KR100956404B1

KR100956404B1 - 연질캡슐제

Info

Publication number: KR100956404B1
Application number: KR1020057002546A
Authority: KR
Inventors: 레이코 가와무라; 유야 에가와
Original assignee: 교와 가부시키가이샤
Priority date: 2002-08-20
Filing date: 2003-08-19
Publication date: 2010-05-06
Also published as: AU2003257550A1; US20060141022A1; JP4398862B2; EP1547588A4; ES2448830T3; CN1674886A; CN1303993C; US7314643B2; JPWO2004017958A1; EP1547588A1; KR20060066665A; EP1547588B1; WO2004017958A1

Abstract

차광성을 가지는 제피(shell)를 포함하는 연질캡슐 내에 봉입된 (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산의 식물유 중 분산물을 함유하는 연질캡슐제. 바람직하게는 계면활성제로 모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 모노스테아린산 글리세린 등을 포함하고, 식물유로는 대두유, 참깨유 또는 그들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

연질캡슐, NIK-333, 계면활성제, 식물유, 차광제

Description

연질캡슐제{Soft Capsule Preparation}

본 발명은 간암재발 억제약으로 유용한 (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산을 함유하는 장기간 안정한 연질캡슐제에 관한 것이다.

간암(hepatoma)은 그 치료 후, 연 25%의 비율로 재발되는 예후불량(poor prognosis)의 질환이다. 이와 같은 이유로, 간암의 조기발견, 조기치료와 함께, 앞으로의 중요한 과제로 간암재발의 예방을 들 수 있다. 폴리프레닐계 화합물의 한 종류인 (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산((2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid: 이하, 본 명세서에서 「NIK-333」으로 명명하는 경우가 있다)은 간암치료 후의 재발을 지연 내지 예방하는 효과를 가지는 화합물로 알려져 있다. 무토(Muto) 등은 NIK-333을 간암치료 후의 환자에 1년간 경구투여한 결과, 전기 화합물이 높은 안정성을 가지며, 간암의 재발을 억제하고 환자의 생존율을 높였다고 보고하고 있다(참조: New Eng. J. Med., 334, 1561, 1996; New Eng. J. Med., 340, 1046, 1999).

그러나, NIK-333은 빛, 열 또는 산소에 대해 불안정하여 산화되기 쉽기 때문에, 제제화에 대한 각종 연구가 필요하다. 지용성 비타민과 같은 지용성 약물들은 빛과 열에 불안정하여 산화되기 쉬운 것이 많아서, 이들 화합물의 제제화를 위해서 여러 안정화 방법들이 알려지고 있다. NIK-333의 제제화에 관해서는, 특공(昭) 63-32058호 공보에 폴리프레닐계 화합물을 낙화생유(peanut oil)에 용해하여 용액을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 특개평 10-167960호 공보에는 NIK-333을 낙화생유와 함께 캡슐에 봉입하여 제조된 제제가 개시되어 있다. 그러나, 이들의 방법으로 수득된 제제는 아직 안정성에 문제가 있어서, 실용화할 수 있는 단계는 아니다.

발명의 개시

본 발명의 과제는 NIK-333을 포함하는, 장기간 안정한 연질캡슐제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 장기간 안정한 NIK-333의 연질캡슐제를 제공하기 위해, 여러 연구를 수행한 결과, NIK-333을 식물유에 분산하고, 그 분산물을 차광성을 가지는 연질캡슐에 봉입함으로써 상기의 과제를 해결할 수 있음을 확인하였다. 본 발명은 상기의 관점을 토대로 완성된 것이다.

