KR100535228B1 - 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법 - Google Patents

란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100535228B1
KR100535228B1 KR10-2003-0015149A KR20030015149A KR100535228B1 KR 100535228 B1 KR100535228 B1 KR 100535228B1 KR 20030015149 A KR20030015149 A KR 20030015149A KR 100535228 B1 KR100535228 B1 KR 100535228B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lansoprazole
oil
producing
acid
calcium
Prior art date
Application number
KR10-2003-0015149A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040080250A (ko
Inventor
조동현
길영식
유창훈
홍석천
Original Assignee
한국유나이티드제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국유나이티드제약 주식회사 filed Critical 한국유나이티드제약 주식회사
Priority to KR10-2003-0015149A priority Critical patent/KR100535228B1/ko
Priority to AU2003224467A priority patent/AU2003224467A1/en
Priority to PCT/KR2003/000835 priority patent/WO2004080440A1/en
Publication of KR20040080250A publication Critical patent/KR20040080250A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100535228B1 publication Critical patent/KR100535228B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 란소프라졸을 함유하는 신규한 경질캅셀제의 제조방법에 관한 것으로, 란소프라졸을 오일류 또는 지방산에 용해 또는 분산시키고, 유화제와 알카리화제가 함유된 고분자 팽윤액에 가하고, 교반한다음, 첨가제를 가하여 유제를 제조하고, 이 혼합용액을 염화칼슘 수용액에 분사하여 막을 형성한 다음, 동결건조하여 페렛을 제조하고, 필름 코팅 및 장용코팅하여 얻은 장용성 펠렛을 경질젤라틴캅셀에 충진한 것으로, 제제의 안정성이 뛰어나고 복용이 간편하다는 특장점이 있다.

