BRPI0009373B1 - Composições farmacêuticas orais contendo triglicerídeos de cadeia longa e tensoativos lipofílicos - Google Patents

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS CONTENDO TRIGLICERÍDEOS DE CADEIA LONGA E TENSOATIVOS LIPOFÍLICOS" Campo da Invenção A invenção se refere a composições farmacêuticas para administração oral. Em particular, a invenção se refere a composições farmacêuticas líquidas adequadas para encapsu- lação em gel macio.

Fundamentos da Invenção Sabe-se que inúmeros medicamentos requerem formu- lação na presença de ácidos graxos, como ácido oléico, para proporcionar as condições ótimas de biodisponibilidade. Por exemplo, ácidos graxos de cadeia longa podem ser predispos- tos para absorção linfática e, portanto, são úteis em formu- lações farmacêuticas em que o sistema linfático é o sítio de alvo desejado para o ingrediente ativo. Um dos problemas as- sociados a formulações contendo ácidos graxos é que pode surgir instabilidade química devido a sua natureza ácida e à presença de grupos carboxila reativos. Pode ocorrer esteri- ficação com moléculas de medicamentos contendo grupos álco- ol, ou transesterificação de moléculas de éster.

No passado, esse problema havia sido resolvido continuando-se o uso de ácidos graxos livres em formulações que são encapsuladas em cápsulas de gel macio e armazenando- se as cápsulas sob condições refrigeradas, para reduzir a taxa de reação entre o medicamento e os ácidos graxos. En- tretanto, quando o medicamento não é suficientemente solúvel na formulação, os processos de armazenamento no frio resul- tam em cristalização, que, por sua vez, necessita equilibrar as cápsulas à temperatura ambiente para assegurar a dissolu- ção do cristal antes do consumo. Portanto, são necessários regimes de armazenamento complexos durante toda a cadeia de suprimento para uso dessas formulações.

Lacy et al. , no Tratado de Cooperação em Matéria de Patentes (PCT) WO 95/24893, publicado em 21 de setembro de 1995, apresenta um sistema de veículo para um medicamento hidrofóbico, que compreende um óleo digerível e um tensoati- vo farmaceuticamente aceitável para a dispersão do óleo in vivo com a administração do sistema de veículo, o tensoativo compreendendo um componente tensoativo hidrofílico, que não inibe substancialmente a lipólise do óleo digerível, e um componente tensoativo lipofílico, que reduz substancialmente o efeito inibidor do tensoativo hidrofílico. Óleos digerí- veis adequados são ésteres completos ou parciais____de ácidos graxos de cadeia média (C8 - Ci2) ou de cadeia longa (Ci4 - C22) com álcoois mono-, di- ou poliídricos de baixo peso mo- lecular (até C6). Triglicerídeos de médio comprimento de ca- deia ou misturas de tri- e diglicerídeos de cadeia longa que contenham monoglicerídeos são particularmente preferidos. O óleo de coco fracionado é um óleo preferido.

Os tensoativos lipofílicos usados incluem ácidos graxos; mono- e/ou diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres acético, succínico, lático, cítrico e/ou tartárico de mono- e/ou diglicerídeos de ácidos graxos; mono- e/ou diésteres propileno glicólicos de ácidos graxos; ésteres poligliceró- licos de ácidos graxos; etoxilatos de óleo de rícino; etoxi- latos de ácidos e ésteres; e ésteres de sorbitano de ácidos graxos.

Os tensoativos hidrofílicos usados têm um valor de equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) maior que 10 e in- cluem fosfolipídios; derivados de polioxietileno sorbitano ácido graxo; etoxilatos de óleo de rícino ou de óleo de rí- cino hidrogenado; etoxilatos de ácidos graxos; etoxilatos de álcoois; copolímeros e copolímeros em bloco de polioxietile- no-polioxipropileno; tensoativos aniônicos e tensoativos de alquilfenol.

As formulações podem conter etanol como um co- solvente, e são apresentadas formulações contendo até 15% em peso de etanol.

