MXPA06008856A

MXPA06008856A - Formulaciones de microemulsion que comprenden antagonistas de la sustancia p particular

Info

Publication number: MXPA06008856A
Application number: MXPA/A/2006/008856A
Authority: MX
Inventors: Reinhart Thomas; Ottinger Isabel; Luckel Barbara; Bueb Waltraudd; Ries Angelika
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-02-06
Filing date: 2006-08-04
Publication date: 2007-04-10

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas dispersables en las cuales el agente activo es un antagonista de la sustancia P, en particular la amida delácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, que esútil para el tratamiento y prevención de enfermedades respiratorias incluyendo asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos del intestino incluyendo síndrome de intestino irritable (IBS), incontinencia urinaria, y tos.

Description

FORMULACION ES DE MICROEMULSION QUE COMPRENDEN ANTAGONISTAS DE LA SUSTANCIA P PARTICU LAR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de novedad en las cuales el agente activo es un antagonista de la sustancia P, en particular una amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, q ue es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades respiratorias incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructora crónica, trastornos del intestino incluyendo el síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en ingles), incontinencia urinaria, y tos. Los antagonistas de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico son una clase de compuestos descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/07694, cuyo contenido de tal publicación es incorporado en la presente por referencia. Los antagonistas de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoíco, tales como los descritos en el documento WO 98/07694, presentan dificultades altamente específicas en relación generalmente a la administración y en particular a las composiciones galénicas, incluyendo en particular problemas de biodisponibilidad del fármaco y de la variabilidad en la respuesta a la dosis del inter- e intra-paciente, siendo necesario el desarrollo de una forma de dosificación no convencional.

De acuerdo con la presente invención ahora se ha encontrado sorpresivamente que son obtenibles las composiciones farmacéuticas estables con antagonistas de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, que tienen particularmente características de biodisponibilidad interesantes y variabilidad reducida en los parámetros de biodisponibilidad del inter- y intra-sujeto. Estas composiciones de novedad se han encontrado convenientes por aminorar o reducir sustancialmente las dificultades encontradas previamente. Se ha mostrado que las composiciones de la invención pueden permitir la dosificación efectiva con mejoramiento concomitante de la biodisponibilidad así como la variabilidad reducida de niveles de absorción/biodisponibilidad para y entre pacientes individuales. Así, la invención puede lograr la terapia efectiva con niveles de dosificación tolerables de tales antagonistas de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril- 4 (R)-aplcarbonilamino-pent-2-enoico, y puede permitir una estandardización estrecha y una optimización de los requisitos de dosificación diarios para cada individuo. Por consiguiente, la ocurrencia de efectos secundarios indeseables potenciales se disminuye y el costo total de la terapia puede ser reducido. En un primer aspecto la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica espontáneamente dispersible que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico. Se hará referencia de aquí en adelante a la composición farmacéutica espontáneamente dispersible como una "composición de la invención". Es preferiblemente un preconcentrado de microemulsión. Los términos usados en la especificación tienen los siguientes significados: "Agente activo" según se usa en la presente significa un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)- arilcarbonilamino-pent-2-enoico, tal como los descritos en el documento WO 98/07694. "Pobremente soluble en agua" según lo usado en la presente significa que tiene una solubilidad en agua a 20°C de menos de 1 %, por ejemplo 0.01 % en peso/volumen, es decir un "fármaco moderadamente soluble a muy ligeramente soluble" según lo descrito en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1 9th Edition, Ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1 995, vol. 1 , p 195. "Biodisponible" según lo usado en la presente con referencia a una composición significa que la composición proporciona una concentración máxima del agente activo en tal composición en un ambiente de uso que es de por lo menos 1 .5 veces que de una de control que comprende una cantidad equivalente del fármaco no disperso. "Composición farmacéutica espontáneamente dispersible" según lo usado en la presente significa una composición que contiene un agente activo definido en la presente y es capaz de producir estructuras coloidales cuando se diluye con un medio acuoso, por ejemplo agua, o en jugos gástricos. Las estructuras coloidales pueden . ser partículas sólidas o preferiblemente líquidas incluyendo gotitas y nanopartículas. La composición farmacéutica espontáneamente dispersible es preferiblemente un preconcentrado de microemulsión. "Preconcentrdo de microemulsión" según lo usado en la presente significa una composición que forma espontáneamente una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, por ejemplo en una dilución de 1 : 1 a 1 :300, preferiblemente 1 : 1 a 1 :70, pero especialmente 1 : 1 a 1 : 1 0 o en los jugos gástricos después de la aplicación oral. "Microemulsión" según lo usado en la presente significa una dispersión coloidal levemente opaca, opalescente, no opaca o sustancialmente no opaca que se forma espontáneamente o sustancialmente espontánea cuando sus componentes se ponen en contacto con un medio acuoso. Una microemulsión es termodinámicamente estable y contiene normalmente gotitas dispersadas de un diámetro promedio de menos de aproximadamente 200 nm (2000 A). Las microemulsiones comprenden generalmente gotitas o nanopartículas de líquido que tienen un diámetro promedio de menos de aproximadamente 1 50 nm (1 500 A) ; normalmente menos de 100 nm, generalmente mayor de 1 0 nm, y son estables durante períodos de hasta 24 horas. Las microemulsiones ofrecen mayor facilidad de preparación debido a la formación espontánea, estabilidad termodinámica, apariencia transparente y elegante, carga de fármaco aumentada, penetración mejorada a través de membranas biológicas, biodisponibilidad aumentada, y menos variabilidad inter- intra-individual en las farmacocinéticas del fármaco que emulsiones ordinarias. Otras características de las microemulsiones se pueden encontrar en la Especificación de Patente del Reino Unido GB 2,222, 770; Rosof, Progress in Surface and Membrana Science, 12, 405 et seq. Academic Press (1 975); Fríberg , Dispersión Science and Technology, 6 (3), 317 et seq. (1985); y Muller et al. Pharma. Ind. , 50 (3), 370 et seq . (1988)]. A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que de lo contrario el contexto lo requiera, la palabra "comprende", o variaciones tal como "comprende" o "que comprende", será entendido que implica la inclusión de un entero indicado o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. En un segundo aspecto la presente ¡nvención proporciona una composición farmacéutica espontáneamente dispersible que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, y un medio portador que comprende un componente lipofílico, tensioactivo, y opcionalmente un componente hidrofílico. Preferiblemente la composición farmacéutica espontáneamente dispersible es adecuada para la administración oral. El antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril- 4(R)-ap'!carbonilamino-pent-2-enoico es pobremente soluble en agua según lo definido en la presente. Tiene una solubilidad en agua de por debajo de 0.001 %, por ejemplo, 0.001 % a 0.0001 %. El agente activo se utiliza preferiblemente en forma de base libre. En un tercer aspecto la presente ¡nvención, se proporciona una preconcentrado de microemulsión que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico. En un cuarto aspecto la presente invención, se proporciona un preconcentrado de microemulsión que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipofílico, tensioactivo, y opcionalmente un componente hidrofílico. El preconcentrado de microemulsión forma preferiblemente un microemulsión de a/a (aceite en agua) cuando se diluye con agua. Preferiblemente las proporciones relativas del componente(s) lipofílico(s), componente(s) hidrofílico(s), y tensioactivo(s) se encuentran dentro de la región de la "Microemulsión" en un gráfico de plano de tres direcciones. Estos diagramas de fase, se pueden generar de una manera convencional según lo descrito en por ejemplo el documento GB 2,222,770 o WO 96/13273. En un quinto aspecto la presente invención, se proporciona una microemulsión que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico. La microemulsión es preferiblemente una microemulsión de a/a (aceite en agua). En un sexto aspecto la presente invención, se proporciona una microemulsión que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico, componente lipofílico, tensioactivo, agua, y opcionalmente un componente hidrofílico. Las estructuras coloidales de la microemulsión se forman espontáneas o sustancialmente espontáneas cuando los componentes de la composición de la invención se ponen en contacto con un medio acuoso, por ejemplo por un simple sacudimiento con la mano por un período corto de tiempo, por ejemplo durante 10 segundos. Las composiciones de la invención son termodinámicamente estables, por ejemplo por lo menos 1 5 minutos o hasta 4 horas, incluso hasta 24 horas. Normalmente, contienen estructuras dispersas, es decir gotitas o nanopartículas de líquido de un diámetro promedio de menos de aproximadamente 200 nm (2,000 A), por ejemplo menos de aproximadamente 1 50 nm (1 ,500 A) , normalmente menos de 100 nm (1 , 000 A), generalmente mayor de 1 0 nm (100 A) según lo medido por técnicas estándares de dispersión de luz, por ejemplo usando una máquina de caracterización de partícula MALVERN ZETASIZER 3000. Las partículas de fármaco sólidas de diámetro promedio mayor de 200 nm pueden también estar presentes. La proporción de partículas presentes puede depender de la temperatura. El agente activo es un antagonista neurokinin (antagonista NK) y es por lo tanto capaz de prevenir los síntomas de enfermedad que son causados inter alia por la activación del receptor NK1 por la sustancia P y la activación del receptor NK2 por neurokinin A [=NKA]. Los efectos de antagonistas de la sustancia P se pueden demostrar, por ejemplo, como sigue: in vitro, por ejemplo, la unión de la 3H-sustancia P a la retina de bovino en el análisis de receptor de radio de acuerdo a H . Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, se inhibe con valores Cl50 de a partir de aproximadamente 0.2 nM. Más específicamente el agente activo es un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4 ( R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico. Esta clase de compuestos se describe en el documento WO 98/07694. Los agentes activos preferidos, los cuales se describen en el documento WO 98/07694, incluyen: N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-i!]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-NA3,5-bistrif luorometil-benzo i l)-amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-pent-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrif luorometil-benzo il)-amino]-5-(1 -met il-in do l-3-il)-pent-2-enoico, N-cicIohexil-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-pent-2-enoico, N-cicIohexil-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrif luoro metil-be nzoil)-amin o]-5-(1 -metil-indo l-3-il)-2-metil-pent-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'- metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-2- metil-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-(N'- metil-N'-benzoil-amino)-5-(l-metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-eno¡co, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'- metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-(N'-metil-N'-benzoil)-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'~ met¡l-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico, N-[(S)-eps¡lon~caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-arnino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico, N-cicIohexil-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-il]-am ida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-but-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-am¡da del ácido (4R)-[N'- metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-but-2- enoico, N-cicIohexil-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5- bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-but-2-enoico, N-cicIohexil-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, N-cicIohexil-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrif luorometil-benzo i l)-amino]-4-(3, 4-dif luoro bencil)-but-2-enoico, N-ciclohexilam¡da del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-2-metil-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-iI]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifIuorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-2-metil-pent-2-enoico, [(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil- N'-(3,5-bistrif luorometil-benzo i l)-am i no]-4-(4-cl oro bencil)-2-metil-but-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-etil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-pent-2-enoico, N-cicIohexil-amida del ácido' (4R)-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-3-metiI-pent-2-enoico, [(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-3-metil-but-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobencil)-but-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]^amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistr¡fluorometil-benzoil)-amino]-4-(3-f[uoro-4-clorobencil)-but-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-difluorobencil)-but-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dibromobencil)-but-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4,5-trifluorobencil)-but-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-banzoil)-amino]-4-(4-fluorobencil)-but-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)- y (4S)-[N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-N'-metil-amino]-5, 5-dif enil-pent-2-enoico, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4S)-4-[N'- metil-N'-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrif luorometil benzoil)amino]-4-(3, 4-di clorobencil)-but-2-enoico, y N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4S)-4-[N'-m etil-N'-(3, 5-bistrif luorometil benzoil) a min o]-4-(3, 4-d ¡cloro bencil)-but-2-enoico. El agente activo especialmente preferido es N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluoro-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, es decir un compuesto de fórmula I.