Description

란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법{Process for the preparation of hardcapsule formulation containing lansoprazole}
본 발명은 산불안정 란소프라졸 함유 경질캅셀제의 제조방법에 관한 것으로, 상기한 란소프라졸을 함유한 보다 안정한 제제를 제공함으로써 치료효과를 극대화하기 위함이다. 본 발명의 목적은 상기한 제제의 경구 투여시 위산에 의한 활성의 소실을 완벽하게 차단하고 소장에서의 약물 흡수를 용이하게 할 수 있는 신규의 제제를 제공하는 것이다.
란소프라졸(Lansoprazole)은 위산분비를 억제하는 프로톤펌프저해제로서, 미국에서는 1995년 5월에 FDA(Food and Drug Administration)로부터 시판 승인을 받았으며, 우리나라에서는 1995년 12월부터 란스톤(Lanston)이라는 제품명으로 시판되고 있다. 란스프라졸(Lansoprazole)은 오메프라졸(omeprazole)과 같은 벤즈이미다졸(benzimidazole)유도체로 화학명은2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈아미다졸 ; 영문으로는,
2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole이며, 그 구조는 아래 그림과 같다.
란소프라졸은 산에 불안정하여 흡수되기 전에 위산에 의해 분해되므로 장용과립(enteric-coated granules)으로 제형화한 캅셀로 투여되고 있다. 란소프라졸은 전구약물(prodrug)로써 위벽세포 소관(gastric parietal-cell canaliculi)의 산성환경하에서 활성형 설펜아미드(sulfenamide) 대사물인 AG-1812와 AG-2000으로 대사되어 약리작용을 나타낸다. 이 대사물은 H+/K+ exchanging ATPase 분자의 설프히드릴(sulfhydryl)기와 결합하여 프로톤펌프(proton pump)를 불활성화시킴으로 세포내 칼륨(potassium)과 수소(hydrogen)의 교환을 막는다.
이때 설펜아미드(sulfenamide) 대사물이 H+/K+ exchanging ATPase와 비가역적으로 공유결합을 형성하기 때문에 위산분비는 다시 효소가 합성되어질 때까지 억제되므로 작용시간(duration of action)이 24시간 이상으로 길다.
란소프라졸에 의한 위산분비 감소는 음성 되먹이기 기전 (negative-feedback mechanisms)으로 작용하여 혈장 가스트린(gastrin)농도를 상승시킨다. 그리고 란소프라졸은 위의 pH를 상승시켜 펩신의 분비와 활성을 감소시키고 혈장 펩시노오겐 농도를 상승시킨다.
한편, 란소프라졸은 위/십이지장 궤양 환자가 가지고 있는 헬리코박터파이로리(Helicobacter pylori)에 대한 억제효과를 가지고 있는데, 이는 위산분비 억제로 위내산도(intragastric acidity)를 감소시켜 병용 항생제(amoxicillin, clarithromycin 등)의 농도와 효과를 증가시키거나 란소프라졸의 직접적인 항균효과에 의한 것으로 추측되고 있으나, 그 기전은 명확하게 밝혀지지 않았다. 장용과립(enteric-coated granules)을 함유한 캅셀로 제형화한 란소프라졸은 경구투여시 30분 이내에 흡수되며 1.5-3시간 정도 지나 최고혈장농도(peak plasma level)에 도달한다. 생체이용율은 80-85 %이다. 음식물과 함께 복용시 델호탈-란데스(Delhotal-Landes)등은 흡수지연, 최고혈중 농도아 생체이용율이 감소했다고 보고했으나, 다른 연구에서는 생체이용율에 영향을 미치지 않는다고 보고하고 있다. 제산제와의 병용은 란소프라졸의 생체이용에 영향을 미치지 않는다. 란소프라졸의 형장단백결합율은 97-99 % 이며 분포용적은 0.45 L/Kg이다. 흡수된 혈중의 란소프라졸은 위벽세포의 기저막(parietal cell's basal membrance)을 통과해 분비소관(secretory canaliculus)의 산성환경하에서 활성형 대사물인 AG-1812 와 AG-2000 으로 전환된다. 그리고 란소프라졸은 간에서 대사되어 란소프라졸설폰(lansoprazolesulfone),하이드록시란소프라졸(hydroxylansoprazole),란소프라졸설파이드(lansoprazolesulfide), 란소프라졸하이드록시설폰(lansopra-