Perry et al. , no Tratado de Cooperação em Matéria de Patentes (PCT) WO 97/40823, publicado em 6 de novembro de 1997, apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um medicamento hidrofóbico; um óleo digerível selecionado de triglicerídeos ou ésteres propileno glicólicos de ácidos graxos de médio comprimento de cadeia (C8 - Ci2) ou de longo comprimento de cadeia (C13 - C22) ; monolaurato de propileno glicol (lauroglicol), um tensoativo lipofílico que compreen- de um glicerídeo de um ácido graxo C5 a Ci0; e um tensoativo hidrofílico que seja um polioxietileno óleo de rícino hidro- genado, em que o óleo digerível está presente em uma quanti- dade na faixa de 3,0 a 12,0% em peso da composição, e a ra- zão em peso de tensoativo hidrofílico para tensoativo lipo- fílico está na faixa de 1:1,5 a 1:2,5. As formulações podem conter etanol como um co-solvente para o medicamento, e são apresentadas formulações contendo 15 - 25% em peso de eta- nol.

Ainda há necessidade de composições farmacêuticas com melhor estabilidade, que promovam absorção sistêmica.

Sumário da Invenção A invenção apresenta uma composição farmacêutica líquida, em que o ingrediente ativo está dissolvido em um veículo líquido compreendendo uma combinação de glicerídeos de cadeia longa e tensoativo lipofílico. A composição de acordo com a invenção é estável e promove a absorção sistê- mica, e pode ser usada para formulações orais contendo medi- camentos ou ingredientes ativos suscetíveis aos efeitos ad- versos dos grupos carboxila nos ingredientes de veículo. A invenção é particularmente útil para formulações orais con- tendo undecanoato de testosterona (também chamado de TU).

De acordo com a invenção, apresenta-se uma compo- sição farmacêutica líquida compreendendo um medicamento dis- solvido em um veículo líquido, o veículo líquido compreen- dendo : a) um glicerídeo de um ácido graxo de cadeia lon- ga, com uma cadeia contendo de 14 a 22 átomos de carbono, e presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 70% em peso, de preferência de cerca de 15% a cerca de 60% em peso do veículo líquido; b) um tensoativo lipofílico com um HLB de menos de 10, e presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 60% em peso do veículo líquido. A composição de acordo com a invenção contém um veículo líquido que é substancialmente livre de ácidos gra- xos livres e contém menos de 10% em peso de etanol. A composição também pode compreender um tensoativo hidrofílico, que pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 35% em peso do veículo líquido.

Em uma modalidade da invenção, apresenta-se uma composição farmacêutica líquida para administração oral, com undecanoato de testosterona dissolvido em um veículo líqui- do, o veículo líquido consistindo essencialmente em: a) um glicerídeo de um ácido graxo de cadeia lon- ga, com uma cadeia contendo de 14 a 22 átomos de carbono; e b) lauroglicol.

Descobriu-se agora que o problema de estabilidade associado a ácidos graxos livres pode ser evitado com o uso de glicerídeos em que os ácidos graxos são esterifiçados com glicerol, para formar um composto neutro que seja menos rea- tivo. Assim, a invenção minimiza ou exclui o uso de ácidos graxos livres nas composições.

Glicerídeos adequados para uso na invenção são mono-, di- e triglicerídeos. Glicerídeos preferidos são tri- glicerídeos, pois contêm o teor mais elevado de ácidos gra- xos. Glicerídeos de cadeia longa podem liberar ácidos graxos de cadeia longa após a lipólise no trato gastrointestinal.

Os triglicerídeos de cadeia longa são desejáveis para promo- ver a absorção linfática de maneira similar aos respectivos ácidos graxos. Veja, por exemplo, Henk de Nijs, Acta Te- chnol. , 33(4), pp. 163 - 168 (1987), que discute o aumento da absorção linfática com o uso de triglicerídeos e os dife- rentes mecanismos de absorção envolvidos com ácidos graxos de cadeia longa e média.

Na presente invenção, a presença do tensoativo li- pofílico e, opcionalmente, do tensoativo hidrofílico adicio- nal aumenta a solubilidade de medicamentos no veículo de triglicerídeo líquido, mantendo, ao mesmo tempo, a estabili- dade da composição. A invenção é particularmente útil em composições farmacêuticas contendo medicamentos, isto é, ingredientes ativos, compostos, pró-medicamentos e outros, que encontrem problemas de estabilidade quando combinados com ácidos gra- xos livres. Composições preferidas da invenção são aquelas contendo undecanoato de testosterona (TU).

