BRPI0609023A2 - microemulsões de compostos de ligação a receptor canabinóide - Google Patents

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BRPI0609023A2
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fatty acid
acid
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cannabinoid receptor
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Thomas Rigassi
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Novartis Ag
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Abstract

MICROEMULSõES DE COMPOSTOS DE LIGAçãO A RECEPTOR CANABINóIDE. A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas espontaneamente dispersáveis, por exemplo, um pré-concentrado de microemulsão, onde a substância de fármaco ativa é um composto de ligação a receptor canabinóide, em particular um derivado de naftaleno correspondente, que é útil, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de dor crónica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MICROE-MULSÕES DE COMPOSTOS DE LIGAÇÃO A RECEPTOR CANABINÓI-DE". A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuti-5 cas, onde a substância de fármaco ativa é um composto de ligação a receptor canabinóide, em particular um derivado de naftaleno correspondente, que é útil, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de dor crônica, especialmente dor inflamatória, por exemplo, inflamatória crônica, doenças inflama-tórias, por exemplo, doenças das vias aéreas inflamatórias, por exemplo,
ÍO COPD ou asma, rinite, doença inflamatória do intestino, cistite, por exemplo, cistite intersticial, pancreatite, uveíte, hiperalgesia, respostas alérgicas, dor e/ou inflamação e/ou edema conseqüência de trauma, por exemplo, associado com queimaduras, torções, fraturas ou similar, ou subseqüente à intervenção cirúrgica, por exemplo, associada com condições pós-operatórias,
15 dor inflamatória de gênese diversa, por exemplo, dor do osso e da junta, por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide, doenças reumáticas, tenossinovite, gota, dor de câncer, dor miofascial, por exemplo, dano muscular ou fibromi-algia, dor neuropática, por exemplo, neuropática crônica, por exemplo, neu-ropatia diabética, neuralgia pós-herpética ou dor do membro fantasma, dor
20 perioperativa, por exemplo, associada com cirurgia geral ou cirurgia gineco-lógica, dor associada com, por exemplo, angina ou menstruação, distúrbios de pele inflamatórios, por exemplo, psoríase ou eczema, espasmos do trato gastrointestinal ou útero, glaucoma, pressão intra-ocular irregular, doença de Crohn, colite ulcerativa e espasticidade e tremor muscular em, por exemplo,
25 esclerose múltipla.
Derivados de naftaleno de ligação a receptor canabinóide são uma classe de compostos descrita, por exemplo, no WO-2002/42248, os conteúdos de tal publicação são aqui incorporados a título de referência.
Derivados de naftaleno de ligação a receptor canabinóide, tal
30 como aqueles descritos no WO-2002/42248, apresentam dificuldades altamente específicas com relação à administração em geral e a composição galênicas em particular, incluindo em particular problemas de biodisponibili-
PI0609023-0dade e variabilidade de fármaco em inter- e intra-indivíduo, por exemplo, -paciente, dose resposta, necessitando do desenvolvimento de uma forma de dosagem não-convencional.
Foi agora surpreendentemente verificado que composições far-5 macêuticas estáveis de derivados de naftaleno de ligação a receptor canabi-nóide com características de biodisponibilidade particularmente interessantes e variabilidade reduzida em parâmetros de biodisponibilidade inter- e intra-indivíduo, são obteníveis. Essas novas composições podem superar ou substancialmente reduzir as dificuldades encontradas anteriormente. As
composições da invenção podem, por exemplo, permitir a dosagem eficaz com aumento concomitante da biodisponibilidade bem como variabilidade reduzida dos níveis de absorção/biodisponibilidade para e entre sujeitos individuais. Deste modo, as composições da invenção podem assegurar uma terapia eficaz com níveis de dosagem toleráveis de tais derivados de nafta-
leno de ligação a receptor canabinóide e podem permitir padronização e otimização melhores de necessidades de dosagem diária para cada sujeito individual. Através de tais padronização e otimização, efeitos colaterais inde-sejados potenciais podem ser diminuídos, e o custo geral de terapia pode ser reduzido.
Certos termos conforme aqui usado têm os significados que se-
guem:
"Agente ativo" significa a substância de fármaco ativa que é um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide, tal como aqueles descritos no WO-2002/42248. 25 Ser "biodisponível" com referência a uma composição da inven-
ção significa que a composição prove uma concentração máxima do agente ativo nesta composição em um ambiente de uso que é pelo menos 1,5 vez aquela de um controle compreendendo uma quantidade equivalente da fármaco não-disperso.
A menos que o contexto requeira de outro modo, a palavra
"compreendem", ou variações tal como "compreende" ou "compreendendo", será aqui compreendida implicar a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupode inteiros ou etapas declarados, mas não a exclusão de nenhum outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.
"Microemulsão" significa uma dispersão transparente, opales-cente, levemente opaca, substancialmente não-opaca, ou não-opaca, coloi-5 dal, que é formada espontaneamente ou substancialmente espontaneamente quando seus componentes, por exemplo, na forma de uma composição da invenção, por exemplo, na forma de um pré-concentrado de microemulsão, são trazidos em contato com um meio aquoso, por exemplo, água, por exemplo, através de agitação simples com a mão por um curto período de
10 tempo de, por exemplo, 10 segundos, ou em contato com, por exemplo, os sucos gástricos de um indivíduo, por exemplo, um paciente, por exemplo, após administração oral. Uma microemulsão tipicamente compreende como estruturas coloidais gotículas dispersas, ou nanopartículas líquidas, de um diâmetro médio de menos do que cerca de 200 nm (2000 Á), geralmente de
menos do que cerca de 150 nm (1500 Á), tipicamente de menos do que cerca de 100 nm (1000 Á), geralmente de mais do que cerca de 10 nm (100 Á), conforme medido através de técnicas de difração de luz padrão, por exemplo, usando uma máquina de caracterização de partícula Malvem ZETASI-ZER® 3000. Partículas de fármaco sólidas, ou cristalinas ou amorfas, de um
diâmetro médio de mais do que cerca de 200 nm (2000 Á) podem também estar presentes. A proporção das partículas presentes pode ser dependente da temperatura. Uma microemulsão é termodinamicamente estável, por e-xemplo, por pelo menos 15 minutos, ou por até 4 horas, ou por até 24 horas, ou por mais de 24 horas. Uma microemulsão oferece, comparado com uma emulsão grossa, uma facilidade maior de preparação devido à sua formação espontânea, estabilidade termodinâmica, uma aparência transparente e elegante, uma carga de fármaco aumentada, uma penetração melhor através de membranas biológicas, uma biodisponibilidade maior e menos variabili-dade inter- e intra-indivíduo em farmacocinética de fármaco. Características adicionais de uma microemulsão podem ser encontradas na: Patente GB-2.222.770; Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq., Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology,6(3), 317 et seq. (1985); e Muller e outros, Pharm. Ind. 50(3), 370 et seq. (1988).
"Pré-concentrado de microemulsão" significa uma composição que espontaneamente ou substancialmente espontaneamente forma uma 5 microemulsão em um meio aquoso, por exemplo, em água, por exemplo, quando da diluição em uma razão de composição: água (peso/peso) de a partir de 1:1 a 1:300, de preferência de a partir de 1:1 a 1:70, por exemplo, de a partir de 1:5 a 1:70, especialmente de a partir de 1:5 a 1:15, por exemplo, de 1:10, ou nos sucos gástricos de um indivíduo, por exemplo, um paci-
ente, por exemplo, após administração oral.
Ser "pobremente solúvel em água" significa ter uma solubilidade em água a 20°C de menos do que 1%, por exemplo, menos do que 0,1%, por exemplo, menos do que 0,01% (peso/volume), isto é, ser "limitadamente solúvel a muito levemente solúvel" conforme descrito em Remington, The
Science and Practice of Pharmacy, 19a adição, ed. A.R. Gennaro, Mack Pu-blishing Company, US, 1995, vol. 1, página 195.
"Composição farmacêutica espontaneamente dispersável" significa uma composição, de preferência um pré-concentrado de microemulsão, que contém um agente ativo aqui definido e é capaz de espontaneamente ou
substancialmente espontaneamente produzir estruturas coloidais, por exemplo, formando uma microemulsão, quando diluída com um meio aquoso, por exemplo, água, por exemplo, quando da diluição em uma razão de composi-ção:água (peso/peso) de a partir de 1:1 a 1:300, de preferência de a partir de 1:1a 1:70, por exemplo, de a partir de 1:5 a 1:70, especialmente de a partir
de 1:5 a 1:15, por exemplo, de 1:10 ou nos sucos gástricos de um indivíduo, por exemplo, um paciente. As estruturas coloidais podem ser partículas sólidas ou de preferência líquidas incluindo gotículas e nanopartículas.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável compreendendo um
derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide. Esta composição farmacêutica espontaneamente dispersável é aqui também referida como uma "composição da invenção". Uma composição da invenção é de prefe-rência adequada para administração oral. Um agente ativo em uma composição da invenção é pobremente solúvel em água conforme aqui definido.
Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável compreendendo um 5 derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide como um agente ativo e um meio veículo compreendendo um componente lipofílico, um ten-soativo e opcionalmente um componente hidrofílico. Tal composição é de preferência adequada para administração oral.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um 10 pré-concentrado de emulsão compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide. Este pré-concentrado de microemulsao forma de preferência uma microemulsao óleo-em-água (o/a) quando diluído com um meio aquoso, por exemplo, água, ou em sucos gástricos. Tal pré-concentrado de microemulsao é de preferência adequado para administra-15 çãooral.
Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a um pré-concentrado de emulsão compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide como um agente ativo e um meio conservantes compreendendo um componente lipofílico, um tensoativo e opcionalmente
20 um componente hidrofílico. Tal pré-concentrado de microemulsao é de preferência adequado para administração oral. De preferência, as proporções relativas do componente lipofílico, do componente hidrofílico opcional e do tensoativo se encontram dentro da "região de microemulsao" em um gráfico de três fatores padrão (three way plot graph). Esses diagramas de fase po-
25 dem ser gerados de uma maneira convencional conforme descrito, por e-xemplo, na GB-2.222.770 ou no WO-1996/13273.
Em um quinto aspecto, a presente invenção refere-se a uma microemulsao compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide. A microemulsao é de preferência uma microemulsao o/a. Em
30 uma modalidade preferida da presente invenção, tal microemulsao é adequada para administração oral.
Em um sexto aspecto, a presente invenção refere-se a uma mi-croemulsão compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide como um agente ativo, um componente lipofílico, um tensoativo, água e opcionalmente um componente hidrofílico. Em uma modalidade preferida da presente invenção, tal microemulsão é adequada para administra-5 ção oral.
Um agente preferido, que é descrito no WO-2002/42248, inclui um composto da fórmula
(O,
onde
X é -S-, -S(=0), -S(=0)2-, -S(=0)2N(H)-, -P(=0)(OCH3)-, -P(=0)(OH)-, -N(H)-10 , N(CH3)-, -N(H)C(=0)N(H)-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -N(H)C(=0)-, -CH(OH)-, -
CH=N-, -CH=CH-, -CH2N(H)- ou -C(=NH)-;
R1 é arila ou heteroarila;
R2 é hidrogênio, OR4 ou N(R5)R6;
R4 é Ci-C8alquila ou C2.C8alquenila; 15 R5 e R6 são independentemente hidrogênio, CrC8alquila ou C(=0)d-
C8alquila; e
R3 é hidrogênio, ciano, heteroarila, heterocicloalquila, C(=0)R7, OR8 ou N(R9)R10;
R7 é OH, CrC4alcóxi, NH2, N(H)CH2C(=0)OH ou arila;
20 R8 é hidrogênio, Ci-C8alquila, C(=0)Ci-C4alquila ou C(=0)-arila; e
R9 e R10 são independentemente hidrogênio, CrC8alquila ou C2-C4alquenila; contanto que quando X for -C(=0)- e R2 e R3 forem hidrogênio ou R2 for H e R3 for 4-metóxi, R1 não seja nem 1-naftila nem 4-metóxi-1-naftila; onde apropriado, em forma de base livre ou em forma de sal de adição ácido
25 farmaceuticamente aceitável.
Um agente ativo especialmente preferido, que é descrito no WO-2002/42248, é naftaleno-1-il-(4-pentiloxinaftalen-1-il)-metanona, isto é, o composto da fórmulaOCH2CH2CH2CH2CH3 que é aqui referido a seguir como "composto A".
Um agente ativo preferido ou especialmente preferido pode ser preparado conforme descrito no WO-2002/42248. Conforme mencionado nele, o agente ativo pode estar na forma de um hidrato e/ou pode incluir ou-5 tros solventes, por exemplo, solventes que podem ter sido usados para a cristalização de um composto em forma sólida.
De acordo com a presente invenção, um agente ativo pode estar presente em uma composição da invenção em uma quantidade de até cerca de 20%, por exemplo, de a partir de cerca de 0,05% a cerca de 20%, de pre-10 ferência de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 15%, com mais preferência de a partir de cerca de 1,5% a cerca de 15%, por exemplo, de a partir de cerca de 1,5% a cerca de 10% em peso, da composição total da invenção.
Uma vez que o agente ativo é pobremente solúvel em água, ele é de preferência carreado em um meio conservantes, que em uma modali-15 dade da composição da invenção compreende um componente lipofílico e um tensoativo. Em uma outra modalidade, o meio conservantes compreende um componente lipofílico, um componente hidrofílico e um tensoativo.
Uma composição da invenção pode incluir uma variedade de aditivos, incluindo agentes antimicrobianos, antioxidantes, inibidores de en-20 zima, aromatizantes, conservantes, estabilizadores, adoçantes e/ou componentes aditivos adicionais, tal como aqueles descritos em Fiedler, H.P., "Le-xikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und agrenzende Gebiete", Edi-tio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4a edição revisada e ampliada (1996). Esses aditivos podem ser convenientemente dissolvidos no meio veículo.Uma composição da invenção pode incluir um componente lipo-fílico. O agente ativo pode estar contido neste componente do meio veículo.
Um componente lipofMico (quando presente) é de preferência caracterizado por um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) (que é de preferência o valor HLB médio), que é de preferência menor do que 10, por exemplo, 8 ou menos.
Um componente lipofílico compreende uma ou mais substâncias lipofílicas. Substâncias lipofílicas adequadas incluem: 1) Éteres do Ácido monoCg-Ci4-graxo de Glicerila
Esses podem ser obtidos esterificando glicerol com óleo vegetal seguido por destilação molecular. Monoglicerídeos adequados para uso em uma composição da invenção incluem ambos monoglicerídeos simétricos (p-monoglicerídeos) bem como assimétricos (a-monoglicerídeos). Eles também incluem ambos glicerídeos uniformes (onde o constituinte do ácido graxo é composto principalmente de um ácido graxo único) bem como glicerídeos misturados (onde o constituinte de ácido graxo é composto de vários ácidos graxos). O constituinte do ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de a partir de, por exemplo, Ca a d4. Particularmente adequados são monoglicerídeos de ácido caprílico ou láurico que estão comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca registrada Imwitor® 308 ou Imwitor® 312, da, por exemplo, Sa-sol. Por exemplo, Imwitor® 308 compreende pelo menos 80% de monoglicerídeos e exibe os dados característicos adicionais que seguem: glicerol livre máximo 6%, valor de ácido máximo 3, valor de saponificação 245-265, valor de iodo máximo 1, teor de água máximo 1%. Tipicamente ele compreende glicerol livre 1%, monoglicerídeos 90%, diglicerídeos 7%, triglicerídeos 1% (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 798). Um exemplo adicionado é Cap-mul® MCM C8 da Abitec Corporation. 2) Misturas de mono e diglicerídeos de Ácidos Cg-C-m Graxos
Essas incluem ambos mono e diglicerídeos simétricos (p-monoglicerídeos e a,a1-diglicerídeos) bem como assimétricos (oc-monoglicerídeos e oc,p-diglicerídeos) e seus derivados acetilados. Elas tam-bém incluem ambos glicerídeos uniformes (onde o constituinte do ácido gra-xo é composto principalmente de ácido graxo simples) bem como glicerídeos mistos (onde o constituinte do ácido graxo é composto de vários ácidos gra-xos) e quaisquer derivados deles com ácido láctico ou cítrico. O constituinte 5 do ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de a partir de, por exemplo, C8 a C10. Particularmente adequados são mono e diglicerídeos de ácidos caprílico e cá-prico mistos, comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca registrada Imwitor® 742 ou Imwitor® 928, da, por exemplo, Sasol. Por exemplo,
Imwitor® 742 compreende pelo menos 45% de monoglicerídeos e exibe os dados característicos adicionais que seguem: glicerol livre máximo 2%, valor de ácido máximo 2, valor de saponificação 250-280, valor de iodo máximo 1, água máxima 2% (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 798). Outras misturas adequadas compreendem mono/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico
em glicerol, comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca registrada Capmul® MCM a Abitec Corporation. Capmul® MCM exibe os dados característicos que seguem: valor de ácido máximo 2,5, alfa-mono mínimo (como oleato) 80%, glicerol livre máximo 2,5%, valor de iodo máximo 1, distribuição de comprimento de cadeia: ácido capróico (Ce) máximo 3%, ácido
caprílico (C8) mínimo 75%, ácido cáprico (Ci0) mínimo 10%, ácido láurico (Ci2) máximo 1,5%, umidade máxima (através de Karl Fisher) 0,5%. Exemplos adequados de mono/diglicerídeos com derivatização adicional com ácido láctico ou cítrico são aqueles comercializados sob a marca registrada de Imwitor® 375, 377 ou 380 pela Sasol. Ainda, o constituinte do ácido graxo
pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de a partir de, por exemplo, C16 a C-is- Um exemplo adequado é Tegin® O (oleato de glicerila) exibindo os dados característicos que seguem: teor de monoglicerídeo 55-65%, valor de peróxido máximo 10, teor de água máximo 1%, valor de ácido máximo 2, valor de iodo 70-76, valor de
saponificação 158-175, glicerol livre máximo 2%. 3) Éteres do Ácido di-Cfi-Ci»-araxo de Glicerila
Esses incluem diglicerídeos simétricos (oc,a1 -glicerídeos) e assi-métricos (oc,p-diglicerídeos) e seus derivados acetilados. Eles também incluem ambos glicerídeos uniformes (onde o constituinte do ácido graxo é composto principalmente de um ácido graxo simples) bem como glicerídeos mistos (onde o constituinte do ácido graxo é composto de vários ácidos graxos) e quaisquer de seus derivados acetilados. O constituinte do ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de a partir de C6 a C-i8, por exemplo, de a partir de Ce a C16, por exemplo, de a partir de C8 a C10, por exemplo, C8. Particularmente adequados são diglicerídeos caprílicos, comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca registrada Sunfat® GDC-S, por exemplo, da Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-S tem um valor de ácido de cerca de 0,3, um teor de diglicerídeo de cerca de 78,8% e um teor de monoéster de cerca de 8,9%.