zole hydroxysulfone)으로 대사된다. 간에서 대사된 대사산물은 대부분 담즙으로 배설되며 14-25 %만이 뇨로 배설된다. 미대사체는 뇨와 분변에서 소량이 발견된다. 란소프라졸의 배설반감기(elimination half-life)는 1.3-1.7시간이며, 간경화(liver cirrhosis) 환자나 간염환자에서는 반감기가 6.1-7.2시간으로 연장된다. 신기능 저하는 이약물의 약동학에 거의 영향을 미치지 않는다.
이러한 특성을 가지는 란소프라졸은 그 치료효과가 우수함에도 불구하고 약물이 산성에 매우 민감하기 때문에 제품화에는 많은 어려움이 있다. 국제특허 WO 2001/28559에는 크로스포비돈과 수산화나트륨과 수산화칼륨을 배합하여 제품화한 내용이 개시되어 있고, 대한민국공개특허공보 공개번호 제 특 2001-114225 호에는 염기성아미노산을 첨가제로사용하여 제제화하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이러한 제조 방법은 인습이 될 가능성이 높아 오히려 알칼리화제에 의한 장용피층의 용해가 유도될 수 있고, 또한 위액에 의한 불안정성이 증가될 수도 있다. 대한민국공개특허공보 공개번호 제 특 2002-20974 호에는 에칠셀룰로오스를 사용하여 안정화시키는 방법이 개시되어 있으나, 이는 위액에 의한 고분자 팽윤이 발생할 수 있어 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있으므로 바람직한 방법이라고 할 수 없고, 에칠셀룰로오스는 물에 불용성이므로 약물의 방출이 지연될 수 있다는 단점이 있다. 대한민국공개특허공보 공개번호 제 특 2000-76232 호에는 알칼리화제로 아미노산을 사용하여 베타사이클로덱스트린으로 포접하여 안정화한 기술이 개시되어 있으나 이러한 방법은 포접상태에 따라 안정화도가 달라질 수 있으므로 권장할만한 방법은 아니라고 할 수 있다.
따라서, 본 발명자들은 알칼리화제를 사용하여 산에 불안정한 란소프라졸을 안정화시키고, 제조공정을 간단하게 하여 생산성을 높이고자 하였다.
본 발명은 란소프라졸 함유 경질캅셀제의 제조방법에 관한 것으로, 란소프라졸을 오일류 또는 지방산에 용해 또는 분산시키고, 유화제와 알카리화제가 함유된 고분자팽윤액에 가하고, 교반한다음, 여기에 첨가제를 가하여 유제를 제조하고, 이 혼합용액을 염화칼슘 수용액에 분사하여 막을 형성한다음, 여과, 세척하여 칼슘이온을 제거하고 동결건조하여 100∼1500㎛의 크기의 펠렛을 제조하고, 필름코팅 및 장용코팅을 실시하여 얻어진 란소프라졸 함유 펠렛을 경질젤라틴캅셀에 충진하여 란소프라졸함유 경질캅셀제를 제조하는 방법이다.
좀더 요약하면, 본 발명에서는 란소프라졸을 단독 또는 오일내에 용해 또는 분산시키고 유화제를 첨가하여 유백색의 유제를 제조한 후, 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 다음, 고속교반하여 균질한 혼합액을 제조하고, 분사장치를 통해 반응액내로 분사함으로써 제조되는 펠렛제제 및 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 펠렛 제조를 위해 적당한 오일은 스테아릴 글리실레티네이트(stearyl glycyrrhetinate), 토코페릴 아세테이트 (tocopheryl acetate), 판테놀 (panthenol), 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine)류; 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate), 카프틸릭/카프릭 트리글리세라이드 (captylic/capric triglyceride), 세틸 옥탄올레이트 (cetyl octanolate), 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate), 세테아틸 옥타노에이트 (ceteatyl octanoate), 부틸렌 글리콜 디카프틸레이트/디카프레이트(butylene glycol dicaptylate/dicaprate), 수소화 카스터 오일 (hydrogenated castor oil), 모노글리세라이드(mono-glycerides), 디글리세라이드 (diglycerides), 트리글리세라이드 (triglycerides) 등의 에스테르류: 비스왁스 (beeswax), 카나우바 왁스 (carnauba wax), 올리브유(olive oil), 호호바유 (jojoba oil), 혼성 해바라기유 (hybrid sunflower(Helian thus annuus) oil) 등의 식물류 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 미네랄 오일, 스쿠알렌 (squalene), 스쿠알란(squalane), 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 중간 사슬 글리세라이드, 미글리올(myglyol), 크레모포(cremophor), 수소화 캐스터 오일, 옥수수유, 대두유, 깨유, 면실유 또는 지용성 비타민 등이 사용될 수 있으며, 오일 또는 지방산이 란소프라졸에 대해 0.5~5:1의 중량 비율로 사용되며, 용해또는 분산율 고려시 0.5~2:1이 바람직하다.