Se hará referencia a este compuesto de aquí en adelante como Compuesto A. Los agentes activos preferidos y especialmente preferidos, en forma de sal libre o farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar según lo descrito en la Solicitud de Patente I nternacional WO 98/07694. Según lo mencionado en la misma, pueden estar en forma de sus hidratos y/o pueden incluir otros solventes, por ejemplo solventes que se pudieron haberse utilizado para la cristalización de compuestos en forma sólida. De acuerdo con la presente invención el agente activo puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente 20% en peso de la composición de la invención, por ejemplo de aproximadamente 0.05% en peso. El agente activo está preferiblemente presente en una cantidad de 0.5 a 15% en peso de la composición, más preferiblemente en una cantidad de 1 .5 a 5% en peso de la composición. El agente activo es pobremente soluble en agua así que se transporta en un medio portador. En algunas modalidades de las composiciones de la ¡nvención el medio portador comprende un componente lipofílico y un tensioactivo. En otras modalidades el medio portador comprende un componente lipofílico, componente hidrofílico y tensioactivo. ' El componente lipofílico comprende una o más sustancias lipof ílicas. El componente hidrofílico comprende una o más sustancias hidrofílicas. Y el medio portador puede contener uno o más tensioactivos. Las composiciones de la invención pueden incluir una variedad de aditivos incluyendo antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores enzimáticos, estabilizadores, conservadores, saborizantes, endulzantes y otros componentes tal como los descritos en Fiedler, H. P„ "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7%0 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1 996). Estos aditivos serán disueltos convenientemente en el medio portador. Las composiciones de la invención incluyen un componente o una fase lipofílica. El agente activo puede ser contenido en este componente del medio portador. El componente lipofílico (cuando se presente) es caracterizado preferiblemente por un valor de HLB bajo de menos de 1 0, por ejemplo de hasta 8. Los componentes lipofílicos adecuados incluyen: 1 ) Esteres del ácido graso de monoglicerilo Cg-C- Éstos se obtienen esterificando glicerol con aceite vegetal seguido por la destilación molecular. Los monoglicéridos adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen tanto monoglicéridos simétricos (es decir ß-monogliceridos) así como asimétricos (a-monogliceridos). También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los cuales el constituyente de ácido graso es compuesto principalmente de un solo ácido graso) así como giicéridos mezclados (es decir en los cuales el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos). El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturado e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C6-C14. Particularmente son adecuados los monoglicéridos de ácidos caprílico o láurico los cuales están disponibles comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Imwitor® 308 o I mwitor® 312, respectivamente, de por ejemplo Sasol. Por ejemplo Imwitor® 308 comprende por lo menos 80% de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos característicos adicionales: 6% máximo de glicerol libre, valor de acidez de 3 máximo, valor de saponificación de 245-265, valor de yodo de 1 máximo, 1 % máximo de contenido de agua. Normalmente comprende 1 % de glicerol libre, 90% de monoglicéridos, 7% de diglicéridos, 1 % de triglicéridos (H. Fiedler, loe. cit. , vol 1. página 798). Otro ejemplo es Capmul MCM C8 de Abitec Corporation. 2) Éstos incluyen tanto mono- y di-gliceridos simétricos (es decir ß-monoglicéridos y a,a1-digliceridos) así como asimétricos (es decir a-monoglicéridos y a? ß-digliceridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los cuales el constituyente de ácido graso se compone principalmente de un solo ácido graso) así como glicéridos mezclados (es decir en cuales el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos) y cualquier derivado de los mismos con ácido láctico o cítrico. El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C6-C10. Particularmente adecuados son mono- y di-glicéridos de ácido cáprico y caprílico mezclados según lo disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Imwito® 742 o Imwitor® 928, de por ejemplo Sasol. Por ejemplo Imwitor® 742 comprende por lo menos 45% de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos característicos adicionales: 2% máximo de glicerol libre, máximo 2 de valor de acidez, valor de 250-280 de saponificación, máximo 1 de valor de yodo, 2% de agua max. (H.

Fiedler, loe. cit. , vol 1 , página 798). Otras mezclas adecuadas comprenden mono/diglicéridos de ácido caprílico/cáprico en glicerol según lo conocido disponible comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial Capmul® MCM de por ejemplo Abitec Corporation. Capmul® MCM exhibe los siguientes datos característicos adicionales: 2.5 máximo de valor de acidez, 80% mínimo de alfa-Mono (como oleato), 2.5% máximo de glicerol libre, 1 máximo de valor de yodo, distribución de longitud de cadena: 3% máximo de ácido caproico (C6), 75% mínimo de ácido caprílico (C8), 10% mínimo de ácido cáprico (C10) , 1 .5% máximo de ácido láurico (C 12), 0.5% máximo de humedad (por Karl Fisher) (información del fabricante). Los ejemplos adecuados de mono-/di-glicéridos con derivatización adicional con ácido láctico o cítrico son los comercializados bajo las marcas de Imwitor 375, 377 o 380 por Sasol. Además, el constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C16-C1 8- Un ejemplo adecuado es Tegin® O (gliceril oleato) que exhibe los siguientes datos característicos adicionales: 55-65% de contenido de monoglicérido, 10 máximo de valor de peróxido, 1 % máximo de agua, 2 máximo de valor ácido, 70-76 de valor de yodo, 158-1 75 de valor de saponificación, 2% máximo de glicerol libre (información del fabricante). 3) Esteres de ácido graso de diglicerilo CR-C-I^ Éstos incluyen diglicéridos simétricos (es decir a-a1~ diglicéridos) y asimétricos (es decir a. ß-diglicéridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los cuales el constituyente de ácido graso se compone principalmente de un solo ácido graso) así como glicéridos mezclados (es decir en los cuales el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos) y cualquier derivado acetilado de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de a partir de C6-C1 8, por ejemplo C6-C16, C8-C-?o, C8. Particularmente adecuado son diglicéridos caprílicos, los cuales están disponibles comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Sunfat® GDC-S, por ejemplo de Taiyo Kagaku Co. , Ltd. Sunfat® GDC-S tienen un valor de acidez de aproximadamente 0.3, un contenido de diglicérido de aproximadamente *78.8% , y un contenido de monoéster de aproximadamente 8.9. 4) Triglicérido de ácido graso de cadena media Éstos incluyen triglicéridos de ácido graso saturado que tiene de 6 a 12, por ejemplo 8 a 1 0, átomos de carbono. Los triglicéridos de ácido graso de cadena media adecuados son los conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales Acomed®, Miritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®81 8, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; Migliol®81 2 es el más preferido. Miglyol® 812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido caprílico-cáprico y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 Daltons. La composición de ácido graso = C6 máximo de aproximadamente 3% , C8 de aproximadamente 50 a 65%, C10 de aproximadamente 30 a 45%, C12 máximo de 5%; valor de acidez de aproximadamente 0.1 ; valor de saponificación de aproximadamente 330 a 345; máximo 1 de valor de yodo. Migiyol® 812 está disponible de Condea. Neobee® M 5 F es un triglicérido -de ácido caprílico.-cáprico fraccionado disponible a partir de aceite de coco; 0.2 máximo de valor de acidez; aproximadamente de 335 a 360 de valor de saponificación; 0.5 máximo de valor de yodo, 0.1 5% máximo de contenido de agua, D.20 0,930-0,960, nD20 1 ,448-1 ,451 (información del fabricante) . Neobee® M 5 F está disponible de Stepan Europa. Otro ejemplo es Migiyol 829 que contiene adicionalmente esteres con ácido succínico.