4) Triqlicerídeos de Ácido Graxo de Cadeia Média
Esses incluem triglicerídeos de ácidos graxos saturados tendo de a partir de 6 a 12, por exemplo, de a partir de 8 a 10, átomos de carbono. Triglicerídeos de ácido graxo de cadeia média adequados são aqueles comercialmente disponíveis sob a marca registrada Acomed®, Myritol®, Cap-tex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol® 812, Miglyol® 818, Mazol®, Sef-sol® 860 ou Sefsol® 870, Miglyol® 812 sendo preferido. Miglyol® 812 é um óleo de coco fracionado compreendendo triglicerídeos de ácido caprílico-cáprico e tendo uma massa molecular relativa de cerca de 520 Da. Composição do ácido graxo: C6 máximo cerca de 3%, C8 cerca de 50% a 65%, Cio cerca de 30% a 45%, C12 máximo 5%; valor de ácido cerca de 0,1, valor de saponificação cerca de 330 a 345, valor de iodo máximo 1. Miglyol® 812 está disponível da Condea. Neobee® M 5 F é um triglicerídeo de ácido caprílico-cáprico fracionado disponível de óleo de coco; valor de ácido máximo 0,2, valor de saponificação de cerca de 335 a 360, valor de iodo máximo 0,5, teor de água máximo 0,15%, D20 0,930-0,960, nD20 1,448-1,451. Neobee® M 5 F está disponível da Stepan Europe. Um exemplo adicional é Miglyol® 829 contendo ésteres adicionais com ácido succínico.
5) Éteres do Ácido monoCiR-Cia Graxo de Glicerila
Esses podem ser obtidos esterificando glicerol com óleo vegetalseguido por destilação molecular. Monoglicerídeos adequados para uso em uma composição da invenção incluem ambos monoglicerídeos simétricos ((3-monoglicerídeos) bem como assimétricos (a-monoglicerídeos). Eles também incluem ambos glicerídeos uniformes (onde o constituinte de ácido graxo é composto principalmente de um ácido graxo simples) bem como glicerídeos mistos (onde o constituinte do ácido graxo é composto de vários ácidos gra-xos). O constituinte do ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de a partir de, por e-xemplo, C16 a Cie- Exemplos adequados incluem GMOrphic® da Eastman, monoglicerídeo destilado Rylo® MG20 da Danisco Ingredients ou Monomuls® 90-018 da Henkel. Por exemplo, GMOrphic®-80 (gliceril monooleato) exibe os dados característicos que seguem: teor de monoglicerídeo mínimo 94%, teor de C18:1 mínimo 75%, valor de peróxido máximo 2,5, C18:2 + C18:3 máximo 15%, C16:0 + C18:0 + C20:0 máximo 10%, água máxima 2%, valor de ácido máximo 3, valor de iodo 65-75, valor de saponificação 155-165, glicerina livre máxima 1%, valor de hidróxi 300-330. 6) Mono, di e triqlicerídeos Mistos
Esses incluem mono, di e triglicerídeos, que estão comercialmente disponíveis sob a marca registrada Maisine® da Gattefossé. Eles são produtos de transesterificação de óleo de milho e glicerol. Tais produtos são compreendidos predominantemente de mono, di e triglicerídeos de ácidos linoléico e oléico junto com quantidades menores de mono, di e triglicerídeos de ácidos palmitico e estearico (o próprio óleo de milho compreendido de constituintes de cerca de 56% em peso de ácido linoléico, cerca de 30% de ácido oléico, cerca de 10% de ácido palmitico e cerca de 3% de ácido estearico). As características físicas são: glicerol livre máximo 10%, monoglicerídeos cerca de 40%, diglicerídeos cerca de 40%, triglicerídeos cerca de 10%, teor de ácido oléico livre cerca de 1%. Características físicas adicionais são: valor de ácido máximo 2, valor de iodo 85-105, valor de saponificação 150-175, teor de ácido mineral = 0. O teor de ácido graxo para Maisine® é tipicamente: ácido palmitico cerca de 11%, ácido estearico cerca de 2,5%, ácido oléico cerca de 29%, ácido linoléico cerca de 56%, outros cerca de 1,5% (H.Fiedler, loc. cit, volume 2, página 958).
Mono, di e triglicerídeos mistos compreendem de preferência misturas de mono, di e triglicerídeos de ácido C8 a C19 ou Ci2 a C2o graxo, especialmente mono, di e triglicerídeos de ácido d6 a Ci8 graxo. Os componentes do ácido graxo dos mono, dl e triglicerídeos mistos podem compreender ambos resíduos de ácido graxo saturado e insaturado.
De preferência, no entanto, eles são predominantemente compreendidos de resíduos de ácido graxo insaturado; em particular resíduos de ácido graxo Ci8 insaturado. Adequadamente os mono, di e triglicerídeos mistos compreendem pelo menos 60%, de preferência pelo menos 75%, com mais preferência pelo menos 85%, em peso, de mono, di e triglicerídeos de ácido graxo Ci8 insaturado (por exemplo, ácido linoléico, linoléico e oléico). Adequadamente os mono, di e triglicerídeos compreendem menos do que 20%, por exemplo, cerca de 15%, ou cerca de 10%, em peso ou menos, de mono, di e triglicerídeos de ácido graxo saturado (por exemplo, ácidos palmí-tico e esteárico). Mono, di e triglicerídeos mistos são de preferência predominantemente compreendidos de mono e diglicerídeos, por exemplo, mono e diglicerídeos compreendem pelo menos 50%, com mais preferência pelo menos 70%, em peso, com base no componente lipofílico total. Com mais preferência, os mono e diglicerídeos compreendem pelo menos 75%, por exemplo, cerca de 80%, ou cerca de 85%, em peso, do componente lipofílico. De preferência, monoglicerídeos compreendem de a partir de cerca de 25% a cerca de 50% em peso, com base no componente lipofílico total. Com mais preferência de a partir de cerca de 30% a cerca de 40%, por exemplo, de a partir de cerca de 35 a cerca de 40%, em peso, de monoglicerídeos estão presentes. De preferência diglicerídeos compreendem de a partir de cerca de 30% a cerca de 60% em peso, com base no componente lipofílico total. Com mais preferência, de a partir de cerca de 40% a cerca de 55%, por exemplo, de a partir de cerca de 48% a cerca de 50%, em peso, de diglicerídeos estão presentes. Triglicerídeos compreendem adequadamente pelo menos cerca de 5%, mas menos do que cerca de 25%, em peso, com base no componente lipofílico total. Com mais preferência, de a partir de cerca de7,5% a cerca de 15%, por exemplo, de a partir de cerca de 9 a cerca de 12%, em peso, de triglicerídeos estão presentes. Mono, di e tri-gliceríeos mistos podem ser preparados através de mistura de mono, di e triglicerídeos individuais em proporção relativa apropriada. Convenientemente, no entanto, eles compreendem produtos de transesterificação de óleos vegetais, por exemplo, de óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de pêssego ou óleo de palma, de preferência de óleo de milho, óleo de girassol ou óleo de açafrão, com mais preferência, de óleo de milho, com glicerol. Tais produtos de transesterificação podem ser geralmente obtidos conforme descrito na GB-2.257.359 ou no WO-1994/09211. De preferência, um pouco do glicerol é primeiro removido para dar uma "batelada substancialmente livre de glicerol" quando cápsulas de gelatina macia tiverem que ser feitas. Produtos de transesterificação purificados de óleo de milho e glicerol provê-em mono, di e triglicerídeos mistos particularmente adequados daqui em diante referidos como "óleo refinado" e produzidos de acordo com os procedimentos descritos na GB-2.257.359 ou no WO-1994/09211.
7) Monoglicerídeos Acetilados (Cia)
Esses incluem Myvacet® 9-45.
8) Éteres de ácido monoqraxo de propileno qlicol
O constituinte do ácido graxo pode incluir ácidos graxos ambos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de a partir de, por exemplo, Cs a C12. Particularmente adequados são monoésteres de propileno glicol de ácidos caprílico e láurico, comercialmente disponíveis, por e-xemplo, sob a marca registrada Sefsol® 218, Capryol® 90 ou Lauroglycol® 90 da, por exemplo, Nikko Chemicals, Co., Ltd. ou Gattefossé ou como Cap-mul® PG-8 da Abitec Corporation. Por exemplo, Lauroglycol® 90 exibe os dados característicos adicionais que seguem: valor de ácido máximo 8, valor de saponificação 200-220, valor de iodo máximo 5, teor de propileno glicol livre máximo 5%, teor de monoéster mínimo 90%. Sefsol® 218 exibe os dados característicos adicionais que seguem: valor ácido máximo 5, valor de hidróxi 220-280 (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 906).
9) Éteres de Ácido mono e diqraxo de propileno glicolEsses incluem Lauroglycol® FCC e Capryol® PGMC.
