KR20120105465A

KR20120105465A - 송달용 담체

Info

Publication number: KR20120105465A
Application number: KR1020127014661A
Authority: KR
Inventors: 다비드 델마레; 마리-소피 리나 마티나; 잔 에밀 고델리브 베토멘
Original assignee: 캡슈겔 벨지엄 엔브이
Priority date: 2009-11-09
Filing date: 2010-10-26
Publication date: 2012-09-25
Also published as: AU2010316741A1; JP2013510135A; CA2779005A1; EP2498760B1; US9333177B2; EA201290315A1; WO2011055269A1; TW201119690A; CN102711741A; MX2012005264A; BR112012010895A2; EP2498760A1; US20120308655A1

Abstract

본 발명은 특정한 등급의 글리세릴 카프릴레이트 및 PEG-40 경화 피마자유를 특정한 양으로 포함하는 신규한 액체 송달용 담체에 관한 것이다. 본 담체에는 약간 수용성 또는 수 난용성인 물질이 부하되고 대상에 최종 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 충전될 수 있다. 또한 이러한 송달용 담체를 포함하는 충전 조성물 및 담체로 충전된 경질 젤라틴 캡슐 및 본 발명의 조성물이 개시된다. 본 발명의 송달용 담체는 경질 젤라틴 캡슐 쉘 및 그 안에 부하된 물질과 양립가능한 것으로 입증되었다.

Description

송달용 담체{DELIVERY CARRIER}

본 발명은 경질 젤라틴 캡슐 내 충전에 적합한 신규한 액체 송달용 담체, 이의 제조 방법, 경질 캡슐을 통해 사람 또는 동물에 활성 물질을 송달하기 위한 이의 용도 및 이러한 담체로 충전된 경질 캡슐에 관한 것이다.

캡슐은 사람 및 동물에 예를 들어 의약품, 수의학 제품, 식품 및 건강 보조식품의 투여를 위한 경구 투여 제형으로서 제약 분야에서 널리 사용된다. 다른 통상의 제형보다 캡슐의 장점은 더 우수한 환자 순응도, 투여 제형 다자인에서 더 우수한 유연성, 및 덜 비싼 제조 방법이다. 제약 캡슐은 통상적으로 연질 쉘(shell) 캡슐(이하 연질 캡슐) 및 경질 쉘 캡슐(이하 경질 캡슐)로 구분된다. 연질 및 경질 캡슐의 특성은 제약 분야에 종사하는 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

다양한 제약적 응용을 위해, 예를 들어 약간 수용성 또는 수 난용성인 물질을 투여하고자 할 때, 캡슐화되어질 물질이 적합한 송달용 담체와 예비혼합되어 그 다음에 캡슐 내에 충전되는 조성물을 형성하는 것이 종종 바람직하다. 이러한 이유로, 충전 후에 캡슐 쉘 안정성에 영향을 주어서는 안된다는 측면에서, 이러한 송달용 담체가 캡슐 쉘과 양립가능한 것이 바람직하다. 발생할 수 있는 전형적인 양립성 문제는 예를 들어 쉘의 누출 및/또는 연화를 가져오는 캡슐 쉘의 기계적 특성의 손상 및/또는 쉘 용출 프로파일의 변경과 같은 캡슐 쉘의 화학적 특성의 손상이다.

경질 캡슐은 예를 들어 제조 방법을 운용하기 위해 일반적으로 요구되는 더 낮은 전문성, 충전 단계에서의 더 큰 유연성, 더 쉬운 장비 조작성의 측면에서 더 단순한 제조 방법을 가지기 때문에 연질 캡슐보다 종종 상업적으로 바람직하다는 것은 공지되었다. 이러한 이유로, 송달용 담체가 경질 캡슐과 양립가능한 것이 바람직할 것이다.

또한 더 낮은 환자 순응도와 관련되기 때문에 송달용 담체가 시각적으로 불투명 또는 밀키(milky)하지 않는 것이 바람직하다.

또한 캡슐 충전 단계 뿐만아니라 캡슐 쉘 붕해 후 물질(들)의 위장관 방출 및 흡수를 촉진하기 때문에 송달용 담체는 액체인 것이 바람직하다.

또한 액체 송달용 담체는 그것과 예비혼합되기로 의도된 물질과 양립가능한 것이 바람직하다. 전형적으로, 불안정성은 예를 들어 시간이 지남에 따라 담체와 혼합된 물질의 산화, 가수분해를 야기할 수 있다.

