PRECONCENTRADO EN MICROEMULSION COMPRENDIEN DO UN INHIBIDOR DE RENIÑA
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administración oral, las cuales comprenden un derivado de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico como el ingrediente activo, por ejemplo, aquéllas dadas a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,559, 1 1 1 , cuyo contenido total se incorpora a la presente como referencia. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones galénicas en la forma de un preconcentrado en microemulsión, el cual comprende el ¡ngrediente activo y cuando menos un excipiente mejorador de absorción, cuyos preconcentrados proporcionan microemulsiones de agua en aceite (w/o) espontáneamente dispersables, las cuales, después de una dilución adicional en un medio acuoso, por ejemplo en los fluidos gástricos, se . convierten en microemulsiones de aceite en agua (o/w). La presente invención también se refiere a los procesos para su preparación, y a su uso como medicamentos. Los derivados de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico son una clase de potentes inhibidores de renina que presentan dificultades altamente específicas en relación con la administración en general, y con la formulación galénica en particular, incluyendo problemas de biodisponibilidad del fármaco y variabilidad en la respuesta a la dosis inter- e intra-sujetos, necesitando de esta manera el desarrollo de una forma de dosificación no convencional. Existen muchas ventajas para el uso de una microemulsíón sobre una emulsión convencional (o macroemulsión) para el suministro oral de fármacos. Las microemulsiones se forman de una manera espontánea, sin la necesidad de una alta entrada de energía, y, por consiguiente, son fáciles de preparar y escalar para aplicaciones comerciales; tienen estabilidad termodinámica debido a su pequeño tamaño de partículas, y por consiguiente, tienen una larga vida de anaquel; tienen una apariencia isotrópicamente transparente, de tal manera que se pueden monitorear mediante elementos espectroscópicos; tienen una viscosidad relativamente baja y, por consiguiente, son fáciles de transportar y mezclar; tienen una gran área interfacial que acelera las reacciones superficiales; tienen una baja tensión interfacial, lo cual perm ite tener su potencia penetrante alta y flexible, y finalmente, ofrecen la posibilidad de una mejor solubilización del fármaco y protección contra la hidrólisis enzimática. En adición, las microemulsiones pueden sufrir inversión de fases después de la adición de un exceso de la fase dispersada o en respuesta a un cambio de temperatura, y ésta es una propiedad de estos sistemas que puede afectar a la liberación del fármaco desde las microemulsiones tanto in vitro como in vivo. Por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,633,226, con una microemulsión de ag ua en aceite que contenga, por ejemplo, un fármaco soluble en agua en la fase hidrofílica interna, después de su administración directamente al cuerpo de un animal, incluyendo un ser humano, los fluidos corporales mismos son suficientes para convertir la microemulsión de agua en aceite en una microemulsión de aceite en agua, liberando de esta manera más lentamente el fármaco in situ. Esto es particularmente conveniente sobre la conversión previa con agua, porque, debido a que se emplean los fluidos corporales, el volumen total de líquido administrado es más pequeño. Este método es particularmente útil en la administración de fármacos tales como péptidos, proteínas, u otras moléculas con enlaces que sean fácilmente atacados por las enzimas, en donde el aceite protege al fármaco hasta que se libera lentamente a medida que los fluidos corporales convierten la emulsión. El uso de microemulsiones a base de lípidos para mejorar la biodisponibilidad de diferentes fármacos, incluyendo péptidos, ya se ha descrito, por ejemplo, en la Patente Británica Número GB 2,222,770 y en la Solicitud de Patente Internacional del TCP Número WO 94/08605. Por consiguiente, la Patente Británica Número 2,222,770 da a conocer microemulsiones y preconcentrados en microemulsión correspondientes, para utilizarse con los péptidos de ciclosporina altamente hidrofóbicos. De conformidad con lo anterior, un preconcentrado adecuado comprende 1 ,2-propilenglicol como el componente hidrofílico, un triglicérido de ácido caprílico-cáprico como el componente lipofílico, y una mezcla de un aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenglicolado y mono-oleato de glicerina (proporción de 1 1 : 1 ) como el tensoactivo-cotensoactivo. Entonces, estas formulaciones se pueden diluir con agua, para dar microemulsiones de aceite en agua en lugar de ser de agua en aceite. La Publicación Internacional Número WO 94/08605 describe microemulsiones de agua en aceite auto-emulsionantes, las cuales comprenden: (i) una fase lipofílica en la cual el aceite y el tensoactivo de bajo equilibrio hidrof tlico-lipofílico (HLB) están en una mezcla física del medio y los componentes de ácidos grasos de cadena larga; (ii) un tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico; y (iii) una fase hidrofílica acuosa que comprende un agente terapéutico