10) Diésteres de propileno qlicol
Éteres de ácido digraxo de propileno glicol, tal como dicaprilato de propileno glicol, estão comercialmente disponíveis sob a marca registrada Miglyol® 840 da, por exemplo, Sasol (H. Fiedler, loc. c/f., volume 2, página 1008) ou como Captex® 200 da Abitec Corporation.
11) Monoacetato de Propileno Glicol e Diacetato de Propileno Glicol
Esses são também adequados.
12) Óleos Vegetais Etoxilados Transesterifiçados
Esses incluem óleos vegetais etoxilados transesterificados obte-níveis através da reação de vários óleos vegetais naturais, por exemplo, óleo de milho, óleo de semente, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de açafrão ou óleo de palma, ou suas misturas, com polietileno glicóis, que têm uma massa molecular relativa média de a partir de cerca de 200 Da a cerca de 800 Da, na presença de um catalisador apropriado. Esses procedimentos são descritos na US-3.288.824. Óleo de milho etoxilado transesterif içado é preferido.
Óleos vegetais etoxilados transesterificados estão comercialmente disponíveis sob a marca registrada Labrafil® (H. Fiedler, loc. c/f., volume 2, página 880). Exemplos são Labrafil® M 2125 CS (de óleo de milho; tendo um valor de ácido de menos do que cerca de 2, um valor de saponifi-cação de 155 a 175, um valor de HLB de 3 a 4 e um valor de iodo de 9 a 110) e Labrafil® M 1944 CS (de óleo de semente; tendo um valor de ácido de cerca de 2, um valor de saponificação de 145 a 175 e um valor de iodo de 60 a 90). Labrafil® M 2130 CS (produto de transesterificação de um glicerídeo de C12 a Ci8 e polietileno glicol; tendo um ponto de fusão de cerca de 35°C a 40°C, e valor de ácido de menos do que cerca de 2, um valor de saponificação de 185 a 200 e um valor de iodo de menos do que cerca de 3) pode ser também usado. Preferido é Labrafil® M 2125 CS da, por exemplo, Gattefos-sé.
13) Éteres de Ácido Graxo Sorbitano
Tais ésteres incluem, por exemplo, ésteres do ácido monoCi2-Cis-graxo sorbitano ou ésteres do ácido tri-Ci2-Ci8-graxo sorbitano, comercialmente disponíveis sob a marca registrada Span® da, por exemplo, Uniqe-ma. Especialmente preferido é, por exemplo, Span® 20 (sorbitano monolau-rato) ou Span® 80 (sorbitano monooleato) (Fiedler, loc. cit, volume 2, página 1430; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a edição, editores, A. Wa-de e P.J. Weller, 1994, publicação em conjunto com a American Pharmaceutical Association, Washington, USA e a The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra, página 473).
14) Compostos Esterificados de Ácidos Graxos e Álcoois Primários
Esses incluem compostos esterificados de ácidos graxos tendo 8 a 20 átomos de carbono e álcoois primários tendo 2 a 3 átomos de carbono, por exemplo, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, linoleato de eti-la, oleato de etila, miristato de etila etc, miristato de isopropila e palmitato de isopropila e particularmente linoleato de etila sendo preferido.
15) Triacetato de glicerol ou (1,2,3)-triacetina
Este é obtenível através da esterificação de glicerina com ani-drido acético. Triacetato de glicerol está comercialmente disponível como, por exemplo, Priacetin® 1580 da Unichema International ou Eastman Tria-cetin da Eastman, ou da Courtaulds Chemicals, Ltd. Triacetato de glicerol exibe os dados característicos que seguem: massa molecular relativa 218,03 Da, D20,3 1,159-1,163, nD20 1,430-1,434, teor de água máximo 0,2%, viscosidade (25°C) 17,4 mPas, valor ácido máximo 0,1, valor de saponificação cerca de 766-774, teor de triacetina mínimo 97% (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit, página 534).
16) Citrato de Acetil Trietila
Este é obtenível através da esterificação de ácido cítrico e eta-nol, seguido por acetilação com anidrido acético. Citrato de acetil trietila está comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Citroflex® A-2 da, por exemplo, Morflex Inc.
17) Tributilcitrato ou Citrato de Acetil Tributila
Esse é também adequado.18) Éteres de Ácido Graxo de Poliglicerol
Esses têm, por exemplo, de a partir de 2 a 10, por exemplo, 6, unidades glicerol. O constituinte do ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo, Cs a Ci8. Particularmente adequado é Plurol® Oleique CC497 da Gattefossé, tendo um valor de saponificação de 133-155 e um valor de hi-dróxi de 196-244. Éteres de ácido graxo de poliglicerol adequados adicionais incluem dimonooleato de glicerila (DGMO) e hexaglin-5-O, comercialmente disponíveis, por exemplo, da Nikko Chemicals, Co., Ltd.
19) Éteres de PEG-álcool Graxo
Esses incluem Brij® 30, que é um polioxietileno(4)lauril éter.
20) Álcoois Graxos e Ácidos Graxos
Ácidos/álcoois graxos podem ser obtidos através de hidrólise de várias gorduras ou óleos animais ou vegetais, tal como óleo de oliva, seguido por separação dos ácidos/álcoois líquidos. O constituinte do ácido gra-xo/álcool pode incluir ambos ácidos graxos/álcoois saturados e mono ou di-insaturados tendo um comprimento de cadeia de a partir de, por exemplo, C6 a C2o- Particularmente adequados são, por exemplo, ácido oléico, álcool de oleíla, ácido linoléico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido capróico, tetrade-canol, dodecanol ou decanol. Álcool de oleoíla está comercialmente disponível sob a marca registrada HD-Eutanol® V da, por exemplo, Henkel KGaA. O álcool de oleoíla exibe os dados característicos que seguem: valor de ácido máximo 0,1, valor de hidróxi máximo 210, valor de iodo cerca de 95, valor de saponificação máximo 1, D20 cerca de 0,849, nD20 1,462, massa molecular relativa 268 Da, viscosidade (20°C) cerca de 35 mPas. O ácido oléico exibe os dados característicos que seguem: massa molecular relativa 282,47 Da, D20 0,895, nD20 1,45823, valor de ácido 195-202, valor de iodo 85-95, viscosidade (25°C) 26 mPas (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 1112; Handbo-ok of Pharmaceutical Excipients, loc. cit, página 325).
21) Tocoferol e seus Derivados (por exemplo, seu acetato)
Esses incluem Coviox® T-70, Copherol® 1250, Copherol® F-1300, Covitol® 1360 e Covitol® 1100.22) Óleos Farmaceuticamente Aceitáveis
O componente lipofílico pode ser, por exemplo, um óleo farmaceuticamente aceitável, de preferência com um componente insaturado, tal como um óleo vegetal.
23) Éteres ou Éteres de Alquileno Poliol
Esses incluem C3-5alquileno triol, em particular glicerol, éteres ou ésteres. Éteres ou ésteres de C3.5alquileno triol adequados incluem éteres ou ésteres mistos, isto é, componentes incluindo outros ingredientes de éter ou éster, por exemplo, produtos de transesterificação de ésteres de C3. 5alquileno triol com outros mono, di ou polióis. Éteres ou ésteres de alquileno poliol particularmente adequados são ésteres de C3.5alquileno triol/poli-(C2-4alquileno)glicol graxo, especialmente ésteres de glicerol/polietileno- ou poli-propileno-glicol graxo. Éteres ou ésteres de alquileno poliol especialmente adequados incluem produtos obteníveis através da transesterificação de gli-cerídeos, por exemplo, triglicerídeos, com poli-(C2-4alquileno) glicóis, por e-xemplo, polietileno glicóis, ou, opcionalmente, glicerol. Tais produtos de transesterificação podem ser geralmente obtidos através de alcoólise de gli-cerídeos, por exemplo, triglicerídeos, na presença de um poli-(C2-4alquileno)glicol, por exemplo, um polietileno glicol, ou, opcionalmente, glicerol (para realizar a transesterificação a partir do glicerídeo para o componente de polialquileno glicol/glicerol através de glicólise/glicerólise de polialquile-no). Em geral, tal reação é realizada reagindo os componentes indicados (glicerídeo, polialquileno glicol, opcionalmente glicerol) em temperatura elevada sob uma atmosfera inerte com agitação contínua.
Glicerídeos preferidos são triglicerídeos de ácido graxo, por e-xemplo, triglicerídeos de (ácido C10-22 graxo), incluindo óleos naturais e hi-drogenados, em particular óleos vegetais. Óleos vegetais adequados incluem, por exemplo, óleos de oliva, amêndoa, amendoim, coco, palma, soja e gérmen de trigo e, em particular, óleos naturais ou hidrogenados ricos em resíduos de éster de (ácidoC^-isgraxo). Materiais de polialquileno glicol preferidos são polietileno glicóis, em particular polietileno glicóis tendo uma massa molecular relativa de a partir de cerca de 500 a cerca de 4000 Da,por exemplo, de a partir de cerca de 1000 a cerca de 2000 Da.
Éteres ou ésteres de alquileno poliol adequados incluem misturas de C3-5 alquileno triol ésteres, por exemplo, mono, di e triésteres em quantidades relativas variáveis, e mono e diésteres de poli-(C2-4alquileno)glicol, junto com quantidades menores de C3-5alquileno triol livre e poli-(C2-4alquileno)glicol livre. Conforme acima mencionado, a porção de alquileno triol preferida é glicerila. Porções de polialquileno glicol preferidas incluem polietileno glicol, em particular tendo uma massa molecular relativa de a partir de cerca de 500 a cerca de 4000 Da, e porções de ácido graxo preferidas são, em particular, resíduos de éster de ácido C10-22 graxo, saturado.
