JP2003526620A - 長鎖トリグリセリドと親油性界面活性剤とを含有する経口医薬組成物 - Google Patents
長鎖トリグリセリドと親油性界面活性剤とを含有する経口医薬組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
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- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
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- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Abstract
(57)【要約】
ここに開示される発明は経口投与のための液体医薬組成物に関するものであって、液体ベヒクルもしくはキャリヤに溶解された薬物もしくは活性成分を含有し、ここで液体ベヒクルは１４〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸のグリセリドと１０未満のＨＬＢを有する親油性界面活性剤とで構成される。本発明の組成物は増大した薬物もしくは活性成分の安定性を与えると共に、遊離脂肪酸よりも低い薬物もしくは活性成分との反応性を有する液体ベヒクルを含有する。１具体例において、液体医薬組成物はテストステロン ウンデカノエートと長鎖トリグリセリドとラウログリコールとを含有する。これら組成物は経口投与しうると共に軟質ゲルもしくは硬質シェルカプセル型にて処方される。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は経口投与のための医薬組成物に関するものである。特に本発明は、軟
質ゲルカプセル化に適する液体医薬組成物に関するものである。
質ゲルカプセル化に適する液体医薬組成物に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
たとえばオレイン酸のような脂肪酸の存在下に処方して生物利用性のための最
適条件を与えることを必要とする多数の薬物が知られている。たとえば長鎖脂肪
酸はリンパ吸収につき素質化させることができ、従ってリンパ系が活性成分のた
めの所望標的部位である医薬処方物にて有用である。脂肪酸を含有する処方物に
関連した問題の１つは、その酸性特性および反応性カルボキシル基の存在に起因
して化学不安定性が生じうる点である。エステル分子のアルコール基もしくはエ
ステル交換を有する薬物分子とのエステル化が生じうる。
適条件を与えることを必要とする多数の薬物が知られている。たとえば長鎖脂肪
酸はリンパ吸収につき素質化させることができ、従ってリンパ系が活性成分のた
めの所望標的部位である医薬処方物にて有用である。脂肪酸を含有する処方物に
関連した問題の１つは、その酸性特性および反応性カルボキシル基の存在に起因
して化学不安定性が生じうる点である。エステル分子のアルコール基もしくはエ
ステル交換を有する薬物分子とのエステル化が生じうる。
【０００３】
従来、この問題は軟質ゲルカプセルにカプセル化される処方物にて遊離脂肪酸
を使用し続けると共にカプセルを冷凍条件下に貯蔵して薬物と脂肪酸との間の反
応速度を減少させることにより解決されている。しかしながら、薬物が処方物に
対し充分に可溶性でなければ低温貯蔵法は結晶化をもたらし、次いでこれは室温
でカプセルを平衡化させて消費前に結晶溶解を確保することを必要にする。従っ
て複雑な貯蔵方式が、この種の処方物の使用に関する供給連鎖にわたり必要とさ
れる。
を使用し続けると共にカプセルを冷凍条件下に貯蔵して薬物と脂肪酸との間の反
応速度を減少させることにより解決されている。しかしながら、薬物が処方物に
対し充分に可溶性でなければ低温貯蔵法は結晶化をもたらし、次いでこれは室温
でカプセルを平衡化させて消費前に結晶溶解を確保することを必要にする。従っ
て複雑な貯蔵方式が、この種の処方物の使用に関する供給連鎖にわたり必要とさ
れる。
【０００４】
１９９５年９月２１日付け公開の国際特許出願ＷＯ９５／２４８９３号にてレ
ーシー等は疎水性薬物のためのキャリヤ系を開示しており、これは消化性油とキ
ャリヤ系の投与に際しインビボにて油を分散させるための医薬上許容しうる界面
活性剤とからなり、界面活性剤は消化性油の脂肪分解を実質的に阻止しない親水
性界面活性剤成分と、親水性界面活性剤の抑制作用を実質的に減少させる親油性
界面活性剤成分とを含む。適する消化性油は中鎖（Ｃ８−Ｃ１２）もしくは長鎖
（Ｃ１４−Ｃ２２）脂肪酸と低分子量（Ｃ６まで）一価、二価もしくは多価アル
コールとの完全もしくは部分エステルである。モノグリセリドを含有しうる中鎖
長のトリグリセリドまたは長鎖のトリ−およびジ−グリセリド混合物が特に好適
である。分画ココナッツ油が好適な油である。
ーシー等は疎水性薬物のためのキャリヤ系を開示しており、これは消化性油とキ
ャリヤ系の投与に際しインビボにて油を分散させるための医薬上許容しうる界面
活性剤とからなり、界面活性剤は消化性油の脂肪分解を実質的に阻止しない親水
性界面活性剤成分と、親水性界面活性剤の抑制作用を実質的に減少させる親油性
界面活性剤成分とを含む。適する消化性油は中鎖（Ｃ８−Ｃ１２）もしくは長鎖
（Ｃ１４−Ｃ２２）脂肪酸と低分子量（Ｃ６まで）一価、二価もしくは多価アル
コールとの完全もしくは部分エステルである。モノグリセリドを含有しうる中鎖
長のトリグリセリドまたは長鎖のトリ−およびジ−グリセリド混合物が特に好適
である。分画ココナッツ油が好適な油である。
【０００５】
使用される親油性界面活性剤は脂肪酸；脂肪酸のモノ−および／またはジ−グ
リセリド；脂肪酸のモノ−および／またはジ−グリセリドの酢酸、コハク酸、乳
酸、クエン酸および／または酒石酸エステル；脂肪酸のプロピレングリコールモ
ノ−および／またはジ−エステル；脂肪酸のポリグリセロールエステル；ヒマシ
