KR100587165B1 - 알렌드로네이트 연질캡슐제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알렌드로네이트의 신규제형에 관한 것이고, 구체적으로 지용성 약물 전달체를 함유하는 생체 이용률이 약 0.5 내지 0.7 %인 알렌드로네이트 연질 캡슐 제제 또는 불수용성 장용피로 코팅된 알렌드로네이트 연질 캡슐에 관한 것이다. 본 발명에 따른 연질 캡슐 제제는 유효 성분으로서 알렌드로네이트; 약물 전달체로서 지용성 지질 성분; 상기 지질 성분 내에서 안정성 향상을 위한 계면 활성제; 분산을 용이하게 위한 공계면활성제; 및 용해도 및 분산성을 향상시키기 위한 정제수를 함유하는 내용물을 포함하고, 상기 내용물은 장용 코팅이 된 것을 특징으로 한다.

알렌드로네이트, 고체지질나노입자, 연질캡슐, 장용피

Description

알렌드로네이트 연질캡슐제제{soft capsule composition with alendronate}

도 1은 종래의 알렌드로네이트 정제 및 본 발명에 따른 장용피 코팅된 알렌드로네이트 연질캡슐제제의 용출 시험 결과를 도시한 것이다.

본 발명은 알렌드로네이트의 신규제형에 관한 것이고, 구체적으로 지용성 약물 전달체를 함유하는 생체 이용률이 약 0.5 내지 0.7 %인 알렌드로네이트 연질 캡슐 제제 또는 불수용성 장용피로 코팅된 알렌드로네이트 연질 캡슐에 관한 것이다.

일반적으로 유효성분인 알렌드로네이트는 체내에서 흡수가 거의 되지 않아서 약물을 복용 후 30분 이상 바른 자세를 유지하여야 하며(눕거나, 바르지 않은 자세로 있을 경우 약물의 흡수가 지연됨), 또한 약물의 흡수를 최대화하기 위해 아침의 공복인 상태에서 복용하게 되어 있어 구토, 위장장애 등의 부작용을 일으킬 수 있다. 그리고 유효약물의 흡수율을 증진시키기 위해 칼슘제제와의 병용투여가 불가능 하며 약물 투여 후 우유와 식사를 못하게 규정하여 아주 번거로움이 크다. 본 발명에 따른 제제는 이와 같은 알렌드로네이트 제제의 복용시 불편함과 가장 큰 부작용인 역류성식도염, 위장장애를 줄이고 흡수율을 향상시켜 생체이용률을 극대화하기 위한 약물전달체로 지용성 지질 성분, 지질 내에서 알렌드로네이트의 안정성을 증가시키기 위한 계면활성제 및 위장관에서 유효 약물의 분산을 용이하게 하기 위한 공계면활성제를 포함한다. 또한 본 발명에 따르면 약물의 용해도 향상과 균일한 유효약물의 분산을 위해 소량의 정제수로 내용액을 조제하고, 상기 내용액을 젤라틴 연질캡슐에 담지시키는 신규 알렌드로네이트 연질캡슐제제 조성물 또는 제조된 연질캡슐제제를 장용 코팅하는 방법으로 알렌드로네이트의 역류성식도염과 위장 장액 등의 부작용을 최소화 할 수 있는 연질캡슐제제가 제공된다.

제제공학적으로 연질캡슐제제는 초기에 약물이 신속하게 붕해되어 약물의 효율을 극대화 할 수 있는 장점이 있는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 연질캡슐제제의 내용물은 일반적으로 대두유와 같은 지용성 기름 성분과 레시친과 같은 계면활성제 등의 내용물을 포함하고, 젤라틴 연질캡슐에 담지되어 신속하게 위장관에서 분포되는 특징이 있다. 하지만 이는 약물 자체가 위장관의 막에서 투과가 용이한 약물에 적용이 가능하지만 수용성이 큰 알렌드로네이트와 같은 비스포네이트 계열의 약물에는 적용이 불가능하다는 단점이 있다. 본 발명은 이와 같은 제제공학적인 문제를 해결하기 위한 것으로서 알렌드로네이트의 생체이용률을 극대화시킨 제형 또는 연질 캡슐 제제를 제공한다.

위와 같은 연질캡슐 제제기술과 이를 장용 코팅하는 제제에 대한 공지 기술 및 고체지질 나노입자를 담지하는 내용물에 관한 선행 기술로는 다음과 같은 것이 있다.