) Esteres de ácido graso de monoglicérilo C^-C^ Éstos se obtienen esterificando glicerol con aceite vegetal seguido por la destilación molecular. Los monoglicéridos adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen tanto monoglicéridos simétricos (es decir ß-monoglicéridos) así como asimétricos (a-monoglicéridos). También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los cuales el constituyente de ácido graso se compone de principalmente un solo ácido graso) así como glicéridos mezclados (es decir en los cuales el constituyente de ácido graso se compone de varios ácidos grasos). El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de a partir de por ejemplo C16-C18. Los ejemplos adecuados incluyen GMOrphic de Estman, Rylo MG2O de monoglicérido destilado de Danisco Ingredients, o Monomuls 90-018 de Henkel. Por ejemplo GMOrphic®-80 (gliceril monooleato) exhibe los siguientes datos característicos adicionales: contenido de monoglicérido m ínimo 94% , 75% m ínimo de contenido de C1 8: 1 , 2.5 máximo de valor de peróxido, 15% máximo de C 18:2 + C 18:3, 10% máximo de C 16:0 + C 18:0 + C20:0, 2% máximo de agua, 3 máximo de valor de acidez, 65-75 de valor de yodo, 1 55-1 65 de valor de saponificación , 1 % máximo de glicerina libre, 300-330 de número de hidroxilo (información del fabricante). 6) Mono-, di-, tri-glicéridos mezclados Éstos incluyen mono-, di-, tri-glicéridos que están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Maisine® de Gattefossé. Son productos de transesterificación de aceite de maíz y glicerol. Tales productos son comprendidos predominantemente de mono-, di- y tri-glicéridos de ácido linoléico y oleico junto con cantidades menores de mono-, di- y tri-glicéridos del ácido palmítico y esteárico (aceite de maíz por si mismo esta comprendido de aproximadamente 56% en peso de ácido linoléico, 30% de ácido oieico, aproximadamente 1 0% de palmítico y aproximadamente 3% de constituyentes de ácido esteárico). Las características físicas son: 10% máximo de glicerol libre, aproximadamente 40% de monoglicéridos, aproximadamente 40% de diglicéridos, aproximadamente 10% de triglicéridos, aproximadamente 1 % de contenido de ácido oleico libre. Otras características físicas son: 2 máximo de valor de acidez, 85-105 de valor de yodo, 150-175 de valor de saponificación, contenido de ácido mineral = 0. El contenido de .ácido graso para Maisine® es normalmente: aproximadamente 1 1 % de ácido palmítico, aproximadamente 2.5% de ácido esteárico, aproximadamente 29% de ácido oleico, aproximadamente 56% de ácido linoleico, aproximadamente 1 .5% de otros (H. Fiedler, loe. cit. , vol. 2, página 958) (información del fabricante). Mono-, di-, tri-glicéridos mezclados preferiblemente comprenden mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos de ácido graso de C8 a C1 0 ó C1 2-20, especialmente mono-, di- y tri-glicéridos de ácido graso de C 6-1 8 mezclados. El componente de ácido graso de mono-, di- y tri-glicéridos puede comprender tanto residuos de ácido graso saturados e ¡nsaturados. Sin embargo preferiblemente están comprendidos predominante de residuos de ácido graso insaturados; en particular residuos - de ácido graso insaturados C1 8. Adecuadamente los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados comprenden por lo menos 60%, preferiblemente por lo menos 75%, más preferiblemente por lo menos 85%o en peso de mono-, di- y tri-glicéridos de ácido graso insaturado de C-i s (por ejemplo ácido linolénico, linoleico y oleico). Adecuadamente mono-, di-, tri-glicéridos mezclados comprenden menos de 20%, por ejemplo aproximadamente 1 5% ó 1 0% en peso o menos de mono-, di- y tri-glicéridos de ácido graso saturado (por ejemplo ácido palmítico y esteárico). Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados preferiblemente son comprendidos predominantemente de mono- y di-glicéridos; por ejemplo mono- y di-glicéridos comprenden por lo menos 50%, más preferiblemente por lo menos 70% basado en el peso total del componente o fase lipofílica. Más preferiblemente, los mono- y di-glicéridos comprenden por . lo menos 75% (por ejemplo aproximadamente 80% o 85%) en peso del componente lipofílico. Preferiblemente los monoglicéridos comprenden a partir de aproximadamente 25 a aproximadamente 50% , basado en el peso total del componente lipofílico de mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Más preferiblemente los monoglicéridos están presentes a partir de aproximadamente 30 a aproximadamente 40% (por ejemplo 35 a 40%). Los diglicéridos preferiblemente comprenden de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% , basado en el peso total del componente lipofílico de mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Más preferiblemente los diglicéridos están presentes a partir de aproximadamente 40 a aproximadamente 55% (por ejemplo 48 a 50%). Los triglicéridos adecuadamente comprenden por lo menos 5% pero menos de aproximadamente 25%, basado en el peso total del componente lipofílico de mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Más preferiblemente los triglicéridos están presentes a partir de aproximadamente 7.5 a aproximadamente 1 5% (por ejemplo de aproximadamente 9 a 12%). Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados se pueden preparar por la mezcla de mono-, di- o tri-glicéridos individuales en la proporción relativa apropiada. Sin embargo convenientemente comprenden productos de transesterificación de aceites vegetales, aceite por ejemplo aceite de almendra, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de durazno, aceite de palma o, preferiblemente, aceite de maíz, aceite de girasol o aceite de cártamo y muy preferiblemente aceite de maíz, con glicerol.

Tales productos de transesterificación se obtienen generalmente según lo descrito en el documento GB 2 257 359 o WO 94/0921 1 . Preferiblemente algo de glicerol, primero se elimina para dar una "carga sustancialmente libre de glicerol" cuando las cápsulas de gelatina suaves se tengan que elaborar. Los productos de transesterificación purificados del aceite de maíz y glicerol proporcionan particularmente mono- di-, y tri-glicéridos mezclados adecuados, posteriormente referidos como "aceite refinado" y producidos de acuerdo a los procedimientos descritos en la Especificación de Patente del Reino Unido GB 2,257, 359 o la Publicación de Patente Internacional WO 94/0921 1 . 7) Monoglicéridos acetilados (C1 8) Éstos incluyen Myvacet 9-45. 8) Esteres de ácido monograso de propilenglicol El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C12. Particularmente adecuados son monoésteres de propilenglicol de ácido caprílico y láurico según lo disponible comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Sefsol® 21 8, Capryol®90 or Lauroglycol®90, de por ejemplo Nikko Chemicals Co. , Ltd. o Gattefossé o Capmul PG-8 de Abitec Corporation. Por ejemplo Lauroglicol®90 exhibe los siguientes datos característicos adicionales: máximo 8 de valor de acidez, 200-220 de valor de saponificación, máximo 5 de valor de yodo, máximo 5% de contenido de propilenglicol libre, 90% m ínimo de contenido de monoéster; Sefsol® 21 8 exhibe ios siguientes datos característicos adicionales: máximo 5 de valor de acidez, 220-280 de valor de hidroxi (H. Fiedler, loe. cit. , vol 2, página 906, información del fabricante). 9) Esteres de ácido mono- y di-graso de propilenglicol Éstos incluyen Laroglycol FCC y Capriol PGMC. 1 0) Diésteres de propilenglicol Esteres de ácido di-graso de propilenglicol tal como propilenglicol dicaprilato (que está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Migiyol® 840 de por ejemplo Sasol; H. Fiedler, loe. cit. , vol. 2, página 1 008) o Captex 200 de Abitec Corporation. 1 1 ) Monoacetato de propilenglicol y diacetato de propilenglícol 12) Aceites vegetales etoxilados y transesterificados Éstos incluyen aceites vegetales etoxiiados y transesterificados tal como los obtenidos por la reacción de varios aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de grano, aceite de almendra, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de cártamo y aceite de palma, o mezclas de los mismos) con polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de a partir de 200 a 800, en presencia de un catalizador apropiado. Estos procedimientos se describen en la Especificación de Patente Norteamericana US 3,288,824. El aceite de maíz etoxilado y transesterificado es particularmente preferido. Los aceites vegetales etoxilados y transesterificados se conocen y están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Labrafilt® (H. Fiedler, loe. cit, vol. 2, página 880). Los ejemplos son Labrafil® M 2125 CS (obtenido a partir de aceite de maíz y tiene un valor de acidez de menos de aproximadamente 2, un valor de saponificación de 155 a 1 75, un valor de HLB de 3 a 4, y un valor de yodo de 90 a 1 1 0), y Labrafil® M 1 944 CS (obtenido a partir de aceite de grano y tiene un valor de acidez de aproximadamente 2, valor de saponificación de 145 a 175 y un valor de yodo de 60 a 90). Labrafil® M 21 30 CS (que es un producto de transesterificación de un glicérido y polietilenglicol y que tiene un punto de fusión de aproximadamente 35 a 40°C, un valor de acidez de menos de aproximadamente 2, valor de saponificación de 1 85 a 200 y un valor de yodo de menos de aproximadamente 3) también puede ser utilizado. El aceite vegetal etoxilado y transesterificado preferido es Labrafil® M 2125 CS que se puede obtener, por ejemplo, de Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia. 1 3) Esteres de ácido graso de sorbitan Tales esteres incluyen por ejemplo esteres de ácido monograso de sorbitan C|2-1 8, o esteres de ácido trigraso de sorbitan C12- 18, están disponibles comercialmente bajo la marca comercial Span® de por ejemplo Uniqema. Un producto especialmente preferido de esta clase es por ejemplo Span® 20 (sorbitan monolaurato) o Span® 80 (sorbitan monooleatoo) (Fiedler, loe. cit. , 2, p. 1430; Handbook de Pharmaceutical Excipients, loe. cit. , página 473). 14) Compuestos ésterificados de ácido graso y alcoholes primarios Éstos incluyen compuestos esterificados de ácido graso que tienen 8 a 20 átomos de carbono y alcohol primario que tienen 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, isopropil miristato, isopropil palmitato, etil linoleato, etil oleato, etilmiristato etc. , con un compuesto esterificado de ácido linoléico y etanol siendo particularmente preferible, también isopropilmiristato e isopropilpalmitato.