soluble en agua. Las microemulsiones normalmente son una dispersión coloidal ligeramente opaca, opalescente, no opaca, o sustancialmente no opaca, que se forman de una manera espontánea o sustancialmente espontánea cuando los componentes se ponen en contacto con un medio acuoso. Una microemulsión es termodinámicamente estable y normalmente contiene gotas dispersadas de un diámetro promedio menor a aproximadamente 200 nanómetros (2,000 Angstroms). En general, las microemulsiones comprenden gotas o nanopartículas líquidas que tienen un diámetro promedio menor a aproximadamente 150 nanómetros (1 ,500 Angstroms), típicamente menor a 100 nanómetros, en general mayor a 10 nanómetros, y son estables durante períodos de hasta 24 horas. La formación de microemulsiones normalmente involucra una combinación de tres o más componentes, por ejemplo una fase hidrofílica tal como agua o polietilenglicol, una fase lipofílica tal como un aceite, y tensoactivo(s). La tendencia a formar ya sea una microemulsión de agua en aceite o de aceite en agua, es influenciada por las propiedades de la fase lipofílica y del(los) tensoactivo(s). Un preconcentrado en microemulsión se define en la presente como una composición que forma de manera espontánea una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo en agua, por ejemplo después de una dilución en el intervalo de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 :300, de preferencia de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 :70, más preferiblemente de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 : 10, o en los jugos gástricos después de su administración oral. De preferencia, los preconcentrados en microemulsión de la presente invención comprenden una fase hidrofílica, una fase lipofílica, y un tensoactivo que, al mezclarse, forman, por ejemplo, una microemulsión de agua en aceite estable u otra composición micelar. Los tensoactivos convenientemente se clasifican sobre una escala empírica conocida como el equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) que corre de 1 a 20. En general, las microemulsiones de agua en aceite se forman utilizando tensoactivos (o emulsionantes) que tengan un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico en el intervalo de aproximadamente 2.5 a 6, mientras que las microemulsiones de aceite en agua se forman utilizando tensoactivos que tengan un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico en el intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 1 8. Durante mucho tiempo se ha reconocido que la baja tensión interfacial contribuye a la estabilidad termodinámica de las microemulsiones. Las revisiones generales de las microemulsiones se pueden encontrar, por ejemplo, como es descrito por Kahlweit en Science, 240, 617-621 (1988). El papel de un co-tensoactivo, usualmente un alcohol de cadena corta, es aumentar la fluidez interfacial mediante la penetración de la película de tensoactivo, y en consecuencia la creación de una película desordenada debido al espacio vacío entre las moléculas de tensoactivo. Sin embargo, el uso de un co-tensoactivo en las microemulsiones es opcional, y en la literatura se han descrito emulsiones y microemulsiones de auto-emulsión exentas de alcohol, por ejemplo en Pouton y colaboradores, en Int. Journal of Pharmaceutics, 27, 335-348 (1985), y en Osborne y colaboradores, en J. Disp. Sci. Tech. , 9, 41 5-423 (1 988). De acuerdo con la presente invención, ahora se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas estables con inhibidores de renina de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico, que tienen características de biodisponibilidad particularmente interesantes y una variabilidad reducida en los parámetros de biodisponibilidad inter- e intra-sujetos, se pueden obtener como preconcentrados en microemulsión, en particular como preconcentrados de agua en aceite. Las composiciones de la presente invención comprenden cuando menos un excipiente que mejora la absorción oral del ingrediente activo ya sea mediante la inhibición del eflujo o mejorando la absorción transcelular, por ejemplo mediante el incremento de la fluidez de membrana, y por lo mismo, reducirían sustancialmente las dificultades encontradas anteriormente. Se ha demostrado que las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden hacer posible una dosificación efectiva con una mejora concomitante, así como una variabilidad reducida de los niveles de absorción/biodisponibilidad para y entre los sujetos individuales. Por consiguiente, la invención puede lograr una terapia efectiva con niveles de dosificación tolerables de tales derivados de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico, y pueden permitir una estandarización más estrecha y una optimización de los requerimientos de dosificación diarios para cada individuo. En consecuencia, se puede disminuir la presentación de los efectos secundarios indeseables potenciales, y se puede reducir el costo global de la terapia. Los derivados de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico a los que se aplica la presente invención, son cualquiera de aquéllos que tengan una actividad inhibidora de renina, y, por consiguiente, una utilidad farmacéutica, por ejemplo como agentes terapéuticos para el tratamiento de hipertensión, ateroeselerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, insuficiencia renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y desórdenes cognoscitivos. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril- alcanóico como el ingrediente activo en un medio portador mejorador de absorción que comprende: (a) un componente lipofílico; (b) un tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico- lipofílico; y (c) un componente hidrofílico; cuya composición, al mezclarse, forma un preconcentrado en microemulsión estable. De preferencia, el componente lipofílico comprende un tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico. De una manera más preferible, el componente lipofílico comprende un tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico, el cual se basa en un ácido graso de cadena mediana o larga, o en una mezcla de ácidos grasos de las mismas, y un aceite, el cual es un triglicérido de ácido graso de cadena mediana o larga, o una mezcla de triglicéridos de las mismas. De una manera más preferible, el componente lipofílico comprende un tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico, el cual se basa en un ácido graso de cadena mediana, o en una mezcla de ácidos grasos de las mismas, y un aceite, el cual es un triglicérido de ácido graso de cadena mediana, o una mezcla de triglicéridos de las mismas. De preferencia, los ácidos grasos de cadena mediana del componente lipofílico tienen de 8 a 12 átomos de carbono. De una manera conveniente, ios componentes del medio portador mejorador de absorción de la presente invención, se pueden componer todos de excipientes mejoradores de absorción. Sin embargo, puede ser suficiente sólo un componente mejorador de absorción, por ejemplo, el tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico. De preferencia, el ingrediente activo se disuelve en ei componente hidrofílico del medio portador para formar una composición farmacéutica que, al mezclarse, forma un preconcentrado en microemulsión estable. Preferiblemente, el preconcentrado en microemulsión de la presente invención está en la forma de una microemulsión de agua en aceite que, al administrarse o diluirse con un medio acuoso, se convierte de una manera espontánea en una microemulsión de aceite en agua. De una manera preferible, un inhibidor de renina de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico de la presente invención tiene la fórmula:
(I) en donde R-i es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 y R4 son independientemente alquilo de 3 a 4 átomos de carbono ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De una manera más preferible, el inhibidor de renina de amida del ácido d-atnino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , en donde R^ es 3-metoxipropoxilo; R2 es metoxilo; y R3 y R son isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De una forma muy preferible, el inhibidor de renina de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico de la presente invención es hemifumarato de (2~carbamo¡l-2-metil-propil)-amida del ácido (2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico, también conocido como aliskiren. De acuerdo con la presente invención, el ingrediente activo puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente el 25 por ciento en peso de la composición total de la presente invención, por ejemplo de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso. El ingrediente activo de preferencia está presente en una cantidad del 0.5 al 15 por ciento en peso de la composición. Más adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados en la presente para describir el medio portador de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Las modalidades preferidas se deben interpretar meramente como ilustrativas y no como una limitación del alcance de la presente invención de cualquier manera, y se puede encontrar mayor información y ejemplos, por ejemplo, en Rowe y colaboradores, "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4a Edición, Pharmaceutical Press, Londres, Chicago (2003). El término "ácido graso de cadena mediana", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción de ácido graso que tiene de 6 a 12, de preferencia de 8 a 12 átomos de carbono, que puede estar ramificada o no ramificada, de preferencia no ramificada, y que puede estar opcionalmente sustituida. El término "ácido graso de cadena larga", como se utiliza en la presente, se refiere a una fracción de ácido graso que puede estar saturada, mono-insaturada, o poli-insaturada, que tiene de 14 a 22, de preferencia de 14 a 18 átomos de carbono, que puede estar ramificada o no ramificada, de preferencia no ramificada, y que puede estar opcionalmente sustituida. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana y larga adecuados para utilizarse en la presente invención pueden ser de un origen natural, semi-sintético, o sintético, y pueden incluir mezclas de diferentes triglicéridos de ácidos grasos. Los triglicéridos adecuados para utilizarse en la presente están fácilmente disponibles con los proveedores comerciales.
Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana preferidos para utilizarse en la presente son, por ejemplo, los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana saturados disponibles bajo los nombres comerciales ACOMED, MYRITOL, CAPTEX, NEOBEE M 5 F, MIGLYOL 810, MIGLYOL 812, MIGLYOL
818, MAZOL, SEFSOL 860, y SEFSOL 870. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana especialmente útiles incluyen ácido caprílico (de 8 átomos de carbono) opcionalmente mezclado con ácido cáprico (de 1 0 átomos de carbono), por ejemplo, del 50 al 1 00 por ciento (peso/peso) de triglicéridos de ácido caprílico, y del 0 al 50 por ciento (peso/peso) de triglicéridos de ácido cáprico. Los ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, CAPTEX 355, CAPTEX 200, CAPTEX 350, CAPTEX 850, CAPTEX 800, CAPTEX 8000, MIGLYOL 81 0, M IGLYOL 812, y M IGLYOL 81 8 (el cual también comprende un triglicérido de ácido linoleico). Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana preferidos son CAPTEX 200 y MIGLYOL 812. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga adecuados se pueden obtener de una manera conveniente a partir de aceites neutros de plantas, vegetales, y peces, tales como aceite de tiburón, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate, aceite de ricino, aceite de azafrán, aceite de girasol, y aceite de semilla de soya, los cuales pueden estar en su estado natural o parcial o completamente hidrogenados. El aceite de semilla de soya consiste en triglicéridos de ácido oleico (25 por ciento), ácido linoleico (54 por ciento), ácido linolénico (6 por ciento), ácido palmítico (1 1 por ciento), y ácido esteárico (4 por ciento), mientras que el aceite de azafrán consiste en triglicéridos de ácido oleico (1 3 por ciento), ácido linoleico (76 por ciento), ácido esteárico (4 por ciento), y ácido palmítico (5 por ciento). Adecuadamente, en estos triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga, los principales componentes de ácido graso son ácidos grasos de 1 8 átomos de carbono saturados, mono-insaturados, o poli-insaturados, de preferencia ácidos grasos de 1 8 átomos de carbono mono-insaturados o poli-insaturados. Se apreciará que, cuando así se requiera, se obtienen mezclas de triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana y larga, mediante la mezcla física de los triglicéridos que tengan esencialmente fracciones de ácidos grasos de cadena mediana, con triglicéridos que tengan esencialmente fracciones de ácidos grasos de cadena larga, con el fin de crear mezclas de triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana y larga en las proporciones deseadas. Los tensoactivos de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, mono- y diglicéridos de ácidos grasos, así como mezclas de los mismos, y también pueden comprender una pequeña cantidad en peso de ácido graso libre. Los mono- y diglicéridos pueden cada uno incluir mezclas de diferentes mono- y diglicéridos de ácidos grasos. Los mono- y diglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana adecuados se forman a partir de ácidos caprílico y cáprico.
Las mezclas adecuadas comprenden de aproximadamente el 50 al 100 por ciento de mono- y/o Diglicéridos de ácido caprílico, y de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 50 por ciento de mono- y/o Diglicéridos de ácido cáprico. Las fuentes comerciales adecuadas de éstos incluyen, pero no se limitan a, tensoactivos de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico mejoradores de absorción disponibles bajo el nombre comercial CAPMUL (Karlsham Lipid Specialties, Columbus OH), por ejemplo, CAPMU L MCM que comprende monoglicéridos (77.4 por ciento), diglicéridos (21 por ciento), y glicerol libre (1 .6 por ciento), con una composición de ácido graso de ácido caproico (3.2 por ciento), ácido caprílico (66.8 por ciento), ácido cáprico (29.6 por ciento), ácido láurico (0.3 por ciento), y ácido palmítico (0.1 por ciento), y CAPMU L MCM C8, que tiene monoglicéridos (70-90 por ciento), diglicéridos (10-30 por ciento), y glicerol libre (2-4 por ciento), con una composición de ácido graso que comprende cuando menos el 98 por ciento de ácido caprílico (datos de los fabricantes). Los monoglicéridos de ácidos grasos de cadena larga adecuados incluyen monooleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, y monoestearato de glicerol. Los ejemplos comercíalmente disponibles adecuados de éstos incluyen los productos disponibles bajo los nombres comerciales MYVEROL, tales como MYVEROL 1 8-92 y 18-99, MYVATEX, y MYVAPLEX. Otro producto que contiene monoglicérido de ácido graso de cadena larga útil es ARLACEL 186 que incluye, en adición al monooleato de glicerol, propilenglicol (10 por ciento). Los ácidos grasos principales de MYVEROL 18-99 son ácido oleico (61 por ciento), ácido linoleico (21 por ciento), ácido linolénico (9 por ciento), y ácido palmítico (4 por ciento). Adecuadamente, en estos monoglicéridos de cadena larga, el principal componente de ácido graso es un ácido graso de 1 8 átomos de carbono saturado, monoinsaturado, o poli-insaturado, de preferencia un ácido graso de 1 8 átomos de carbono monoinsaturado o poli- insaturado. En adición, también pueden ser útiles las versiones diacetiladas y disucciniladas de los monoglicéridos, tales como el producto disponible bajo el nombre comercial MYVATEX SMG. También se pueden utilizar monoésteres de ácidos