油エトキシレート、酸およびエステルエトキシレート；並びに脂肪酸のソルビタ
ンエステルを包含する。
リセリド；脂肪酸のモノ−および／またはジ−グリセリドの酢酸、コハク酸、乳
酸、クエン酸および／または酒石酸エステル；脂肪酸のプロピレングリコールモ
ノ−および／またはジ−エステル；脂肪酸のポリグリセロールエステル；ヒマシ
油エトキシレート、酸およびエステルエトキシレート；並びに脂肪酸のソルビタ
ンエステルを包含する。
【０００６】
使用する親水性界面活性剤は１０より大の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）
値を有し、燐脂質；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体；ヒマシ油もし
くは水素化ヒマシ油エトキシレート；脂肪酸エトキシレート；アルコールエトキ
シレート；ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロッ
クコポリマー；陰イオン型界面活性剤、並びにアルキルフェノール界面活性剤を
包含する。
値を有し、燐脂質；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体；ヒマシ油もし
くは水素化ヒマシ油エトキシレート；脂肪酸エトキシレート；アルコールエトキ
シレート；ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロッ
クコポリマー；陰イオン型界面活性剤、並びにアルキルフェノール界面活性剤を
包含する。
【０００７】
処方物は助溶剤としてエタノールを含有することもでき、１５重量％までのエ
タノールを含有する処方物が開示されている。
タノールを含有する処方物が開示されている。
【０００８】
１９９７年１１月６日付け公開の国際特許出願ＷＯ９７／４０８２３号にてペ
リー等は疎水性薬物と、中鎖長（Ｃ８−Ｃ１２）および／または長鎖長（Ｃ１３ −Ｃ２２）脂肪酸のトリグリセリドもしくはプロピレングリコーエステルから選
択される消化性油と、プロピレングリールモノラウレート（ラウログリコール）
と、Ｃ５−Ｃ１０脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、ポリオキシ
エチレン水素化ヒマシ油である親水性界面活性剤とからなる医薬組成物を開示し
ており、ここで消化性油は組成物の３．０〜１２．０重量％の範囲の量にて存在
すると共に、親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量比は１：１．５〜１
：２．５の範囲である。これら処方物は薬物のための助溶剤としてエタノールを
含有することができ、１５〜２５重量％のエタノールとが含有する処方物が開示
されている。
リー等は疎水性薬物と、中鎖長（Ｃ８−Ｃ１２）および／または長鎖長（Ｃ１３ −Ｃ２２）脂肪酸のトリグリセリドもしくはプロピレングリコーエステルから選
択される消化性油と、プロピレングリールモノラウレート（ラウログリコール）
と、Ｃ５−Ｃ１０脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、ポリオキシ
エチレン水素化ヒマシ油である親水性界面活性剤とからなる医薬組成物を開示し
ており、ここで消化性油は組成物の３．０〜１２．０重量％の範囲の量にて存在
すると共に、親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量比は１：１．５〜１
：２．５の範囲である。これら処方物は薬物のための助溶剤としてエタノールを
含有することができ、１５〜２５重量％のエタノールとが含有する処方物が開示
されている。
【０００９】
向上した安定性を有して全身的吸収を促進する医薬組成物につきニーズがまだ
存在する。
存在する。
【００１０】
（発明の開示）
本発明は、活性成分が長鎖グリセリドと親油性界面活性剤との組合せ物を含有
する液体ベヒクルに溶解される液体医薬組成物を開示する。本発明による組成物
は安定であって全身的吸収を促進すると共に、キャリヤ成分におけるカルボキシ
ル基の悪影響を受け易い薬物もしくは活性成分を含有する経口処方物につき使用
することができる。本発明は、テストステロン ウンデカノエート（ＴＵとも称
される）を含有する経口処方物につき特に有用である。
する液体ベヒクルに溶解される液体医薬組成物を開示する。本発明による組成物
は安定であって全身的吸収を促進すると共に、キャリヤ成分におけるカルボキシ
ル基の悪影響を受け易い薬物もしくは活性成分を含有する経口処方物につき使用
することができる。本発明は、テストステロン ウンデカノエート（ＴＵとも称
される）を含有する経口処方物につき特に有用である。
【００１１】
本発明によれば、液体ベヒクルに溶解された薬物を含有する液体医薬組成物が
提供され、前記液体ベヒクルは： （ａ） １４〜２２個の炭素原子を有する連鎖を持つと共に前記液体ベヒクルの
約１５〜約７０重量％、好ましくは約１５〜６０重量％の量で存在する長鎖脂肪
酸のグリセリドと； （ｂ） １０未満のＨＬＢを有すると共に前記液体ベヒクルの約３０〜約６０重
量％の量で存在する親油性界面活性剤と で構成される。
提供され、前記液体ベヒクルは： （ａ） １４〜２２個の炭素原子を有する連鎖を持つと共に前記液体ベヒクルの
約１５〜約７０重量％、好ましくは約１５〜６０重量％の量で存在する長鎖脂肪
酸のグリセリドと； （ｂ） １０未満のＨＬＢを有すると共に前記液体ベヒクルの約３０〜約６０重
量％の量で存在する親油性界面活性剤と で構成される。
【００１２】
本発明による組成物は遊離脂肪酸を実質的に含まずかつ１０重量％未満のエタ
ノールを含有する液体ベヒクルを含有する。
ノールを含有する液体ベヒクルを含有する。
【００１３】
組成物がさらに親水性界面活性剤をも含むことができ、これは液体ベヒクルの
約０〜約３５重量％の量にて存在する。