상기 지방산으로는 리놀렌산 (linoleic acid), 스테아린산(stearic acid), 올레인산 (oleic acid), 세틸 알콜 (cetyl alcohol), 스테아릴 알콜 (stearyl alcohol), 미리스틱산 (myristic acid), 또는 라우릭산 (lauric acid) 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 리놀렌산, 올레인산, 또는 이소프로필미리스틱산 등이 사용될 수 있다.
란소프라졸과 오일을 혼합하여 균질한 에멀젼을 얻기 위한 유화제로는 소디움라우릴술페이트(Sodium lauryl sulfate), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀루로오스(HPC), 카르복시메칠셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 및 그의 나트륨염, 칼슘염, 카라기난(carrageenan) 알긴산(alginic acid) 및 그의 마그네슘염, 소디움염, 또는 칼슘염, 포비돈(povidone), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol), 트라가칸트고무(tragacanth gum), 키토산(chitosan), 키틴(chitin), 트윈(Tween), 폴리옥실35피마자유(polyoxyl 35 castor oil), 폴리옥실40수소화피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil), 폴리옥실10올레일에테르(polyoxyl 10 oleyl ether), 폴리옥실20세토스테아릴에테르(polyoxyl 20 cetostearyl ether), 폴리옥실40스테아린산(polyoxyl 40 stearate), 올레일알콜(Oleyl alcohol), 레시친(lecithin), 디에탄올아민(diethanolamine), 콜레스테롤(cholesterol), 폴록사머(poloxamer), 트롤아민(Trolamine), 왁스(wax) 등이 사용될 수 있다.
펠렛의 모양을 양호하게 유지하기 위한 기타의 첨가제로는 전분(starch), 전호화전분(pregelatinized starch), 유당(lactose), 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol), 설탕(sucrose), 덱스트린(dextrin), 카보머 910, 934, 934P, 940, 941, 1342, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 칼슘포스페이트디베이직(calcium phosphate dibasic), 트리베이직(tribasic), 또는 칼슘설페이트(calcium sulfate) 또는 탈크 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 펠렛형성 반응액은 막형성이 가능한 물질과 반응하여 액체상태였던 막물질을 고체화시켜 일정한 모양이 유지되도록 하는 물질로서 칼슘수용액을 사용한다. 본 발명에서 첨가되어 있는 유화제겸막형성 물질인 알긴산나트륨은 캅슘이온과 접촉하면 고형화되는 성질을 가지고 있다. 알긴산나트륨이 칼슘 이온 등의 금속 2가 이온과 접촉하면 순간적으로 이온교환이 일어나 2분자의 나트륨과 한 분자의 칼슘이온이 서로 치환된다. 따라서 수용성인 알긴산나트륨은 칼슘이온이 치환되어 알긴산칼슘으로 변환되면서 수용액 상에서 고형화된다. 이때 소요되는 시간은 대략 7분 정도인 것으로 알려져 있으며, 제품의 특성에 따라 반응시간과 칼슘이온의 농도를 조절하면 다양한 형태와 방출패턴을 가지는 펠렛을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 펠렛을 제조하는 방법으로 분사노즐을 사용하여 일정크기의 비드를 제조할 수 있는데, 이때 0.3~2.5 mm의 직경을 갖는 란소프라졸 함유 펠렛제제를 제조할 수 있다.