즉, 본 발명에 의하여, 차광성을 가지는 제피(shell)를 포함하는 연질캡슐 내에 봉입된, 식물유 내의 (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산의 분산물을 함유하는 연질캡슐제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 상기 분산물은 계면활성제를 포함하는 상기의 연질캡슐제; 식물유는 요오드가(iodine value)가 100을 넘는 식물유인 상기의 연질캡슐제; 식물유는 대두유 또는 참깨유인 상기의 연질캡슐제; 차광성을 가지는 제피는 차광제를 함유하는 제피인 상기의 연질캡슐제; 제피는 숙신화젤라틴(succinyl gelatin)인 상기의 연질캡슐제; 및, 계면활성제는 모노스테아린산 글리세린(glycerol monostearate), 세스키올레인산 솔비탄(sorbitan sesquioleate), 모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄(polyoxyethylene sorbitan monooleate) 및 자당지방산에스테르(sucrose fatty acid ester)로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종이상의 계면활성제인 상기의 연질캡슐제가 제공된다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산은 특공(昭) 63-32058호 공보 및 [J. Chem. Soc. (c), 2154, 1966]에 기재되어 있는 공지의 화합물이며, 당업자가 용이하게 입수할 수 있는 화합물이다.

식물유로는 식물유래의 천연 식물유 외에, 천연의 식물유를 개질하여 수득한 개질유(modified oil) 또는 천연유래의 식물유나 개질유와 유사한 특성을 가지는 합성유 등을 이용하여도 무방하다. 식물유로는 전형적으로는 대두유, 면실유, 옥수수유, 홍화유(safflower oil), 참깨유(sesame oil), 코코넛유, 올리브유, 유채씨유 등을 들 수 있다. 식물유로는 요오드가가 100을 넘는 식물유, 바람직하게는 요오드가가 104이상의 식물유가 바람직하고, 반건성유(요오드가가 100 내지 130의 기름) 또는 건성유(요오드가가 130이상의 기름)가 바람직하다. 불건성유(요오드가 100이하)에서는 NIK-333의 안정화가 불충분하게 되는 경우가 있다. 요오드가는 예를 들어, 일본 약국방의 유지시험법에 기재된 Wijs법에 의하여 구할 수 있다. 식물유의 비중은 예를 들어, 0.914이상, 바람직하게는 0.917이상이며, 비중의 상한은 예를 들어 0.922 정도이다. 바람직하게는, 대두유 또는 참깨유를 사용할 수 있으며, 2종 이상의 식물유를 혼합하여 사용하여도 무방하다.

NIK-333을 식물유에 분산하여 분산물을 제조하는 경우, 계면활성제를 사용할 수 있으며, 통상, 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다. 계면활성제로는 예를 들어, 저HLB 계면활성제인 모노스테아린산 글리세린 또는 세스키올레인산 솔비탄, 고HLB 계면활성제인 모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 자당지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 저HLB 계면활성제와 고HLB 계면활성제를 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄과 모노스테아린산 글리세린의 조합이 바람직하다. 어떤 특정의 이론에 구애될 필요는 없지만, 저HLB 계면활성제는 증점성 및 현탁 안정성을 부여하며, 고HLB 계면활성제는 생체에 투여한 경우, 소화관 내에서의 분산형성에 기여한다.

또한, 현탁화제(suspending agent)를 사용할 수도 있다. 현탁화제로는 예를 들어, 밀랍(yellow beeswax)이나 표백한 밀랍(white beeswax), 글리세린 지방산 에스테르 또는 경화유(hydrogenated oil) 등을 들 수 있다.

연질캡슐의 제피로는 예를 들어, 젤라틴, 숙신화젤라틴 등을 들 수 있지만, 숙신화젤라틴을 사용하는 것이 바람직하다.

차광성을 가지는 제피는 젤라틴, 숙신화젤라틴 등으로 구성된 통상의 제피에 자외선 등의 빛의 흡수를 저해하는 차광제(light blocking agent)를 첨가하는 등의 방법으로 수득된다.

차광제로는 산화티탄(titanium oxide) 등의 통상의 차광제를 사용할 수 있다. 산화티탄만으로는 차광성이 불충분한 경우에는 다른 차광제(예를 들어, 착색제)를 섞어서 사용하는 것이 바람직하다. 차광제로는 NIK-333과 상호작용하지 않으면서 연질캡슐 내의 분산물로 이동하지 않는 것을 선택할 필요가 있다.