) Triacetato de glicerol o (1 ,2,3)-triacetina Esto es obtenido esterificando glicerina con anhídrido acético. El triacetato de glicerol está disponible comercialmente como, por ejemplo Priacetin® 1 580 de Unichema I nternacional, o como Eastman ™ Triacetin de Eastman, o de Courtaulds Chemicals Ltd. El triacetato de glicerol exhibe los siguientes datos característicos adicionales: 21 8, 03 de peso molecular, nD20, 3 1 , 1 59-1 , 163, nD20 1 ,430-1 ,434, máximo 0.2% de contenido de agua, 1 7.4 mPa s (25°) de viscosidad, máximo 0.1 de valor de acidez, valor de saponificación de aproximadamente 766-774, 97% m ínimo de contenido de triacetina. (H. Fiedler, loe. cit. , vol 2, página 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe. cit. , página 534, información del fabricante). 16) Acetiltrietilcitrato Esto es obtenido por esterificación de ácido cítrico y etanol, seguido por acetilación con anhídrido acético, respectivamente. El acetiltrietilcitrato está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Citroflex® A-2, de por ejemplo Morflex Inc. 17) Tributilcitrato o acetiltributilcitrato 18) Esteres de ácido graso de poliglicerol Éstos tienen por ejemplo de 2 a 1 0, por ejemplo 6 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C-| 8. Particularmente adecuados es por ejemplo Plurol Oleique CC497 de Gattefossé, que tiene un valor de saponificación de 133-155 y un valor de saponificación de 1 96-244. Otros esteres de ácido graso de poliglicerol adecuados incluyen monooleato de diglicerilo (DGMO) y Hexaglyn-5-O, según lo conocido y disponible comercialmente de Nikko Chemicals Co. , Ltd. 1 9) Éter de alcohol graso-PEG Este incluye polioxietilen(4) lauriléter Brij 30™.