또한 펠렛을 형성하는 매트릭스 기제로 친수성 고분자 화합물인 히드록시 프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카르복시 메칠셀룰로오스 및 그의 나트륨염, 칼슘염, 카라기난(carraginan), 알긴산(alginic acid) 및 그의 마그네슘염, 소디움염, 칼슘염, 포비돈(povidone), 폴리비닐알콜(polyvinylakohol), 트라가칸트고무(tragacanthgum), 키토산(chitosan), 키틴(chitin)중에서 선택된 1종 또는 그 이상을 혼합 사용하는 것이 바람직하며,
펠렛의 형태를 유지하기 위한 첨가제로는 전분(starch), 전호화전분(pregelatinized starch), 유당(lactose), 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol), 설탕(sucrose), 덱스트린(dextrin), 카보머 910, 934, 934P, 940, 941, 1342, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 칼슘포스페이트 디베이직(calciumphosphatedibasic),-트리베이직(tribasic),칼슘설페이트(calcium sulfate) 또는 탈크 중에서 선택된 1종 또는 2 이상을 혼합사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 란소프라졸등을 함유한 장용코팅미세과립으로 이들은 경질 젤라틴 캅셀에 일정량씩 충전하여 복용을 편리하게 한다. 본 발명에 따른 경질캅셀제는 1일 1회 30 mg 경구로 투여한다. 본 발명은 이하 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
약물인 란소프라졸을 오일류와 섞고 알긴산나트륨과 HPMC, 메칠글루카민(메글루민)이 용해된 고분자 팽윤액에 넣고 호모게나이저로 10분간 교반한 다음 전분, 유당을 추가하여 넣고 호모게나이저로 10분간 교반하여 우유빛의 유제를 제조한다. 혼합 용액을 페리스탈틱 펌프 (Peristaltic pump)를 사용하여 일정한 속도로 공급하면서 고안된 노즐을 이용하여 2-4% 염화칼슘 (CaCl2) 수용액에 분사한다. 분사가끝난 후 약 15분 동안 방치한 다음 100 메쉬 체로 여과하고 깨끗한 물로 세척하여 펠렛에 잔류하는 칼슘이온을 제거한다. 물기를 제거한후 동결건조하여 약 100-1500㎛ 정도의 펠렛을 얻는다. 이어서 유동층 코팅기를 사용하여 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 기제로 한 필름코팅을실시하고, 이어서 그 외측에 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 유드라짓 엘-100, 또는 엘100-55를 적당한 유기용매에 용해한 후 장용코팅하여 안정성이 극대화된 란소프라졸 함유 펠렛을 얻는다. 또한 이렇게 얻어진 펠렛을 경질젤라틴캅셀에 충전한다.
표 1. (실시예 1) 알긴산비드를 사용한 란소프라졸 펠렛의 조성(단위: 그람)
실시예 2-7
본 실시예들은 알긴산비드를 사용한 란소프라졸를 함유 코어에 대한 조성들로써 코어의 제조방법과 보호코팅, 장용코팅은 실시예 1 에서와 동일하게 실시하였다.
표 2. (실시예 2-7)란소프라졸 함유 펠렛의 조성(단위 : 중량%)
비교예 1
실시예 1과 모든 공정을 동일하게 제조하였으나 메글루민은 제외하였다.
표 3. (비교예 1) 알긴산비드를 사용한 란소프라졸 펠렛의 조성(단위: 그람)
시험예 1.
제제의 안정성 시험
각 실시예와 비교예에서 제조한 란소프라졸 장용성 펠렛의 안정성 시험 결과는 아래와 같다.
각 시험방법은 대한약전시험법에 의하여 실시하였다. 비교예 1의 제조방법은 제조 중에 약물의 변성이 초래되는 현상이 관찰되었으며, 코팅 중 및 안정성 시험 중에 약 30 % 정도의 활성이 저하되었다. 따라서 본 발명에서와 같이 산에 불안정한 약물을 제제화할 경우에는 반드시 약물을 안정화 시켜줄 수 있는 알칼리화제가 필수적이다. 또한 제제의 제조시 사용되는 용매의 선택은 매우 중요하다.
표 4. 제조된 란소프라졸 펠렛의 안정성 시험(단위 : %)
(-) : 변화 없음을 나타냄
본 발명에 따라 제조된 란소프라졸 함유 경질캅셀제는, 란소프라졸, 오일류 또는 지방산, 유화제, 알키리화제가 함유되고, 기타 첨가제를 넣고 유제로 만든후, 이 혼합용액을 염화칼슘수용액에 분사하여 막을 형성하고 동결건조하여 펠렛을 제조한다음, 이 펠렛을 보호코팅 및 장용코팅하여 제제면에서 안정하고 복용이 간편한 란소프라졸함유 경질캅셀제를 얻을 수 있다는 특장점이 있다.