Descrição Detalhada da Invenção Conforme aqui usado e nas reivindicações, os ter- mos "medicamento" e "ingrediente ativo" são usados como si- nônimos, para se referirem a compostos ou estruturas molecu- lares farmacêuticas. Quando usados no contexto da invenção, os termos se referem a compostos farmacêuticos que podem ser usados em associação com o veículo líquido da invenção, para produzir a composição farmacêutica resultante. A expressão "substancialmente livre de ácidos gra- xos livres", conforme usada no contexto da descrição das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, signifi- ca que o veículo líquido contém menos de 1% em peso de áci- dos graxos que não sejam esterifiçados em um poliol, como glicol. A invenção inclui uma composição farmacêutica lí- quida compreendendo um medicamento dissolvido em um veículo líquido, o veículo líquido compreendendo: a) um glicerídeo de um ácido graxo de cadeia longa contendo de 14 a 22 átomos de carbono, presente em uma quan- tidade de cerca de 15% a cerca de 70% em peso, de preferên- cia de cerca de 15% a cerca de 60% em peso do veículo; e b) um tensoativo lipofílico com um HLB de menos de 10 e presente em uma quantidade de cerca de 3 0% a cerca de 60% em peso do veículo. A composição de acordo com a invenção contém um veículo líquido que seja substancialmente livre de ácidos graxos livres e contém, de preferência, menos de 10% em peso de etanol. A composição também pode compreender um tensoativo hidrofílico, que pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 35% em peso do veículo.

Medicamentos ou ingredientes ativos adequados que podem ser usados na invenção são aqueles que encontram pro- blemas de estabilidade na presença de ácidos graxos livres.

Esses medicamentos ou pró-medicamentos incluem, mas não se limitam a, compostos contendo grupos éster que possam resul- tar em transesterificação, compostos contendo grupos amida, compostos contendo grupos álcool que possam resultar na for- mação de éster, e compostos que contenham grupos amina que possam resultar na formação de amida. Exemplos desses medi- camentos ou ingredientes ativos incluem undecanoato de tes- tosterona, hexanoato de hidroxiprogesterona e outros ésteres esteróides, palmitato de retinila, fenofibrato, halofantri- na, retinol e tocoferol. Composições preferidas da invenção são aquelas contendo undecanoato de testosterona como ingre- diente ativo.

Triglicerídeos de cadeia longa (Ci4 - C22) adequa- dos para uso na invenção incluem, mas não se limitam a, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de açafrão, azeite, óleo de semente de damasco, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de semente de gi- rassol, azeite-de-dendê e óleo de colza. Os triglicerídeos estão presentes em quantidades de cerca de 15% a cerca de 70% em peso do veículo líquido, de preferência na quantidade de cerca de 40% a cerca de 60% em peso do veículo líquido.

Monoglicerídeos de cadeia longa adequados que po- dem ser usados incluem monooleato de glicerila.

Tensoativos lipofílicos adequados para uso na in- venção são aqueles com um valor de HLB de menos de 10 (HLB < 10) . Tensoativos lipofílicos com um HLB de menos de 10 que podem ser usados incluem, mas não se limitam a, mono- e di- glicerídeos de ácidos graxos; ésteres acético, succínico, lático, cítrico e tartárico de mono- e diglicerídeos de áci- dos graxos; mono- e diésteres propileno glicólicos de ácidos graxos; ésteres poliglicerólicos de ácidos graxos; etoxila- tos de óleo de rícino e de óleo de rícino hidrogenado; eto- xilatos de ácidos e ésteres; ésteres de sorbitano de ácidos graxos; glicerídeos poliglicolizados insaturados; etoxilatos de álcoois; e copolímeros e copolímeros em bloco de polioxi- etileno-polioxipropileno.

Exemplos de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos que podem ser usados como o tensoativo lipofílico incluem, por exemplo, mono/dicaprilato de glicerila, mono-, dicapri- lato/caprato de glicerila, monocaprilato de glicerila, mono- estearato de glicerila, mono/di-ricinoleato de glicerila, caprilato/caprato de glicerila, monooleato de glicerila, di- laurato de glicerila e monoestearato de glicerila.

Esteres acético, succínico, lático, cítrico e/ou tartárico de mono- e/ou diglicerídeos de ácidos graxos que podem ser usados como o tensoativo lipofílico incluem mono- glicerídeos acetilados destilados, succinato de diglicerila caprílica/cáprica, monoglicerídeos mono/di-succinilados, es- tearato citrato de glicerila, monoestearato/citrato/lactato de glicerila, cocato/citrato/lactato de glicerila.

Mono- e/ou diésteres propileno glicólicos de áci- dos graxos que podem ser usados incluem, por exemplo, (pro- pileno glicol monolaurato) de lauroglicol e dicaprila- to/dicaprato de propileno glicol.