대한민국 등록특허 제10-0317935호에는 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서 유효성분으로 칼시트리올(Calcitriol)과 알렌드로네이트(Alendronate)를 투여하고, 이와 동시에 알렌드로네이트의 흡수강화제 등의 첨가제를 적정량 첨가한 다음, 각각의 성분을 하나의 제형으로 최적화시켜 복합제제로 제조하여 식도 부작용 등의 문제점을 해결하는 방법을 소개하고 있으나 본원의 연질캡슐제제와는 서로 다르고, 상기 선행 발명은 정제에 관한 복합제제 기술에 속한다.

미국특허 제5462932호에는 알렌드로네이트의 경구용 액체 조성물에 관하여 개시하고 있다. 상기 발명은 수용액에서 팽윤성이 떨어지는 단점을 개선하기 위해 시럽, 수용액제제 등의 방법을 소개하고 있으나, 상기 발명은 본 발명과는 전혀 다른 방법을 개시하고 있다.

미국특허 제6350471호, 제6676965호, 유럽특허 제1296657호에는 알렌드로네이트의 부작용인 역도성 식도염을 해결하는 방법으로 수불용성 고분자 막 그리고 장용피를 하는 방법을 소개하고 있으나, 본 발명의 연질캡슐제제의 불용성 피막인 장용피 제제와는 다르며, 제제공학적으로 연질캡슐을 장용피하는 것이 일반정제의 코팅 방법보다 훨씬 고난이도의 코팅기술을 요하는 것으로서 보다 개선된 제조 방법이 요구된다.

미국특허 제627985호에는 투명 오일을 포함하는 의약품 조성물에 관해 언급 하고 있다. 상기 발명은 모든 지용성 오일 성분을 포함하는 의약품 조성물을 개시하고 있고, 그리고 트리글리세라이드, 약물전달체로서 적어도 이종의 계면활성제, 그리고 치료용 약물로서 트리글리세라이드에 용해되거나 약물전달체로서 사용되는 두 가지 이상의 계면활성제에 용해되는 약물을 담지하는 기술로서 수용성 알렌드로네이트는 계면활성제나, 트리글리세라이드에는 전혀 용해되지 않는 약물로 알려져 있으므로 상기 발명은 실제 적용에 문제점을 가진 것이다.

또한 “Microencapsulation” (methods and industial applications), drugs and the pharmaceutical sciences vol. 73에는 solid lipid nanoparticle에 대한 제조 방법 및 이를 이용한 흡수율의 개선 방법에 대해 소개하고 있으나 이 또한 수용성 약물에는 적용하기가 불가능하며, 지용성 약물에만 한정적으로 적용되어져 있다. 즉 약물전달체로 사용되는 지용성 지질 성분이나 계면활성제에 용해되지 않는 약물은 거의 적용되지 않는다.

유럽특허 출원 제 88-4628호에는 비스포스포네이트를 기제로 하고, 적당량의 나트륨 라우릴설페이트를 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물이 개시되어 있으나, 나트륨 라우릴설페이트는 위장관 장애가 심하며 부작용으로 심한 구토 증상을 유발하는 물질로서 알렌드로네이트의 위장관 흡수를 증가시키는 방법으로는 적절한 방법이 아니다.

본 발명은 이와 같은 선행 발명이 가진 문제점을 해결하기 위한 것으로 아래와 같은 목적을 가진다.

본 발명의 목적은 알렌드로네이트를 유효 성분으로 포함하는 연질 캡슐 제제를 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 연질 캡슐 제제는 알렌드로네이트를 유효성분으로 하고 생체 이용율을 향상시키기 위한 지용성 지질 성분, 지질 내에서 알레드로네이트의 안정성을 향상시키기 위한 계면활성제 및 위장관에서 유효 성분이 용이하게 분산되도록 하기 위한 공계면활성제 및 수용해된 알레드로네이트를 포함하는 내용액을 포함한다. 이와 같이 제조된 본 발명에 따른 제형은 고유 약물의 고유 부작용인 역류성식도염 및 위장장애 등을 해결 하는 방법으로 수불용성 장용 코팅하여 알렌드로네이트의 생체이용률의 개선과 부작용을 최소화할 수 있도록 한다.