Claims (9)

  1. 란소프라졸을 오일류 또는 지방산에 용해 또는 분산시키고, 유화제와 알카리화제가 함유된 친수성 고분자 화합물이 용해된 팽윤액에 가하고 교반한다음, 여기에 첨가제를 가하여 유제를 제조하고, 이 혼합용액을 염화칼슘 수용액에 분사하여 막을 형성한다음, 여과, 세척하여 칼슘이온을 제거하고 동결건조하여 100∼1500 ㎛의 크기의 펠렛을 제조하고, 필름코팅 및 장용코팅을 실시하여 얻어진 란소프라졸 함유 펠렛을 경질젤라틴 캅셀에 충진하여 제조함을 특징으로 하는 경질캅셀제의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 알칼리화제가 메칠글루카민인 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 오일 또는 그 지방산을 이용한 란소프라졸의 조성비가 0.5∼5:1인 란소프라졸 함유 경질캅셀제의 제조방법
  4. 제 1항에 있어서, 오일이라 함은 스테아릴 글리실레티네이트(stearyl glycyrrhetinate), 토코페릴 아세테이트 (tocopheryl acetate), 판테놀 (panthenol), 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine)류; 글리세릴 스테아레이트 (glyceryl stearate), 카프틸릭/카프릭 트리글리세라이드 (captylic/capric triglyceride), 세틸 옥탄올레이트 (cetyl octanolate), 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate), 세테아틸 옥타노에이트 (ceteatyl octanoate), 부틸렌 글리콜 디카프틸레이트/디카프레이트(butylene glycol dicaptylate/dicaprate), 수소화 카스터 오일 (hydrogenated castor oil), 모노글리세라이드 (mono-glycerides), 디글리세라이드 (diglycerides), 트리글리세라이드 (triglycerides) 등의 에스테르류; 비스왁스 (beeswax), 카나우바 왁스 (carnauba wax), 올리브유 (olive oil), 호호바유 (jojoba oil), 혼성 해바라기유 (hybrid sunflower(Helian thus annuus) oil)의 식물류; 미네랄 오일, 스쿠알렌 (squalene), 스쿠알란(squalane), 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 중간 사슬 글리세라이드, 미글리올(myglyol), 크레모포(cremophor), 수소화 캐스터 오일, 옥수수유, 대두유, 깨유, 면실유 또는 지용성 비타민 중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 혼합액을 사용하는 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 지방산이라 함은 리놀렌산 (linoleic acid), 스테아린산(stearic acid), 올레인산(oleic acid), 세틸 알콜(cetyl alcohol), 스테아릴 알콜 (stearyl alcohol), 미리스틱산(myristic acid), 미소프로필미리스틱산 또는 라우릭산 (lauric acid)중에서 1종 또는 그 이상 혼합하여 사용하는 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 펠렛을 제조하는 방법이 분사 노즐을 사용하여 0.3∼2.5 mm의 직경을 가지는 란소프라졸 함유 경질캅셀제의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 펠렛을 형성하는 친수성 고분자 기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀루로오스(HPC), 카르복시메칠셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 및 그 나트륨염, 칼슘염, 카라기난(carrageenan), 알긴산(alginic acid) 및 그 마그네슘염, 소디움염, 칼슘염, 포비돈(povidone), 폴리비닐알킬(polyvinyl alcohol), 트라가칸트고무(tragacanth gum), 키토산(chitosan), 키틴(chitin)중에서 선택된 1종 또는 그 이상 혼합하여 사용하는 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, 용해를 촉진하는 유화제로 소디움라우릴술페이트(Sodium lauryl sulfate), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀루로오스(HPC), 카르복시메칠셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 및 그의 나트륨염, 칼슘염, 카라기난(carrageenan), 알긴산(alginic acid) 및 그의 마그네슘염, 소디움염, 칼슘염, 포비돈(povidone), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol), 트라가칸트고무(tragacanth gum), 키토산(chitosan), 키틴(chitin), 트윈(Tween), 폴리옥실35피마자유(polyoxyl 35 castor oil), 폴리옥실40수소화피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil), 폴리옥실10올레일에테르(polyoxyl 10 oleyl ether), 폴리옥실20세토스테아릴에테르(polyoxyl 20 cetostearyl ether), 폴리옥실40스테아린산(polyoxyl 40 stearate), 올레일알콜(Oleyl alcohol), 레시친(lecithin), 디에탄올아민(diethanolamine), 콜레스테롤(cholesterol), 폴록사머(poloxamer), 트롤아민(Trolamine), 왁스(wax)중에서 선택된 1종 또는 그 이상을 혼합하여 사용하는 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 펠렛의 형태를 유지하기 위한 첨가제로는 전분(starch), 전호화 전분(pregelatinized starch) 유당(lactode), 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol), 설탕(sucrose), 덱스트린(dextrin), 카보머 910, 934, 934P, 940, 941, 1342, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 칼슘포스페이트디베이직(calcium phosphate dibasic), -트리베이직(tribasic), 칼슘설페이트(calcium sulfate) 또는 탈크 중에서 선택된 1종 또는 그 이상을 혼합하여 사용하는 란소프라졸 함유 경질캅셀제의 제조방법.
KR10-2003-0015149A 2003-03-11 2003-03-11 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법 KR100535228B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2003-0015149A KR100535228B1 (ko) 2003-03-11 2003-03-11 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법
AU2003224467A AU2003224467A1 (en) 2003-03-11 2003-04-25 Process for the preparing of hardcapsule formulation containing lansoprazole
PCT/KR2003/000835 WO2004080440A1 (en) 2003-03-11 2003-04-25 Process for the preparing of hardcapsule formulation containing lansoprazole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2003-0015149A KR100535228B1 (ko) 2003-03-11 2003-03-11 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040080250A KR20040080250A (ko) 2004-09-18
KR100535228B1 true KR100535228B1 (ko) 2005-12-08

Family

ID=37364991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-0015149A KR100535228B1 (ko) 2003-03-11 2003-03-11 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100535228B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2944971B1 (fr) * 2009-04-30 2012-09-07 Roquette Freres Coagglomerats de mannitol et d'amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040080250A (ko) 2004-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6491950B1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
KR100459363B1 (ko) 양성자펌프억제제를함유하는다단위발포성제형
KR101157220B1 (ko) 리팍시민을 포함하는 위내성 약학적 제제
CN101636152B (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
JP4789806B2 (ja) パントプラゾール多粒子処方
CN103458880A (zh) 口服给药的单位剂型
CA2637444C (en) Coated pharmaceutical composition of tolterodine or a salt thereof having rapid dissolution at acidic conditions and slow dissolution at higher ph values
BRPI0716436B1 (pt) sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo
EP0551820A1 (de) Geschmacksmaskierte pharmazeutische Mittel
WO2010122583A2 (en) Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
CN101087588B (zh) 包被的药物递送制剂
KR20030059314A (ko) 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 페이스트 형태의 약학제제
KR101122447B1 (ko) 신규 제제
WO2006049564A1 (en) New modified release pellet formulations for proton pump inhibitors
WO2005077342A1 (en) Enterically coated lansoprazole microtablets
US20090324728A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
KR20180042853A (ko) 액체 복용 형태로의 다층 약제학적 활성 화합물-방출 미세입자
JP5009482B2 (ja) 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤
CA2434641A1 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20110311625A1 (en) Solid dosage forms of fenofibrate
BR112013003158B1 (pt) composições farmacêuticas de antagonistas do receptor glutamato metabotrópico 5 (mglu5)
WO2004080440A1 (en) Process for the preparing of hardcapsule formulation containing lansoprazole
KR100535228B1 (ko) 란소프라졸함유 경질캅셀제의 제조방법
CA2520813C (en) Sustained release formulations of alkylene dioxybenzene derivatives useful as 5-ht1a agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121017

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131120

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141201

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151102

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161124

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171123

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190917

Year of fee payment: 15