US6294192, EP1158959A, EP1210063A 및 US6451339는 친수성 또는 소수성 활성 물질의 투여를 위해 액체 담체를 포함하는 조성물을 개시한다. 일반적으로, 담체는 하나의 친수성 계면활성제 및 하나의 소수성 계면활성제로, 전자를 더 큰 양으로 하여, 이루어진다. 이러한 문서는 다양하게 결합되어 동등하게 효과적인 담체를 얻을 수 있는 거대한 목록의 성분들을 개시한다. 이러한 담체로 충전한 후의 경질 캡슐 쉘의 안정성을 추론하기 위한 자료는 제공되지 않는다.

문헌[E.T. Cole, "Liquid filled and sealed hard gelatin capsules," Gattefosse Bulletin nr. 92 (1999)]는 액체/반-고체 제형에 대한 대안으로 경질 젤라틴 캡슐의 사용을 서술한다. 스크리닝 프로그램으로부터 결과가 제시되며, 이를 기초하여 젤라틴 쉘과 양립가능한 기능성 부형제의 목록이 작성된다. 중간 사슬 모노글리세리드(medium chain monoglyceride; MCM) 성분이 논의될 때, 글리세롤 5 % 이하 정도가 적용되어야 한다고 제안되었다. 캅뮬(Capmul) MCM은 오직 양립성 부형제와 혼합될 때만 사용가능하다고 전세계적으로 알려진 경질 젤라틴 쉘과 양립불가능한 부형제를 포함하는 다중-성분 목록에 포함된다. 특정한 캅뮬 MCM 등급을 선택하는 것은 제안되지 않았고 캅뮬 MCM 등급 선택 방법, 그것의 함량 및 추가적인 부형제의 존재가 투명도 또는 점도와 같은 제형의 제약학적으로 중요한 특성에 어떻게 영향을 주는지에 대한 설명도 제공되지 않는다.

US5919481은 사람에게 남용되기 쉬운 물질(소수성 물질 포함)의 투여를 위한 담체를 개시한다. 이러한 담체의 목적은 약물 남용의 위험을 감소시키는 것이다. 따라서, 이러한 담체는 그것이 주사기로 쉽게 제거될 수 없도록 실온에서 매우 점성이 있어야 한다. 추가적으로, 이러한 담체가 경질 캡슐 내에 충전되어야만 하는 경우에 대비하여 경질 캡슐 쉘의 안정성을 추론하기 위한 자료는 제공되지 않았다.

그러므로, 본 발명의 목적은 경질 캡슐 쉘과 양립가능한 액체 송달용 담체를 제공하는 것이다. 추가 목적은 실온에서 투명하고 경질 캡슐 쉘 내에 충전되기 전에 그것과 혼합되어질 물질과 상당한 정도로 양립가능한 송달용 담체를 제공하는 것이다.

상기 및 다른 목적은:

담체의 중량에 대해 40 중량% 내지 90 중량%의 양으로(하한을 제외함), 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트, 및

담체의 중량에 대해 10 중량% 내지 60 중량%의 양으로(상한을 제외함), PEG-40 경화 파마자유를 포함하는 액체 송달용 담체에 의해 달성된다.

상기 및 다른 목적은 또한 상기 정의된 송달용 담체 및 하나 이상의 추가적인 물질을 포함하는, 경질 젤라틴 캡슐 내로의 충전에 특히 적합한 조성물에 의해 달성된다.

상기 및 다른 목적은 또한 상기 정의된 송달용 담체 또는 상기 정의된 조성물로 충전된 경질 젤라틴 캡슐에 의해 달성된다.

상기 및 다른 목적은 또한 상기 정의된 송달용 담체 또는 상기 정의된 조성물로 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 충전하는 단계를 포함하는, 경질 젤라틴 캡슐 제조 방법에 의해 달성된다.

상기 및 다른 목적은 또한 사람 또는 동물에 하나 이상의 물질의 투여를 위한 상기 정의된 송달용 담체의 용도에 의해 달성된다.

도 1은 상기 정의된 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트 및 PEG-40 경화 피마자유를 혼합하여 수득한 7 개의 상이한 담체의 25 ℃에서의 UV-가시광선 흡수도 곡선의 확대이다. Y 축은 임의 단위로 표현되는 흡수도 값(A)을 나타내고, 반면에 X 축은 nm으로 계산된 파장(λ)을 나타낸다. 도 1에서:
샘플 1 = 캅뮬^® MCM C8 대 크레모포르^® RH40 = 10/90 - 비교예
샘플 2 = 캅뮬^® MCM C8 대 크레모포르^® RH40 = 20/80 - 비교예
샘플 3 = 캅뮬^® MCM C8 대 크레모포르^® RH40 = 30/70 - 비교예
샘플 4 = 캅뮬^® MCM C8 대 크레모포르^® RH40 = 40/60 - 비교예
샘플 5 = 캅뮬^® MCM C8 대 크레모포르^® RH40 = 50/50
샘플 6 = 캅뮬^® MCM C8 대 크레모포르^® RH40 = 60/40
샘플 7 = 캅뮬^® MCM C8 대 크레모포르^® RH40 = 80/20.
도 2는 도 1과 동일한 샘플의 완전한 UV-가시광선 흡수도 곡선이다.