) Alcoholes grasos v ácidos grasos Los ácidos grasos se pueden obtener por hidrolización de varias grasas o aceites animales y vegetales, tal como aceite de oliva, seguida por la separación de ácidos líquidos. El constituyente de ácido/alcohol puede incluir tanto ácidos/alcoholes grasos saturados y mono- o di-insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C6-C20. Particularmente adecuados son, por ejemplo ácido oleico, alcohol de oleilo, ácido linoléico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caproico, tetradecanol, dodecanol, o decanol. El alcohol de oleilo está disponible comercialmente bajo la marca comercial HD-Eutanol® V de por ejemplo Henkel KGaA. El alcohol de oleilo exhibe los siguientes datos característicos adicionales: máximo 0.1 de valor de acidez, valor de hidroxi de aproximadamente 210, valor de yodo de aproximadamente 95, máximo 1 de valor de saponificación, D.20 de aproximadamente 0.849, n 20 1 ,462, peso molecular de 268, viscosidad (20°) de aproximadamente 35 mPas (información del fabricante). El ácido oleico exhibe los siguientes datos característicos adicionales: peso molecular 282.47, D.20 0.895, nD20 1 .45823, 195-202 de valor de acidez, 85-95 de valor de yodo, viscosidad (25°) de 26 mPas (H . Fiedler, loe. cit. , vol. 2, página 1 1 1 2; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc , Washington , USA y The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra, página 325). 21 ) Tocoferol y sus derivados (por ejemplo acetato) Éstos incluyen Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1 300, Covitol 1 360 y Covitol 1 100. 22) Aceites farmacéuticamente aceptables Alternativamente el componente lipofílico comprende por ejemplo un aceite farmacéuticamente aceptable, preferiblemente con un componente insaturado tal como un aceite vegetal. 23) Éteres o esteres de alguilenpoliol Éstos incluyen trioles de aiquileno-C3-5, en particular glicerol, éteres o esteres. Éteres o esteres de triol de alquileno-C3-5 adecuados incluyen éteres o esteres mezclados, es decir componentes que incluyen otros ingredientes de éter o éster, por ejemplo productos del transesterificación de esteres de triol de alquileno C3-5 con otros mono-, di- o poli-oles. Particularmente éteres o esteres de alquilen poliol adecuados son esteres de ácido graso de alquilen C3-5 triol/poli-(alquileno C2- ) glicol mezclados, especialmente esteres de ácido graso glicerol/polietileno o polipropilenglicol mezclados. Especialmente éteres o esteres de alquilen poliol adecuados incluyen productos obtenibles por transesterificación de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, con poli-(alquileno C2-4) glicoles, por ejemplo polietilenglicoles y, opcionalmente, glicerol. Tales productos de transesterificación son obtenidos generalmente por alcoholisis de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, en presencia de un p o I i - ( alquileno C2-4) glicol, por ejemplo polietilenglicol y, opcionalmente, glicerol (es decir para efectuar la transesterificación del glicérido para el componente de poli-alquileno glicol/glicerol, es decir vía poli-alquilen glicolisis/glicerolisis). En general tal reacción es efectuada haciendo reaccionar los componentes indicados (glicérido, polialquilenglicol y, opcionalmente, glicerol) a temperatura elevada bajo una atmósfera inerte con agitación continua. Los glicéridos preferidos son triglicéridos de ácido graso, por ejemplo triglicéridos (ácido graso C10-22), incluyen aceites naturales e hidrogenados, en particular aceites vegetales. Los aceites vegetales adecuados incluyen , por ejemplo, oliva, almendra, cacahuete, coco, palma, aceites de germen de trigo y soya y, en particular, aceites naturales o hidrogenados ricos en (ácido graso C 2-1 8) residuos de éster. Los materiales de polialquilenglicol preferidos son polietilenglicoles, en particular polietilenglicoles que tienen un peso molecular de aproximadamente 500 a aproximadamente 4,000, por ejemplo de aproximadamente 1 , 000 a aproximadamente 2, 000. Los éteres o esteres de alquilenpoliol adecuados incluyen mezclas de esteres de alquilen C3-5 triol, por ejemplo mono-, di- y tri-ésteres en una cantidad relativa variable, y mono- y di-ésteres de poli (alquiieno C2-4) glicol, junto con cantidades menores de alquilen C3-5 triol libre y poli-(alquileno C2-5) glicol libre. Según lo establecido en la presente anteriormente, el radical alquilentriol preferido es glicerilo; los radicales de polialquilenglicol preferidos incluyen polietilenglicol, en particular tienen un peso molecular de aproximadamente 500 a aproximadamente 4, 000; y los radicales de ácido graso preferidos serán residuos de éster de ácido graso C10-22 l en particular los residuos de éster de ácido graso C?0-22 saturado. Particularmente éteres o esteres de alquilenpoliol adecuados incluyen productos de transesterificación de un aceite vegetal natural o hidrogenado y de un polietü' engücol y, opcionalmente, de un glicerol; o composiciones que comprenden o que consisten de esteres de ácido mono-, di- y tri-graso de glicerilo C-?0-22 y de esteres mono- y di-grasos de polietilenglicol C10-22 (opcionalmente junto con, por ejemplo cantidades menores de glicerol libre y polietilenglicol libre). Los aceites vegetales preferidos, radicales de polietilenglicoles o polietilenglicol y radicales de ácido graso en relación a las definiciones anteriores son de acuerdo a lo establecido en la presente anteriormente. Particularmente éteres o esteres de alquilenpoliol adecuados según lo descrito anteriormente para uso en la presente invención incluyen los disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Gelucire® de por ejemplo Gattefossé, en particular los productos: a) Gelucire® 33/01 , que tiene un p.f. = aproximadamente 33-37°C y un valor de saponificación de aproximadamente 230-255; b) Gelucire® 39/01 , p.f = aproximadamente 37.5-41 .5°C, v. de saponificación = aproximadamente 225-245; c) Gelucire® 43/01 , p.f. = aproximadamente 42-46°C, v. de saponificación = aproximadamente 220-240. Los productos (a) a (c) anteriores todos tienen un valor de acidez de máximo 3. Las composiciones de la invención pueden incluir las mezclas de tales éteres o esteres. 24) Hidrocarburos Éstos incluyen por ejemplo esqualeno, disponible de por ejemplo Nikko Chemicals Co. , Ltd. 25) Esteres de etilenglicol Estos incluyen Monthyle® (monoestearato de etilenglicol), disponible de por ejemplo Gattefossé. 26) Esteres de ácido graso de pentaeritriol v éteres de polialguilenglicol Éstos incluyen, por ejemplo éter de pentaeritrito-dioleato, -distearato, -monolaurato, -poliglicol, y -monostearato así como esteres de ácido graso de pentaeritrito (Fiedier, loe. cit. , 2, p. 1 158-1 160, incorporado en la presente por referencia). Algunos de éstos, por ejemplo (1 -3, 5-6, 8-9, 12-1 3, 1 9), exhibe una comportamiento similar a un tensioactivo y también se pueden nombrar co-tensioactivos. El componente lipofílico (cuando se presenta) comprende preferiblemente 5 a 85% en peso de la composición de la invención, por ejemplo 1 0 a 85% ; preferiblemente 1 5 a 60% en peso, más preferiblemente aproximadamente de 20 a aproximadamente 40% en peso. Para las modalidades donde el medio portador comprende un componente hidrofílico además del componente lipofílico y del tensioactivo las proporciones relativas del componente(s) lipof ílico(s), el componente(s) hidrofílico(s) y tensioactivo(s) están dentro de la región de la "Microemulsión" en una gráfica esquemática de tres trayectorias. Las composiciones de la invención pueden incluir un componente o una fase hidrofílica. Los compuestos hidrofílicos adecuados incluyen: 1 ) Esteres glicerilo de ácido graso de polietilenglicol glicerilo Cg-C- El éster de ácido graso puede incluir esteres de ácido mono y/o di y/o tri-graso. Incluye opcionalmente tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C?0. Los polietilenglicoles pueden tener por ejemplo de 5 a 1 0 unidades de [CH2-CH2-O], por ejemplo 7 unidades. Un éster de ácido graso adecuado particularmente es el monococoato de polietilenglicol (7) glicerilo, que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Cetiol® HE, por ejemplo de Henkel KGaA. Cetiol® EH tiene un D. (20°) de 1 .05, un valor de acidez de menos de 5, valor de saponificación de aproximadamente 95, valor de hidroxilo de aproximadamente 1 80 y un valor de yodo de menos de 5 (H. Fiedler, loe. cit. , vol. 1 , página 337) o Lipestrol E-81 0. 2) N-alguilpirrolidona Particularmente adecuado es, por ejemplo N-metil-2-pirrolidona, tal como por ejemplo la disponible comercialmente bajo el nombre comercial Pharmasolve™, de por ejemplo I nternational Specialty Products (ISP). N-metilpirrolídona exhibe los siguientes datos característicos adicionales: peso molecular 99, 1 , D.25 1 .027-1 .028, pureza de 99.85% mínimo (tal como % de área en GC) (incluyendo Isómeros de Metilo) (H . Fiedler, loe. cit. , vol. 2, página 1 004, información de fabricante). 3) Alcohol bencílico Está disponible comercialmente por ejemplo de Merck o se puede obtener por la destilación de cloruro bencílico con carbonato de potasio o sodio. El alcohol bencílico exhibe los siguientes datos característicos adicionales: peso molecular 108. 14, D. 1 .043-1 -049, nD 1 .538-1 .541 . (H.. Fiedler, loe. cit. , vol. 1 , página 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe. cit. , página 35). 4) Citrato de trietilo Se obtiene de la esterificación de ácido cítrico y etanol. El citrato trietilo está disponible comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Citroflex® 2, o en un grado farmacéutico bajo el nombre TEC-PG/N, de por ejemplo Morflex Inc. Particularmente adecuado es citrato de trietilo que tiene peso molecular de 276.3, una gravedad específica de 1 .135-1 .139, índice de refracción de 1 .439-1.441 , una viscosidad (25°) de 35.2 mPa s, 99.0-1 00.5% de ensayo (base anhidra), 0.25% máximo de agua (Fiedler, H . P. , loe. cit. , vol. 1 , página 371 ; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loe. cit. , página 540). Otros compuestos hidrofílicos adecuados incluyen transcutol (C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), glicofurol (también se conoce como polietilenglicol éter de tetrahidrofurfuril alcohol), 1 ,2-polipropilenglicol, dimetilisosorbida (Arlasolve), polietilenglicol, trietilenglicol, etilacetato, y etil-lactato. El componente hidrofílico puede comprender 5 a 60% en peso de la composición de la invención, por ejemplo 1 0 a 50%; preferiblemente 1 0 a 40% . en peso, más preferiblemente aproximadamente de 1 0 a aproximadamente 30% en peso. El componente hidrofílico puede comprender una mezcla de dos o más componentes hidrofílicos. Las composiciones de la invención pueden se alcanoles inferiores tales como etanol similar a un co-componente hidrofílico. Mientras que el uso de etanol en las composiciones no es esencial, se ha encontrado que es una ventaja particular cuando las composiciones se fabrican en una forma encapsulada de gelatina suave. Esto se debe a que las características de almacenamiento se mejoran, en particular el riesgo de precipitación del agente activo se reduce siguiendo los procedimientos de encapsulación. Así la estabilidad de la duración de almacenamiento puede ser extendida utilizando etanol o algún otro co-componente tal como un ingrediente adicional de la composición. El etanol puede com prender 0 a 60% en peso de la composición; preferiblemente 5 a aproximadamente 30% en peso y más preferiblemente aproximadamente 5 a 20% en peso. Las composiciones de la presente invención contienen preferiblemente uno o más tensioactivos para reducir la tensión interfacial de tal modo proporcionando estabilidad termodinámica. Los tensioactivos pueden ser mezclas complejas que contienen productos secundarios o productos de inicio sin reacción implicados en la preparación de los mismos, por ejemplo tensioactivos hechos por polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo polietilenglicol. El o cada tensioactivo tiene preferiblemente un valor de balance hidrofílico-lipofílico (por sus siglas en ing les H LB) de 8 a 17, especialmente 1 0 a 17. El valor de H LB es preferiblemente el valor de HLB promedio. Los tensioactivos adecuados incluyen: 1 ) Productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y de óxido de etileno El aceite de ricino natural o hidrogenado se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1 :35 a aproximadamente 1 :60, con la eliminación opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Tales tensioactivos varios están disponibles comercialmente. Particularmente los tensioactivos adecuados incluyen aceites de ricino de polietileneglicol-hidrogenado disponibles bajo el nombre comercial Cremophor®; Cremophor® RH 40, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 50 a 60, valor de acidez de menos de aproximadamente 1 , contenido en agua (Fischer) de menos de aproximadamente 2%, un nD60 de aproximadamente 1 .453-1 .457 y un HLB de aproximadamente de 14-16; y Cremophor® RH 60, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 40-50, valor de acidez de menos de aproximadamente 1 , valor de yodo de menos de aproximadamente 1 , contenido de agua (Fischer) de aproximadamente 4.5-5.5% , nD60 de aproximadamente 1 .453-1 .457 y un HLB de aproximadamente 1 5 a 1 7. Un producto especialmente preferido de esta clase es Cremophor® RH40. Otros productos útiles de esta clase están disponibles bajo los nombres comerciales Nikkol® (por ejemplo Nikkol® HCO-40 y HCO-60), Mapeg® (por ejemplo Mapeg® CO-40h), Incrocas® (por ejemplo Incrocas® 40), Tagat® (por ejemplo esteres de ácido graso de polioxietilen-glicerol por ejemplo Tagat® RH 40) y Simulsol OL-50 (aceite de ricino PEG-40, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un valor de acidez de máximo 2, valor de yodo de 25 a 35, contenido de agua de máximo 8%, y un HLB de aproximadamente de 13, disponible de Seppic). Estos tensioactivos se describen adicionalmente en Fiedler loe. cit. Otros tensioactivos adecuados de esta clase incluyen aceites de ricino de polietilenglicol tal como el disponible bajo el nombre comercial Cremophor® EL, que tiene un peso molecular de aproximadamente 1630 (por osmometría de vapor) , valor de saponificación de aproximadamente 65 a 70, valor de acidez de aproximadamente 2, valor de yodo de aproximadamente 28 a 32 y un nD 25 de aproximadamente 1.471 . 2) Esteres de ácido graso de polioxietileno-sorbitan Éstos incluyen esteres de mono- y tri-laurilo, palmitilo, estearilo y oleilo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Tween® (Fiedler, loe. cit. p. 1615 ff) de Uniqema incluyendo los productos: Tween® 20 [polioxietilen(20)sorbitanmonolaurato], Tween® 21 [polioxietilen(4)sorbitanmonolaurato], Tween® 40 [polioxietilen(20)sorbitanmonopalmitato], Tween® 60 [polioxietilen(20)sorbitanmonostearato], Tween® 65 [polioxietilen(20)sorbitantristearato], Tween® 80 [polioxietilen(20)sorbitanmonooleato], Tween® 81 [polioxietilen(S)sorbitanmonooleato], y Tween® 85 [polioxietilen(20)sorbitantrioleato]. Los productos especialmente preferidos de esta clase son Tween® 20 y Twéen® 80. 3) Esteres de ácido graso de polioxietileno Éstos incluyen esteres de ácido esteárico de polioxietileno del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Myrj® de Uniqema (Fiedler, loe. cit. , 2, p. 1042). Un producto especialmente preferido de esta clase es Myrj® 52 que tiene un D25 de aproximadamente 1 .1 , un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44°C, un valor de HLB de aproximadamente 16.9, valor de acidez de aproximadamente 0 a 1 y un número de saponificación de aproximadamente de 25 a 35. 4) Co-polímeros de polioxietilen-polioxipropileno y co-polímero de blogue o poloxameros Estos incluyen el tipo conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Pluronic® y Emkalyx® (Fiedler, loe. cit., 2, p. 1203). Un producto especialmente preferido de esta clase es Pluronic® F68 (poloxamero 1 88) de BASF, que un punto de fusión de aproximadamente 52°C y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975. Otro producto preferido de esta clase es Synperonic® PE L44 (poloxamer 124) de Uniqema.