Esteres poliglicerólicos de ácidos graxos adequa- dos como o tensoativo lipofílico incluem oleato de poligli- cerila.

Etoxilatos de óleo de rícino ou óleo de rícino hi- drogenado com baixo teor de etoxilato e um HLB de menos de 10 também podem ser usados, por exemplo, 5 moles de óxido de etileno reagidos com 1 mol de óleo de rícino.

Etoxilatos de ácidos e ésteres formados pela rea- ção de óxido de etileno com ácidos graxos ou ésteres glice- rólicos de ácidos graxos que podem ser usados incluem polio- xietileno (4) ácido láurico, polioxietileno (2) ácido esteá- rico, polioxietileno (3) ácido esteárico, dioleato de glice- rila 12 EO.

Esteres de sorbitano de ácidos graxos adequados para uso como o tensoativo lipofílico incluem, por exemplo, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano.

Exemplos de glicerídeos poliglicolizados insatura- dos incluem óleo de semente de damasco polioxietilado, óleo de milho polioxietilado, óleo hidrogenado polioxietilado.

Etoxilatos de álcoois que podem ser usados incluem éter oleílico polioxietilado (3), éter oleílico polioxieti- lado (2) .

Exemplos de copolímeros e copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno também podem ser usados como o tensoativo lipofílico. O tensoativo lipofílico é usado em uma quantidade que varia de cerca de 30% a cerca de 60% em peso, tipicamen- te de cerca de 40% a cerca de 60% em peso do veículo líqui- do .

Tensoativos lipofílicos preferidos para uso no veículo líquido são mono- e/ou diésteres propileno glicóli- cos de ácidos graxos. O mais preferido é o (propileno glicol monolaurato) de lauroglicol como o tensoativo lipofílico.

Em uma modalidade adicional, um tensoativo hidro- fílico farmaceuticamente aceitável com um valor de HLB maior que 10 (HLB > 10) pode ser usado, além do glicerídeo de ca- deia longa e ingrediente tensoativo lipofílico da presente invenção. Exemplos de tensoativos hidrofílicos que podem ser usados incluem: a) fosfolipídios, em particular lecitinas, de pre- ferência lecitinas de soja; b) derivados de polioxietileno sorbitano ácidos graxos, por exemplo, monolaurato de polioxietileno (20), mo- nopalmitato de polioxietileno (20), monopalmitato de polio- xietileno (20) , monoestearato de polioxietileno (20) sorbi- tano e monooleato de polioxietileno (20); c) etoxilatos de óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado, por exemplo, polioxietileno (35) óleo de ríci- no, polioxietileno (40) óleo de rícino hidrogenado, polioxi- etileno (40) óleo de rícino e polioxietileno (60) óleo de rícino hidrogenado; d) etoxilatos de ácidos graxos, por exemplo, este- arato de polioxietileno (8), monolaurato de polioxietileno (30), estearato de polioxietileno (20), oleato de polioxie- tileno (15) ; e) etoxilatos de álcoois, por exemplo, éter polio- xietileno (10) oleílico, éter polioxietileno (30) oleílico, éter graxo C12 - C14 de polioxietileno (20) ; f) copolímeros e copolímeros em blocos de polioxi- etileno-polioxipropileno; g) tensoativos de alquilfenol, por exemplo, polio- xietileno (9-10) nonilfenol, polioxietileno (9) nonilfenol; h) triglicerídeos de cadeia média poliglicolizados saturados, por exemplo, uma combinação de caprilato de gli- cerila e caprilato/caprato de polietileno glicol (8).

As composições podem conter até 4 0% em peso de tensoativo hidrofílico, com base no peso do veículo líquido.

Outros ingredientes ou aditivos convencionais po- dem ser usados nas composições de acordo com a invenção. Por exemplo, antioxidantes, como d-alfa-tocoferol, BHA, BHT, e co-solventes, como etanol, éter dietileno glicol monoetíli- co, plastificantes, como propileno glicol, e outros.