grasos de propilenglicol . El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan, de preferencia, de 8 a 12 átomos de carbono. Son particularmente adecuados los monoésteres de propilenglicol del ácido caprílico y láurico, como están comerciaimente disponibles, por ejemplo, bajo los nombres comerciales SEFSOL 21 8, CAPRYOL 90, y LAUROGLYCOL 90, en, por ejemplo, Nikko Chemicals Co. , Ltd. ó Gattefossé, ó CAPMUL PG-8 de Abitec. De preferencia, el tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico tendrá un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico en el intervalo de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 6, por ejemplo, el valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico del CAPMU L MCM es de aproximadamente 5.5. De una manera adecuada, la fase lipofílica que comprende el aceite y el tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico- lipofílico juntos, puede estar presente de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 80 por ciento en peso de la composición total de la presente invención, de preferencia de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 70 por ciento en peso, y de una manera más preferible, de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el
60 por ciento en peso. Los tensoactivos de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tensoactivos inhibidores del eflujo no iónico y por lo mismo mejoradores de absorción, tales como: (a) Esteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo esteres de ácido esteárico de polioxietileno del tipo disponible bajo el nombre comercial MYRJ, por ejemplo MYRJ 52 (un estearato de polioxietileno 40). Otros productos relacionados incluyen hidroxi- ácidos grasos saturados polietoxilados, los cuales se pueden producir mediante la reacción de un hidroxi-ácido graso saturado, por ejemplo un ácido graso de 18 a 20 átomos de carbono, con óxido de etileno o polietilenglicol. Los ejemplos adecuados para la presente invención incluyen aquéllos conocidos en la técnica y comerciaimente disponibles, por ejemplo, en la BASF Company bajo la marca comercial registrada SOLUTOL. Se prefiere en especial SOLUTOL HS15, el cual es conocido, por ejemplo, del folleto técnico MEF 1 51 E de BASF (1 986), que comprende aproximadamente el 70 por ciento de 12-hidroxiestearato polietoxilado en peso, y aproximadamente el 30 por ciento en peso de un componente de polietilenglicol no esterificado; (b) Esteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno (polisorbatos), por ejemplo los mono- y trilauril-, palmitil-, estearil-, y oleil-ésteres, por ejemplo los monooleatos de sorbitán de polioxietileno disponibles bajo el nombre comercial de TWEEN, tales como TWEEN 20, 21 , 40, 60, 61 , 65, 80, 81 , y 85, de los cuales se prefiere en especial la clase TWEEN 80 (polisorbato 80); (c) Productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno. El aceite de ricino natural o hidrogenado se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una proporción molar de aproximadamente 1 :35 a aproximadamente 1 :60, con la remoción opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Varios de estos tensoactivos están comerciaimente disponibles. Los tensoactivos particularmente adecuados incluyen aceites de ricino hidrogenados con polietilenglicol disponibles bajo el nombre comercial CREMOPHOR, por ejemplo CREMOPHOR RH 40 (aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40) y CREMOPHOR EL (aceite de ricino con polioxilo 35); (d) Co-polímeros y co-polímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, poloxámeros, por ejemplo del tipo conocido y comerciaimente disponible bajo los nombres comerciales PLURONIC, LUTROL, y MONOLAN. Un producto especialmente preferido de esta clase es PLURONIC F68 (poloxámero 1 88) de BASF, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52°C y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975; (e) Alquil-éteres de cadena larga de polioxietilenglicol, tales como lauril-éter de glicol polioxietilado; (f) Alquil-esteres de cadena larga de polioxietilenglicol, tales como monoestearato de PEG; y (g) Esteres de ácido succínico de tocoferilo- polietilenglicol solubles en agua (TPGS), por ejemplo, aquéllos con un número de polimerización de aproximadamente 1000, por ejemplo VITAMINA E-TPGS, disponible en Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, E. U.A. Para utilizarse en la presente, el tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico tiene un valor de equilibrio hidrofílico- lippfílico en el intervalo de 13 a 20. El tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico puede comprender de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de la composición total de la presente invención, de preferencia de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50 por ciento en peso. De preferencia, la mezcla de tensoactivos de bajo y alto equilibrio hidrofílico-lipofílico tendrá un valor de equilibrio hidrofílico- lipofílico en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 1 5, más preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente
13. El componente hidrofílico normalmente tiene una solubilidad en agua de cuando menos 1 gramo/100 mililitros o más, por ejemplo de cuando menos 5 gramos/1 00 mililitros a 25°C. De preferencia proporciona una mezcla rápida del ingrediente activo con agua. Esta mezcla se puede determinar mediante experimentación de rutina, por ejemplo mediante diferentes métodos cromatográficos, por ejemplo mediante cromatografía de gases (GC). De una manera conveniente, ei componente o la fase hidrofílica también puede ser miscible con un solvente orgánico, por ejemplo éter. En general, el componente hidrofílico puede comprender un alcohol mejorador de absorción, por ejemplo un alcohol miscible con agua tal como etanol absoluto, glicerol, un glicol tal como 1 ,2-propilenglicol, o un poliol tal como polialquilenglicol, un monoéter de polialquilenglicol tal como transcutol, o una mezcla de componentes de los mismos. De preferencia, el componente hidrofílico de la presente invención comprende polialquilenglicol, más preferiblemente polialquilen(de 2 a 3 átomos de carbono)-glicol. Un ejemplo típico es polietilenglicol, por ejemplo de un peso molecular preferido de 200 a 1000 dáltones, más preferiblemente de 200 a 400 dáltones. El componente hidrofílico especialmente preferido es polietilenglicol 300 (PEG 300). El componente hidrofílico puede estar presente en de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso de la composición total de la invención, de preferencia de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 10 por ciento en peso. De preferencia, las proporciones relativas del componente lipofílico, el componente hidrofílico, y el tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico están dentro de la región de "Microemulsión" en una gráfica de tres vías estándar. Estos diagramas de fases se pueden generar de una manera convencional, como se describe, por ejemplo, en la Patente Británica Número GB 2,222,770 y en la Solicitud de Patente Internacional del TCP Número WO 96/13273. Las diferentes fases pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales, tales como, pero no limitándose a: (a) Lípidos, tales como fosfolípidos, en particular lecitinas, tales como lecitinas de semilla de soya, lecitina de huevo, o fosfatida de huevo, colesterol o ácidos grasos de cadena larga tales como ácido oleico; (b) Antioxidantes, tales como galato de propilo normal, hidroxianisol butilado (BHA) , e isómeros mixtos de los mismos, d-a-tocoferol e isómeros mixtos del mismo, ácido ascórbico, propilparabeno, metilparabeno, y ácido cítrico (monohidrato), por ejemplo en cantidades menores al 3, de preferencia menores al 1 por ciento (peso/peso); (c) Sales biliares, por ejemplo como sus sales de metales alcalinos, tales como taurocolato de sodio; (d) Estabilizantes, tales como hidroxipropil-celulosa, por ejemplo en cantidades menores al 3, de preferencia menores al 1 por ciento (peso/peso); (e) Antimicrobianos, tales como ácido benzoico (sal sódica); (f) Succinato de dioctilo, sulfosuccinato de dioctilo sódico, o laurilsulfato de sodio; (g) Mono- y di-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como dicaprilato, dilaurato, hidroxiestearato, isoestearato, laurato, ricinolato, etc. de propilenglicol, de los cuales, se prefieren especialmente los diésteres de ácido caprílico/cáprico de propilenglicol comerciaimente conocidos como Miglyol 840 e Imwitor 408; e (h) Inhibidores de proteasa tales como aprotinina. De preferencia, el diámetro de las gotas o partículas de las microemulsiones de aceite en agua producidas después de la dilución de un preconcentrado en microemulsión de la presente invención, medido, por ejemplo, como el diámetro promedio en número mediante técnicas de dispersión de luz de láser, es menor a 150 nanómetros, más preferiblemente menor a 100 nanómetros, todavía de una manera más preferible menor a 50 nanómetros, y de una forma muy preferible, está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 nanómetros. Se pueden emplear pruebas simples, tales como mediciones de solubilización de tinte, dispersabilidad en agua, y conductividad, para determinar si la microemulsión es del tipo de aceite en agua o de agua en aceite. Un tinte soluble en agua se dispersará en una microemulsión de aceite en agua, mientras que permanecerá en su forma original en una microemulsión de agua en aceite. De la misma manera, las microemulsiones de aceite en agua serán en general dispersables en agua, mientras que las microemulsiones de agua en aceite en general no lo serán. En adición, las microemulsiones de aceite en agua conducen electricidad, mientras que las de agua en aceite no lo hacen. La naturaleza isotrópica del sistema se puede confirmar mediante un examen del mismo bajo luz polarizada. Las microemulsiones que sean de una naturaleza micelar son isotrópicas y, por consiguiente, no son birrefringentes cuando se examinan bajo luz polarizada. Los preconcentrados en microemulsión de la presente ¡nvención, de preferencia, en la forma de una microemulsión de agua en aceite, se forman de una manera espontánea o sustancialmente espontánea cuando se ponen en contacto sus componentes, es decir, sin la aplicación de un suministro de energía sustancial. Por ejemplo, en ausencia de energía de alto esfuerzo cortante, tal como la impartida por la homogeneización y/o microfluidización u otra agitación mecánica. De conformidad con lo anterior, los preconcentrados en microemulsión se pueden preparar fácilmente mediante el simple proceso de mezclar cantidades apropiadas con mezcla o agitación suave, si es necesario, para asegurar una mezcla completa. De preferencia, el agente terapéutico se disuelve en la fase hidrofílica, ya sea directamente o bien