) Mono esteres de polioxietileno de Cío a C?? saturado Éstos incluyen sustituido C18 por ejemplo ácido graso de hidroxi; por ejemplo éster PEG de ácido hidroxi 12, por ejemplo PEG de aproximadamente por ejemplo 600-900, por ejemplo 660 Daltons MW, por ejemplo Solutol® HS 1 5 de BASF, Ludwigshafen, Alemania. De acuerdo a BASF technical leaflet MEF 1 51 E (1 986) comprende aproximadamente 70% en peso de 2-hidroxistearato polietoxilado y aproximadamente 30% en peso del componente de polietilenglicol no esterificado. Solutol HS 15 tiene un valor de hidrogenación de 90 a 1 10, valor de saponificación de 53 a 63, número de ácido de máximo 1 , y un contenido de agua máximo de 0.5% en peso. 6) Éteres de polioxietilen alguilo Éstos incluyen éteres de polioxietilenglicol de alcoholes de C-?2 a Cíe, por ejemplo éter de polioxil 2-, 10- o 20-cetilo o éter de poiioxil 23-laurilo, o éter de polioxil 20-oleilo, o éter de polioxil 2-, 1 0-, 20- o 100-estearilo, según lo conocido y disponible comercialmente por ejemplo bajo la marca comercial Brij® de Uniqema. Un producto especialmente preferido de esta clase es por ejemplo Brij®35 (éter de polioxil 23 laurilo) o Brij® 98 (éter de polioxil 20 oleilo) (Fiedler, loe. cit., 1 , pp. 259; Handbook of Pharmaceutical -Excipients, loe. cit., página 367). Los productos adecuados similarmente incluyen éteres de polioxietilen-polioxipropilen-alquil, por ejemplo esteres de polioxietilen- polioxipropileno de alcoholes C12 a C15, por ejemplo polioxietilen-20-polioxipropi-leno-4-cetiléter que se conoce y está disponible comercialmente bajo la marca comercial Nikkol PBC® 34, de por ejemplo Nikko Chemicals Co. , Ltd. (Fiedler, loe. cit., vol. 2, pp. 1239). También son adecuados éteres de ácido graso de polioxipropileno, por ejemplo Acconon® E. 7) Alguií sulfatos y sulfonatos de sodio y alguil aril sulfonatos de sodio • Éstos incluyen lauril sulfato de sodio, que también se conoce como dodecil sulfato de sodio y está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Texapon K12® de Henkel KGaA. 8) Esteres del ácido tocoferilpolietilenglicol succínico. solubles en agua ÍTPGS) Éstos incluyen aquellos con un número de polimerización de 1000, disponible por ejemplo de Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA. 9) Esteres de ácido graso de poliglicerol Éstos incluyen aquellos con por ejemplo de 1 0 a 20, por ejemplo ' 1 0 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir tanto los ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejemplo C8-C18. Particularmente adecuado es por ejemplo decaglicerilmonolaurato o decaglicerilmonomiristato, según lo conocido y disponible comercialmente bajo la marca comercial Decaglyn® 1 -L o Decaglyn® 1 -M o Decaglin 1 -O, respectivamente, de Nikko Chemicals C , Ltd (Fiedler, loe. cit., vol. 2, pp. 1228). ) Éteres o esteres de alguilenpoliol -Estos incluyen alquilen C3-5 trioles, en particular éteres o esteres, glicerol. Los éteres o esteres de alquilen C3-5 triol adecuados incluyen éteres o esteres mezclados, es decir componentes que incluyen otros ingredientes de éter o éster, por ejemplo productos de transesterificación de esteres de alquilen C3-5 triol con otros mono-, di- o poli-oles. Particularmente éteres o esteres de alquilen poliol adecuados son esteres de ácido graso de alquilen C3-5 triol/poli-(alquilen C2-4) glicol mezclados, especialmente esteres de ácido graso de glicerol/polietilen-o polipropilen-glicol mezclados. Especialmente éteres o esteres de alquilen poliol adecuados incluyen productos obtenibles por la transesterificación de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, con poli-(alquileno C2-4) glicoles, por ejemplo polietilenglicoles y, opcionalmente, glicerol. Tales productos de transesterificación son obtenidos generalmente por alchólisis de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, en presencia de un poli-(alquileno C2-4) glicol, por ejemplo polietilenglicol y, opcionalmente, glicerol (es decir efectuar la transesterificación a partir del glicérido al componente de poli-alquilen glicol/glicerol, es decir vía la cerólisis de poli-alquileno/glicerólisis). En general tal reacción es efectuada haciendo reaccionar los componentes indicados (glicérido, polialquileglicol y, opcionalmente, glicerol) a temperatura elevada bajo una atmósfera inerte con agitación continua. Los glicéridos preferidos son ios triglicéridos de ácido graso, por ejemplo triglicéridos (ácido graso C1 0-22), incluyendo aceites naturales e hidrogenados, en particular aceites vegetales. Los aceites vegetales adecuados incluyen, por ejemplo, oliva, almendra, cacahuete, coco, palma, aceites de germen de trigo y soya y, en particular, aceites naturales o hidrogenados ricos en residuos de éster (ácido graso C12-?8). Los materiales de polialquilenglicol preferidos son polietilenglicoles, en particular polietilenglicoles que tienen un peso molecular de aproximadamente 500 a aproximadamente 4,000, por ejemplo de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 2, 000. Los éteres o esteres de alquilenpoliol adecuados incluyen mezclas de esteres de alquilen C3-5 triol, por ejemplo mono-, di- y tri-ésteres en una cantidad relativa variable, y mono- y di-ésteres de poli (alquileno C2-4) glicol, junto con cantidades menores de alquilen C3-5 triol libre y poli-(alquilen C2-5) glicol. Según lo establecido anteriormente en la presente, el radical alquilentriol preferido es glicerilo; los radicales polialquilenglicol preferidos incluyen polietilenglicol, en particular tienen un peso molecular de aproximadamente 500 a aproximadamente 4, 000; y los radicales de ácido graso preferidos serán residuos de éster de ácido graso C10-22, en particular residuos de éster de ácido graso saturado. Particularmente éteres o esteres de alquilenpoliol adecuados incluyen productos de transesterificación de un aceite vegetal natural o hidrogenado y un polietilenglicol y, opcionalmente, glicerol; o composiciones que comprenden o que consisten de esteres de ácido de mono-, di- y tri-graso de glicerilo C 0-22 y esteres mono- y di-grasos de polietilenglicol C10-22 (opcionalmente junto con, por ejemplo cantidades menores de glicerol libre y polietilenglicol libre). Los aceites vegetales preferidos, los radicales de polietilenglicoles o polietilenglicol y radicales de ácido graso en relación a las definiciones anteriores son de acuerdo a lo establecido anteriormente en la presente. Los éteres o esteres de alquilenpoliol particularmente adecuados según lo descrito anteriormente para uso en la presente invención incluyen los disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Gelucire® de por ejemplo Gattefossé, en particular los productos: a) Gelucire® 44/14, p.f. = aproximadamente 42.5-47.5°C, v. de saponificación = aproximadamente 79-93; b) Gelucire® 50/13, p.f. = aproximadamente 46-51 °C, v. de saponificación = aproximadamente 67-81 ; Los productos (a) a (b) anteriores todos tienen un valor de acidez de máximo 2. Los éteres o esteres de alquilenpoliol que tienen un valor de yodo de máximo 2 se prefieren generalmente. Las composiciones de la invención pueden incluir las mezclas de tales éteres o esteres. Los productos de Gelucire® son materiales céreos semisólidos inertes con carácter amfifílico. Son identificados por su punto de fusión y su valor de HLB. La mayoría de grados de Gelucire® son glicéridos poliglicolisados saturados obtenibles por la poliglicolisis de aceites vegetales hidrogenados naturales con polietilenglicoles. Se componen de una mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos y esteres de ácido mono- y di-graso de polietilenglicol. Particularmente adecuado es Gelucire® 44/14 que tiene un punto de fusión nominal de 44°C y un HLB de 14. Es obtenido por la reacción de aceites de grano de palma hidrogenados y/o de palma hidrogenados con polietilenglicol 1500. Consiste de aproximadamente 2% de mono-, di- y triglicéridos, 72% esteres de ácido mono-y di-graso de polietilenglicol 1500 y 8% de polietilenglicol libre 1 500. La distribución de ácido graso para Gelucire® 44/14 es como sigue: 4-10 C8, 3-9 C1 0, 40-50 C12, 14-24 C14, 4-14 C16; 5-1 5 C18. Gelucire® 44/14 exhibe los siguientes datos característicos adicionales: valor de acidez de máximo 2, valor de yodo de máximo 2, valor de saponificación de 79-93, valor de hidroxilo de 36-56, valor de peróxido de máximo 6, impurezas alcalinas de máximo 80, contenido de agua de máximo 0.50, contenido de glicerol libre de máximo 3, contenido de monoglicéridos de 3.0-8.0. (H. Fiedler, loe. cit., vol. 1 , página 676; información del fabricante). 1 1 ) Esteres de ácido graso de polietilenglicol glicerilo El éster de ácido graso puede incluir éster de ácido mono-y/o di- y/o tri-graso. El constituyente de ácido graso puede incluir tanto ácidos grasos saturados e insaturados que tienen una longitud de cadena de por ejem plo C12-C-|8. Los polietilenglicoles pueden tener por ejemplo de 10 a 40 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 15 ó 30 unidades. Particularmente adecuado es monostearato de polietilenglicol (15) glicerilo que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial TGMS®-1 5, por ejemplo de Nikko Chemicals Co. , Ltd. Otros esteres de ácido graso de glicerilo adecuados incluyen monooleato de polietilenglicol (30) glicerilo que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Tagat® O, por ejemplo de Goldschmidt (H. Fiedler, loe. cit., vol. 2, p. 1502-1503), y Tagat O2 (monooleato de polietilenglicol (30) glicerol), así como" Tagat L (monolaurato de polietilenglicol (30) glicerol) y Tagat L2 (monolaurato de polietiienglicol (20) glicerol), todos por ejemplo de Goldschmidt (H. Fiedler, loe. cit., vol. 2, p. 1502-1503). Otro éster de ácido graso de polietilenglicol glicerilo adecuado es Tagat TO. 12) Esteróles y derivados de los mismos Éstos incluyen colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitosteroles, por ejemplo productos que comprenden sitosterol, campesterol o estigmasterol, y óxido de etileno, aductos de los mismos, por ejemplo esteróles de soya y derivados de los mismos, por ejemplo esteróles de polietilenglicol, por ejemplo fitosteroles de polietilenglicol o esteróles de polietilenglicol soya. Los polietilenglicoles pueden tener por ejemplo de 1 0 a 40 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 25 o 30 unidades. Particularmente adecuado es polietilenglicol (30) fitosterol que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Nikkol BPS®-30, por ejemplo de Nikko Chemicals Co. , Ltd. Otro adecuado es esterol de polietilenglicol (25) soya que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Generol® 122 E 25, por ejemplo de Henkel (H. Fiedler, loe. cit., vol. 1 , p. 680). 13) Glicéridos del ácido caprílico-cáprico transesterificado, polioxietilado Estos incluyen los que están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Labrasol® de por ejemplo Gattefossé.