본 발명에서, 달리 명시되지 않으면, 경질 캡슐은 인간 또는 동물에 경구 투여를 위해 의도된 상업적으로 입수가능한 통상의 경질 캡슐을 의미한다. 본 발명의 경질 캡슐은 일반적으로 딥 성형(dip molding) 방법 및 장비를 사용하여 제조된다. 본 방법에서 핀(pin) 주형은 수성-기재 필름 형성 조성물에 담궈진다. 그 다음에 핀에 부착된 조성물을 겔화시킴으로써 필름이 형성된다. 그러고는 필름은 건조되고, 핀으로부터 벗겨지며, 원하는 길이로 절단된다. 이렇게 하여 캡슐 뚜껑 및 몸체가 수득된다. 그리고는 캡슐 쉘을 형성하도록 이러한 두 부분은 등축으로, 포개워 끼워져 연결된다. 보통, 뚜껑 및 몸체는 측벽, 개방 단부(open end) 및 폐쇄 단부(close end)를 갖는다. 상기 부분들의 각각의 측벽의 길이는 일반적으로 캡슐 직경을 초과한다. 캡슐의 뚜껑 및 몸체는 그들의 측벽이 부분적으로 포개지도록 하고 경질 캡슐 쉘을 수득하기 위해서 함께 포개어 끼울 수 있게 연결된다. "부분적으로 포개짐"은 또한 뚜껑 및 몸체의 측벽이 실질적으로 동일한 길이를 가져서, 뚜껑과 몸체가 포개어 끼워지게 연결될 때, 상기 뚜껑의 측벽이 상기 몸체의 전체 측벽을 감싸는 실시양태를 포함한다. 달리 명시되지 않으면, "캡슐"은 충전된 캡슐 쉘을 언급하고, 반면에 "쉘"은 특히 빈 캡슐을 언급한다. 본 발명의 경질 캡슐 쉘이 액체 형태의 물질로 충전되기 때문에, 바람직하다면, 본 발명의 경질 캡슐은 통상의 기술에 따라 밀봉 또는 밴딩(banding)될 수 있는 것이 의도된다.

달리 명시되지 않으면, 본 발명의 경질 캡슐 및 쉘은 젤라틴 경질 캡슐 및 쉘이다. 이것은 이러한 쉘이 전형적으로 쉘 필름 형성 중합체로서 젤라틴 및 통상의 기술자에게 공지된 다른 선택적인 성분을 포함하는 수용액으로부터 딥 성형 방법에 의해 수득되는 것을 의미한다.

달리 명시되지 않으면, 본 발명에서 경질 캡슐 쉘과 담체의 양립가능성 또는 경질 캡슐 쉘의 안정성에 대한 언급은 바람직하게 상기 정의된 경질 캡슐 쉘에 충전된 후의 본 발명의 담체가 적어도 상기 쉘의 기계적 안정성, 더 바람직하게는 상기 쉘의 기계적 및 화학적 안정성 모두에 영향을 미치지 않는 것을 의미한다. 기계적 안성은 예를 들어 쉘의 경도의 유지 및 누출의 부재에 기초하여 평가될 수 있고, 반면에 화학적 안정성은 예를 들어 캡슐화된 물질의 적절한 용출 프로파일의 유지에 기초하여 평가될 수 있다(후자의 측면의 경우, 예를 들어 USP-32 물질 논문이 참조될 수 있다).

한 실시양태에서, 본 발명의 담체는 상기 정의된 경질 캡슐 쉘 내에 충전된 후에 허용할 수 있는 정도를 넘어서 기계적 및 화학적 안정성에 영향을 미치지 않는다. 한 실시양태에서, 허용할 수 있는 정도는 상업적으로 허용할 수 있는 정도이다. 한 실시양태에서, 상업적으로 허용할 수 있는 정도는 허용할 수 있는 제조 비용으로 담체가 충전된 경질 캡슐을 상업화하기에 만족스러운 정도로서, 경질 캡슐, 바람직하게 액체가 충전된 경질 캡슐 분야의 통상의 기술자에게 인정되는 정도이다.