Éteres ou ésteres de alquileno poliol particularmente adequados incluem produtos de transesterificação de um óleo vegetal natural ou hidro-genado e um polietileno glicol ou, opcionalmente, glicerol; ou composições compreendendo ésteres do ácido mono, di e tri-Cio-22-graxo de glicerila e ésteres mono e di-Cio-22graxos de polietileno glicol (opcionalmente junto com, por exemplo, quantidades menores de glicerol livre e polietileno glicol livre).
Óleos vegetais, polietileno glicóis (ou porções de polietileno glicol) e porções de ácido graxo preferidos em relação às definições acima são conforme aqui anteriormente descrito.
Éteres ou ésteres de alquileno poliol particularmente adequados para uso na presente invenção incluem aqueles comercialmente disponíveis sob a marca registrada Gelucire® da, por exemplo, Gattefossé, em particular:
a) Gelucire® 33/01, que funde em cerca de 33-37°C e tem um valor de saponificação de cerca de 230-255;
b) Gelucire® 39/01, ponto de fusão cerca de 37,5-41,5°C, valor de saponificação de cerca de 225-245;
c) Gelucire® 43/01, ponto de fusão cerca de 42-46°C, valor de saponificação de cerca de 220-240.
Esses produtos Gelucire® a) a c) têm todos um valor de ácido máximo de 3.As composições da invenção podem incluir misturas de tais éteres ou ésteres de alquileno poliol.
24) Hidrocarbonos
Esses incluem, por exemplo, squalene, disponível da, por exemplo, Nikko Chemicals, Co., Ltd.
25) Éteres de Etileno Glicol
Esses incluem Monthyle® (monoestearato DE etileno glicol) disponível da, por exemplo, Gattefossé.
26) Éteres de Ácido Graxo de Pentaeritritol e Ésteres de Polialauileno Glicol
Esses incluem, por exemplo, pentaeritritol-dioleato, -diestearato, -monolaurato, -monoestearato e -poliglicol éter (Fiedler, loc. c/f., volume 2, páginas 1158-1160, incorporado aqui a título de referência).
Alguns desses componentes lipofílicos, por exemplo, aqueles dos apontamentos 1) a 3), 5), 6), 8), 9), 12), 13) e 19), mostram comportamento tipo tensoativo e podem ser também chamados co-tensoativos.
Um componente lipofílico (quando presente) compreende de preferência em uma composição da invenção uma quantidade de a partir de cerca de 5% a cerca de 85%, por exemplo, de a partir de cerca de 10% a cerca de 85%, de preferência de a partir de cerca de 10% a cerca de 60%, com mais preferência de a partir de cerca de 15% a cerca de 60%, com mais preferência de a partir de cerca de 15% a cerca de 40%, por exemplo, de a partir de cerca de 20% a cerca de 40%, em peso, da composição total da invenção.
Para aquelas modalidades da presente invenção, onde um meio conservantes compreende um componente hidrofílico em adição a um componente lipofílico e um tensoativo, de preferência as proporções relativas do componente lipofílico, do componente hidrofílico e do tensoativo se encontram dentro da "região de microemulsão" em um gráfico de três fatores padrão.
Uma composição da invenção pode, opcionalmente, incluir um componente hidrofílico. Um componente hidrofílico compreende uma ou mais substâncias hidrofílicas. Substâncias hidrofílicas adequadas incluem:1) Éteres de Ácido Cg-Cinqraxo de Gliceril Polietileno Glicol
Esses ésteres de ácido graxo incluem ésteres de ácido mono, di e trigraxo. Os ácidos graxos podem ser saturados ou insaturados, tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo, a partir de C8 a Cio- Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de a partir de 5 a 10, por exemplo, 7, unidades CH2-CH2-0. Um éster de ácido graxo particularmente adequado é polietileno glicol (7) monococoato de glicerila, comercialmente disponível, por e-xemplo, sob a marca registrada Cetiol® HE, por exemplo, da Henkel KGaA. Cetiol® HE tem um D20 de 1,05, um valor ácido de menos do que 5, um valor de saponificação de cerca de 95, um valor de hidróxi de cerca de 180 e um valor de iodo de menos do que cerca de 5 (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 337). Também adequado é Lipestrol® E-810.
2) N-alquilpirrolidonas
Particularmente adequada é N-metil-2-pirrolidona, por exemplo, comercialmente disponível sob a marca registrada Pharmasolve® da, por exemplo, International Specialty Products. N-metil-2-pirrolidona exibe os dados característicos que seguem: massa molecular relativa 99,1 Da, D25 1,027-1,028, pureza mínima 99,85% (área % através de GC; incluindo isô-meros de metila) (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 1004).
3) Álcool Benzilico
Este está comercialmente disponível da, por exemplo, Merck ou pode ser obtido através de destilação de cloreto de benzila com carbonato de potássio ou sódio. O álcool benzilico exibe os dados característicos que seguem: massa molecular relativa 108,14 Da, D20 1,043-1,049, nD20 1,538-1,541 (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 238; Handbook of Pharmaceuti-cal Excipients, loc. cit, página 35).
4) Citrato de Trietila
Ele pode ser obtido esterificando ácido cítrico e etanol e está comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Citroflex® 2. Em grau farmacêutico, ele está disponível sob o nome TEC-PG/N da, por exemplo, Morflex Inc. Particularmente adequado é citrato de trietila, que exibe os dados característicos que seguem: massa molecular relativa 276,3,gravidade específica 1,135-1,139, índice de refração 1,439-1,441, viscosida-de (25°C) 35,2 mPas, ensaio (base anidra) 99,0%-100,5%, água máxima 0,25% (H. Fiedler, loc. c/f., volume 1, página 371; Handbook of Pharmaceuti-cal Excipients, loc. c/f., página 540). 5) Outras Substâncias Hidrofílicas
Outras substâncias hidrofílicas adequados incluem Transcutol® (C2H5-[0-(CH2)2]2-OH), glicofurol (também conhecido como polietileno glicol éter do ácido tetraidrofurfurila), 1,2-propileno glicol, dimetilisosorbida (Arla-solve®), polietileno glicóis, trietileno glicol, acetato de etila e lactato de etila.
Um componente hidrofílico (quando presente) compreende de preferência em uma composição da invenção uma quantidade de a partir de cerca de 5% a cerca de 70%, por exemplo, de a partir de cerca de 5% a cerca de 60%, de preferência de a partir de cerca de 10% a cerca de 60%, com mais preferência de a partir de cerca de 10% a cerca de 50%, com mais preferência de a partir de cerca de 10% a cerca de 40%, por exemplo, de a partir de cerca de 10% a cerca de 30%, em peso da composição total da invenção.
Uma composição da invenção pode compreender um alcanol inferior, tal como etanol, como um co-componente hidrofílico. O uso de eta-nol não é essencial, no entanto, o etanol foi verificado ser de vantagem particular quando uma composição tem que ser fabricada em forma encapsula-da com gelatina mole: as características de armazenamento de tal composição são melhoradas; em particular, o risco de precipitação de agente ativo seguindo procedimentos de encapsulação é reduzido. Deste modo, a estabilidade de vida em prateleira pode ser prolongada empregando etanol ou algum outro tal co-componente como um ingrediente adicional de uma composição da invenção. O etanol (quando presente) compreende de preferência em uma composição da invenção uma quantidade de até cerca de 60%, de preferência uma quantidade de a partir de cerca de 5% a cerca de 30%, com mais preferência de a partir de cerca de 5% a cerca de 20%, em peso, da composição total da invenção. Uma composição da invenção pode incluir de preferência um tensoativo, que pode reduzir a tensão interfacial e então pro-ver estabilidade termodinâmica. Um tensoativo compreende uma ou mais substâncias tensoativas. Uma substância tensoativa pode ser uma mistura complexa contendo subprodutos ou materiais de partida não-reagidos envolvidos na preparação da substância tensoativa, por exemplo, uma substância tensoativa feita através da polietoxilação pode conter por exemplo, um subproduto, por exemplo, polietileno glicol A, ou cada, substância tensoativa (quando presente) é de preferência caracterizada por um valor de HLB (que é de preferência o valor de HLB médio) de a partir de cerca de 8 a cerca de 17, especialmente de a partir de cerca de 10 a cerca de 17. Substâncias tensoativas adequadas incluem:
1) Produtos de Reação de um Óleo de Rícino Natural ou Hidroqenado e Ó-xido de Etileno
O óleo de rícino natural ou hidrogenado pode ser reagido com oxido de etileno em uma razão molar de a partir de cerca de 1:35 a cerca de 1:60, com remoção opcional do componente polietileno glicol da mistura de reação. Várias tais substâncias tensoativas estão comercialmente disponíveis. Substâncias tensoativas particularmente adequadas incluem óleos de rícino hidrogenados com polietileno glicol disponíveis sob a marca registrada Cremophor®, por exemplo, Cremophor® RH 40, que tem um valor de saponi-ficação de cerca de 50 a 60, um valor de ácido de menos do que cerca de 1 e um teor de água (Fischer) de menos do que cerca de 2%, um valor de no60 de cerca de 1,453-1,457 e um valor de HLB de cerca de 14 a 16 e Cremophor® RH 60, que tem um valor de saponificação de cerca de 40 a 50, um valor ácido de menos do que cerca de 1, um valor de iodo de menos do que cerca de 1, um teor de água (Fischer) de cerca de 4,5% a 5,5%, um valor de nD60 de cerca de 1,453-1,457 e um valor de HLB de cerca de 15 a 17. Especialmente preferido é Cremophor® RH 40. Outras substâncias tensoativas úteis desta classe estão disponíveis sob as marcas registradas Nikkol®, por exemplo, Nikkol® HCO-40 ou Nikkol® HCO-60, Mapeg®, por exemplo, Ma-peg® CO-40h, Incrocas®, por exemplo, Incocras® 40, Tagat®, por exemplo, Tagat® RH 40 (ésteres do ácido polioxietileno-glicerol-graxo) ou Simulsol® OL-50 (óleo de rícino PEG-40, que tem um valor de saponificação de cercade 55 a 65, um valor de ácido máximo de 2, um valor de iodo de 25 a 35, um teor de água máximo de 8% e um valor de HLB de cerca de 13; disponível da Seppic). Outras substâncias tensoativas adequadas desta classe incluem polietilenoglicol-óleo de rícino, tal como Cremophor® EL, que tem uma massa molecular relativa (através de osmometria de vapor) de cerca de 1630 Da, um valor de saponificação de cerca de 65 a 70, um valor de ácido de cerca de 2, um valor de iodo de cerca de 28 a 32 e um valor de nD25 de cerca de 1,471. Essas substâncias tensoativas são descritas mais em H. Fiedler, loc. cit.
