양한 형태로 전달될 수 있으며, 예로는 연질 젤라틴 캡슐이 있다 (스탠리 (J.P. Stanley) 저, Soft Gelatin Capsule, Ch. 13-Part 2: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 라흐만 (L. Lachman) 등 편집, 제3판, pp. 398-412 (1986) 및 에버트 (W.R. Ebert) 저, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage form", Pharmaceutical Technology, Vol. 1, No. 5 참조).

제약학적 활성 화합물의 우수한 가용성과 생체이용성을 얻기 위해서는 부형제의 선택이 중요하다 (마스토 (A. Masto), Novel Drug Formulation Systems and Delivery Devices International Seminar, pp. 76-81 (1991), 허키슨 (K. Hutchison), Encapsulation in Softgels for Pharmaceutical Advantage, Spec. Pub.-R. Soc. Chem., Vol. 138, pp. 86-97 (1993), 파텔 (M.S. Patel) 등, Advances in Softgel Formulation Technology, Manufacturing Chemist, 1989.8 및 베리 (I.R. Berry), Improving Bioavailability with Soft Gelatin Capsules, Drug & Cosmetic Industry, pp. 32, 102-108 (1983.9) 참조). 소수성의 제약학적 활성 화합물의 제형화에 있어서 구체적인 문제들이 여러 문헌에 개시되어 있다 (허키슨 (K. Hutchison), Formulation of Softgels For Improved Oral Delivery of Hydrophobic Drugs, Spc. Pub.-R. Soc. Chem., Vol. 161, pp. 133-147 (1995) 참조).

액체가 충전된 경질 젤라틴 캡슐이 또한 사용되고 있다 (케이드 (D. Cade) 등, Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules, Drug Development and Industrial Pharmacy, 12(11-13): 2289-2300 (1986) 참조).

아자 스테로이드계는 중요한 제약학적 활성 화합물 중 하나이다. 그 중 특히 4-아자 스테로이드 및 6-아자 스테로이드는 효소 테스토스테론 5-α 환원효소의 억제제 (이하, "5AR 억제제"로 칭함)로 알려져 있다. 이들 화합물은 양성 전립선 비대증, 전립선 암 및 기타 질환의 치료에 유용한 것으로 고려되고 있다 (미국 특허 제 4,377,584호 (라스무손 (Rasmusson) 등), 동제 4,220,775호 (라스무손 등), 동제 4,732,897호 (카이넬리 (Cainelli) 등), 동제 4,760,071호 (라스무손), 동제 4,845,104 (칼린 (Carlin) 등), 동제 4,859,681 (라스무손), 동제 5,302,589호(프라이예 (Frye) 등), 동제 5,438,061호 (베르그만 (Bergman) 등), 동제 5,543,406 (앤드류스 (Andrews) 등), 동제 5,565,467호 (바첼러 (Batchelor) 등) 및 국제 특허 출원 공개 WO 95/07926 (바첼러 등) 참조). 5AR 억제제 중 하나인, 피나스테라이드 (finasteride)는 머크 앤 캄파니 (Merck & Co.)로부터 PROSCAR^TM로 구입할 수 있다. 이들 제약학적 활성 화합물은 쉽게 용해되지 않는다. 이러한 용해성 문제가 생체이용성에 영향을 미칠 수 있으며, 그 결과, 생체이용성이 감소되거나 예측할 수 없게 될 수 있다.

글리세라이드 에스테르들 (아비텍 (Atibec, 오하이오주 콜럼부스 P.O. Box 569)로부터 Capmul^TMMCM으로 구입가능함)의 혼합물이 담관석을 녹이는데 사용되어 왔다 ("Cholesterol Stones Dissolved Harmlessly", Medical World News, Page 28 (1978), 뢰쉬너 (U. Leuschner)와 란드그라프 (D. Landgraf) 저, "Dissolution of Billary Duct Stones with Mono-Octanoin", The Lancet, 2 p 8133 (1979), 및 티슬 (J.L. Thistle) 등 저, "Monooctanoin, a Dissolution Agent for Retanined Cholesterol Bile Duct Stones: Physical Properties and Clinical Application", Gastroenterology 78, pp. 1016-1022 (1980) 참조).

글리세롤 및(또는) 프로필렌 글리콜의 에스테르는 각종 제제에 사용되어 왔다 (미국 특허 제 4,316,917호 (안토쉬키브 (Antoshkiw) 등) 및 동제 4,343,823 (토드 (Todd) 등) 참조).

간략히, 본 발명은 한 양면으로 치료 유효량의 제약학적 활성 아자 스테로이드 및 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하는 신규 용액을 개시한다. 지방산은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산이 바람직하다. 에스테르는 모노에스테르가 바람직하다.

본 발명은 다른 양면으로 상기 본 발명의 용액을 포함하는 제약학적 조성물을 개시한다. 이 본 발명의 조성물은 특히 젤라틴 캡슐의 충전 제제로서 사용할 때 적합하다.

본 발명은 또다른 양면으로 상기 본 발명의 조성물로 충전된 젤라틴 캡슐을 개시한다.

본 발명의 조성물은 표준 정제 또는 현탁액제에 비해 생체이용성이 개선되었다.

본 발명에 유용한 스테로이드 중 몇몇은 잠재적인 기형발생인자이다. 초기 제조 과정에서 스테로이드를 유리 분말에서 용액으로 전환시키는 것이 보다 안전한 공정이다. 유리 고체 보다는 용액으로 작업하는 것이 덜 위험하다.

또한, 상기 스테로이드는 산화되기 쉽다. 젤라틴 캡슐 제형은 전형적인 젤라틴 쉘의 산소 투과율이 낮기 때문에 산화에 대한 내성이 훨씬 더 클 수 있다 (홈 (F.S. Hom) 등 저, Soft Gelatin Capsules II: Oxygen Permeability Study of Capsule Shells, J. Pharm. Sci., Vol. 64 (No. 5), pp. 851-887 (1975) 참조).

본 발명에 유용한 에스테르는 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유한 카르복실산으로부터 유도된 것이다. 특히 바람직한 것은 카프릴산 (탄소 원자 8개)로부터 유도된 에스테르이다. 모노-, 디- 및 트리-에스테르 모두 본 발명에 유용하지만, 모노에스테르가 바람직하다. 그 밖에, 에스테르는 탄소 원자 수가 다른 에스테르의 혼합물 및(또는) 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물을 포함할 수 있다. 상업적으로 구입가능한 에스테르는 이러한 혼합물인 경우가 많다. 예를 들면, Capmul^TMMCM 및 PG-8 (둘 다 아비텍 코포레이션 (Abitec Corporation, 위스콘신주 제인스빌)으로부터 입수가능함)이 이러한 혼합물이다. Campul^TMMCM의 조성은 글리세롤의 지방산 에스테르 혼합물이고, 대략 모노에스테르 95%, 글리세린 1%, 지방산 2% 및 물 0.5% 미만을 포함하며, 대략 카프릴산 85% 및 카프르산 15%로부터 유도된 것이다 (모든 %는 중량%임). PG-8은 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 혼합물이고, 대략 모노에스테르 96%, 디에스테르 0.05%, 유리 프로필렌 글리콜 1.3%를 포함하며, 카프릴산으로부터 유도된 것이다.

본 발명에 유용한 아자 스테로이드는 임의의 제약학적 활성 아자 스테로이드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물일 수 있다. 바람직한 아자 스테로이드계로는 5AR 억제제의 4-아자스테로이드계 및 6-아자스테로이드계이다. 예를 들면, 상기 특허들에 개시된 5AR 억제제가 모두 사용될 수 있다. 특히 바람직한 아자 스테로이드는 4-아자 스테로이드이다. 4-아자 스테로이드 중 특히 바람직한 것은 피나스테라이드로서, 미국 특허 제 5,565,467호 (바첼러 등)에 개시된 스테로이드인 17-β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 및 WO 95/07926 (바첼러 등)에 개시된 17-β-N-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로헥실카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 및 17-β-N-(1-(p-클로로페닐)시클로펜틸카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온이다. 이들 스테로이드는 널리 공지된 방법들, 예를 들면, 상기 특허 문헌들에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.

아자 스테로이드는 본 발명의 용액의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.0025 내지 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.025 내지 1.5 중량% 범위로 존재한다.

본 발명의 조성물 내에 항산화제를 포함시키는 것이 또한 유용할 수 있다. 적합한 항산화제로는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 및 아스코르브산이 있다. 특히 바람직한 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔이다. 항산화제는 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 항산화제 또는 항산화제의 혼합물은 본 발명의 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.5 중량% 범위로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 젤라틴 캡슐의 충전 제제로서 특히 유용하며, 연질 젤라틴 캡슐에 가장 바람직하다.

실험

하기 실험에서, 제약학적으로 활성인 4-아자 스테로이드를 각종 용해도 연구에 이용하였다. 이용된 제약학적 활성 스테로이드는 17-β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온이었다. 본 스테로이드는 미국 특허 제5,565,467호에 개시되어 있으며, 이 특허에 기재된 방법을 포함하여 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

상기 스테로이드의 용해도는 각종 수성 및 유기 매질 약 1 ml 중에 과량의 스테로이드를 현탁하여 측정하였다. 생성된 현탁액을 25 ℃로 유지되고, 빛이 차단된 Vanker^TM회전 수조에서 요동시켰다. 평형시간의 종료시, 일반적으로 1 내지 12일 쯤 과량의 고형물을 0.22 ㎛ 필터를 통한 여과원심분리법에 의하여 제거하였다. 그 결과의 상층액에서 외부 표준물에 대한 스테로이드 농도를 분석하였다. 상층액에서 스테로이드의 농도는 DOS 켐 스테이션이 구비된 휴렛 펙커드 1090 시리즈 II/M을 사용하여 HPLC 분석을 사용하여 측정하였다. HPLC 조건은 하기 표 1에 요약하였다. 각종 수성 매질에서의 용해도 결과는 표 2에 요약하였으며, 각종 유기 매질에서의 결과는 표 3에 요약하였다. 표 4에는 착화제 (2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린)을 함유하는 각종 조성물에서의 용해도를 요약하였다. 표 5에는 각종 오일에서 및 Capmul^TMMCM의 용해도를 요약하였다. 표 6에는 Capmul^TMMCM과 평균 분자량 400의 폴리에틸렌글리콜 (PEG 400)의 혼합물에서의 용해도 결과를 요약하였다. 하기 표 및 실험에서, Mili Q^TM플러스 물은 역삼투압수이고, CMC는 카르복시메틸 셀룰로오즈이고, THF는 테트라히드로푸란이며, DMSO는 디메틸술폭시드이고, PG는 프로필렌 글리콜이고, Labrafil^TM는 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 옥수수유 또는 살구씨유의 부분 알콜분해에 의하여 수득된 불포화 폴리당분해된 글리세라이드의 혼합물이며, SDS는 나트륨 도데실 술페이트이고, "십이지장 담즙 염 모델"은 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 글리코케노데속시콜레이트, 나트륨 글리코데속시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 타우로케노데속시콜레이트, 나트륨 타우로데속시콜레이트, 염화나트륨, 레시틴, 및 인산 완충액의 혼합물이고, 트윈 80은 폴리옥시에틸렌(20)솔비탄 모노올레이트이고, PEG 400은 유니온 카바이드 (Union Carbide)로 부터 구입한 것이고, Molescusol^TM은 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이며, Intralipid^TM는 대두유, 인지질류, 글리세린 USP 및 주사용 물의 혼합물이다. 다르게 지시되지 않는 한, 모든 백분율은 중량비이고, 예를 들면, "v/v"는 부피%를 의미한다.

HPLC 조건

컬럼	250 × 4.6 mm Zorbax Rx C18
이동상	A. 0.1%v/v TFAB. 아세토니트릴 중의 0.05%v/v TFA
조성%	20 분 동안 40% B - 95% B (10분 유지)
유속	1.0 ml/분
검출 파장	210/240
오븐 온도	35℃

수성 매질에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
Milli Q^TM플러스 물0.1 N HCl0.5% CMC1% Labrafil^TM0.02% SDS0.01% 도쿠세이트 나트륨0.1% 트윈 800.1% 트윈 80, 0.02 % SDS십이지장 담즙 염 모델	< 0.0039< 0.0039< 0.0039고변성< 0.0039< 0.0039< 0.0039< 0.00390.0386

유기 매질에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
프로필렌 글리콜폴리에틸렌 글리콜 400PEG 400, 0.1% 트윈 400프로필렌 카르보네이트에틸 아세테이트THF아세토니트릴아세톤DMSO벤질 알콜에탄올70 % 수성 에탄올이소프로판올	6.213.273.916.2414.49225.447.4446.97130.40> 3445.592.7329.98

2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 용액에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
10% Molecusol^TM	0.03
20% Molecusol^TM	0.12
40% Molecusol^TM	0.79
40% Molecusol^TM/25% PEG400/5% PG	0.08
40% Molecusol^TM/50% 수성 PEG400	0.56

각종 오일 기재 계에서의 용해도

매질	농도 (mg/ml)
참깨유	0.52
잇꽃유	0.39
대두유	0.44
면실유	0.53
옥수수유	0.56
카스터유	2.01
올리브유	0.44
땅콩유	0.46
광유	0.007
1% Span 20/면실유	0.62
10% 벤질 알콜/면실유	2.77
Intralipid^TM20%	0.009
Capmul^TMMCM	28.24

Capmul^TMMCM와 PEG의 혼합물 중의 용해도

PEG400 중의 Capmul^TMMCM (%)	농도 (mg/mL)
10	6.95
25	10.01
50	14.11
100	28.24

용해도 데이타는 이러한 유형의 스테로이드들이 용해되기 매우 어려움을 보여준다. 데이타는 또한 용해도가 다른 검사 시스템들 보다 Capmul^TMMCM에서 훨씬 더 높음을 보여준다.

다음으로, Capmul^TMMCM을 사용하여 젤라틴 캡슐에 사용하기 적합한 충전 제제를 제조하였다. 0.01, 0.05, 0.5, 2.5, 5.0 및 10.0 mg 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 Capmul^TMMCM을 대략 26 내지 28℃로 가열하였다. 이어서, 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다. 스테로이드를 첨가하고, 혼합하고, 혼합물의 온도를 40℃에 유지하고, 용해될 때까지 이 온도를 넘지 않도록 감시하였다. 용액을 탈기한 후 캡슐에 담았다.

젤라틴 NF, 글리세린 USP, 특수 솔비톨 및 정제수 USP를 블렌딩하여 젤라틴을 제조하였다. 생성된 혼합물을 가압 반응기에서 가열하여 젤라틴을 용융시켰다. 그 후, 캡슐화에 사용할 때까지 젤라틴을 용융 상태로 유지시켰다.

캡슐화는 회전 다이 공정을 사용하여 수행하였다. 가열된 젤라틴을 캡슐화 기기에 공급하며, 여기서 젤라틴은 두개의 확산기 박스에 유입되어 냉각 드럼상에서 주형됨으로써 두개의 젤라틴 리본을 형성한다. 각 젤라틴 리본은 내면 상에서는 분별증류시킨 코코넛유로, 외면 상에서는 0.1 % 레시틴 NF가 함유된 분획 코코넛유로 윤활된다. 분별증류시킨 코코넛유는 젤라틴이 장비에 점착되는 것을 방지하고, 레시틴 NF는 캡슐이 건조에 앞서 제작된 후 서로 점착되는 것을 방지한다. 이어서, 상기 리본은 캡슐화 롤러로 운송된다. 캡슐을 형성하기 위한 다이 구멍은 두개의 인접한 롤러의 외주 상에 위치하며, 롤러들이 회전하여 그 둘 사이로 젤라틴 리본이 배출된다. 충전 용액은 계량된 포지티브 치환 펌프에 의하여 젤라틴 리본 사이에 주입되고 리본을 팽창시켜 다이 구멍을 충전시킨다. 캡슐은 충전되면서 동시에 성형되고, 밀봉된 후, 캡슐화 롤러에 의해 젤라틴 리본으로부터 절단된다. 그 후 캡슐은 회전 바스킷 건조기로 운송된다.

캡슐은 회전 바스킷 건조기에서 요동하면서 건조되어 취급이 용이할 만큼 충분히 수분이 제거된다. 이들을 트레이에 옮기고, 충전 용액의 수분 수준이 2 %(w/w) 이하가 될 때까지 건조시켰다. 건조 시간은 2% 수분 수준에 도달하는 데 필요한 시간이다.

스테로이드 0.01, 0.05, 0.5, 2.5, 5.0 또는 10.0 mg, 부틸화 히드록시톨루엔 NF 0.035 mg 및 충전 조성물 총량 350 mg을 만드는데 충분한 Capmul^TMMCM을 함유하는 6개 배치를 제조하였다 (단, 10 mg 캡슐은 충전 총량이 500 mg임).

이들 조성물을 표준 방법을 사용하여 상대적인 생체이용성에 대하여 평가하였다. 지원자들은 무작위로 의약을 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐로 또는 표준 정제로 투여받았다. 혈장 시료를 모아, 약물 동역학적 기준 (AUC, C_최대, T_최대)들을 각 처리군에서 비교하였다. 정제에서의 동일한 양의 스테로이드의 경우 10 내지 20 %인데 비하여 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐로부터의 상대 생체이용성은 80 내지 90%이었다.

본 출원의 일부를 이루는 상기 설명 및 청구범위는 모든 후속 출원에 관한 우선권의 기초로 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구범위는 본원에 설명된 모든 신규한 기술 또는 그의 조합에 관한 것일 수 있으며, 예로서 어떠한 제한도 없이 하나 이상의 하기 청구범위를 포함할 수 있다.

Claims

치료 유효량의 제약학적 활성 아자 스테로이드 및 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하는 용액.
제1항에 있어서, 상기 스테로이드가 4-아자 또는 6-아자 스테로이드인 용액.
제2항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-치환 카르보닐-4-아자안드로스트-1-엔-3-온 또는 17-β-치환 카르보닐-6-아자안드로스트-4-엔-3-온인 용액.
제3항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-치환 카르보닐-4-아자안드로스트-1-엔-3-온인 용액.
제4항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-N-(t-부틸)카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온, 17-β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온, 17-β-N-(1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)시클로헥실카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 또는 17-β-N-(1-(p-클로로페닐)시클로펜틸카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온인 용액.
제5항에 있어서, 상기 스테로이드가 17-β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐카르바모일-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온인 용액.
제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드의 함량이 상기 용액의 중량을 기준으로 0.0025 내지 2.5 중량%인 용액.
제7항에 있어서, 상기 스테로이드의 함량이 상기 용액의 중량을 기준으로 0.025 내지 1.5 중량%인 용액.
제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르가 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유한 카르복실산으로부터 유도된 것인 용액.
제9항에 있어서, 상기 에스테르가 8개의 탄소 원자를 함유한 카르복실산으로부터 유도된 것인 용액.
제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르가 모노에스테르인 용액.
제1항 내지 11항 중 어느 한 항 기재의 용액을 포함하는 제약학적 조성물.
제12항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는 제약학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 아스코르브산 또는 이들의 혼합물인 제약학적 조성물.
제13항 또는 14항에 있어서, 상기 항산화제의 함량이 조성물의 중량을 기준으로 0.001 내지 0.5 중량%인 제약학적 조성물.
제12항 내지 15항 중 어느 한 항 기재의 제약학적 조성물을 포함하는 액체 충전 젤라틴 캡슐.
제16항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐인 젤라틴 캡슐.