아래에서 위와 같은 목적을 이루기 위한 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 본 발명에 따른 연질 캡슐 제제는 유효 성분으로서 알렌드로네이트; 약물 전달체로서 지용성 지질 성분; 상기 지질 성분 내에서 안정성 향상을 위한 계면 활성제; 분산을 용이하게 위한 공계면활성제; 및 용해도 및 분산성을 향상시키기 위한 정제수를 함유하는 내용물을 포함하고, 상기 내용물은 장용 코팅이 된 것을 특징으로 한다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 알렌드로네이트는 5 ～ 30 중량 %가 되는 것을 특징으로 한다. 상기 알렌드로네이트가 5 중량% 이하면 유효 약물의 양이 너무 작아 연질캡슐의 크기가 커지며, 30 중량% 이상이면 연질캡슐 내부에 내용물이 침전이 생길 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 지용성 지질 성분은 포화 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드, 대두유, 야자유, 미네랄 오일, 트리글리세라이드 및 소맥배아유를 20 ～ 50 중량% 로 포함한다. 상기 지용성 지질 성분의 양이 20 중량% 이하이면 나노입자가 형성되지 않으며, 50 중량% 이상이면 나노입자의 크기가 커져서 유효성분의 흡수를 저해시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 계면활성제는 HLB 값이 8 ～ 10인 폴리에틸렌 지방산 유도체, 폴리에틸렌글리콜 4 - 100 모노라울레이트 및 모노올레이트를 25 ～ 50 중량%로 포함한다. 상기 계면활성제의 양이 25 중량% 이하이면 나노입자가 형성되지 않으며, 50 중량% 이상이면 나노입자의 크기가 커져서 유효성분의 흡수를 저해시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 공계면활성제는 HLB 값이 10 이상인 폴리소르베이트 지방산 유도체와 드렌스큐톨 및 폴리에틸렌글리콜 300 ～ 600을 20 ～ 50 중량%로 포함한다. 상기 공게면활성제 성분의 양이 20 중량% 이하이면 나노입자가 형성되지 않으며, 50 중량% 이상이면 나노입자의 크기가 커져서 유효성분의 흡수를 저해시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 장용 코팅을 위한 기제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 유드라짓 L 또는 S, 쉘락 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나가 되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 내용물은 약학적으로 수용 가능한 가소제를 더 포함한다.

아래에서 본 발명은 제한되지 않는 실시 예를 이용하여 상세하게 개시된다.

본 발명은 신규 알렌드로네이트 연질캡슐제제 또는 이를 장용피 코팅하는 기술에 관한 것으로서 위장관에서의 흡수를 촉진시키기 위한 약물전달체는 지질 성분으로 포화 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드(상품명 gelucire 44/14, 50/2, 제조사, gattefosse[프랑스]), 대두유, 트리글리세라이드, 야자유, 소맥배아유와 같은 식물유 및 미네랄 오일과 같은 광물유 등을 20 ～50 중량%, 바람직하게는 20 ～ 35 중량%를 포함한다. 계면활성제는 HLB 값이 8 ～ 10인 폴리에틸렌 지방산 유도체, 폴리에틸렌글리콜 4 - 100 모노라울레이트 및 모노올레이트를 25 ～ 55 중량%, 바람직하게는 30 ～ 45 중량%를 포함하고, 공계면활성제로는 HLB 값이 10 이상인 폴리소르베이트 지방산 유도체로 상품명 트윈80, 85와 트렌스큐톨 및 폴리에틸렌글리콜 300 ～ 600을 20 ～50 중량%, 바람직하게는 20 ～ 35 중량%를 포함한다. 이와 같은 조성물 정제수와 유효성분인 알렌드로네이트를 약 1 : 0.2의 비율로 용해한 용액을 최종적으로 혼합하게 되는데, 이 경우 혼합비는 주성분 용액이 전체 중량의 20 ～ 30 중량%가 함유되도록 하여 유화한 후 연질캡슐 내용액으로 제조하였다. 제조된 내용액을 통상의 연질캡슐 제조방법으로 제조하였고, 그리고 필요한 경우에는 장용 코팅기재를 사용하여 전체 중량 대비 10 %가 되도록 코팅을 실시하였다. 상기 장용 코팅이 10 % 이하이면 장용 코팅막으로서의 역할이 미약하며, 10 % 이상이면 너무 많은 장용 코팅으로서 곤정상, 시간상의 문제가 될 수 있다. 본 발명에서 장용 코팅 물질로는 통상적으로 사용하는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이크 및 유드라짓 S 100 또는 L 100을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 성형된 연질캡슐 제제와 이를 코팅한 연질제제는 안정성이 우수하며, 유효 약물의 용출이 빠르며 그리고 용출액에 상관없이 일정한 크기의 나노 입자를 형성하여 입자의 평균 크기는 약 100 ～ 500 nm 정도였다.

이하 본 발명의 구체적인 예를 실시예로 설명하지만 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.

실시예 1

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량%; 및 트윈80 22.50 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 대두유 24.71 중량% 및 대두 레스친 32.94 중량%를 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용액을 제조하였다.

위에서 사용된 성분들이 표 1에 제시되어 있다.