2) Éteres de Ácido Graxo-polioxietileno-sorbitano
Esses incluem mono e trilauril, -palmitil, -estearil e -oleil ésteres do tipo comercialmente disponível sob a marca registrada Tween® (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, páginas 1615 ff) da Uniquema, por exemplo: Tween® 20 [polioxietileno(20)sorbitanomonolaurato], Tween® 21 [polioxietileno(4)sorbitanomonolaurato], Tween® 40 [polioxietileno(20)sorbitanomonopalmitato], Tween® 60 [polioxietileno(20)sorbitanomonoestearato], Tween® 65 [polioxietileno(20)sorbitanomonotriestearato], Tween® 80 [polioxietileno(20)sorbitanomonooleato], Tween® 81 [polioxietileno(5)sorbitanomonooleato] e Tween® 85 [polioxietileno(20)sorbitanotrioleato].
Preferidos nesta classe são Tween® 20 e Tween® 80.
3) Éteres de Ácido Graxo-polioxietileno
Esses incluem ésteres do ácido polioxietileno-esteárico do tipo comercialmente disponível sob a marca registrada Myrj® da Uniquema (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 1042), especialmente Myrj® 52 tendo um D25 de cerca de 1,1, um ponto de fusão de cerca de 40°C a 44°C, um valor de HLB de cerca de 16,9, um valor ácido de cerca de 0 a 1 e um valor de saponificação de cerca de 25 a 35.
4) Co-Polímeros e Co-polímeros em Bloco de Polioxietileno-polioxipropileno ou Poloxâmeros
Esses incluem o tipo comercialmente disponível sob as marcasregistradas Pluronic® e Emkalyx® (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 1203). Especialmente preferido nesta classe é Pluronic® F68 (poloxâmero 188) da BASF, tendo um ponto de fusão de cerca de 52°C e uma massa molecular relativa de cerca de 6800 a 8975 Da. Também preferido é Synpero-nic® PE L44 (poloxâmero 124) da Uniqema.
5) Monoésteres de Polioxietileno de Ácidos C-m a Ci? Hidroxiqraxos Saturados
Esses incluem ésteres de, por exemplo, ácidos Ci8 hidroxigraxos saturados, por exemplo, ésteres de PEG de ácido 12-hidroxiesteárico, onde o componente PEG tem uma massa molecular relativa de, por exemplo, cerca de 600 a cerca de 900 Da, por exemplo, de cerca de 660 Da, por exemplo, Solutol® HS 25 da BASF compreendendo cerca de 70% em peso de 12-hidroxiestearato polietoxilado e cerca de 30% em peso do componente polie-tileno glicol não-esterificado [folheto BASF technical MEF 151E (1986)]. Solutol® HS 15 tem um valor de hidrogenação de 90 a 110, um valor de saponi-ficação de 53 a 63, um número de ácido máximo de 1 e um teor de água máximo de 0,5% em peso.
6) Polioxietileno e Polioxipropileno Alquil Éteres
Esses incluem polietileno glicol éteres de C12 a Ci8 álcoois, por exemplo, polioxil 2-, 10- ou 20-cetil éter, polioxil 23-lauril éter, polioxil 20-oleil éter ou polioxil 2-, 10-, 20- ou 100-estearil éter, comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Brij® da Uniqema. Especialmente preferidos são, por exemplo, Brij® 35 (polioxil 23-lauril éter) e Brij® 98 (polioxil 20-oleil éter) (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit, página 367). Similarmente adequados são, por exemplo, polioxietileno-polioxipropileno-alquil éteres, por exemplo, polioxietileno-polioxipropileno éteres de C12 a C18 álcoois, por exemplo, polioxietileno 20-polioxipropileno 4-cetil éter comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Nikkol® PBC 34 da Nikko Chemicals, Co., Ltd. (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 1239). Éteres de álcool graxo de polioxipropileno, por exemplo, Acconon® E, são também adequados.7) Alquil Sulfatos, Sulfonatos e Aril Sulfonatos de Sódio
Esses incluem lauril sulfato de sódio (dodecil sulfato de sódio) comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Texapon® K12 da Henkel KGaA.
8) Éteres do Ácido Tocoferil Polietileno Glicol Succínico (TPGS) Solúveis em Água
Esses incluem aqueles com um número de polimerização de cerca de 1000, por exemplo, disponíveis da Eastman Fine Chemicals.
9) Éteres do Ácido Graxo de Poliqlicerol
Esses incluem, por exemplo, aqueles com de a partir de cerca de 10 a cerca de 20, por exemplo, com cerca de 10, unidades glicerol. O constituinte do ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo por exemplo, um comprimento de cadeia de a partir de C8 a Cia- Particularmente adequados são, por exemplo, decagliceril monolaura-to (decaglin 1-L), -miristato (decaglin 1-M) ou -oleato (decaglin 1-0), comercialmente disponíveis, por exemplo, Nikko Chemicals Co., Ltd. (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, páginas 1228).
10) Éteres ou Esteres de Alquileno Poliol
Esses incluem C3-5alquileno triol, em particular glicerol, éteres ou ésteres. C3-5alquileno triol éteres ou ésteres adequados incluem éteres ou ésteres mistos, isto é, componentes incluindo outros ingredientes de éter ou éster, por exemplo, produtos de transesterificação de C3-5 alquileno triol ésteres com outros mono, di ou polióis. Alquileno poliol éteres ou ésteres particularmente adequados são ésteres do ácido graxo de C3-5alquileno triol/poli-(C2-4alquileno)glicol mistos, especialmente ésteres do ácido graxo de glice-rol/polietileno- ou polipropileno-glicol. Alquileno poliol éteres ou ésteres especialmente adequados incluem produtos obteníveis através da transesterificação de glicerídeos, por exemplo, triglicerídeos, com poli(C2-4alquileno)glicóis, por exemplo, polietileno glicóis, ou, opcionalmente, glicerol. Tais produtos de transesterificação podem ser geralmente obtidos através de alcoólise de glicerídeos, por exemplo, triglicerídeos, na presença de um poli-(C2-4alquileno)glicol, por exemplo, um polietileno glicol, ou, opcio-nalmente, glicerol (para realizar a transesterificação a partir do glicerídeo para o componente de polialquileno glicol/glicerol através de glicóli-se/glicerólise de polialquileno). Em geral, tal reação é realizada reagindo os componentes indicados (glicerídeo, polialquileno glicol, opcionalmente glicerol) em temperatura elevada sob uma atmosfera inerte com agitação contínua.
Os glicerídeos preferidos são triglicerídeos de ácido graxo, por exemplo, (triglicerídeos do ácido C10-22 graxo), incluindo óleos naturais e ó-leos hidrogenados, em particular óleos vegetais. Óleos vegetais adequados incluem por exemplo, óleos de oliva, amêndoa, amendoim, coco, palma, soja e gérmen de trigo, e, em particular, óleos naturais ou hidrogenados ricos em resíduos de éster (de ácido C12-18 graxo). Materiais de polialquileno glicol preferidos são polietileno glicóis, em particular polietileno glicóis tendo uma massa molecular relativa de a partir de cerca de 500 a cerca de 4000 Da, por exemplo, de a partir de cerca de 1000 a cerca de 2000 Da.
Alquileno poliol éteres ou ésteres adequados incluem misturas de C3-5 alquileno triol ésteres, por exemplo, mono, di e triésteres em quantidades relativas variáveis, e poli- (C2-4alquileno)glicol mono e diésteres, junto com quantidades menores de C3-5 alquileno triol livre e poli-(C2-4 alquile-no)glicol livre. Conforme acima mencionado, a porção alquileno triol preferida é glicerila. As porções polialquileno glicol preferidas incluem polietileno glicol, em particular tendo uma massa molecular relativa de a partir de cerca de 500 a cerca de 4000 Da, e porções de ácido graxo preferidas são em particular, resíduos de éster de ácido C10-22 graxo, saturado.
Alquileno poliol éteres ou ésteres particularmente adequados incluem produtos de transesterificação de um óleo vegetal natural ou hidro-genado e um polietileno glicol ou, opcionalmente, glicerol; ou composições compreendendo ésteres do ácido mono, di ou tri-Cio-22graxo de glicerila e ésteres do ácido mono e di-Cio-22graxo de polietileno glicol (opcionalmente junto com, por exemplo, quantidades menores de, glicerol livre e polietileno glicol livre).
Os óleos vegetais, polietileno glicóis (ou porções de polietilenoglicol) e porções de ácido graxo preferidos em relação às definições acima são conforme aqui anteriormente mencionado.
Alquileno poliol éteres ou ésteres particularmente adequados para uso na presente invenção incluem aqueles comercialmente disponíveis sob a marca registrada Gelucire® da, por exemplo, Gattefossé. Os produtos Gelucire® são materiais inertes, semi-sólidos, cerosos, com caráter anfifílico, que podem ser identificados, por exemplo, através de seus pontos de fusão e seus valores de HLB. Principalmente, os produtos Gelucire® são glicerí-deos e ésteres de ácido graxo poliglicosilado saturado obteníveis através de poliglicólise de óleos vegetais naturais ou hidrogenados com polietileno gli-cóis. Os produtos Gelucire® são misturas de mono, di e triglicerídeos e ésteres de ácido mono e digraxo de polietileno glicóis. Preferidos são Gelucire® 50/13 e, em particular, Gelucire® 44/14. Gelucire® 50/13 tem um ponto de fusão de cerca de 46-51 °C, um valor de saponificação de cerca de 67-81 e um valor de ácido máximo de 2. Gelucire® 44/14 tem um ponto de fusão de cerca de 42,5-47,5°C e um valor de HLB de 14 e exibe os dados característicos adicionais que seguem: valor de saponificação de cerca de 79-93, valor de ácido máximo 2, valor de iodo máximo 2, valor de hidróxi 36-56, valor de peróxido máximo 6, impurezas alcalinas máximas 80, teor de água máximo 0,5% em peso, teor de glicerol livre máximo 3% em peso. Gelucire® 44/14 pode ser obtido reagindo óleos de palmiste hidrogenado e/ou de palma hi-drogenado com polietileno glicol 1500. Gelucire® 44/14 compreende aproximadamente 20% em peso de mono, di e triglicerídeos e aproximadamente 72% em peso de ésteres de ácido mono e digraxo de polietileno glicol 1500, bem como aproximadamente 8% em peso de polietileno glicol livre 1500. A distribuição de ácidos graxos para Gelucire® 44/14 é como segue: 4-10 C8, 3-9 Cio, 40-50 C12, 14-24 Ci4, 4-14 Ci6, 5-15 Ci8 (informação do fabricante: H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 676).
Alquileno poliol éteres ou ésteres tendo um valor de iodo máximo de 2 são geralmente preferidos.
Uma composição da invenção pode incluir misturas de tais alquileno poliol éteres ou ésteres.11) Éteres do Ácido Graxo de Polietileno Glicol-qlicerila
Os ésteres de ácido graxo incluem ésteres do ácido mono, di e/ou trigraxo. O constituinte do ácido graxo pode incluir ambos ácidos graxos saturados e insaturados tendo um comprimento de cadeia de, por exemplo, a partir de C12 a Ci8- O polietileno glicol pode ter, por exemplo, de a partir de 10 a 40, por exemplo, 15 ou 30, unidades CH2-CH2. Particularmente adequado é polietileno glicol(15)-gliceril monoestearato, comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada TGMS®-15 da Nikko Chemicals Co., Ltd. Outros ésteres adequados incluem polietileno glicol(30)gliceril mo-nooleato, comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Tagat® O (H. Fiedler, loc. cit., volume 2, páginas 1502-1503), polietileno gli-col(20)-monooleato de glicerila (Tagat® 02), polietileno glicol(30)gliceril mo-nolaurato (Tagat® L) e polietileno glicol(20)gliceril monolaurato (Tagat® L2), todos da Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., volume 2, páginas 1502-1503). Também adequado é Tagat® TO.
12) Esteróis e Derivados dos Mesmos
Esses incluem colesteróis e derivados dos mesmos, em particular poliesteróis, por exemplo, silosterol, campesterol ou stigmasterol, e adu-tos de oxido de etiíeno dos mesmos, por exemplo, esteróis de soja e derivados, por exemplo, esteróis de polietileno glicol, por exemplo, fito- ou soja-esteróis de polietileno glicol. Os polietileno glicóis podem ter, por exemplo, de a partir de 10 a 40, por exemplo, 25 ou 30, unidades CH2-CH2. Particularmente adequado é polietileno glicol(30)fitosterol, comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Nikkol® BPS-30 da Nikko Chemicals, Co., Ltd. Também adequado é polietileno glicol(25)soja esterol, comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada General® 122 E 25 da Henkel (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 680).
13) Glicerídeos de Ácido Caprílico-cáprico Polioxietilado Transesterifiçado
Esses incluem por exemplo, o produto comercialmente disponível sob a marca registrada Labrasol® da Gattefossé. Labrasol® tem um valor de ácido máximo de 1, um valor de saponificação de 90-110 e um valor de iodo máximo de 1 (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, página 880).14) Éteres de Ácido Graxo de Açúcar
Esses incluem aqueles de ácidos Ci2-Ci8 graxos, por exemplo, monolaurato de sacarose, por exemplo, Ryoto® L-1695, comercialmente disponível da Mitsubishi-Kasei Food Corp.
15) Éteres de PEG Esterol
Esses incluem por exemplo, aqueles tendo de a partir de 5 a 35, por exemplo, de a partir de 20 a 30, unidades CH2-CH20, por exemplo, Solu-lan® C24, comercialmente disponíveis da Amerchol.
16) Succinatos de Dioctila
Esses incluem por exemplo, dioctil sulfossuccinato de sódio, comercialmente disponível, por exemplo, sob a marca registrada Aerosol® OT da American Cyanamid Co. (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 118) e di-(2-etilexil)succinato (H. Fiedler, loc. cit, volume 1, página 487).
17) Fosfolipídeos
Esses incluem em particular, lecitinas (H. Fiedler, loc. cit, volume 2, páginas 910, 1184). Adequados são em particular, lecitinas de soja.
18) Sais de Ácidos Graxos, Sulfatos e Sulfonatos de Ácido Graxo
Esses incluem por exemplo, aqueles dos ácidos C6-Ci8 graxos , sulfatos de ácido graxo e sulfonatos de ácido graxo, comercialmente disponíveis, por exemplo, da Fluka.
19) Sais de Aminoácidos Acuados
Esses incluem aqueles de aminoácidos C6-C18 acuados, por e-xemplo, lauroil sarcosinato de sódio, comercialmente disponível, por exemplo, da Fluka.
20) Sais de Alquil Amônio de Cadeias Média e Longa
Esses incluem por exemplo, sais de C6-Ci8 alquil amônio, por exemplo, brometo de cetil trimetil amônio, comercialmente disponíveis da, por exemplo, E. Merck AG.
Um tensoativo (quando presente) compreende de preferência em uma composição da invenção uma quantidade de a partir de cerca de 5% a cerca de 90%, por exemplo, de a partir de cerca de 15% a cerca de 85%, de preferência de a partir de cerca de 20% a cerca de 60%, com maispreferência de a partir de cerca de 35% a cerca de 55% em peso da composição total da invenção.
Uma composição da invenção pode opcionalmente, incluir um antioxidante como um aditivo. Um antioxidante compreende uma ou mais substâncias antioxidantes. Substâncias antioxidantes adequadas incluem palmitato de ascorbila, butil hidróxi anisol (BHA), butil hidróxi tolueno (BHT) e tocoferóis. Preferido é a-tocoferol (vitamina E).
Uma composição da invenção pode opcionalmente, incluir como um aditivo adicional um ou mais agentes antimicrobianos, inibidores de enzima, aromatizantes, conservantes, estabilizadores, adoçantes e/ou componentes aditivos adicionais.
Um aditivo (um antioxidante e/ou um aditivo adicional) (quando presente) de preferência compreende em uma composição da invenção uma quantidade de a partir de cerca de 0,05% a cerca de 10%, por exemplo, de a partir de cerca de 0,05% a cerca de 5%, em peso, da composição total da invenção. Um agente antimicrobiano, um antioxidante, um inibidor de enzima, um conservante ou um estabilizador (quando presente) tipicamente compreende em uma composição da invenção uma quantidade de a partir de cerca de 0,05% a cerca de 1% em peso da composição total da invenção. Um aromatizante ou um adoçante (quando presente) tipicamente compreende em uma composição da invenção uma quantidade de até cerca de 5%, por exemplo, até cerca de 2,5%, em peso, da composição total da invenção.
Uma composição da invenção pode opcionalmente, incluir um componente, que solidifica um pré-concentrado de microemulsão líquido, como um componente aditivo adicional, por exemplo, um polietileno glicol sólido ou um produto Gelucire®, de preferência Gelucire® 44/14 ou Gelucire® 50/13 descrito aqui anteriormente.
Em um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide como um agente ativo e um meio veículo, processo que compreende trazer o agente ativo, se presente um antioxidante e/ou um adi-tivo adicional, e o meio conservantes compreendendo o componente lipofíli-co, um tensoativo e opcionalmente um componente hidrofílico em mistura íntima.