Labrasol® tiene un valor de acidez de máximo 1 , valor de saponificación de 90-1 10, y un valor de yodo de máximo 1 (H. Fiedler, loe. cit., vol. 2, página 880). 14) Esteres de ácido graso de azúcar Estos incluyen los de ácidos grasos C12-C18, por ejemplo monolaurato de sucrosa, por ejemplo Ryoto L-1695®, que está ' disponible comercialmente de por ejemplo Mitsubishi-Kasei Food Corp. , Tokio, Japón. 1 5) Éteres de esterol PEG Éstos incluyen los que tienen, por ejemplo de 5 a 35 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 20 a 30 unidades, por ejemplo Solulan® C24, que está disponible comercialmente de por ejemplo Amerchol. 16) Dioctilsodiosulfosuccinato Este está disponible comercialmente bajo la marca comercial Aerosol OT® de por ejemplo American Cyanamid Co. (Fiedler, loe. cit., 1, p. 1 1 8) , o di-[2-etilhexil]-succinato (Fiedler, loe. cit., vol. 1 , p. 487) . 17) Fosfolípidos Estos incluyen en particular lecitinas (Fiedler, loe. cit., vol. 2, p. 910, 1 184). Las lecitinas adecuadas incluyen, en particular, lecitinas de fríjol de soya. 18) Sales de ácidos grasos, sulfatos y sulfonatos de ácido graso Estos incluyen los de por ejemplo, ácidos grasos, sulfatos de ácido graso C6-C1 8 y ios sulfonatos, según lo conocido y disponible comercialmente de por ejemplo Fiuka. 19) Sales de aminoácidos acilados Estos incluyen los de, aminoácidos acilados de C6-C18, por ejemplo lauroilsarcosinato de sodio, que está disponible comercialmente de por ejemplo Fluka.

) Alguilo de cadena larga o media, por ejemplo, sales de amonio Cñ- Estos incluyen aminoácidos acilados C6-C1 8, por ejemplo bromuro cetiltrimetilamonio, que está disponible comercialmente de por ejemplo E. Merck AG. El tensioactivo puede comprender 5 a 90% en peso de la composición de la invención; preferiblemente 1 5 a 85% en peso, más preferiblemente 20 a 60% en peso e incluso más preferiblemente entre aproximadamente de 35% y aproximadamente 55% en peso. Ciertas modalidades de las composiciones de ia invención incluyen aditivos, por ejemplo antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores enzimáticos, estabilizadores, conservadores, sabores, endulzantes y otros componentes tales como los descritos en Fiedler, H. P. , loe. cit. Los antioxidantes preferidos * incluyen ascorbil palmitato, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y tocoferoles. El a-tocopherol antioxidante (vitamina E) se prefiere especialmente. Estos aditivos o ingredientes pueden comprender aproximadamente 0.05 a 5% en peso, del peso total de la composición. Los antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores enzimáticos, estabilizadores o conservadores proporcionan normalmente hasta aproximadamente 0.05 a 1 % en peso basado en el peso total de la composición. Los agentes endulazantes o saborizantes proporcionan normalmente hasta aproximadamente de 2.5 ó 5% en peso basado en el peso total de la composición. Los aditivos antes mencionados tam bién pueden incluir componentes que solidifican un preconcentrado de microemulsión líquida (MEPC). Estos incluyen polietilenglicoles sólidos (PEGs) y productos de Gelucire™, preferiblemente aquellos tales como los similares a Gelucire 44/14 o Gelucire 50/13 que funcionan como tensioactivos adicionales. En un séptimo aspecto la invención , se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica espontáneamente dispersible que contiene un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como un agente activo, cuyo proceso comprende poner el agente activo y un medio portador que comprende (1 ) un componente lipofílico, (2) tensioactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrofílico, en una mezcla íntima. El medio portador puede ser preparado por separado antes de poner el agente activo en la mezcla íntima con el medio portador.

Alternativamente dos o más de los componentes del medio portador se pueden mezclar junto con el agente activo. La composición farmacéutica espontáneamente dispersible es preferiblemente un preconcentrado de microemulsión según lo definido en la presente. La composición farmacéutica espontáneamente dispersible preferiblemente espontánea o substancialmente espontánea forma una emulsión de a/a (aceite/agua) , por ejemplo microemulsión, cuando se diluye con un medio acuoso tal como agua a una dilución de 1 : 1 a 1 :300, por eje'mplo 1 : 1 a 1 :70, especialmente 1 : 10 a 1 : 70, más especialmente por ejemplo 1 : 10, o en los jugos gástricos de un paciente después de la aplicación oral. En un octavo aspecto \a invención, se proporciona un proceso para la preparación de una microemulsión que contiene un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)- arilcarbonilamino-pent-2-enoico como agente activo, cuyo proceso comprende: (i) poner el agente activo y un portador que comprende (1 ) un componente lipofílico, (2) tensioactivo, y opcionaímente (3) componente hidrofílico, en una mezcla íntima para formar una composición farmacéutica espontáneamente dispersible; y (ii) diluir la composición farmacéutica espontáneamente dispersible en un medio acuoso para formar la microemulsión. Según lo mencionado anteriormente, el agente activo puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 20% en peso de la composición de la invención, por ejemplo de aproximadamente 0.05% en peso. El agente activo está preferiblemente presente en una' cantidad de 0.5 a 1 5% en peso de la composición, más preferiblemente en una cantidad de 1 .5 a 5% en peso de la composición. El componente lipofílico preferiblemente comprende 5 a 85% en peso de la composición de la invención, por ejemplo 1 0 a 85%; preferiblemente 1 5 a 60% en peso, más preferiblemente aproximadamente 20 a aproximadamente 40% en peso. El componente hidrofíiico (cuando se presenta) puede comprender 5 a 60% en peso de la composición de la invención, por ejemplo 10 a 50%; preferiblemente 1 0 a 40% en peso, más preferiblemente aproximadamente 1 0 a aproximadamente 30% en peso. Puede comprender una mezcla de dos o más componentes hidrofílicos. La relación del componente hidrofílico principal con el co-componente hidrofílico es normalmente de aproximadamente 0.5: 1 a aproximadamente 2: 1 . El tensioactivo puede comprender 5 a 90% en peso de la composición de la invención; preferiblemente 15 a 85% en peso, más preferiblemente 20 a 60% por en peso e incluso más preferiblemente entre aproximadamente 35% y aproximadamente 55% en peso. La proporción relativa del agente(s) activo(s), componeníe(s) lipofílico(s), tensioactivo(s) y componente(s) hidrofílico(s) (cuando se presenta) preferiblemente están dentro de la región de "Microemulsión" en una gráfica esquemática de tres trayectorias estándar. Las composiciones por lo tanto serán de alta estabilidad que son capaces, en adición a un medio acuoso, de proporcionar microemulsiones, por ejemplo que tienen un tamaño de partícula promedio de < 200 nm. Cuando la composición de la invención es un preconcentrado de microemulsión puede ser combinado con agua o un medio de solvente acuoso para obtener una emulsión, por ejemplo una microemulsión. La emulsión o microemulsión se puede administrar enteralmente, por ejemplo oral, por ejemplo en forma de una solución bebible. Cuando la composición de la invención es un preconcentrado de microemulsión una unidad de dosificación del preconcentrado de microemulsión preferiblemente se utiliza para llenar las cubiertas de cápsula administrable oralmente. Las cubiertas de cápsula pueden ser cubiertas de cápsula suaves o duras, por ejemplo hechas de gelatina. Cada unidad de dosificación contendrá adecuadamente de 0.1 a 1 00 mg de agente activo, por ejemplo 0.1 mg , 1 0 mg , 1 5 mg, 25 mg o 50 mg, preferiblemente entre 1 0 y 1 00 mg del agente activo, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25, ó 50 mg, más preferiblemente entre 5 y 20 mg, muy preferiblemente 5 ó 1 0 mg . Tales formas de unidad de dosificación son adecuadas para la administración de 1 a 5 veces diariamente dependiendo del propósito particular de la terapia, fase de la terapia y similares. Sin embargo, si se desea, las composiciones pueden estar en forma de una solución bebible y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, por ejemplo jugo de fruta, leche, y similares, para proporcionar por ejemplo sistemas coloidales, adecuados para beber, por ejemplo con una dilución de aproximadamente 1 : 1 0 a aproximadamente 1 : 100. Las composiciones de la invención, por ejemplo aquellos en los ejemplos posteriores, pueden mostrar buenas características de estabilidad según lo indicado por las pruebas de estabilidad estándar, por ejemplo que tienen una estabilidad de duración en almacenamiento de hasta uno, dos o tres años, e incluso períodos más largos. Un grupo de las composiciones de la invención puede ser de alta estabilidad que es capaz, en adición con agua, de proporcionar microemulsiones acuosos que tienen un tamaño de partícula promedio de < 200 nm (2, 000 A), por ejemplo < 150 nm (1 ,500 A), por ejemplo < 1 00 nm (1 , 000 A). Las composiciones de la invención exhiben especialmente propiedades ventajosas cuando se administran oralmente; por ejemplo en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenido en pruebas de biodisponibilidad estándares. Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo absorción de la sustancia de fármaco y medidas tal como por ejemplo los niveles de sangre, también se vuelven sorprendentemente más predecibles y los problemas en la administración con la absorción errática, pueden eliminarse o reducirse. Adicionalmente las composiciones farmacéuticas son efectivas con materiales biotensioactivos o tensioactivos, por ejemplo sales de bilis, están presentes en el tracto gastrointestinal. Es decir, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son completamente dispersibles en sistemas acuosos que comprenden tales tensioactivos naturales y así son capaces de proporcionar sistemas de emulsión o microemulsión y/o sistemas de partículas in situ que son estables. La función de las composiciones farmacéuticas en la administración oral sigue sustancialmente independiente y/o intacta por la presencia o ausencia relativa de las sales de bilis en cualquier momento particular o para cualquier individuo dado. Las composiciones de esta invención pueden también reducir la variabilidad en la respuesta de dosis inter e intra-paciente. La utilidad de las composiciones de la invención se puede observar en pruebas clínicas estándares en, por ejemplo, indicaciones conocidas del agente activo en dosificaciones que dan niveles de sangre del agente activo terapéuticamente efectivos. Cualquier biodisponibilidad aumentada de las composiciones de la invención se puede observar en pruebas animales estándares y en pruebas clínicas.