표 1

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Soy oil	109.8	24.71
Soy lecithin	146.4	32.94
Tween 80	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 1200 μm (입자 형성 후 1시간 경과 후 침전 발생)

실시예 2

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량%; 및 트윈 80 22.50 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 트리글리세라이드 24.71 중량%; 및 대두 레스친 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용액을 제조하였다.

위에서 사용된 성분들이 표 2에 제시되어 있다.

표 2

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Triglyceride	109.8	24.71
Soy lecithin	146.4	32.94
Tween 80	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 1000 μm (입자 형성 후 30시간 경과 후 침전 발생)

실시예 3

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량% 및 트윈80 22.50 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 44/14 24.71 중량% 및 대두 레스친 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 다음 내용액을 제조하였다.

위의 실시 예에서 사용된 성분들이 표 3에 제시되어 있다.

표 3

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 44/14	109.8	24.71
Soy lecithin	146.4	32.94
Tween 80	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 700 nm

실시예 4

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량% 및 트윈 80 22.50 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 44/14 24.71 중량% 및 폴리에틸렌 4-100 모노라울레이트 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 다음 내용액을 제조하였다.

위의 실시 예에서 사용된 성분들이 표 4로 제시되어 있다.

표 4

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 44/14	109.8	24.71
PEG 4 - 100 monolaurate	146.4	32.94
Tween 80	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 500 nm

실시예 5

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량% 및 트렌스큐톨 22.50 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 44/14 24.71 중량% 및 폴리에틸렌 4-100 모노라울레이트 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 다음 내용액을 제조하였다.

위의 실시 예에서 사용된 성분들이 표 5에 제시되어 있다.

표 5

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 44/14	109.8	24.71
PEG 4 - 100 monolaurate	146.4	32.94
Transcutol	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 300 nm

실시예 6

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량% 및 트렌스큐톨 22.50 중량%에 용해한 후 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 44/14 24.71 중량%와 폴리에틸렌 4-100 모노올레이트 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용액을 제조하였다.

위의 실시 예에서 사용된 성분들이 표 6에 제시되어 있다.

표 6

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 44/14	109.8	24.71
PEG 4 - 100 monooleate	146.4	32.94
Transcutol	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 250 nm

실시예 7

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량% 및 폴리에틸렌글리콜 300, 22.50 중량%에 용해한 후 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 44/14 24.71 중량% 및 폴리에틸렌 4-100 모노올레이트 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용 액을 제조하였다.

위의 표에서 사용된 성분들이 표 7에 제시되어 있다.

표 7

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 44/14	109.8	24.71
PEG 4 - 100 monooleate	146.4	32.94
Polyethylene glycol 300	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 250 nm

실시예 8

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량% 및 트윈80 22.50 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 44/14 24.71 중량% 및 폴리에틸렌 4-100 모노올레이트 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 다음 내용액을 제조하였다.

위의 실시 예에서 사용된 성분들이 표 8에 제시되어 있다.

표 8

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 44/14	109.8	24.71
PEG 4 - 100 monooleate	146.4	32.94
Tween 80	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 100 nm

실시예 9

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.10 중량% 및 트윈80 22.50 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 50/13 24.71 중량% 및 폴리 에틸렌 4-100 모노올레이트 32.94 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용액을 제조하였다.

위의 실시 예에서 사용된 성분들이 표 9에 제시되어 있다.

표 9

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 50/13	109.8	24.71
PEG 4 - 100 monooleate	146.4	32.94
Tween 80	100.0	22.50
Water	18.2	4.10
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 350 nm

실시예 10

알렌드로네이트 나트륨 3수화물 15.75 중량%를 증류수 4.16 중량% 및 트윈80 22.55 중량%에 용해한 후, 50 ～60 ℃로 예열된 젤루스 44/14 29.10 중량% 및 폴리에틸렌 4-100 모노올레이트 28.44 중량% 혼합물에 유효성분을 투입하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 진공펌프로 기포를 완전히 제거한 후 내용물을 제조하였다.

위의 표에서 사용된 성분들이 표 10에 제시되어 있다.

표 10

성분명	사용량(g)	중량%
알렌드로네이트 나트륨 3수화물	70	15.75
Gelucire 44/14	129.3	29.10
PEG 4 - 100 monooleate	126.4	28.44
Tween 80	100.2	22.55
Water	18.5	4.16
총 계	444.4	100
입자의 평균 크기 : 80 nm

실시 예 1 내지 실시 예 10에서 제시된 것과 같은 구성 성분을 가지는 내용 물을 제조하여 피막 물질의 조제 방법과 연질캡슐제제의 제조 방법은 동일한 내용물로서 제조하였다.

아래에서 실시 예1 내지 실시 예 10에 따라 제조된 내용액의 피막 제조 방법 및 연질 캡슐의 제조는 아래와 같은 방법에 따라 이루어졌다.

피막의 조제

본 발명의 연질캡슐제제의 피막 제조 방법은 일반적으로 알려진 젤라틴 또는 호박산 젤라틴을 사용하였으며, 제조처방은 젤라틴 또는 호박산 젤라틴 167 g, 글리세린 68 g, 파라옥시향산메틸 0.5 g, 파라옥시향산프로필 0.08 g, 등을 함유하는 통상의 제조 방법을 사용하였다.

연질캡슐의 제조

유효성분으로 알렌드로네이트 연질캡슐 제조는 일반적으로 사용하는 연속로타리 충전기를 이용하여 상기 각 실시예에 따라 알렌드로네이트 연질제제 당 70 mg을 함유하도록 통상 충전방법으로 Oval 10 type에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 하였다.

연질캡슐의 장용코팅

제조된 연질캡슐 제제를 장용 코팅하기 위해 연질캡슐의 수분 함량이 6～7 중량%가 되도록 건조하고 다음 표 11의 코팅 조성으로 제조된 코팅액을 사용하여 통상적인 필름코팅 공정인 팬코팅기 또는 하이코터를 사용하여 1 캅셀당 중량 대비 10 중량 %로 코팅하여 시제품으로 한다. 장용 코팅 기제로는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 유드라짓 L 또는 S, 쉘락 또는 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 등을 사용할 수 있다.

장용 코팅 기재와 함께 사용될 수 있는 코팅액의 성분을 아래 표 11에 제시하였다. 표 11에서는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 예로서 제시하였지만 다른 코팅 기재에 대해서도 유사한 구성 성분비로서 제조될 수 있다.

표 11: 장용 코팅액

성분명	사용량(g)	중량%
HPMCP	50	3.98
PEG 6000	5	0.40
메틸렌클로라이드	600	47.81
에탄올	600	47.81
총 계	1,255	100

실험예 1

본 발명의 실시예 8, 9에 장용 코팅한 것과 대조약(포사맥스 70 mg, 한국앰에스디)을 2시간 동안 인공위액(대한민국 약전, 용출시험액 제 1 액)에서 용출하고 다시 인공장액(대한민국 약전, 용출시험액 제 2 액)에서 용출된 유효약물의 농도를 HPLC로 분석한 결과를 도 1에 나타내었다. 장용 코팅된 실시예 8, 9에서 인공위액에서는 용출이 되지 않으며, 인공장액에서는 신속하게 약물이 발출되는 것을 확인하였다.

본 발명에 따라 제조된 유효성분으로 알렌드로네이트 연질캡슐제제는 지용성 지질, 계면활성제, 공계면활성제 및 적량의 증류수를 포함하고, 그리고 기존의 알렌드로네이트 제제에 비해 신속한 용출을 나타내며, 위장관의 용액에서도 일정한 크기의 유적을 형성하여 위장점막의 투과성이 우수한 제제로서 연질캡슐제제에 장용피를 함유함으로서 기존 제제가 가지는 위장장애, 역류성 식도염 등의 부작용을 최소화하는 신개념의 연질캡슐 제제로서 사용될 수 있다는 이점을 가진다.

Claims (7)

1. 알렌드로네이트 화합물, 지용성 지질 성분, 계면활성제, 공계면활성제 및 정제수를 내용물로 포함하는 알렌드로네이트 연질캡슐제제에 있어서,

   상기 알렌드로네이트 화합물은 알렌드로네이트 3수화물로 연질캡슐제제 내용물 전체 중량 대비 15.75중량%;

   지용성 지질 성분은 포화 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드로 24.71중량%;

   계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 4-100 모노라우레이트 또는 폴리에틸렌글리콜 4-100 모노올레이트로 32.94중량%;

   공계면활성제는 트렌스큐톨, 폴리에틸렌글리콜 300 또는 트윈 80으로 22.50중량%; 및

   정제수는 4.10중량%가 되고,

   상기 연질캡슐제제 내용물은 평균 100 ~ 500nm 크기의 나노입자가 되는 것을 특징으로 하는 알렌드로네이트 연질캡슐제제.
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3. 제 1항에 있어서, 상기 알렌드로네이트 연질캡슐제제는 장용코팅액으로 코팅되고, 장용코팅액은 코팅액 전체 중량 대비 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 3.98중량%, 폴리에틸렌글리콜 6000 0.40중량%, 메틸렌클로라이드 47.81중량% 및 에탄올 47.81중량%가 되는 것을 특징으로 하는 알렌드로네이트 연질캡슐제제.
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