한 실시양태에서, 한 배치(batch)의 바람직하게 50 개 이상의 경질 캡슐 쉘을 상기 담체로 충전할 때 및 충전된 쉘을 명시된 쉘 건조 감량(loss on drying; LOD)에서 기계적 강건성(robustness) 시험(예, 튜브 시험)을 할때, 상기 배치의 50 % 미만의 캡슐이 약 8 %의 쉘 수분 함량에서 파괴되고, 상기 배치의 30 % 미만의 캡슐이 약 10 %의 쉘 수분 함량에서 파괴되며, 5 % 미만의 캡슐이 약 13 % 내지 16 %를 포함하는 쉘 수분 함량에서 파괴된다면, 담체는 허용가능한 정도를 넘어서 상기 정의된 경질 캡슐 쉘의 기계적 안정성에 영향을 미치는 것이 아니다.

이러한 "기계적 강건성 시험"은 충전물과 쉘 사이의 상호작용에 의한 캡슐의 기계적 특성의 변화를 입증하고 다양한 상대 습도 조건으로 충전 및 보관될 때 취성에 대한 잠정적 성향을 평가한다.

한 실시양태에서, 기계적 강건성을 시험하는 방법은 문헌[D. Cade and N. Madit, "Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary Steps", Bulletin Technique Gattefosse, 1996.]에서 개시된 대로 수행된다.

한 실시양태에서, 한 배치의 바람직하게 6 개 이상의 경질 캡슐 쉘을 상기 담체 및 아세타미노펜으로 충전했을 때, 상기 배치의 충전된 캡슐 중 어느 것도 40 ℃ 및 75 % RH의 보관 조건에서 6 개월 후에 모의 위액(펩신)에서 45 분 후 약 80 % 미만의 충전된 아세타미노펜을 방출하지 않는다면, 허용가능한 정도를 넘어서 상기 정의된 경질 캡슐 쉘의 화학적 안정성에 영향을 미치는 것이 아니다. 아세타미노펜 용출은 아세타미노펜에 대한 USP-32에서 개시된 장비 및 방법 조건에 따라 이를 사용하여 평가된다.

즉각적인 방출 참고 물질(즉, 아세타미노펜)을 사용하는, 이러한 "용출 시험"은 충전물과 쉘 사이의 상호작용의 결과로서 일어날 수 있는 젤라틴 가교 결합 반응으로 인한 캡슐 용출 속도의 변화를 나타낸다.

한 실시양태에서, 용출 특성을 시험하는 방법은 문헌[D. Cade and N. Madit, "Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary Steps", Bulletin Technique Gattefosse, 1996.]에서 개시된 대로 수행된다.

첫 번째 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 송달용 담체에 관한 것이다.

본 발명의 글리세릴 카프릴레이트는 상업적으로 입수가능하다. 전형적인 예는 캅뮬^® MCM C8이다. 화학적으로, 캅뮬^® MCM C8은 글리세롤과 주로 카프릴산의 직접 에스테르화에 의해 수득되고 주로 글리세릴 모노에스테르 및 디에스테르로 구성된다. 비록 글리세릴 치환 패턴(지방산 에스테르화의 유형 및 함량)의 면에서 차이가 또한 존재하지만, 캅뮬^® MCM C8은 주로 유리 글리세롤의 양을 고려하여, 캅뮬^® MCM L8 및 임위토르(Imwitor)^® 308과 같은 다른 기존의 글리세릴 카프릴레이트보다 기술적으로 성공적이다. 사실상, 캅뮬^® MCM C8은 3 % w/w의 최대량의 유리 글리세롤을 가지는 반면에, 캅뮬^® MCM L8은 7 % w/w의 최대량의 유리 글리세롤을 가지고 임위토르^® 308은 6 % w/w의 최대량의 유리 글리세롤을 가진다.

본 출원의 실시예에서 보여지는 것처럼, 캅뮬^® MCM L8 및 임위토르^® 308은 젤라틴 경질 캡슐 쉘과 허용가능한 안정성에 도달하기에 부적합한 것으로 확인되었다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트는 담체 내에 존재하는 유일한 글리세릴 카프릴레이트이다.

그러나, 바람직하지 않을지라도, 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트(예, 캅뮬^® MCM C8)와 상이한 양의 유리 글리세롤을 가지는 글리세릴 카프릴레이트 등급(예, 캅뮬^® MCM L8 및/또는 임위토르^® 308)의 혼합물도 또한 담체 내의 유리 글리세롤의 총 양이 예를 들어 담체의 약 1.5 % 내지 2.7 % w/w를 포함하는, 담체의 약 3.2 % w/w 미만, 전형적으로 담체의 약 2.7 % w/w 미만이기만 한다면 가능하다.

본 발명의 한 실시양태에서, 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트는 담체 내에 존재하는 유일한 유리 글리세롤 함유 성분이다.

그러나, 비록 바람직하지 않더라고, 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트(예, 캅뮬^® MCM C8)와 유리 글리세롤을 포함하는 다른 임의적인 성분과의 혼합물도 또한 담체 내의 유리 글리세롤의 총 양이 예를 들어 담체의 약 1.5 % 내지 약 2.7 % w/w를 포함하는, 담체의 약 3.2 % w/w 미만, 전형적으로 담체의 약 2.7 % w/w 미만이기만 한다면 가능하다.

본 발명의 PEG-40 경화 피마자유는 상업적으로 입수가능하다. 전형적인 예는 또한 폴리옥실 40 경화 피마자유 또는 PEG-40 경화 피마자유로 알려진 크레모포르(Cremophor)^® RH40이다.

한 실시양태에서, 상기 정의된 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트는 담체의 중량에 대해 50 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게 50 중량% 내지 80 중량%, 더 바람직하게 60 중량% 내지 80 중량%, 더 바람직하게 70 중량% 내지 80 중량%, 심지어 더 바람직하게 75 중량%의 양으로 존재한다. 담체의 중량에 대해 90 중량%보다 높은 양의 글리세릴 카프릴레이트는 경질 캡슐 쉘과 비양립성, 예를 들어 부적합한 캡슐 쉘 용출 프로파일 및/또는 캡슐의 연화를 야기하는 것으로 고려된다. 담체의 중량에 대해 40 중량%보다 높은 양의 글리세릴 카프릴레이트는 담체의 더 우수한 투명도 및 더 낮은 점도를 가능하게 하기 때문에 바람직하다.

한 실시양태에서, PEG-40 경화 피마자유는 담체의 중량에 대해 50 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게 50 중량% 내지 20 중량%, 더 바람직하게 40 중량% 내지 20 중량%, 더 바람직하게 30 중량% 내지 20 중량%, 심지어 더 바람직하게 25 중량%의 양으로 존재한다.

바람직한 실시양태에서, 담체는 담체의 중량에 대해 50 중량% 내지 80 중량%의 양으로 상기 정의된 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트 및 50 중량% 내지 20 중량%의 양으로 PEG-40 경화 피마자유를; 바람직하게 담체의 중량에 대해 70 중량% 내지 80 중량%의 양으로 상기 정의된 글리세릴 카프릴레이트 및 30 중량% 내지 20 중량%의 양으로 PEG-40 경화 피마자유를; 더 바람직하게 담체의 중량에 대해 75 중량%의 양으로 상기 정의된 글리세릴 카프릴레이트 및 25 중량%의 양으로 PEG-40 경화 피마자유를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 담체는 상기 명시된 임의의 양의 상기 정의된 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트 및 PEG-40 경화 피마자유로 이루어진다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 순수한(즉, 희석되지 않은) 담체는 400 nm 및 25 ℃에서 0 초과 1 미만의, 바람직하게 0.5 미만의, 더 바라직하게 0.25 미만의 UV 흡수력을 가진다. 본 바람직한 실시양태에서, 담체는 25 ℃에서 단순한 육안 검사에서 투명한 것으로 확인되었다.

달리 명시되지 않으면, 본 발명에서 실온은 바람직하게 25 ℃이다.

본 발명의 송달용 담체는 실온에서 액체이다. 달리 명시되지 않으면, "액체"는 25 ℃에서 100 % w/w의 PEG-40 경화 피마자유로 이루어진 담체의 점도보다 더 낮은 점도를 갖는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 담체는 25 ℃에서 2 Pa.s 미만, 바람직하게 0 초과 400 mPa.s 미만, 더 바람직하게 100 내지 400 mPa.s, 더 바람직하게 100 내지 300 mPa.s, 심지어 더 바람직하게 100 내지 200 mPa.s의 점도를 가진다. 담체의 점도는 점도계 또는 유량계(예를 들어 하케(Haake)로 부터의 마스(Mars) Ⅱ)와 같은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 장비에 의해 측정될 수 있다. 본 바람직한 액체 실시양태에서, 담체는 예를 들어 더 낮은 점도가 캡슐 쉘 충전을 더 용이하게 및 투여 후 물질이 더 신속하게 방출되도록 만들기 때문에 유리하다.

본 발명의 송달용 담체는 유체 및 반-고체에 대해 적절한 제약 혼합 장비에서 성분을 목적하는 양으로 단순히 혼합함으로써 쉽게 제조될 수 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 특히 경질 젤라틴 캡슐 내 충전을 위한 상기 정의된 송달용 담체 및 하나 이상의 추가적인 물질을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이하, 본 발명의 조성물은 또한 "충전 조성물"로 언급된다.

한 실시양태에서, 담체와 혼합되어질 추가적인 물인은 소수성 또는 친유성 물질이다. 한 실시양태에서, 소수성 물질은 그들의 구조에 비극성기의 존재로 인해 수성 환경에서 회합하는 경향이 있는 물질이다. 한 실시양태에서, 친유성 물질은 비극성 C₄ _-28 탄화수소계 용매에 용해되는 물질이다. 한 실시양태에서, 소수성 또는 친유성 물질은 USP 32-NF 27에서 정의된 바와 같이 수 난용성, 약간 수용성, 매우 약간 수용성 또는 수 불용성 물질이다. 한 실시양태에서, 소수성 또는 친유성 물질은 1 mg/ml 이하의, 바람직하게 상한을 포함하여, 0 내지 1 mg/ml의 수 용해도를 가진다. 한 실시양태에서, 소수성 또는 친유성 물질은 2 이상의 로그 P (옥탄올/물)를 가진다. 바람직하게, 본 발명의 담체 내에 제형화될 수 있는 추가적인 물질은 약학적으로 활성 물질이다. 본 발명의 담체 내에 제형화될 수 있는 약학적으로 활성 물질의 바람직한 예는 로페라마이드 염산염이다.

조성물은 경질 캡슐 내에 용액 또는 현탁액의 형태 모두로 충전될 수 있기 때문에, 추가적인 물질은 본 발명의 담체와 임의의 목적하는 양으로 혼합될 수 있다. 상기 하나 이상의 추가적인 물질은 약학적으로 활성 물질인 바람직한 실시양태에서, 담체와 혼합되어지는 바람직한 양은 약리학적으로 유효량이다. 전형적으로, 로페라마이드 염산염은 충전 조성물의 그람 당 10 mg의 양으로 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 추가적인 물질이 용액을 수득하기 위해 담체와 혼합된다. 통상의 기술자는 용액이 수득되는 때를 통상의 시험 수단(예, 분광광도법 또는 경험적인 육안 관찰)으로 쉽게 결정할 수 있다. 전형적으로, 400 nm 및 25 ℃에서 조성물의 UV-가시광선 흡수도가 담체에 관해 상기 제공된 값 범위 내 일때, 용액이 수득된다.

선택적으로, 본 발명의 충전 조성물은 추가로 항산화제, 방부제 및 착색제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다. 방부제의 전형적인 예는 BHA(부틸 히드록시아니솔), BHT(부틸 히드록시톨루엔), 및 아스코르빌 팔미테이트이다. 항산화제는 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 임의의 양으로, 그 중에서도 담체에 포함되어 질 물질의 성질에 의존하여 사용될 수 있다. 전형적으로, BHA는 충전 조성물의 0.1 내지 0.4 mg/g, 바람직하게 충전 조성물의 0.2 mg/g의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 충전 조성물은 유체 및 반-고체에 대해 적절한 제약 혼합 장비에서 성분을 목적하는 양으로 단순히 혼합함으로써 쉽게 제조될 수 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 송달용 담체 또는 상기 정의된 조성물로 충전된 경질 젤라틴 캡슐에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 충전된 경질 젤라틴 캡슐은 적절한 기술을 사용하여 쉽게 조작할 수 없게 만들어져 영구적인 연결을 만든다. 전형적으로, 밀봉 또는 밴딩 기술은 이러한 기술이 경질 캡슐 분야의 통상의 기술자에게 공지된 경우에 사용될 수 있다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 상기 정의된 송달용 담체 또는 상기 정의된 조성물로 충전하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 경질 젤라틴 캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상기 쉘을 충전하는 단계 후에 수행되는, 충전된 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 쉽게 조작할 수 없게 만드는 단계를 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 쉘을 쉽게 조작할 수 없게 만드는 단계는 충전된 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 밀봉 또는 밴딩하는 것을 포함한다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 사람 또는 동물에 하나 이상의 물질 투여를 위한 상기 정의된 송달용 담체의 용도에 관한 것이다. 투여되어 질 물질은 바람직하게 본 발명의 충전 조성물과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 추가적인 실시양태 및 장점은 하기 제공되는 실시예를 고려하여 통상의 독자들에게 분명해질 것이다.

실시예 1

하기의 성분을 혼합하여 제조한 세 가지 상이한 송달용 담체(함량은 최종 송달용 담체의 그람으로 언급됨):

[A] 750 mg/g의 캅뮬^® MCM C8 및 250 mg/g의 크레모포르^® RH40;

[B] 750 mg/g의 캅뮬^® MCM L8 및 250 mg/g의 크레모포르^® RH40; 및

[C] 750 mg/g의 임위토르^® 308 및 250 mg/g의 크레모포르^® RH40.