mediante la dilución de una solución de suministro del mismo, y luego ésta se puede agregar a una combinación previamente mezclada del aceite y el tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico con mezcla, seguido por el tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico, o viceversa. De una manera alternativa, inicialmente se puede preparar un preconcentrado en microemulsión exento de fármaco mediante la mezcla del aceite, el tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico, el tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico, y el componente hidrofílico, a cuya composición se puede agregar entonces el agente terapéutico. Aunque se pueden necesitar temperaturas más altas (40-60°C) para solubilizar todos los componentes durante la preparación del preconcentrado en microemulsión, los sistemas preferidos se pueden formular a temperatura ambiente. Como se define en la presente, el ingrediente activo o el agente terapéutico se refiere a cualquier derivado de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico que exhiba una actividad inhibidora de renina, como se puede determinar mediante pruebas convencionales in vitro e in vivo conocidas en este campo, por ejemplo mediante aquéllas dadas a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5, 559, 1 1 1 . Los derivados de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la literatura, por ejemplo los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5, 559, 1 1 1 . En un aspecto preferido, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en la forma de preconcentrados en microemulsión que comprenden cuando menos un excipiente mejorador de absorción, cuyas composiciones proporcionan microemulsiones de agua en aceite espontáneamente dispersables, las cuales, después de una dilución adicional en un medio acuoso, por ejemplo en los fluidos gástricos, se convierten en microemulsiones de aceite en agua, y un inhibidor de renina de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico que se puede administrar oralmente y que retendrá su actividad biológica, superando de esta manera los inconvenientes de las formulaciones anteriores en donde la biodisponibilidad de los derivados de amida del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanóico ha sido menos que satisfactoria. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de hipertensión, ateroeselerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, insuficiencia renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y desórdenes cognoscitivos, cuyos métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como se define anteriormente en la presente a un paciente que lo necesite. Cuando se requiera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, llenándolas en cubiertas de cápsulas oralmente administrables. Las cubiertas de cápsulas pueden ser cubiertas de cápsulas de gelatina blanda o dura. Cuando la composición está en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria adecuadamente contendrá de 0.1 a 300 miligramos del ingrediente activo, de preferencia entre 1 0 y 150 miligramos del ingrediente activo, más preferiblemente entre 10 y 100 miligramos, por ejemplo 15 miligramos o 75 miligramos. Estas formas de dosificación unitaria son adecuadas para administración de 1 a 5 veces al día, dependiendo del propósito particular de la terapia, de la fase de la terapia, y similares. Sin embargo, si se desea, las composiciones pueden estar en la forma de una solución para beber, y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, por ejemplo leche, jugo de fruta, excluyendo el jugo de toronja, y similares, para proporcionar, por ejemplo, sistemas coloidales, adecuados para beber, por ejemplo, con una dilución de aproximadamente 1 : 1 0 a aproximadamente 1 : 1 00. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente en la presente, para utilizarse como un medicamento. Finalmente, la presente invención proporciona el uso de un triglicérido de ácido graso, un tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico, un tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico, un componente hidrofílico, y un agente terapéutico como se define anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de renina, de preferencia hipertensión, ateroeselerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, insuficiencia renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y desórdenes cognoscitivos. Las composiciones de la presente ¡nvención, por ejemplo, aquéllas de los Ejemplos ilustrativos, pueden mostrar buenas características de estabilidad, como se indica mediante las pruebas de estabilidad convencionales, por ejemplo con una estabilidad de vida de anaquel de hasta uno, dos, o tres años, y todavía más tiempo. Las composiciones de la presente invención en la forma de preconcentrados micelares, en particular preconcentrados de agua en aceite, producen micelios acuosos estables, por ejemplo microemulsiones de aceite en agua, estables durante hasta un día o más tiempo. La descripción anterior da a conocer completamente la ¡nvención, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente dadas a conocer en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, emplear la presente invención hasta su grado más completo. Por consiguiente, los Ejemplos de la presente se deben interpretar meramente como ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera.
Los preconcentrados en microemulsión de los Ejemplos ilustrativos se pueden preparar en general mediante la disolución primeramente de la cantidad apropiada del agente terapéutico, por ejemplo aliskiren, en el componente hidrofílico, por ejemplo PEG 300, con agitación si es necesaria para obtener una disolución completa.
Entonces se agrega la fase hidrofílica que contiene el fármaco a las cantidades apropiadas (en peso) de una mezcla del aceite y el tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico, a lo que entonces se agrega el tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico, con agitación suave. De una manera alternativa, la fase hidrofílica que contiene el fármaco se agrega al tensoactivo de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico, y en seguida de una mezcla completa, se agrega a la mezcla de aceite más tensoactivo de bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico. Si es necesario, luego se diluye el preconcentrado en microemulsión que contiene el fármaco con la microemulsión exenta de fármaco correspondiente para ajustar la concentración del fármaco.
Ejemplo 1 Aliskiren 75.00 mg Polisorbato 80 (TWEEN 80) 212.50 mg
PEG 300 42.50 mg Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 166.67 mg Ácido caprílico 56.67 mg
Ejemplo 2 Aliskiren 75.00 mg Hidroxiestearato de Macrogol-1 5 (SOLUTOL HS 1 5) 233.75 mg
PEG 300 21 .25 mg
Tricaprilato/caprato de glicerilo (MIGLYOL 812) 1 66.67 mg Ácido caprílico 56.67 mg
Ejemplo 3 Aliskiren 75.00 mg
Hidroxiestearato de Macrogol-15 (SOLUTOL HS 1 5) 212.50 mg
PEG 300 21 .25 mg
Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 127.50 mg
Ácido caprílico 63.75 mg Ejemplo 4 Aliskiren 75.00 mg
Hidroxiestearato de Macrogol-1 5 (SOLUTOL HS 1 5) 212.50 mg
PEG 300 21 .25 mg Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 127.50 mg
Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPMUL MCM C8) 63.75 mg
Ejemplo 5 Aliskiren 15.00 mg
Hidroxiestearato de Macrogol-15 (SOLUTOL HS 1 5) 344.75 mg
PEG 300 49.25 mg Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 394.00 mg
Ácido caprílico 1 97.00 mg
Ejemplo 6 Aliskiren 15.00 mg
Hidroxiestearato de Macrogol-15 (SOLUTOL HS 15) 443.25 mg
PEG 300 49.25 mg
Tricaprilato/caprato de glicerilo (MIGLYOL 812) 328.33 mg
Ácido caprílico 164.1 7 mg
Ejemplo 7 Aliskiren 1 5.00 mg Hidroxiestearato de Macrogol-15 (SOLUTOL HS 15) 492.50 mg
PEG 300 49.25 mg
(CAPRYOL 90) 295.50 mg Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPM U L MCM C8) 147.75 mg
Ejemplo 8 Aliskiren 15.00 mg
Polisorbato 80 (TWEEN 80) 394.00 mg PEG 300 98.50 mg
Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 328.33 mg
Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPMUL MCM C8) 164.17 mg
Ejemplo 9 Aliskiren 1 5.00 mg
Polisorbato 80 (TWEEN 80) 344.75 mg
PEG 300 98.50 mg Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 361 .17 mg
Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPMU L MCM C8) 1 80.58 mg
Ejemplo 10 Aliskiren 15.00 mg
Vitamina E-TPGS 394.00 mg
PEG 300 98.50 mg Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 328.33 mg
Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPMUL MCM C8) 164.17 mg
Ejemplo 11 Aliskiren 15.00 mg
Vitamina E-TPGS 197.00 mg
PEG 300 98.50 mg
Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 459.67 mg Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPMUL MCM C8) 229.83 mg
Ejemplo 12 Aliskiren 15.00 mg Vitamina E-TPGS 295.50 mg
PEG 300 98.50 mg
Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 394.00 mg
Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPMU L MCM C8) 1 97.00 mg Ejemplo 13 Aliskiren 15.00 mg
Vitamina E-TPGS 344.75 mg
PEG 300 98.50 mg
Dicaprilato/caprato de propilenglicol (CAPTEX 200) 361.17 mg
Mono-/Diglicéridos de ácido caprílico (CAPMUL MCM C8) 180.58 mg