차광제로는 예를 들어, 산화티탄 외에, 황색 삼산화이철(yellow ferric oxide), 식용황색 4호, 식용황색 5호, 식용적색 3호, 식용적색 102호, 식용적색 105호, 식용적색 106호 또는 적색 삼산화이철 등, 종래부터의 차광제 또는 착색제로 사용되고 있는 것을 들 수 있다. 본 발명에서는 산화티탄과 황색 삼산화이철을 조합하여 사용함이 특히 바람직하다.

또한, 본 발명에서는 제피에 가소제(plasticizer)로 농글리세린(concentrated glycerol), D-솔비톨을 첨가하는 것이 바람직한 경우가 많다.

연질캡슐제에 포함된 분산물 중의 각 성분의 비율은 특별히 한정되진 않지만, 통상 이하의 범위로 사용된다.

식물유는 NIK-333(1중량부)에 대하여 0.5 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.7 내지 3 중량부가 사용된다. 계면활성제는 식물유 1중량부에 대하여 0.005 내지 0.4 중량부, 바람직하게는 0.02 내지 0.2 중량부 사용된다. 차광제는 자외선 등의 빛의 흡수를 거의 차단할 수 있는 용량이면 무방하고, 통상, 제피 1중량부에 대하여 0.0005 내지 0.05 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 0.01 중량부 사용된다. 분산물 중의 NIK-333의 입자직경은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 30 내지 50㎛이다.

본 발명의 연질캡슐제는 캡슐 제피 내에 NIK-333을 포함하는 분산물을 통상의 방법으로 충진하여 밀봉하는 것으로써, 용이하게 제조할 수 있다.

이하에 본 발명의 범위에 포함되는 대표적인 몇개의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 한정되지는 않는다.

실시예 1: 안정성 시험

NIK-333을 밀폐된 병에 넣고, 전기 밀폐된 병을 알루미늄 주머니에 넣었다. 전기 검체를 25℃에서 보존하고, 0, 1 또는 3개월 후에 과산화물가(peroxide value)를 측정하였다. 결과를 표 1에 도시하였다.

표 1:

보존기간(월)	0	1	3
과산화물가(meq/kg)	0.4	6.2	14.4

실시예 2: 각종 식물유 내에서의 안정성 시험

NIK-333을 대두유, 참깨유, 낙화생유, 중쇄지방산 트리글리세리드(MCT)에 각각 분산하고(33중량%), 갈색 바이얼병에 분주하여 보관하였다. 이 때, 바이얼 내에는 아르곤가스로 치환하였다. 전기 분산물을 25 또는 40℃에 보존하고, 0, 2 또는 4주간 후에 HPLC로 순도를 확인하였다. 결과를 표 2 및 표 3에 표시하였다.

표 2: 25℃ 보존(NIK-333 잔존율(%))

	보존기간 (주)
	0	2	4
대두유	100.0	100.0	100.0
참깨유	100.0	100.1	99.4
낙화생유	100.0	99.9	97.1
MCT	100.0	67.7	17.5

표 3: 40℃ 보존(NIK-333 잔존율(%))

	보존기간 (주)
	0	2	4
대두유	100.0	98.2	99.2
참깨유	100.0	99.8	98.5
낙화생유	100.0	98.0	63.3
MCT	100.0	54.4	0.0

실시예 3: 분산물의 제조

NIK-333 150mg

모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄 15mg

모노스테아린산 글리세린 6mg

대두유 204mg

상기 조성의 대두유, 모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 모노스테아린산 글리세린을 가온용해 후, 냉각하고, NIK-333을 혼합, 분산시키고, 기포를 제거하여 분산물을 제조하였다.

실시예 4: 연질캡슐 제피의 제조

숙신화젤라틴 134mg

농글리세린 27mg

D-솔비톨액 27mg

산화티탄 1.3mg

상기 조성의 농글리세린, 70% D-솔비톨액, 산화티탄 및 물을 가하고 교반하여 분산물을 수득하였다. 전기 분산물에 60℃로 가온한 숙신화젤라틴 용액을 첨가하고 교반하여 용해시켰다. 혼합물을 감압하에서 기포를 제거한 후, 정제수로 점도를 조정하여 연질캡슐 제피를 수득하였다.