La dosis del agente activo en las composiciones de la invención es del mismo orden de, o hasta la mitad, que la usada en composiciones conocidas que contienen el agente activo. Las composiciones de la invención muestran actividad en concentraciones de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 40 mg/día del agente activo, preferiblemente de aproximadamente de 0.1 mg a aproximadamente 20 mg/día, por ejemplo muy preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/día del agente activo para estados de enfermedad respiratoria. Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo asma y bronquitis crónica. Para estas indicaciones, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo de por ejemplo, la composición particular de la invención utilizada, huésped, modo de administración, y naturaleza y severidad de las condiciones que son tratadas. Una dosis típica para el agente activo es de 0. 1 a 1 mg/día para asma y bronquitis crónica. Así en un noveno aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno tratable con un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos el agente activo farmacéutico es el Compuesto A, es decir, N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluoro-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico. Ejemplo 1 Cápsula llena (o solución oral) La formulación contiene: Compuesto A 20 mg Cremophor RH 40 21 5 mg C8/C 1 0 mono -/ diglicérido 130 mg Trietilcitrato 85 mg Etanol 50 mg Ejemplo 2 Cápsula llena (o solución oral) La formulación contiene: Compuesto A 1 0 mg Cremophor RH 40 219 mg Glicéridos de aceite de maíz 174 mg Propilenglicol 27 mg Etanol 75 mg Tocoferol 0.5 mg Ejemplo 3 Solución oral La formulación contiene: Compuesto A 1 0 mg/ml Cremophor RH 40 439 mg Glicéridos de aceite de maíz 343 mg Propilenglicol 88 mg Etanol 99 mg Tocoferol 1 .0 mg Las composiciones de todos los tres ejemplos se preparan por lo cual los componentes portadores se mezclan y el ingrediente activo es disuelto en los mismos mientras se agita. Las mezclas de la formulación de los Ejemplos 1 y 2 se llenan en cápsulas de gelatina duras y se sellan usando la técnica de sellado Quali-Seal™. Similarmente, otros ejemplos son preparados como sigue: Excipientes mg/1 g Cremophor RH4O 423 Giicéridos de aceite de maíz 253.8 PEG400 169.2 Etanol 94 Compuesto A 60 Cremophor RH4O 423 Glicéridos de aceite de maíz 253.8 Trietilcitrato " 169.2 Etanol 94 Compuesto A 60 Cremophor RH4O 418.5 C8/C10 mono-/diglicér¡dos 251.1 PEG400 167.4 Etanol 93 Compuesto A 70 Cremophor RH40 400.5 C8/C10 mono-/diglicéridos 240.3 Propilenglicol 160.2 Etanol 89 Compuesto A ' 110 Cremophor RH40 480 C8/C10 monoJDiglicéridos 288 Trietilcitrato 192 Compuesto A 40 gliceril oleato dePEG-20 380 C8/C10 mono-/diglicéridos 285 Trietilcitrato 190 Etanol 95 Compuesto A 50 Crexnophor RH40 432 Propilenglicol monocaprilato 345.6 Span 80 86.4 Trietilcitrato 96 Compuesto A 40 Cremophor RH40 405 C8/C 1 0 mono-/diglicéridos 180 Propilenglicol monocaprilato 1 80 Etanol 135 Compuesto A 100 Cremophor RH40 405 C8/C 10 mono-/diglicéridos 180 Propilenglicol Monocaprilato 90 Trietilcitrato 90 Etanol 135 Compuesto A 1 00 Cremophor EL 480 Capriol 90 288 Trietilcitrato 1 92 Compuesto A 40 Ninguna separación o precipitación de fase fue observada para ninguna de las composiciones anteriores las cuales permanecen claras durante por lo menos 4 horas. 2. Biodisponibilidad El análisis de biodisponibilidad del Ejemplo 1 en un estudio en perros mostró, que una sola dosis oral de 20 mg del compuesto A dada como formulación en cápsula estándar usando DS micronizado (formulación A) resultó en niveles de plasma significativamente más bajos del compuesto A (~50%), que dada como microemulsión (formulación B). Para la ilustración de los datos ver la tabla siguiente y la figura en la página 1 /1 .

Forma A: Polvo en cápsula, Forma B: Microemulsión Forma tmax [h] ^-rnax Cmax/dosis AUC (04Sh) AUC(0-48h)/ freí Media [(ng/ml)] [(ng/ml)/ [( &rf] dosis (%) n (mg/kg)] [(ng/ml)h /(mgfcg)] A 1.5 721+545 385+285 2622+1584 1397+811 45+27 B 2109+113 1151+666 677944066 3683+2335 100+0 6 3. Modalidad: En general para nuestras microemulsiones, la modalidad más preferida son cápsulas de gelatina suaves. Esto es debido al hecho de que un número de excipientes de microemulsión por ejemplo propilenglicol, es incompatible con cápsulas de gelatina dura debido a que las hace frágiles. Las cápsulas de gelatina suaves contienen una cantidad grande de suavizador y por lo tanto la compatibilidad es mejor.

Claims

REIVI NDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica espontáneamente dispersible que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico.
2. Una composición farmacéutica espontáneamente dispersible que comprende un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico y un medio portador que comprende un componente lipofílico, tensioactivo, y opcionalmente un componente hidrofílico.
3. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, donde ei antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico es N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)~4-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluoro-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico.
4. Una composición farmacéutica que comprende N-[(R)-epsilon-caprolactam3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluoro-metii-benzol)amino]-4-(3)4-diclorobencil)-but-2-enoico como agente activo y un medio portador que comprende un componente lipofílico, tensioactivo y opcionalmente un componente hidrofílico, la composición está en una forma que es adecuada para la administración oral.
5. Una composición como se reivindica en la reivindicación 2 ó 4, en donde el componente lipofílico comprende monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso C5-C1 0 o aceite de maíz de glicerol transesterificado y refinado.
6. Una composición como se reivindica en ia reivindicaciones 2, 4 y 5, en donde el componente hidrofílico comprende propilenglicol.
7. Una composición como se reivindica en las reivindicaciones 2, 4, 5 y 6, en donde el tensioactivo comprende aceite de ricino de polietilenglicol hidrogenado.
8. Una composición farmacéutica espontáneamente dispersíble que comprende aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20% en peso de N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluoro-metil-benzoil)amino]-4-(3,4-diclorobencil)-but-2-enoico, aproximadamente 5 a aproximadamente 85% en peso de un componente lipofílico, aproximadamente 5 a aproximadamente 90% en peso de tensioactivo, y opcionalmente aproximadamente 5 a aproximadamente 60% en peso de un componente hidrofílico, todos los pesos basados en la composición total.
9. Una composición como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 8 en la forma de un preconcentrado de microemulsión.
1 0. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la forma de una microemulsión.
1 1. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la forma de unidad de dosificación.
12. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 1 en la forma de cápsula de gelatina suave o dura.
13. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno tratable con un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como se reivindica en cualquier reivindicación anterior a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
14. Un proceso para preparar una composición farmacéutica espontáneamente dispersible que contiene un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como agente activo, cuyo proceso comprende poner el agente activo y un medio portador que comprende (1 ) un componente lipofílico, (2) tensioactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrofílico en una mezcla íntima.
1 5. Un proceso para la preparación de una microemulsión que contiene un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico como agente activo, cuyo proceso comprende: (i) poner el agente activo y un portador que comprende (1 ) un componente lipofílico, (2) tensioactivo, y opcionalmente (3) un componente hidrofílico, en una mezcla íntima para formar una composición farmacéutica espontáneamente dispersible; y (ii) diluir la composición farmacéutica espontáneamente dispersible en un medio acuoso para formar la microemulsión.
16. Una composición farmacéutica espontáneamente dispersible que comprende sustancialmente un antagonista de la sustancia P de la amida del ácido 5-aril-4(R)-arilcarbonilamino-pent-2-enoico según lo descrito en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos.