KR101234253B1 - 안정성이 향상된 경구용 엽산 연질캡슐제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 연질캡슐제의 내용액 제조시 대두유와 같은 식물성 오일을 혼합시켜, 내용액의 주성분이나 부형제가 젤라틴으로 이행하거나 또는 젤라틴의 색소와 수분이 내용액으로 이행하는 것을 방지할 수 있어 제품에 대한 안정성이 확보되고, 변색과 같은 성상 이상으로 인한 환자들의 불만을 해소할 수 있으며, 연질캡슐제의 크기가 주성분 기준 6 오발(내용액 기준 360mg)에서 3 오발(내용액 기준 150mg)로 축소되어 적은 양의 내용액에 기인하여 용출률이 증가된 엽산 함유 연질캡슐제에 관한 것이다.

Description

안정성이 향상된 경구용 엽산 연질캡슐제{Oral soft capsule of folic acid having improved stability}

본 발명은 엽산을 함유하는 연질캡슐제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로는 엽산, 오일류, 현탁화제 및 계면활성제를 포함하는 엽산 함유 조성물을 내용액으로 하는 연질캡슐제에 관한 것이다.

엽산(葉酸)은 폴산(folic acid)이라고도 하며, 그 화학식은 C₁₉H₁₅N₇O₆이며, 프테린과 p-아미노벤조산 및 글루탐산으로 이루어지는 프테로일-L-글루탐산이다. 자연계에는 트라이 또는 헵타글루타밀펩티드의 형태로 존재한다. 폴산은 1941년 미첼에 의하여 시금치 잎에서 처음으로 추출되었으며, 1945년 앙기르가 결정화와 화학합성에 성공하였다. 시금치·효모·간장으로부터 추출되며, 조혈(造血)에 유효한 인자로 미생물의 발육을 촉진한다.

엽산의 효능·효과로는 엽산결핍증의 예방 및 치료로, 거대아구성 빈혈, 엽산요구량이 증가하는 각종 질환(임산부, 수유부, 유아모성 질환) 또는 항경련제, 경구피임제와 같은 약물로 인한 엽산결핍증, 알코올 중독 및 간질환에 관련된 거대적혈구성 빈혈, 흡수부전증, 골수염증, 골수 이상인 고령 환자에게 사용되는 약물이다.

엽산을 이용한 제제는 정제와 연질캡슐이 시중에 판매되고 있다. 엽산 정제는 경구 투여시 우선적으로 체내에서 소화액과 물에 의해 붕해되는 액상화 단계의 과정을 거쳐서 흡수되기 때문에 액상의 제제나 연질캡슐과 같이 이미 액상화 되어 있는 약물에 비해 그 효과 발현시간이 지연될 수밖에 없다.

연질캡슐은 글리세린, 소르비톨과 같은 다가 알코올을 가하여 탄성을 준 플라스틱과 같은 젤라틴으로 제조되며, 액제, 현탁제, 페이스트, 분체를 넣어 제조할 수 있다. 특히 액상인 약물, 휘발성이 있는 약물, 공기 중에서 효력이 저하되기 쉬운 약물 등의 경우에는 연질캡슐이 매우 적당한 제제 형태라고 할 수 있다. 연질캡슐의 장점으로는 산화, 차광이 필요한 약물의 제제화에 유용하며, 연질캡슐 제조시 캡슐 내 내용액의 충전 오차 확률이 ± 3% 이내로 낮으므로 다른 제형에 비해 함량균일성이 높다. 또한 환자들이 복용 시에 느끼는 불쾌한 맛, 쓴 맛, 역한 냄새 및 점막자극을 주는 약물을 봉입하기에 매우 적당하다. 연질캡슐 제형은 제제의 조성을 다양하게 하여 제조할 수 있고, 모양, 크기, 색상 등을 쉽게 조절할 수 있으므로 고부가가치 제제로 이용할 수 있으며, 의약품, 건강식품, 화장품, 접착제, 방취제 등의 용도로 사용할 수 있다.

일반적으로 연질캡슐 제형에서 충진되는 내용물의 제조방법은 크게 2가지로 구분되는데, 첫째는 대두유, 야자유, 해바라기씨유, 참기름, 들기름 및 올리브유 등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 백납 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 이 방법은 지용성 오일이 유효성분을 캡슐화 하여 수분의 침투를 막아서 오히려 약물의 용출을 지연시킬 수도 있으므로, 약물의 종류에 따라 신중하게 선택하여야 한다. 둘째는 폴리에틸렌글리콜, 프로피렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등과 같은 액상기제에 주성분 약물을 용해 또는 현탁시키는 방법이다. 이 방법 또한 수용성 용매에 주성분을 용해하여 캡슐에 충진할 경우 용출율은 증가시킬 수 있으나 수용성인 내용액이 젤라틴으로 이행 및 방출될 수 있어 용매를 신중하게 고려하여 선정하여야 하며, 젤라틴 조성 선정도 신중하게 해야 하는 어려움이 있다. 위 두 가지와 같은 방법으로 제조된 내용물을 젤라틴을 주성분으로 하는 캡슐기제에 충진하여 연질캡슐제를 제조하고 있다.

연질캡슐제의 캡슐 모양과 크기는 여러 가지가 사용되고 있으며, 사용 방법 및 목적에 따라 나누어진다. 대체적으로 복용 시에는 오브롱(Oblong), 오발(Oval) 등과 같은 형태의 캡슐이 많이 쓰이고 있으며, 오브롱의 경우 작게는 4 오브롱(0.185cc~0.247cc)부터 크게는 20 오브롱(0.986cc~1.232cc)을 사용하고 있다. 오발의 경우 작게는 3 오발(0.092cc~0.142cc)부터 크게는 12 오발(0.462cc~0.616cc)을 대체적으로 사용하고 있다. 연질캡슐 제조시 주성분의 용량에 따라 캡슐 크기를 정하고 있다.

본 발명은 수용성 물질로만 이루어진 내용액을 연질캡슐에 충진한 경우, 내용액의 주성분이나 부형제가 젤라틴으로 이행하거나 또는 젤라틴의 색소와 수분이 내용액으로 이행하는 문제점과, 내용액 기준 6 오발(0.32~0.37) 크기에서 3 오발(0.092cc~0.142cc)로 연질캡슐 크기를 축소시켜 제조함으로서, 장기간 보존시의 안정성 문제를 해결하고, 빠른 시간 내에 용출률을 보이는 연질캡슐제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 엽산, 오일류, HLB값이 14 이상인 현탁화제 및 계면활성제를 내용액으로 포함하는 엽산 함유 연질캡슐제를 제공한다.

본 발명의 적절한 실시형태에 따르면, 상기 오일류는 마카다미아유, 수소화 고-에루식산 평지씨유, 올리브유, 호호바유, 혼성 해바라기유, 닌씨유, 들장미유, 땅콩유, 옥수수유, 깨유, 유채꽃유, 면실유, 팜유, 대두유, 코코넛유, 피마자유, 폴리옥실수소화피마자유, 미네랄오일, 세레신 및 오조케리트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종 이상인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 현탁화제는 라우로일 마크로골글리세라이드이고, 상기 계면활성제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 오일류, 현탁화제 및 계면활성제는 질량비가 오일류:현탁화제:계면활성제 = 3:4:3 내지 2:6:3인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 내용액은 연질캡슐 전체 중량 대비 50 내지 60 중량%인 것이 바람직하다.

본 발명의 엽산 함유 연질캡슐제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속 조건과 실온조건에서 함량, 용출 및 성상의 경시변화가 거의 없으며, 기존 시판 엽산 연질캡슐에 비해 월등한 안정성 및 동등 수준 이상의 용출률을 나타내는 효과가 있다. 또한 연질캡슐의 크기를 6 오발에서 3 오발로 축소시켜 복용 편의성, 용출률 및 흡수성을 향상시켰다. 즉 연질캡슐 크기를 6 오발에서 3 오발로 축소함으로서 주성분의 양은 동일하지만, 부형제 및 사용용매의 양을 현저히 줄임으로서 원료 절감 효과와 더불어 복용이 편리한 연질캡슐제제의 제조가 가능하였다.

본 발명은 연질캡슐제의 내용액 제조시 대두유와 같은 식물성 오일, 즉 난용성 물질을 혼합시킨 엽산 함유 제제에 관한 것으로서, 내용액의 주성분이나 부형제가 젤라틴으로 이행하거나 또는 젤라틴의 색소와 수분이 내용액으로 이행하는 것을 방지할 수 있어 제품에 대한 안정성이 확보되고, 변색과 같은 성상 이상으로 인한 환자들의 불만을 해소할 수 있다. 또한 오일성 기제를 혼합 사용함으로 인한 용출률 지연 문제를 해결하기 위해, HLB 값이 높은 현탁화제와 계면활성제를 혼합하여 사용하고, 내용액 기준 6 오발(0.462cc~0.616cc)에서 3 오발(0.092cc~0.142cc)로 연질캡슐의 크기를 축소 제조함으로서, 용출을 지연시키게 되는 요인을 감소시켜 빠른 시간 내에 높은 용출률을 보이게 되었다.

엽산 함유 연질캡슐 제형으로서 45분 이내에 85% 이상의 용출률을 보이기 위한 일반적인 방법은 내용물을 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 수용성 기제에 주성분 약물을 가용화 또는 현탁시키는 것이다. 그러나 이러한 방법은 우수한 용출률에도 불구하고, 수분에 영향을 받는 젤라틴의 특성으로 인해 장기보존시 내용액이 젤라틴으로 이행 또는 방출되거나 젤라틴의 색소와 수분이 내용액 쪽으로 이행되는 것과 같은 안정성 문제가 있다. 이는 수용성 가용화제에 적은 양이지만 수분이 포함되어 있기 때문인 것으로 알려져 있다. 또한 내용액 조성성분들의 가용화나 현탁화시 사용되는 가용화제나 부형제로 인하여 연질캡슐의 크기와 내용액량이 증가할 수 있어 용출률에도 영향을 미치게 된다. 이는 연질캡슐이 용출액에 용해될 때 연질캡슐의 크기에 따라 캡슐의 용해 속도가 다르거나 내용액량에 따라 캡슐 내에서 내용액이 방출되기까지의 시간이 소모되기 때문이다.

따라서 본 발명은 수분을 포함하고 있는 수용성 기제와 오일류에 엽산을 현탁시킨 후 일반적인 미분화 공정을 거쳐 일정한 입자 크기를 가지게 함으로서, 일정한 용출률을 유지하면서도 오일상 안에 현탁되어 있는 엽산 및 기제들이 젤라틴 피막내의 수분과의 접촉을 차단하여 연질캡슐 내용액의 젤라틴으로 이행 및 방출과 젤라틴내 수분의 내용액 쪽으로 이행을 억제하고, 연질캡슐의 크기를 축소시켜 45분 이내에 85% 이상의 용출률을 보이도록 하였다.

본 발명에 따른 연질캡슐은 약리학적 유효성분인 엽산을 오일류 및 혼합상에 용해 또는 현탁시켜 액상 또는 페이스트상의 내용물을 젤라틴 피막 조성물에 충전시켜 제조한다.

오일류로는 마카다미유(macadamia ternifolia nut oil), 수소화 고-에루식산 평지씨유(hydrogenated hierucic acid rape seed oil), 올리브유(olive oil), 호호바유(jojoba oil), 혼성 해바라기유(hybrid sunflower(helian thus annuus)oil), 닌씨유(neen(mdlia azadirachta) seed oil), 들장미유(dog rose(rosa canina) lips oil), 땅콩유(penut oil), 옥수수유(corn oil), 깨유(sesame oil), 유채꽃유(canbra oil), 면실유(cottonseed oil), 팜유(palm oil), 대두유(soybean oil), 코코넛유(coconut oil), 피마자유(castor oil) 및 폴리옥실수소화피마자유(castor hydrogenated polyoxyl)와 같은 수소화된 식물유 등이 사용될 수 있으며, 미네랄오일(mineral oil), 세레신(ceresin), 오조케리트(ozokerite) 등의 광물유를 사용할 수 있다.

상기 오일류는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 특별한 안정화제 및 가용화제 없이 현탁화제와 계면활성제의 혼합물만으로 엽산제의 안정성을 유지시킬 수 있다.

상기 현탁화제는 HLB값이 14 이상이 것이 바람직하고, 특히 마크로골글리세라이드가 바람직하게 사용된다. 계면활성제로서는 종류에 크게 제한되지 않으나, 소르비탄 트리올리에이트, 소르비탄 모노올레이트, 트윈 20, 소듐 올리에이트 등을 사용할 수 있으며, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트가 바람직하게 사용된다.

수용성 기제 및 오일에 현탁시킨 엽산 현탁화물을 일반적인 미분화 공정으로, 예를 들어 혼합된 유상을 콜로이드 밀로서 분쇄하는 공정으로 미분화한다.

본 발명의 오일류, 현탁화제 및 계면활성제는 질량비가 오일류:현탁화제:계면활성제 = 3:4:3 내지 2:6:3이 되게 사용하는 것이 용출률 및 안정성 면에서 바람직하다.

본 발명의 연질캡슐제 피막은 일반적으로 사용하는 젤라틴, 가소제의 소프트겔 성분을 사용하여 통상의 제조방법으로 제조한다.

본 발명에 있어서, 연질캡슐제 충전방법은 2장의 젤라틴 시트를 회전하는 2개의 스탬핑 롤러(stamping roller) 사이에 도입하고 이와 동시에 의약품(내용액)을 공급하여 압축성형하는 방법인 통상의 방법으로 실시한다.

연질캡슐의 크기와 형태는 3 오발(Oval)이며, 연질캡슐에 충전되는 내용액 은 0.092cc 내지 0.142cc 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 연질캡슐 전체 중량에 대비하여 50 내지 60 중량%인 것이 바람직하다. 이는 용출 실험시 45분 이내에 85%의 용출률을 나타나게 해 줄 수 있기 때문에 바람직하다.

이하에서 본 발명을 실시예 및 비교예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들에 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

<피막의 제조>

본 발명의 연질캡슐 피막은 1캡슐당 젤라틴 86.0mg, 글리세린 23.95mg, D-솔비톨액 13.45mg, 에틸바닐린 0.44mg, 파라옥시안식향산메틸 0.28mg, 파라옥시안식향산프로필 0.03mg, 산화티탄 8.7mg을 함유하며, 상기 성분들을 사용하여 통상의 연질캡슐 피막 제조방법을 이용하여 제조하였다.

<실시예 1>

엽산 1.0mg, 대두유 50.0mg, 현탁화제인 라우로일 마크로골글리세라이드 44.0mg과 계면활성제인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 55mg을 혼합 현탁화시켜 엽산액상 조성물을 제조하였다. 상기 조성물을 내용액으로 하여 본 발명의 연질캡슐 피막에 통상의 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이 때 내용액은 0.14CC이고, 연질캡슐 크기는 3오발이다.

<실시예 2>

엽산 1.0mg, 대두유 40.0mg, 현탁화제인 라우로일 마크로골글리세라이드 54.0mg과 계면활성제인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 55mg를 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이 때 내용액은 0.14CC이고, 연질캡슐 크기는 3오발이다.

<실시예 3>

엽산 1.0mg, 대두유 30.0mg, 현탁화제인 라우로일 마크로골글리세라이드 64.0mg과 계면활성제인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 55mg를 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이 때 내용액은 0.14CC이고, 연질캡슐 크기는 3오발이다.

<실시예 4>

엽산 1.0mg, 대두유 60.0mg, 현탁화제인 라우로일 마크로골글리세라이드 44.0mg과 계면활성제인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 45mg를 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이 때 내용액은 0.14CC이고, 연질캡슐 크기는 3오발이다.

<실시예 5>

엽산 1.0mg, 대두유 60.0mg, 현탁화제인 라우로일 마크로골글리세라이드 54.0mg과 계면활성제인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 35mg를 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이 때 내용액은 0.14CC이고, 연질캡슐 크기는 3오발이다.

<실시예 6>

엽산 1.0mg, 대두유 50.0mg, 현탁화제인 라우로일 마크로골글리세라이드 74.0mg과 계면활성제인 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 35mg를 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이 때 내용액은 0.14CC이고, 연질캡슐 크기는 3오발이다.

<피막의 제조>

본 발명의 연질캡슐 피막은 1캡슐당 젤라틴 118mg, 글리세린 32.56mg, D-솔비톨액 18.20mg, 에틸바닐린 0.6mg, 파라옥시안식향산메틸 0.38mg, 파라옥시안식향산프로필 0.04mg, 산화티탄 1.2mg을 함유하며, 상기 성분들을 사용하여 통상의 연질캡슐 피막 제조방법을 이용하여 제조하였다.