각각의 세 가지 송달용 담체를 경질 젤라틴 캡슐(캡슈겔(Capsugel) 사의 리캅스(Licaps)^®)에 충전했다. 캡슐을 실온에서 상이한 환경 조건(2.5, 10, 30, 50 및 65 % RH)에 두었고, 3 주의 보관 후에 파손된 캡슐의 수를 튜브-시험을 사용하여 평가했다. 건조 감량(LOD)을 측정했고, 10 % LOD에서 파손된 캡슐의 백분율을 계산했다. 결과는 하기 표 1에 보고된다.

40 ℃/75 % RH에서 3 주, 3 개월, 6 개월의 보관 후에 용출 시험을 수행했다. 캡슐을 비우고, 세척하고, 그리고 즉각적인 방출 참고물질(아세타미노펜)로 충전했다. 아세타미노펜 USP 논문에 따라 50 rpm에서 유형 2 기구를 사용하여 용출 시험을 수행했다. 그 결과는 하기 표 1에 보고된다.

[표 1]

SGF = 모의 위액(펩신)

송달용 담체 [A]는 6 개월의 보관 후의 허용가능한 용출 프로파일에 의해 입증되는 것처럼 쉘의 기계적 성능(파손된 캡슐의 %가 허용가능한 범위 이내, <20 %) 또는 그것의 화학적 특성(45 분 후 >80 % 용출)에 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 송달용 담체 [B]는 더 높은 비율의 파손된 캡슐을 야기했고, 무엇보다도, 용출 시험은 경질 캡슐의 연화로 인해 6 개월 후에 수행될 수 없었다. 마지막으로, 송달용 담체 [C]는 쉘의 화학적 특성에 분명하게 영향을 주어 부적절한 쉘 용출 프로파일 및 심지어 SGF 매체에서 낮은 아세타미노펜 방출을 야기하였다.

실시예 2

충전 조성물 [D]를 하기의 성분(함량은 최종 충전 조성물의 그람으로 언급됨)을 혼합하여 제조했다:

10 mg/g 로페라마이드 HCl

0.2 mg/g 부틸 히드록시아니솔 (BHA)

742.4 mg/g 캅뮬^® MCM C8

247.4 mg/g 크레모포르^® RH40

상기 조성물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐 쉘(캅슈겔 사로부터 리캅스^®)에 충전했다. 실시예 1에서 논의된 동일한 파라미터를 실시예 2의 캡슐에 대해 시험했다. 그 결과는 하기의 표 2에 보고된다.

[표 2]

결과는 쉘의 기계적 및 화학적 특성의 허용가능한 유지력을 보고했다.

실시예 3

도 1 및 2에서 UV-가시광선 흡수도에 대해 시험된 동일한 7 개의 담체의 가시적 양상을 평가하고 표 3에 보고했다.

[표 3]

+ = 투명; - = 불투명

샘플 1 및 2(크레모포르^® RH40의 보다 높은 % w/w)는 밀키했고, 샘플 3은 불투명했지만, 반면에 샘플 4 및 5는 투명했고 샘플 6 및 7(캅뮬^® MCM C8의 보다 높은 % w/w)는 매우 맑고 완벽히 투명했다.

실시예 4

도 1 및 2에서 UV-가시광선 흡수도에 대해 시험된 동일한 7 개의 담체의 점도를 통상의 유량계를 사용하여 20 ℃ 및 25 ℃에서 평가했다. 결과는 표 4에 보고된다.

[표 4]

결과는 본 발명을 위해 명시된 범위 한계 내에서, 더 우수한 점도를 가진 담체를 야기하기 때문에 캅뮬^® MCM C8의 더 높은 함량이 바람직하다는 것을 보여준다.

실시예 5

본 실시예는 상이한 등급의 상업적 글리세릴 카프릴레이트 및 크레모포르^® RH40과 프랑스 캡슈겔 사로부터의 리캅스^® 기술의 혼합물의 기계적 및 화학적 쉘 양립성을 논의한다. 상이한 공급자로부터의 상이한 등급의 글리세릴 카프릴레이트가 시장에서 이용가능하다. 상이한 등급의 글리세릴 카프릴레이트 사이의 주요 차이점은 유리 글리세롤의 백분율이다.

목적은 상이한 담체로 충전된 캡슐을 포장재 장벽 없이 조건을 사용하여 직접 외부 환경적 조건에 고의적으로 노출시켜 캡슐 쉘 및 충전물 사이의 상호작용에 대한 잠재성을 평가하는 것이다. 예를 들어, 약 8 % 내지 10 % 값의 건조 감량을 통상의 권장되는 13 % 내지 16 %의 LOD 대신에 채택하였다. 유사하게, 가속화 보관 조건(40 ℃/75 % RH)을 채택하였다.

물질: 캡슈겔은 바스프(BASF)에 의해 제공된 크레모포르^® RH40 및 아비텍(Abitec) 및 사솔(Sasol)로부터의 글리세릴 카프릴레이트의 혼합물의 양립성을 평가했다. 아비텍으로부터의 두 가지 상이한 등급(캅뮬^® MCM C8 및 캅뮬^® MCM L8)을 평가했다. 양립성 연구는 크기 0 리캅스^®에서 개시된 제형 F1을 제외하고 캡슈겔에 의해 제공되는 투명한 크기 1 리캅스^®(리캅스^®의 동일 배치 수)에서 개시되었다.

하기의 표는 시험된 담체의 상이한 조성물(F1 내지 F12)을 요약했다(담체의 총 중량에 대해 중량%로 표현된 값).

방법:

양립성 시험은 한 배치의 약 350 개의 경질 젤라틴 캡슐에 대한 하기 측면의 평가를 포함했다:

"기계적 강건성 시험"은 충전제와 쉘 사이의 상호작용으로 인한 캡슐의 기계적 특성에서의 변화를 입증하고 다양한 상대 습도 조건에서 충전 및 보관될 때 취성에 대한 잠재적 성향을 평가하고;

"용출 시험"은 탈염수 또는 모의 위액(펩신)에서 즉각 방출 참고물질(즉, 아세타미노펜)을 사용하여, 충전제와 쉘 사이의 상호작용의 결과로서 발생할 수 있는 젤라틴 가교 결합 반응으로 인한 캡슐 용출 속도의 변화를 보여준다.

안정성 결과는 하기 방식으로 분류된다:

기계적 저항성 시험: 50 % 미만의 충전된 캡슐은 8 %의 쉘 수분 함량(LOD)에서 파손되고, 30 % 미만의 캡슐은 10 %의 쉘 수분 함량(LOD)에서 파손되며 5 % 미만의 캡슐은 13 % 내지 16 %의 쉘 수분 함량에서 파손된다.

+ = 담체가 상기 사항을 충족하는 것을 가능하게 했다.

- = 담체가 상기 사항을 충족하는 것을 가능하게 하지 않았다;

용출 프로파일(USP32 아세타미노펜 논문 특정 사항): 모의 위액(펩신)에서 45 분에 80 % 이상의 아세타미노펜이 용출되었다.

+ = 충전된 캡슐 전부가 가속화된 조건에서 6 개월 후에 상기 특정 사항을 충족시켰다.

- = 하나 이상의 충전된 캡슐이 가속화된 저장 조건에서 6 개월 후에 상기 특정 사항을 충족시키지 않았다.

Claims

- 담체의 중량에 대해 40 중량% 내지 90 중량%의 양으로(하한을 제외함), 3 % w/w 이하의 유리 글리세롤을 포함하는 글리세릴 카프릴레이트, 및
- 담체의 중량에 대해 10 중량% 내지 60 중량%의 양으로(상한을 제외함), PEG-40 경화 피마자유
를 포함하는 액체 송달용 담체.
제1항에 있어서, 상기 글리세릴 카프릴레이트가 담체의 중량에 대해 60 중량% 내지 80 중량%의 양으로 존재하는 담체.
제1항에 있어서, 상기 PEG-40 경화 피마자유가 담체의 중량에 대해 40 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 담체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리세릴 카프릴레이트 및 상기 PEG-40 경화 피마자유로 이루어진 담체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리세릴 카프릴레이트가 담체의 중량에 대해 75 중량%의 양으로 존재하고 상기 PEG-40 경화 피마자유가 담체의 중량에 대해 25 중량%의 양으로 존재하는 담체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 25 ℃ 400 nm에서 1 미만의 흡수도를 갖는 담체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 25 ℃에서 400 mPa.s 미만의 점도를 갖는 담체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 송달용 담체 및 하나 이상의 추가적인 물질을 포함하는, 경질 젤라틴 캡슐 내로의 충전에 적합한 조성물.
제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 물질이 소수성 또는 친유성 물질인 조성물.
제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 물질이 로페라마이드 염산염을 포함하는 것인 조성물.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg의 로페라마이드 염산염, 0.2 mg의 BHA, 742.4 mg의 글리세릴 카프릴레이트, 247.4 mg의 PEG-40 경화 피마자유로 이루어지고, 상기 양이 1 그람의 조성물에 대해 표현된 것인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 송달용 담체 또는 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물로 충전된 경질 젤라틴 캡슐.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 송달용 담체 또는 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물로 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 충전하는 단계를 포함하는, 제13항에서 정의된 경질 젤라틴 캡슐의 제조 방법.
사람 또는 동물에 하나 이상의 약간 수용성 또는 수 난용성인 물질의 투여를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 송달용 담체의 용도.