約０〜約３５重量％の量にて存在する。
【００１４】
本発明の１具体例においては、液体ベヒクルに溶解されたテストステロン ウ
ンデカノエートを有する経口投与のための液体医薬組成物が提供され、液体ベヒ
クルは実質的に （ａ） １４〜２２個の炭素原子を有する連鎖を持った長鎖脂肪酸のグリセリド
；および （ｂ） ラウログリコール よりなっている。
ンデカノエートを有する経口投与のための液体医薬組成物が提供され、液体ベヒ
クルは実質的に （ａ） １４〜２２個の炭素原子を有する連鎖を持った長鎖脂肪酸のグリセリド
；および （ｂ） ラウログリコール よりなっている。
【００１５】
今回、遊離脂肪酸に関連する安定性の問題は、脂肪酸がグリセリンでエステル
化されて反応性の低い中性化合物を形成するグリセリドの使用により回避しうる
ことが判明した。従って本発明は、組成物における遊離脂肪酸の使用を最少化さ
せ或いは排除する。
化されて反応性の低い中性化合物を形成するグリセリドの使用により回避しうる
ことが判明した。従って本発明は、組成物における遊離脂肪酸の使用を最少化さ
せ或いは排除する。
【００１６】
本発明で使用するのに適するグリセリドはモノ−、ジ−およびトリ−グリセリ
ドである。好適グリセリドは、最高の脂肪酸含有量を有するためトリグリセリド
である。長鎖グリセリドは胃腸管における脂肪分解の後に長鎖脂肪酸を遊離する
ことができる。各脂肪酸と同様にリンパ吸収を促進するには長鎖トリグリセリド
が望ましい。たとえばヘンク・デ・ニジス、アクタ・テクノロジー、第３３（４
）巻、第１６３〜１６８頁（１９８７）を参照すれば、これはトリグリセリド並
びに長鎖および中鎖脂肪酸に関与する種々異なる吸収メカニズムを使用すること
によりリンパ吸収の向上を検討している。
ドである。好適グリセリドは、最高の脂肪酸含有量を有するためトリグリセリド
である。長鎖グリセリドは胃腸管における脂肪分解の後に長鎖脂肪酸を遊離する
ことができる。各脂肪酸と同様にリンパ吸収を促進するには長鎖トリグリセリド
が望ましい。たとえばヘンク・デ・ニジス、アクタ・テクノロジー、第３３（４
）巻、第１６３〜１６８頁（１９８７）を参照すれば、これはトリグリセリド並
びに長鎖および中鎖脂肪酸に関与する種々異なる吸収メカニズムを使用すること
によりリンパ吸収の向上を検討している。
【００１７】
本発明において、親油性界面活性剤および必要に応じ追加親水性界面活性剤の
存在は、液体トリグリセリドキャリヤに対する薬物の溶解性を向上させると共に
組成物の安定性を維持する。
存在は、液体トリグリセリドキャリヤに対する薬物の溶解性を向上させると共に
組成物の安定性を維持する。
【００１８】
本発明は薬物（すなわち活性成分、化合物、プロドラグなど）を含有して遊離
脂肪酸と組み合わせた際に安定性の問題に遭遇する医薬組成物にて特に有用であ
る。本発明の好適組成物はテストステロン ウンデカノエート（ＴＵ）を含有す
るものである。
脂肪酸と組み合わせた際に安定性の問題に遭遇する医薬組成物にて特に有用であ
る。本発明の好適組成物はテストステロン ウンデカノエート（ＴＵ）を含有す
るものである。
【００１９】
（発明の実施の形態）
本明細書で使用する「薬物」および「活性成分」という用語は、同義的に使用
されて医薬化合物もしくは分子構造体を意味する。本発明の意味で使用する場合
、これら用語は本発明の液体キャリヤと共に使用して医薬組成物を生成させうる
医薬化合物を意味する。
されて医薬化合物もしくは分子構造体を意味する。本発明の意味で使用する場合
、これら用語は本発明の液体キャリヤと共に使用して医薬組成物を生成させうる
医薬化合物を意味する。
【００２０】
本発明による医薬組成物を説明する意味で使用される「実質的に遊離脂肪酸を
含まない」という表現は、液体キャリヤが、たとえばグリコールのようなポリオ
ールまでエステル化されない１重量％未満の脂肪酸を含有することを意味するこ
とを意図する。
含まない」という表現は、液体キャリヤが、たとえばグリコールのようなポリオ
ールまでエステル化されない１重量％未満の脂肪酸を含有することを意味するこ
とを意図する。
【００２１】
本発明は液体ベヒクルに溶解された薬物を含有してなる液体医薬組成物を包含
し、液体ベヒクルは： （ａ） １４〜２２個の炭素原子を持った連鎖を有すると共に前記ベヒクルの約
１５〜約７０重量％、好ましくは約１５〜約６０重量％の量にて存在する長鎖脂
肪酸のグリセリドと； （ｂ） １０未満のＨＬＢを有すると共に前記ベヒクルの約３０〜約６０重量％
の量にて存在する親油性界面活性剤と を含有する。 本発明による組成物は実質的に遊離脂肪酸を含まない液体ベヒクルを含有し、
好ましくは１０重量％未満のエタノールを含有する。
し、液体ベヒクルは： （ａ） １４〜２２個の炭素原子を持った連鎖を有すると共に前記ベヒクルの約
１５〜約７０重量％、好ましくは約１５〜約６０重量％の量にて存在する長鎖脂
肪酸のグリセリドと； （ｂ） １０未満のＨＬＢを有すると共に前記ベヒクルの約３０〜約６０重量％
の量にて存在する親油性界面活性剤と を含有する。 本発明による組成物は実質的に遊離脂肪酸を含まない液体ベヒクルを含有し、
好ましくは１０重量％未満のエタノールを含有する。
【００２２】
組成物はさらにベヒクルの約０〜約３５重量％の量にて存在させうる親水性界
面活性剤をも含みうる。
面活性剤をも含みうる。
【００２３】
本発明に使用しうる適する薬物もしくは活性成分は、遊離脂肪酸の存在下に安
定性の問題に遭遇するものである。この種の薬物もしくはプロドラグは限定はし
ないが、エステル交換をもたらしうるエステル基を有する化合物、アミド基を有
する化合物、エステル形成をもたらしうるアルコール基を有する化合物、および
アミド形成をもたらしうるアミン基を有する化合物を包含する。この種の薬物も
しくは活性成分の例はテストステロン ウンデカノエート、ヒドロキシプロゲス
テロン ヘキサノエート、および他のステロイドエステル、レチニルパルミテー
ト、フェノフィブレート、ハロファントリン、レチノールおよびトコフェロール
を包含する。本発明の好適組成物はテストステロン ウンデカノエートを活性成
分として含有するものである。
定性の問題に遭遇するものである。この種の薬物もしくはプロドラグは限定はし
ないが、エステル交換をもたらしうるエステル基を有する化合物、アミド基を有
する化合物、エステル形成をもたらしうるアルコール基を有する化合物、および
アミド形成をもたらしうるアミン基を有する化合物を包含する。この種の薬物も
しくは活性成分の例はテストステロン ウンデカノエート、ヒドロキシプロゲス
テロン ヘキサノエート、および他のステロイドエステル、レチニルパルミテー
ト、フェノフィブレート、ハロファントリン、レチノールおよびトコフェロール
を包含する。本発明の好適組成物はテストステロン ウンデカノエートを活性成
分として含有するものである。
【００２４】
本発明に使用するのに適する長鎖（Ｃ１４〜Ｃ２２）トリグリセリドは限定は
しないが落花生油、大豆油、ヒマシ油、コーン油、サフラワ油、オリーブ油、杏
仁油、ゴマ油、綿実油、ヒマワリ実油、ヤシ油および菜種油を包含する。これら
トリグリセリドは液体ベヒクルの約１５〜約７０重量％の量、好ましくは液体ベ
ヒクルの約４０〜約６０重量％の量にて存在する。
しないが落花生油、大豆油、ヒマシ油、コーン油、サフラワ油、オリーブ油、杏
仁油、ゴマ油、綿実油、ヒマワリ実油、ヤシ油および菜種油を包含する。これら
トリグリセリドは液体ベヒクルの約１５〜約７０重量％の量、好ましくは液体ベ
ヒクルの約４０〜約６０重量％の量にて存在する。
【００２５】
使用しうる適する長鎖モノ−グリセリドはグリセリルモノオレエートを包含す
る。
る。
【００２６】
本発明に使用するのに適する親油性界面活性剤は１０未満のＨＬＢ値（ＨＬＢ
＜１０）を有するものである。使用しうる１０未満のＨＬＢを有する親油性界面
活性剤は限定はしないが脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリド；脂肪酸のモノ−
およびジ−グリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸および酒石酸エステル
；脂肪酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル；脂肪酸のポリグリ
セロールエステル；ヒマシ油および水素化ヒマシ油エトキシレート；酸およびエ
ステルエトキシレート；脂肪酸のソルビタンエステル；不飽和ポリグリコール化
グリセリド、アルコールエトキシレート；並びにポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーを包含する。
＜１０）を有するものである。使用しうる１０未満のＨＬＢを有する親油性界面
活性剤は限定はしないが脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリド；脂肪酸のモノ−
およびジ−グリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸および酒石酸エステル
；脂肪酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル；脂肪酸のポリグリ
セロールエステル；ヒマシ油および水素化ヒマシ油エトキシレート；酸およびエ
ステルエトキシレート；脂肪酸のソルビタンエステル；不飽和ポリグリコール化
グリセリド、アルコールエトキシレート；並びにポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーを包含する。
【００２７】
親油性界面活性剤として使用しうる脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの例
はたとえばグリセリルモノ−／ジ−カプリレート、グリセリルモノ／ジ−カプリ
レート／カプレート、グリセリルモノ−カプリレート、グリセリルモノ−ステア
レート、グリセリルモノ−／ジ−リシノレエート、グリセリルカプリレート／カ
プレート、グリセリルモノ−オレエート、グリセリルジ−ラウレートおよびグリ
セリルモノ−ステアレートを包含する。
はたとえばグリセリルモノ−／ジ−カプリレート、グリセリルモノ／ジ−カプリ
レート／カプレート、グリセリルモノ−カプリレート、グリセリルモノ−ステア
レート、グリセリルモノ−／ジ−リシノレエート、グリセリルカプリレート／カ
プレート、グリセリルモノ−オレエート、グリセリルジ−ラウレートおよびグリ
セリルモノ−ステアレートを包含する。
【００２８】
親油性界面活性剤として使用しうる脂肪酸のモノ−および／またはジ−グリセ
リドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸および／または酒石酸エステルは蒸留ア
セチル化モノグリセリド、カプリリル／カプリルジグリセリルスクシネート、モ
ノ−／ジ−スクニシル化モノグリセリド、グリセリルステアレートサイトレート
、グリセリルモノ−ステアレート／サイトレート／ラクテート、グリセリルコケ
ート／サイトレート／ラクテートを包含する。
リドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸および／または酒石酸エステルは蒸留ア
セチル化モノグリセリド、カプリリル／カプリルジグリセリルスクシネート、モ
ノ−／ジ−スクニシル化モノグリセリド、グリセリルステアレートサイトレート
、グリセリルモノ−ステアレート／サイトレート／ラクテート、グリセリルコケ
ート／サイトレート／ラクテートを包含する。
【００２９】
使用しうる脂肪酸のプロピレングリコールモノ−および／またはジ−エステは
たとえばラウログリコール（プロピレングリコールモノラウレート）およびプロ
ピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを包含する。
たとえばラウログリコール（プロピレングリコールモノラウレート）およびプロ
ピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを包含する。
【００３０】
親油性界面活性剤として適する脂肪酸のポリグリセロールエステルはポリグリ
セルオレエートを包含する。
セルオレエートを包含する。
【００３１】
低エトキシレート含有量と１０未満のＨＬＢとを有するヒマシ油もしくは水素
化ヒマシ油エトキシレートも使用することができ、たとえば５モルの酸化エチレ
ンが１モルのヒマシ油と反応したものもある。
化ヒマシ油エトキシレートも使用することができ、たとえば５モルの酸化エチレ
ンが１モルのヒマシ油と反応したものもある。
【００３２】
酸化エチレンを脂肪酸もしくは脂肪酸のグリセロールエステルと反応させて形
成される使用しうる酸およびエステルエトキシレートはポリオキシエチレン（４
）ラウリン酸、ポリオキシエチレン（２）ステアリン酸、ポリオキシエチレン（
３）ステアリン酸、グリセリル１２−ＥＯジオレエートを包含する。
成される使用しうる酸およびエステルエトキシレートはポリオキシエチレン（４
）ラウリン酸、ポリオキシエチレン（２）ステアリン酸、ポリオキシエチレン（
３）ステアリン酸、グリセリル１２−ＥＯジオレエートを包含する。
【００３３】
親油性界面活性剤として使用する適するのに脂肪酸のソルビタンエステルはた
とえばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリ
オレエート、ソルビタントリステアレートを包含する。
とえばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリ
オレエート、ソルビタントリステアレートを包含する。
【００３４】
不飽和ポリグリコール化グリセリドの例はポリオキシエチル化杏仁油、ポリオ
キシエチル化コーン油、ポリオキシエチレル化水添油を包含する。
キシエチル化コーン油、ポリオキシエチレル化水添油を包含する。
【００３５】
使用しうるアルコールエトキシレートはポリオキシエチル化（３）オレイルエ
ーテル、ポリオキシエチル化（２）オレイルエーテルを包含する。
ーテル、ポリオキシエチル化（２）オレイルエーテルを包含する。
【００３６】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリ
マーの例も親油性界面活性剤として使用することができる。
マーの例も親油性界面活性剤として使用することができる。
【００３７】
親油性界面活性剤は液体ベヒクルの約３０〜約６０重量％、典型的には約４０
〜約６０重量％の量にて使用される。
〜約６０重量％の量にて使用される。
【００３８】
液体ベヒクル中に使用するのに好適な親油性界面活性剤は脂肪酸のプロピレン
グリコールモノ−および／またはジ−エステルである。ラウログリコール（プロ
ピレングリコールモノラウレート）が親油性界面活性剤として最も好適である。
グリコールモノ−および／またはジ−エステルである。ラウログリコール（プロ
ピレングリコールモノラウレート）が親油性界面活性剤として最も好適である。
【００３９】
他の具体例においては、１０より大のＨＬＢ値（ＨＬＢ＞１０）を有する医薬
上許容しうる親水性界面活性剤を、本発明の長鎖グリセリドおよび親油性界面活
性剤成分の他に使用することができる。使用しうる親水性界面活性剤の例は次の
ものを包含する： （ａ） 燐脂質、特にレシチン、好ましくは大豆レシチン、 （ｂ） ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、たとえばポリオキシエチ
レン（２０）モノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）モノパルミテート、
ポリオキシエチレン（２０）モノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノステアレートおよびポリオキシエチレン（２０）モノオレエート、 （ｃ） ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油エトキシレート、たとえばポリオキシ
エチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油、ポリ
オキシエチレン（４０）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマ
シ油、 （ｄ） 脂肪酸エトキシレート、たとえばポリオキシエチレン（８）ステアレー
ト、ポリオキシエチレン（３０）モノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）
ステアレート、ポリオキシエチレン（１５）オレエート、 （ｅ） アルコールエトキシレート、たとえばポリオキシエチレン（１０）オレ
イルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）オレイルエーテル、ポリオキシエチ
レン（２０）Ｃ１２−Ｃ１４脂肪エーテル、 （ｆ） ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロック
コポリマー、 （ｇ） アルキルフェノール界面活性剤、たとえばポリオキシエチレン（９−１
０）ノニルフェノール、ポリオキシエチレン（９）ノニルフェノール、 （ｈ） 飽和ポリグリコール化中鎖トリグリセリド、たとえばグリセリルカプリ
レートとポリエチレングリコール（８）カプリレート／カプレートの組合せ物。
上許容しうる親水性界面活性剤を、本発明の長鎖グリセリドおよび親油性界面活
性剤成分の他に使用することができる。使用しうる親水性界面活性剤の例は次の
ものを包含する： （ａ） 燐脂質、特にレシチン、好ましくは大豆レシチン、 （ｂ） ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、たとえばポリオキシエチ
レン（２０）モノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）モノパルミテート、
ポリオキシエチレン（２０）モノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノステアレートおよびポリオキシエチレン（２０）モノオレエート、 （ｃ） ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油エトキシレート、たとえばポリオキシ
エチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油、ポリ
オキシエチレン（４０）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマ
シ油、 （ｄ） 脂肪酸エトキシレート、たとえばポリオキシエチレン（８）ステアレー
ト、ポリオキシエチレン（３０）モノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）
ステアレート、ポリオキシエチレン（１５）オレエート、 （ｅ） アルコールエトキシレート、たとえばポリオキシエチレン（１０）オレ
イルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）オレイルエーテル、ポリオキシエチ
レン（２０）Ｃ１２−Ｃ１４脂肪エーテル、 （ｆ） ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロック
コポリマー、 （ｇ） アルキルフェノール界面活性剤、たとえばポリオキシエチレン（９−１
０）ノニルフェノール、ポリオキシエチレン（９）ノニルフェノール、 （ｈ） 飽和ポリグリコール化中鎖トリグリセリド、たとえばグリセリルカプリ
レートとポリエチレングリコール（８）カプリレート／カプレートの組合せ物。
【００４０】
組成物は液体ベヒクルの重量に対し４０重量％までの親水性界面活性剤を含有
することができる。
することができる。
【００４１】
他の慣用の成分もしくは添加物を本発明による組成物に使用することができる
。たとえばｄ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴのような酸化防止剤、およ
びたとえばエタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのような助溶
剤、たとえばプロピレングリコールのような可塑剤などがある。
。たとえばｄ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴのような酸化防止剤、およ
びたとえばエタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのような助溶
剤、たとえばプロピレングリコールのような可塑剤などがある。
【００４２】
本発明による組成物は、１９９５年９月２１日付け公開のレーシー等、国際特
許出願ＷＯ９５／２４８９３号に記載されたものなど常法により作成することが
できる。本発明のキャリヤ系を作成する典型的な手順は油成分を適するステンレ
ス鋼容器に秤量して入れることから始まり、次いで親油性界面活性剤を秤量する
と共にこれを容器に添加する。２種の液体の混合はホモゲナイズミキサーまたは
他の高剪断装置の使用により行われる。材料が室温にて固体であれば、充分な熱
を加えて化学分解なしに流動性を確保する。使用する場合、親水性界面活性剤は
他の２種の成分に添加される。親水性溶剤を使用する場合、これは混合しながら
最後に添加される。次いで薬物を秤量すると共に合した液体に添加し、均質溶液
もしくは懸濁液が作成されるまで混合を続ける。次いで処方物を抜気した後、軟
質もしくは硬質カプセルにカプセル化する。或る種の場合、充填処方物を適する
ジャケット付き容器を用いて高められた温度に保ち処理を支援することができる
。
許出願ＷＯ９５／２４８９３号に記載されたものなど常法により作成することが
できる。本発明のキャリヤ系を作成する典型的な手順は油成分を適するステンレ
ス鋼容器に秤量して入れることから始まり、次いで親油性界面活性剤を秤量する
と共にこれを容器に添加する。２種の液体の混合はホモゲナイズミキサーまたは
他の高剪断装置の使用により行われる。材料が室温にて固体であれば、充分な熱
を加えて化学分解なしに流動性を確保する。使用する場合、親水性界面活性剤は
他の２種の成分に添加される。親水性溶剤を使用する場合、これは混合しながら
最後に添加される。次いで薬物を秤量すると共に合した液体に添加し、均質溶液
もしくは懸濁液が作成されるまで混合を続ける。次いで処方物を抜気した後、軟
質もしくは硬質カプセルにカプセル化する。或る種の場合、充填処方物を適する
ジャケット付き容器を用いて高められた温度に保ち処理を支援することができる
。
【００４３】
これら組成物は軟質ゲルもしくは硬質シェルカプセルにカプセル化することが
できる。軟質ゲルカプセル化の方法はセオリー・アンド・プラクティス・オブ・ インダストリアル・ファマシー ［ラッハマン・アンド・ライベルマン、第２版、
出版社ヘンリー・キンプテン・パブリッシャース、ロンドン］に教示されている
。液体充填硬質シェルカプセル化の方法はＫ．リッジウエイにより編集されたハ
ードカプセル−ディベロップメント・アンド・テクノロジー［ファーマスーチカ
ル・プレス社により出版（１９８７）に開示されている］。
できる。軟質ゲルカプセル化の方法はセオリー・アンド・プラクティス・オブ・ インダストリアル・ファマシー ［ラッハマン・アンド・ライベルマン、第２版、
出版社ヘンリー・キンプテン・パブリッシャース、ロンドン］に教示されている
。液体充填硬質シェルカプセル化の方法はＫ．リッジウエイにより編集されたハ
ードカプセル−ディベロップメント・アンド・テクノロジー［ファーマスーチカ
ル・プレス社により出版（１９８７）に開示されている］。
【００４４】
（発明を実施するための最良の形態）
以下、本発明を限定することを意図しないが実施例により本発明をさらに説明
する。
する。
【００４５】実施例： 実施例１Ａ〜１４Ａ 液体ベヒクル処方物の作成
１４種の液体ベヒクル処方物を重量部で測定されるように作成し、次の各成分
を含有した：
を含有した：
【００４６】
【表１】実施例
： 成分： ％（ｗ／ｗ）：
１ 大豆油 １５
ラウログリコール ６０
ポリオキシエチレン（２０）モノパルミテート ２５
２ 落花生油 ２５
ラウログリコール ４０
ポリオキシエチレン（２０）モノパルミテート ３５
３ 落花生油 ４０
ラウログリコール ６０
４ 落花生油 ４０
グリセリルモノオレエート ６０
５ ヒマシ油 ６０
ラウログリコール ４０
６ 大豆油 ５０
ラウログリコール ５０
７ 大豆油 ２０
グリセリルモノ／ジ−カプリレート ５０
グリセリルカプリレートおよび
ポリエチレングリコール（８）カプリレート／カプレート ３０
８ ヒマシ油 ６０
グリセリルモノ／ジ−カプリレート ４０
９ ヒマシ油 ４０
ラウログリコール ５５
エタノール ５
１０ ヒマシ油 ３０
グリセリルモノ／ジ−カプリレート ４０
ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油 ３０
１１ ヒマシ油 ５０
ラウログリコール ３０
グリセリルカプリレートおよびポリエチレン
グリコール（８）カプリレート／カプレート ２０
１２ 落花生油 ４０
グリセリルモノオレエート ３０
ポリエチレン（３５）ヒマシ油 ２５
エタノール ５
１３ 落花生油 ２５
ラウログリコール ６０
グリセリルカプリレートおよびポリエチレン
グリコール（８）カプリレート／カプレート １５
１４ 落花生油 ６０
グリセリルモノ／ジ−カプリレート ４０
【００４７】実施例１Ｂ〜１４Ｂ 液体ベヒクル処方物を含有する医薬組成物の作成
活性成分と液体ベヒクルとを含有する組成物を、実施例１Ａ〜１４Ａで作成さ
れた８８重量部の各液体ベヒクル処方物と１２重量部のテストステロン ウンデ
カノエート（ＴＵ）とを混合することにより作成した。得られた組成物はテスト
ステロン ウンデカノエートを安定形態で含有し、これは軟質ゲルカプセルの作
成にてカプセル化するのに適する。
れた８８重量部の各液体ベヒクル処方物と１２重量部のテストステロン ウンデ
カノエート（ＴＵ）とを混合することにより作成した。得られた組成物はテスト
ステロン ウンデカノエートを安定形態で含有し、これは軟質ゲルカプセルの作
成にてカプセル化するのに適する。
【００４８】実施例１５ テストステロン ウンデカノエート（ＴＵ）の比較安定性試験
各試料中に活性成分としてテストステロン ウンデカノエートを含有する医薬
組成物を使用し、本発明による液体ベヒクルおよび液体ベヒクル比較試料を用い
て加速安定性試験を行った。
組成物を使用し、本発明による液体ベヒクルおよび液体ベヒクル比較試料を用い
て加速安定性試験を行った。
【００４９】
テストステロン ウンデカノエートを含有する５種の試料を実施例１Ｂ〜５Ｂ
に示した処方物に従い作成した。オレイン酸と組み合わせてテストステロン ウ
ンデカノエートを含有する比較試料を作成した。６種の全試料を次いで３ヶ月の
期間にわたり貯蔵した。
に示した処方物に従い作成した。オレイン酸と組み合わせてテストステロン ウ
ンデカノエートを含有する比較試料を作成した。６種の全試料を次いで３ヶ月の
期間にわたり貯蔵した。
【００５０】
３ヶ月の後、得られた試料のそれぞれをテストステロン ウンデカノエート含
有量につき分析した。本発明により作成された組成物を含有する５種の試料は少
なくとも８６％および少なくとも９０％の活性成分を含有することが判明したの
に対し、比較試料は初期テストステロン ウンデカノエート含有量の７０％未満
を含有することが判明した。
有量につき分析した。本発明により作成された組成物を含有する５種の試料は少
なくとも８６％および少なくとも９０％の活性成分を含有することが判明したの
に対し、比較試料は初期テストステロン ウンデカノエート含有量の７０％未満
を含有することが判明した。
【００５１】
結論として、データは本発明により作成された試料が初期活性成分（すなわち
テストステロン ウンデカノエート）の寿命増加を、オレイン酸と共に活性成分
を含有する比較試料と対比して貯蔵に際し示した。
テストステロン ウンデカノエート）の寿命増加を、オレイン酸と共に活性成分
を含有する比較試料と対比して貯蔵に際し示した。
【００５２】工業用途
本発明は、薬物もしくは活性成分が遊離脂肪酸の使用に関連した安定性問題を
有すると知られた経口投与のための医薬組成物の製造に有用である。この種の薬
物もしくは活性成分の例は、たとえばテストステロン ウンデカノエートのよう
な性ホルモンを包含する。本発明の組成物はこの種の化合物の溶解性を向上させ
ると共にその貯蔵安定性を向上させ、軟質ゲルおよび硬質シェルカプセル処方物
にて有利に使用することができる。
有すると知られた経口投与のための医薬組成物の製造に有用である。この種の薬
物もしくは活性成分の例は、たとえばテストステロン ウンデカノエートのよう
な性ホルモンを包含する。本発明の組成物はこの種の化合物の溶解性を向上させ
ると共にその貯蔵安定性を向上させ、軟質ゲルおよび硬質シェルカプセル処方物
にて有利に使用することができる。
【００５３】
全ての特許、特許出願および特許公開の開示を全て参考のためそれぞれ個々に
引用する。本発明を各種の特定および好適実施例および技術に関し説明したが、
本発明の思想および範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが了解さ
れよう。
引用する。本発明を各種の特定および好適実施例および技術に関し説明したが、
本発明の思想および範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが了解さ
れよう。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44
Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ
，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，
ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ
Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ
，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ
Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 フェルディナンド、 ジョゼフィーン ジ
ョアン クリスティーン
イギリス国 エスエヌ15 ２エックスエム
ウィルトシャー チッペナム モンクト
ン パーク リザム クローズ 16
(72)発明者 デ ニジュス、 ヘンリック
オランダ国 エヌエル−5343 エックスス
ィー オス ハーメリジュネドリーフ 27
Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA54 AA56 BB01 CC30
DD08 DD15 DD37 DD46 DD63
DD69 EE53 FF34 FF36 FF63
FF65
4C086 AA01 DA08 MA03 MA05 MA16
MA37 MA52 NA02 NA03 NA11
ZC10
Claims (20)
- 【請求項１】 液体ベヒクルに溶解された薬物を有する液体医薬組成物にお
いて、前記液体ベヒクルは： （ａ） 長鎖脂肪酸のグリセリドと； （ｂ） １０未満のＨＬＢを有する親油性界面活性剤と を含有し、前記液体ベヒクルは実質的に遊離脂肪酸を含まないことを特徴とする
液体医薬組成物。 - 【請求項２】 薬物がテストステロン ウンデカノエートである請求項１に
記載の液体医薬組成物。 - 【請求項３】 長鎖脂肪酸のグリセリドが液体ベヒクル中に約１５〜約７０
重量％の量にて存在すると共に、親油性界面活性剤が液体ベヒクル中に約３０〜
約６０重量％の量にて存在する請求項１に記載の液体医薬組成物。 - 【請求項４】 グリセリドが、１４〜２２個の炭素原子を有する長鎖トリグ
リセリドである請求項１に記載の液体医薬組成物。 - 【請求項５】 長鎖トリグリセリドが落花生油、大豆油、ヒマシ油、コーン
油、サフラワ油、オリーブ油、杏仁油およびゴマ油、並びにその組合せ物よりな
る群から選択される請求項４に記載の液体医薬組成物。 - 【請求項６】 長鎖脂肪酸のグリセリドがモノ−もしくはジ−グリセリドで
ある請求項１に記載の液体医薬組成物。 - 【請求項７】 長鎖脂肪酸のグリセリドがモノグリセリドグリセリルモノオ
レエートである請求項６に記載の液体医薬組成物。 - 【請求項８】 親油性界面活性剤が脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリド；
脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸および酒石酸エス
テル；脂肪酸のプロピレングリコールモノ−およびジ−エステル；ヒマシ油およ
び水素化ヒマシ油エトキシレート；酸およびエステルエトキシレート；脂肪酸の
ソルビタンエステル；不飽和ポリグリコール化グリセリド；アルコールエトキシ
レート；並びにポリオキシエチレン−プロピレンコポリマーおよびブロックコポ
リマー、さらにその組合せ物よりなる群から選択される請求項１に記載の液体医
薬組成物。 - 【請求項９】 親油性界面活性剤が脂肪酸のプロピレングリコールモノエス
テルである請求項８に記載の液体医薬組成物。 - 【請求項１０】 親油性界面活性剤がラウログリコールである請求項９に記
載の液体医薬組成物。 - 【請求項１１】 親水性界面活性剤をさらに含む請求項１に記載の液体医薬
組成物。 - 【請求項１２】 親水性界面活性剤が燐脂質、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸誘導体、ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油エトキシレート、脂肪酸エト
キシレート、アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、アルキルフェノール界面活性剤お
よびポリグリクール化中鎖トリグリセリド、並びにその組合せ物よりなる群から
選択される請求項１１に記載の液体医薬組成物。 - 【請求項１３】 エタノールをさらに含む請求項１に記載の液体医薬組成物
。 - 【請求項１４】 １５重量％未満のエタノールを含有する請求項１３に記載
の液体医薬組成物。 - 【請求項１５】 液体ベヒクルに溶解されたテストステロン ウンデカノエ
ートを有する経口投与のための液体医薬組成物において、前記液体ベヒクルは実
質的に： （ａ） １４〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸のグリセリド；および （ｂ） ラウログリコール よりなることを特徴とする液体医薬組成物。 - 【請求項１６】 長鎖脂肪酸のグリセリドがトリグリセリドである請求項１
５記載の液体医薬組成物。 - 【請求項１７】 請求項１に記載の液体医薬組成物を含有する軟質ゲルカプ
セル。 - 【請求項１８】 請求項１５に記載の液体医薬組成物を含有する軟質ゲルカ
プセル。 - 【請求項１９】 請求項１に記載の液体医薬組成物を含有する硬質シェルカ
プセル。 - 【請求項２０】 請求項１５に記載の液体医薬組成物を含有する硬質シェル
カプセル。
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