Composições de acordo com a invenção podem ser preparadas usando-se processos convencionais, como os des- critos por Lacy et al., Tratado de Cooperação em Matéria de Patentes (PCT) WO 95/24893, publicado em 21 de setembro de 1995. Um processo típico para a preparação de sistemas de veículo da invenção começa com a pesagem do componente oleo- so em um recipiente de aço inoxidável adequado e, então, a pesagem do tensoativo lipofílico e sua adição ao recipiente. A mistura dos dois líquidos é realizada com o uso de um mis- turador de homogeneização ou outro dispositivo de alto cisa- lhamento. Se o material for sólido â temperatura ambiente, aplica-se calor suficiente para assegurar a fluidez, sem de- composição química. Caso usado, o tensoativo hidrofílico é adicionado aos outros dois componentes. Se for usado um sol- vente hidrofílico, ele é adicionado por último com mistura- ção. 0 medicamento é, então, pesado e adicionado aos líqui- dos combinados, e se continua a misturação até se preparar uma solução ou suspensão homogênea. A formulação é, então, desaerada antes da encapsulação em cápsulas macias ou duras.

Em alguns casos, a formulação de enchimento pode ser mantida a uma temperatura elevada, usando-se um recipiente encamisa- do adequado para auxiliar no processamento.

As composições podem ser encapsuladas em cápsulas de gel macio ou invólucro duro. Processos de encapsulação em gel macio são ensinados em Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman & Leiberman, 2a Edição, publ. por Henry Kimpton Publishers, Londres). Processos de encapsulação de enchimento líquido em invólucros duros são apresentados em Hardcapsules - Development and Technology, editado por K.

Ridgeway (publicado pela Pharmaceutical Press) (1987) . A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos a seguir, que não devem ser tomados como limitações à inven- ção .

EXEMPLOS

Exemplos IA a 14A

Preparação de Formulações de Veículo Líquidas Quatorze formulações de veículo líquidas foram preparadas conforme medidas em partes em peso e continham os seguintes respectivos ingredientes: Exemplo Ingredientes % (p/p) 1 Óleo de soja 15 Lauroglicol 60 Monopalmitato de polioxietileno (20) 25 2 Óleo de amendoim 25 Lauroglicol 40 Monopalmitato de polioxietileno (20) 35 3 Óleo de amendoim 40 Lauroglicol 60 4 Óleo de amendoim 40 Monooleato de glicerila 60 5 Óleo de rícino 60 Lauroglicol 40 6 Óleo de soja 50 Lauroglicol 50 7 Óleo de soja 20 Mono/dicaprilato de glicerila 50 Caprilato de glicerila e caprilato/ ca- prato de polietileno glicol (8) 30 8 Óleo de rícino 60 Mono/dicaprilato de glicerila 40 9 Óleo de rícino 40 Lauroglicol 55 Etanol 5 10 Óleo de rícino 30 Mono/dicaprilato de glicerila 40 Polioxietileno (35) óleo de rícino 30 11 Oleo de rícino 50 Lauroglicol 30 Caprilato de glicerila e caprilato/ ca- prato de polietileno glicol (8) 20 12 Óleo de amendoim 40 Monooleato de glicerila 30 Polioxietileno (35) óleo rícino 25 Etanol 5 13 Óleo de amendoim 25 Lauroglicol 60 Caprilato de glicerila e caprilato/ ca- prato de polietileno glicol (8) 15 14 Óleo de amendoim 60 Mono/dicaprilato de glicerila 40 Exemplos 1B a 14B

Preparação de Composições Farmacêuticas Contendo Formulações de Veículo Líquidas Composições contendo um ingrediente ativo e veícu- lo líquido foram preparadas misturando-se 88 partes em peso de cada formulação de veículo líquida conforme preparada nos Exemplos IA a 14A juntamente com 12 partes em peso de unde- canoato de testosterona (TU). A composição resultante conti- nha undecanoato de testosterona em forma estável, que era adequada para encapsulação na preparação de cápsulas de gel macio. EXEMPLO 15 Teste de Estabilidade Comparativa de Undecanoato de Testosterona (TU) Ensaios de estabilidade acelerada foram conduzidos usando-se composições farmacêuticas contendo undecanoato de testosterona como o ingrediente ativo em amostras usando o veículo líquido de acordo com a invenção e uma amostra de controle de veículo líquido.

Cinco amostras contendo undecanoato de testostero- na foram preparadas de acordo com as formulações apresenta- das nos Exemplos 1B a 5B. Preparou-se a amostra de controle contendo undecanoato de testosterona em combinação com ácido oléico. Todas as seis amostras foram, então, armazenadas du- rante um período de três meses.