<비교예 1>

엽산 1.0mg, 대두유 234.0mg, 백납 10.0mg, 팜유 65.0mg, 레시틴 30.0mg 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이때 내용액은 0.32CC이고, 연질캡슐 크기는 6오발이다.

<비교예 2>

엽산 1.0mg, 대두유 224.0mg, 백납 10.0mg, 팜유 75.0mg, 레시틴 30.0mg 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이때 내용액은 0.32CC이고, 연질캡슐 크기는 6오발이다.

<비교예 3>

엽산 1.0mg, 대두유 224.0mg, 팜유 85.0mg, 레시틴 30.0mg 혼합 현탁화시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이 때 내용액은 0.32CC이고, 연질캡슐 크기는 6오발이다.

<비교예 4>

엽산 1.0mg, 폴리에틸렌글리콜 400 295.5mg, 정제수 3.5mg 혼합 용해시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이때 내용액은 0.28CC이고, 연질캡슐 크기는 6오발이다.

<비교예 5>

엽산 1.0mg, 폴리에틸렌글리콜 400 195.5mg, 정제수 3.5mg, 프로필렌글리콜 100.0mg 혼합 용해시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이때 내용액은 0.28CC이고, 연질캡슐 크기는 6오발이다.

<비교예 6>

엽산 1.0mg, 폴리에틸렌글리콜 400 197.5mg, 디에탄올아민 1.5mg, 프로필렌글리콜 100.0mg 혼합 용해시켜 제조된 엽산액상 조성물을 제조한 후, 실시예 1과 같이 충전하여 엽산 함유 연질캡슐제를 제조하였다. 이때 내용액은 0.28CC이고, 연질캡슐 크기는 6오발이다.

<실험예 1> : 용출 시험 비교

엽산 연질캡슐의 용출시험법은 USP "폴산 정제(Folic Acid Tablets)"법에 따라 시험하였다.

시험방법 : 용출시험 시작 후 5, 10, 15, 30분에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인 필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광도계를 사용하여 254㎚ 파장에서 흡광도를 측정하였다.

엽산함유 연질캡슐제제의 용출률 시험결과(용출액: 물)

용출 시간 (분)	용출률(%)
	비교예 (1)	비교예 (2)	비교예 (3)	비교예 (4)	비교예 (5)	비교예 (6)	실시예 (1)	실시예 (2)	실시예 (3)	실시예 (4)	실시예 (5)	실시예 (6)
5	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	1.3	0.0	0.0	0.0
10	0.0	0.0	0.0	21.7	23.1	21.7	12.3	19.5	22.4	6.9	10.4	20.1
15	0.0	0.0	0.0	56.6	54.3	56.6	45.1	54.4	50.2	15.3	32.9	53.8
30	13.7	11.0	11.2	96.8	89.5	96.8	89.3	94.5	98.1	45.8	65.8	91.3
45	28.5	24.0	25.2	102.0	99.7	102.0	101.2	103.7	101.3	86.9	88.2	104.1

표 1에 따르면, 본 발명의 방법으로 즉 HLB 14 이상의 현탁화제를 사용하여 제조된 엽산 함유 연질캡슐제(실시예 1~6)는 종래의 기술인 오일성기제에 현탁화제로 팜유(HLB 5이하)가 사용된 비교예 1~3의 용출률에 비해 용출률이 우수하여 약리효과를 크게 높일 수 있음을 확인할 수 있었고, 또한 비교예 4~6의 경우 수용성 기제(HLB 18 이상)에 엽산을 가용화시켜 제조한 제제와는 동일수준의 용출률을 보이는 것을 알 수 있다.

<실험예 2> : 안정성 시험 비교

시험 방법 : 안정성 시험은 가속조건인 온도 45± 5℃ 상대습도 75± 5%로 안정성 챔버에서 함량, 젤라틴의 색소변화, 내용액의 침전유무 및 젤라틴 피막에서의 누액발생 유무를 시험하여 확인하였다

엽산함유 연질캡슐 제제의 안정성시험 결과(함량)