실시예 5: 연질캡슐 제피의 제조

숙신화젤라틴 134mg

농글리세린 27mg

D-솔비톨액 27mg

산화티탄 0.7mg

황색 삼산화이철 0.5mg

황색 삼산화이철을 사용한 것 외에는, 실시예 4와 동일한 방법으로 제피를 제조하였다.

실시예 6: 광 안정성 시험(photostability test)

실시예 3의 분산물을 실시예 4 및 실시예 5에서 수득한 연질캡슐 제피에 각각 캡슐 성형기(Leiner사 제품 로타리식 충진기)를 사용하여 봉입하였다. 수득된 연질캡슐제에 대하여, 총 조도 120만 luxㆍhr로 광을 조사시킨 다음, HPLC로 NIK-333의 함량을 측정하고, 잔존율을 구함으로써 광 안정성을 시험하였다.

표 4: 광 안정성(NIK-333 잔존율(%))

	광 조사전	광 조사후
실시예 4	100.0	98.3
실시예 5	100.0	100.0

실시예 7: 의약조성물의 제조

NIK-333 75mg

모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄 8mg

모노스테아린산 글리세린 3mg

대두유 102mg

상기 조성으로 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 8: 연질캡슐 제피의 제조

숙신화젤라틴 78mg

농글리세린 16mg

D-솔비톨액 16mg

산화티탄 0.4mg

황색 삼산화이철 0.3mg

상기 조성으로 실시예 5와 동일한 방법으로 제조하였다. 또한, 실시예 6과 동일한 방법으로 연질캡슐제를 수득하였다.

실시예 9: 안정성 시험

실시예 8에서 수득한 연질캡슐제를 25℃, 습도 60%(60% RH)의 조건 및 40℃, 습도 75%(75% RH)의 조건에서 보존하고, 함량 및 과산화물가를 측정하였다. NIK-333의 함량을 표 5에, 과산화물가를 표 6에 각각 표시하였다.

표 5: NIK-333 함량(%)

보존조건	보존기간 (월)
보존조건	0	1	6	12	18	24
25℃,60%RH	102.5	100.5	100.8	100.2	101.2	100.8
40℃,75%RH	102.5	101.1	101.5	-	-	-

표 6: 과산화물가(meq/kg)

보존조건	보존기간 (월)
보존조건	0	1	6	12	18	24
25℃,60%RH	0.3	0.5	0.5	0.6	0.7	0.8
40℃,75%RH	0.3	0.7	1.1	-	-	-

본 발명의 연질캡슐제는 NIK-333이 매우 불안정한 물질임에도 불구하고, 장기간의 보존에서도 안정하다.

Claims

차광성을 가지는 제피(shell)를 포함하는 연질캡슐 내에 봉입된, 대두유, 참깨유 또는 그들의 혼합물 내의 (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산의 분산물을 함유하는 연질캡슐제.
제 1항에 있어서,

상기 분산물은 저HLB 계면활성제, 고HLB 계면활성제 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는

연질캡슐제.
제 2항에 있어서,

상기 계면활성제는 모노스테아린산 글리세린, 세스키올레인산 솔비탄, 모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 자당지방산에스테르 또는 그들의 조합인 것을 특징으로 하는

연질캡슐제.
제 2항에 있어서,

상기 계면활성제로 모노올레인산 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 모노스테아린산 글리세린을 함유하는 것을 특징으로 하는

연질캡슐제.
삭제
삭제
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 차광성을 가지는 제피는 차광제를 함유하는 제피인 것을 특징으로 하는

연질캡슐제.
제 7항에 있어서,

상기 차광제는 산화티탄, 황색 삼산화이철 또는 그들의 조합인 것을 특징으로 하는

연질캡슐제.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제피는 숙신화젤라틴(succinyl gelatin)인 것을 특징으로 하는

연질캡슐제.