Após o período de três meses, cada amostra resul- tante foi analisada quanto ao teor de undecanoato de testos- terona. Verificou-se que as cinco amostras contendo a compo- sição preparada de acordo com a invenção continham pelo me- nos 86% e até pelo menos 90% do ingrediente ativo, ao passo que se verificou que a amostra de controle continha menos de 70% do teor original de undecanoato de testosterona.

Em conclusão, os dados demonstram que as amostras preparadas de acordo com a invenção exibiram uma maior lon- gevidade do ingrediente ativo original (isto é, undecanoato de testosterona) ao armazenamento, quando comparadas à amos- tra de controle contendo o ingrediente ativo com ácido oléi- co .

Aplicabilidade Industrial A invenção é utilizável na produção de composições farmacêuticas para administração oral, em que se saiba que o medicamento ou ingrediente ativo tenha problemas de estabi- lidade associados ao uso de ácidos graxos livres. Exemplos desses medicamentos ou ingredientes ativos incluem hormônios sexuais, como undecanoato de testosterona. As composições da invenção aumentam a solubilidade desses compostos e melhoram sua estabilidade ao armazenamento, e podem ser vantajosamen- te usadas em formulações de cápsula de gel macio ou de invó- lucro duro.

As exposições completas de todas as patentes, pe- didos de patentes e publicações são aqui incorporadas por referência como se cada uma fosse individualmente incorpora- da por referência. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. En- tretanto, deve-se entender que muitas variações e modifica- ções podem ser feitas, mantendo-se dentro do espírito e âm- bito da invenção.

Claims (18)

1. Composição farmacêutica líquida tendo undecanoato de testosterona dissolvido em um veículo líquido, CARACTERIZADA pelo veículo líquido compreender: a) um glicerídeo de um ácido graxo de cadeia longa tendo de 14 a 22 átomos de carbono, presente em uma quantidade de 15% a 70% em peso do veículo líquido; e b) um tensoativo lipofílico selecionado do grupo consistindo de: mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres acético, succínico, láctico e tartárico de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; mono- e di-ésteres de propilenoglicol de ácidos graxos; óleo de rícino e óleo de rícino hidrogenado etoxilados; ácido e ésteres etoxilados; ésteres de sorbitano de ácidos graxos; glicerídeos poliglicolizados insaturados; álcoois etoxilados; co- polímeros e co-polímeros em Bloco dé polioxietileno-propileno; e combinação dos mesmos, com um HLB inferior a 10, em que o referido veículo líquido é livre de ácidos graxos livres.

2. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo tensoativo lipofílico estar presente em uma quantidade de 30% a 60% em peso do veículo líquido.

3. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo glicerídeo ser um triglicerídeo de cadeia longa tendo 14 a 20 átomos de carbono.

4. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo triglicerídeo de cadeia longa ser escolhido do grupo consistindo de óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de cártamo, óleo de oliva, óleo de semente de damasco, óleo de sésamo, e suas combinações.

5. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo glicerídeo de um ácido graxo de cadeia longa ser um mono- ou diglicerídeo.

6. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo glicerídeo de um ácido graxo de cadeia longa ser o monoglicerídeo gliceril mono-oleato.

7. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo tensoativo lipofílico ser um mono-éster de propilenoglicol de um ácido graxo.

8. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo tensoativo lipofílico ser lauroglicol.

9. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por adicionalmente compreender um tensoativo hidrofílico.

10. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo tensoativo hidrofílico ser selecionado do grupo que consiste de: fosfolípidos, derivados de polioxietileno sorbitano de ácidos graxos, óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado etoxilados, ácidos graxos etoxilados, álcoois etoxilados, co-polímeros e co-polímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, tensoativos alquilfenóis, triglicerídeos de cadeia média poliglicolizados, e suas combinações.

11. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por ainda compreender etanol.

12. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA por conter menos que 15% em peso de etanol.

13. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo tensoativo lipofílico ser lauroglicol.

14. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo glicerídeo de um ácido graxo de cadeia longa ser um triglicerídeo.

15. Cápsula de gel, CARACTERIZADA por conter a composição farmacêutica líquida definida na reivindicação 1.

16. Cápsula de gel, CARACTERIZADA por conter a composição farmacêutica líquida definida na reivindicação 13.

17. Cápsula com envoltório duro CARACTERIZADA por conter a composição farmacêutica líquida definida na reivindicação 1.

18. Cápsula com envoltório duro, CARACTERIZADA por conter a composiçãofarmacêutica líquida definida na reivindicação 13.