O meio conservantes pode ser preparado separadamente antes do trazer o agente ativo em mistura íntima com o meio conservantes. Alternativamente, os dois ou mais componentes do meio conservantes podem ser misturados juntos com o agente ativo.
Em um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma microemulsão compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide como um agente ativo e um meio conservantes, processo que compreende:
(i) trazer o agente ativo, se presente um antioxidante e/ou um aditivo adicionado, e o meio conservantes compreendendo um componente lipofí-lico, um tensoativo e opcionalmente um componente hidrofílico em mistura íntima para formarem uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável, e
(ii) diluição da composição farmacêutica espontaneamente dispersável em um meio aquoso, por exemplo, água, para formar a microemulsão.
As proporções relativas do agente ativo, do componente lipofíli-co, do tensoativo e do componente hidrofílico (quando presente) de preferência se encontram na "região de microemulsão" em um gráfico de três fatores padrão. As composições da invenção, por exemplo, aquelas descritas nos exemplos a seguir (composições que são preferidas), podem mostrar boas características de estabilidade conforme indicado pelos testes de estabilidade padrão, por exemplo, tendo uma estabilidade de vida de prateleira de até um, dois ou três anos, ou até mais. As composições da invenção podem, então, ser de alta estabilidade e capazes, em adição a um meio aquoso, por exemplo, água, de prover microemulsões, por exemplo, tendo um tamanho de partícula médio de <200 nm, por exemplo, <150 nm, por exemplo, 100 nm.
Quando a composição da invenção é um pré-concentrado de microemulsão, ela pode ser combinada com água ou um meio de solventeaquoso para se obter uma microemulsão. A microemulsão pode ser administrada enteralmente, por exemplo, oralmente.
Quando a composição da invenção é um pré-concentrado de emulsão, uma dosagem unitária do pré-concentrado de emulsão é de preferência usada para encher revestimentos de cápsulas oralmente administrá-veis. Os revestimentos cápsulas podem ser revestimentos de cápsula moles ou duros, por exemplo, feitos de gelatina. Cada dosagem unitária vai conter adequadamente de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, por exemplo, 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15, mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg, de preferência de a partir de 1 a 100 mg, por exemplo, de a partir dentre 10 e 100 mg, de preferência de a partir de 2 a 75 mg, por exemplo, de a partir de 10 a 75 mg; por exemplo, 15, 20, 25, 50 ou 75 mg, com mais preferência de a partir de 5 a 50 mg, por exemplo, 5 mg, 30 mg ou 50 mg, de preferência 5 mg ou 30 mg, de agente ativo. Tais formas de dosagem unitárias são adequadas para administração, por exemplo, 1 a 5 vezes por dia dependendo do propósito particular de terapia, da fase de terapia e similar. Se desejado, as composições da invenção podem estar na forma de solução para beber e podem incluir água ou qualquer outro sistema aquoso, por e-xemplo, suco de fruta, leite, e similar, para prover, por exemplo, sistemas coloidais, adequados para beber, por exemplo, com uma diluição de a partir de cerca de 1:10 a cerca de 1:100.
As composições da invenção exibem propriedades especialmente vantajosas quando administradas oralmente; por exemplo, em termos de consistência e alto nível de biodisponibilidade obtido em testes de biodispo-nibilidade padrão.
Parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, absorção de substância de fármaco, medidos, por exemplo, como níveis de sangue, também podem se tornar surpreendentemente mais previsíveis, e problemas em administração com absorção errática podem ser eliminados ou reduzidos. Ainda, as composições da invenção são eficazes com biotensoativos ou materiais tensores, por exemplo, sais de bile, estando presentes no trato gastrointestinal. Isto é, as composições da invenção são complemente dispersáveisem sistemas aquosos compreendendo tais tensores naturais e então capazes de prover sistemas de emulsão ou microemulsão e/ou sistemas em partícula in situ que são estáveis. A função das composições da invenção quando da administração oral permanece substancialmente independente de e/ou sem distúrbio pela presença ou ausência relativa de sais de bile em qualquer momento particular ou para qualquer dado indivíduo. As composições da invenção podem também reduzir a variabilidade em inter- e intra-indivíduos, por exemplo, paciente, dose resposta.
A utilidade das composições da invenção pode ser observada em testes clínicos padrão em, por exemplo, indicações conhecidas de um agente ativo em dosagens dando níveis no sangue de agente ativo terapeu-ticamente eficazes. Nenhuma biodisponibilidade aumentada das composições da invenção pode ser observada em testes de animal e em testes clínicos padrão.
A dose do agente ativo nas composições da invenção é da mesma ordem que, ou até metade, daquela usada em composições conhecidas contendo o agente ativo. As composições da invenção mostram atividade em concentrações de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 80 mg/dia de agente ativo, de preferência de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg/dia, por exemplo, com mais preferência de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 40 mg/dia de agente ativo no tratamento ou prevenção de estados de doença de dor crônica.
As composições da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de vários estados de doença de dor crônica. Para essas indicações, a dosagem apropriada irá, com certeza, variar dependendo da, por exemplo, composição particular da invenção empregada, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condição sendo tratada.
Uma dose típica para o agente ativo é de a partir de 0,1 a 50 mg/dia para o tratamento de dor neuropática crônica.
Deste modo, em um nono aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um indivíduo, por exemplo, um paciente,sofrendo de um distúrbio tratável com um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide compreendendo administração de uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de uma composição da invenção a tal indivíduo com necessidade de tal tratamento. 5 A invenção é ilustrada, mas não limitada, pelos Exemplos que
seguem. Exemplos
Nas composições (pré-concentrados de microemulsão) dos E-xemplos 1 a 18 o agente farmaceuticamente ativo é naftalen-1 -il-(4-10 pentiloxinaftalen-1-il)-metanona, isto é, composto A. Os valores % são % em peso da composição total
Exemplo 1<table>table see original document page 35</column></row><table>Ingrediente da Composição <table>table see original document page 36</column></row><table>Ingrediente da Composição <table>table see original document page 37</column></row><table>Exemplo 13<table>table see original document page 38</column></row><table>Exemplo 17<table>table see original document page 39</column></row><table>As composições (pré-concentrados de microemulsão) dos E-
xemplos 1 a 18 são preparadas misturando os componentes do conservantes (componentes de conservantes sólidos são derretidos antes de usá-los) e dissolvendo o agente ativo na mistura de conservantes com agitação.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica espontaneamente dispersável compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinói-de.
2. Composição farmacêutica espontaneamente dispersável compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide e um meio conservantes compreendendo um componente lipofílico, um tensoativo e opcionalmente um componente hidrofílico.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, onde o derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide é naftalen-1-il-(4-pentiloxinaftalen-1-il)-metanona.
4. Composição farmacêutica compreendendo naftalen-1-il-(4-pentiloxinaftalen-lHl)-metanona como agente ativo e um meio conservantes compreendendo um componente lipofílico, um tensoativo e opcionalmente um componente hidrofílico, a dita composição estando na forma que é adequada para administração oral.
5. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou reivindicação 4, em que o componente lipofílico compreende um ácido graxo esterificado com um álcool primário, um triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média ou um óleo de milho transesterificado com glicerol refinado.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4 e 5, em que o componente hidrofílico compreende polietileno glicol, transcutol (dietileno glicol monometil éter) ou citrato de trietila.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4, 5 e 6, em que o tensoativo compreende um óleo de ricino hidrogenado com polietileno glicol ou um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano.
8. Composição farmacêutica espontaneamente dispersável compreendendo cerca de 0,05 a cerca de 20% em peso de naftalen-1-il-(4-pentiloxinaftalen-1-il)-metanona, cerca de 5 a cerca de 85% em peso de um componente lipofílico, cerca de 5 a cerca de 90% em peso de um tensoativo e opcionalmente cerca de 5 a cerca de 60% em peso de um componente hidrofílico, todos os pesos baseados na composição total.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 na forma de um pré-concentrado de microemulsão.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 na forma de uma microemulsão.
11. Composição de acordo com qualquer reivindicação anteriorem forma de dosagem unitária.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11 em forma encapsulada em gelatina mole ou dura.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-10 ções anteriores, a qual compreende um antioxidante e/ou um aditivo adicional.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, a qual compreende um antioxidante.
15. Método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um dis-15 túrbio tratável com um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabi-nóide compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer reivindicação anterior a tal indivíduo com necessidade de tal tratamento.
16. Processo para a preparação de uma composição farmacêu-20 tica espontaneamente dispersável compreendendo um derivado de naftalenode ligação a receptor canabinóide como um agente ativo e um meio conser-vantes, processo que compreende trazer o agente ativo, se presente um antioxidante e/ou um aditivo adicional, e o meio conservantes compreendendo um componente lipofílico, um tensoativo e opcionalmente um componente 25 hidrofílico em mistura íntima.
17. Processo para a preparação de uma microemulsão compreendendo um derivado de naftaleno de ligação a receptor canabinóide como um agente ativo e um meio conservantes, processo que compreende:(i) trazer o ingrediente ativo, se presente um antioxidante e/ou aditivo adicio-30 nal, e o meio conservantes compreendendo um componente lipofílico, um tensoativo e opcionalmente um componente hidrofílico em mistura íntima para formarem uma composição farmacêutica espontaneamente dispersável(ii) diluição da composição farmacêutica espontaneamente dispersável em um meio aquoso para formar a microemulsão.
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