개월 (가속조건)	함량(%)
	비교예 (1)	비교예 (2)	비교예 (3)	비교예 (4)	비교예 (5)	비교예 (6)	실시예 (1)	실시예 (2)	실시예 (3)	실시예 (4)	실시예 (5)	실시예 (6)
0	100.8	101.2	100.8	100.1	100.3	99.9	100.2	99.6	100.2	99.6	100.7	100.3
1	100.2	100.4	100.1	99.5	98.2	94.2	100.3	100.1	98.7	99.9	99.5	99.9
2	100.2	100.2	100.1	95.1	95.1	91.1	99.8	100.0	98.8	100.2	100.2	99.8
4	99.8	100.1	100.2	89.7	89.7	89.7	99.9	100.2	98.1	99.9	99.7	99.4
6	100.1	99.9	99.9	87.2	86.2	85.2	100.0	99.8	97.3	100.7	100.4	100.2

표 2에 따르면, 본 발명의 엽산 함유 연질캡슐제는 종래의 수용성 기제(비교예 4~6)에 비해 젤라틴으로의 이행 및 방출을 개선함에 따라 함량 안정성이 우수한 것을 알 수 있다. 또한 오일성 기제에 현탁시킨 제제(비교예 1~3)와는 대체적으로 동일 수준의 함량을 보이는 것을 알 수 있으며, 비교예 1~6의 6오발로 제조한 것과 실시예 1~6인 3오발로 제조한 것을 비교한 결과 비교예와 같이 축소 제조하여도 함량과 안정성에는 영향이 없는 것을 알 수 있었다.

엽산함유 연질캡슐 제제의 안정성 시험 결과(성상)

구분

6개월 가속조건

비교예 (1)

비교예 (2)

비교예 (3)

비교예 (4)

비교예 (5)

비교예 (6)

실시예 (1)

실시예 (2)

실시예 (3)

실시예 (4)

실시예 (5)

실시예 (6)

색소변화

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침전유무

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누액발생

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비고) 아주 많음: ****, 많음: ***, 보통: **, 조금: *, 없음: -

표 3에 따르면, 본 발명의 엽산 함유 연질캡슐제는 비교예 1~3의 종래의 오일기제와 유사한 수준의 젤라틴 색소변화, 침전 및 누액발생 결과를 나타내어 상당히 안정한 것을 알 수 있으며, 비교예 4~6의 종래 수용성 기제를 사용한 연질캡슐제와 비교할 때 색소변화 및 누액발생 면에서 매우 향상된 결과를 나타낸 것을 알 수 있다.

종래의 비교예인 1~6의 경우 6오발로 사용하였고 실시예인 1~6의 경우 3오발로 축소하여 제조함으로써 주성분의 량은 동일하지만, 오일류와 현탁화제를 사용하여 3오발에서도 용출 및 안정성(함량, 성상)이 유지함을 알 수 있다.

본 발명으로 제조된 연질캡슐제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속 조건에서 각각 6개월 경시변화를 측정한 결과 함량, 용출 및 성상의 경시변화가 거의 없었으며, 기존 시판 되고 있는 엽산 연질캡슐제에 비해 월등한 안정성을 나타내었고, 기존 제제와 같거나 빠른 용출률을 나타내었다.

Claims (5)

1. 내용액은 엽산, 오일류, HLB값이 14 이상인 현탁화제 및 계면활성제를 포함하고,
   피막은 젤라틴, 가소제의 소프트겔 성분을 포함하며,
   상기 내용액을 피막에 로타리식 자동충전기를 사용하여 충전한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 제조되며,
   연질캡슐의 크기와 형태는 3오발(Oval)인 것을 특징으로 하는 엽산 함유 연질캡슐제.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 오일류는 마카다미아유, 수소화 고-에루식산 평지씨유, 올리브유, 호호바유, 혼성 해바라기유, 닌씨유, 들장미유, 땅콩유, 옥수수유, 깨유, 유채꽃유, 면실유, 팜유, 대두유, 코코넛유, 피마자유, 폴리옥실수소화피마자유, 미네랄오일, 세레신 및 오조케리트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종 이상인 것을 특징으로 하는 엽산 함유 연질캡슐제.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 현탁화제는 라우로일 마크로골글리세라이드이고, 상기 계면활성제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트인 것을 특징으로 하는 엽산 함유 연질캡슐제.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 오일류, 현탁화제 및 계면활성제는 질량비가 오일류:현탁화제:계면활성제 = 3:4:3 내지 2:6:3인 것을 특징으로 하는 엽산 함유 연질캡슐제.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 내용액은 연질캡슐 전체 중량 대비 50 내지 60 중량%인 것을 특징으로 하는 엽산 함유 연질캡슐제.