BRPI0716436B1 - sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo - Google Patents

Abstract

sistema de liberação controlada e método para fabricação do mesmo a presente invenção refere-se a um sistema de liberação controlada farmacêutico para administração, particularmente administração oral, de substâncias ativas com solubilidades dependentes de ph, compreendendo a) um material de núcleo contendo ou consistindo em um ou mais modificadores de ph farmaceuticamente aceitáveis; b) opcionalmente uma camada isolante, c) uma primeira camada contendo ou consistindo em um ou mais polímeros insolúveis em água farmaceuticamente aceitáveis; d) uma segunda camada contendo ou consistindo em pelo menos uma substância ativa tendo uma solubilidade dependente de ph; e) uma terceira camada contendo ou consistindo em um ou mais polímeros farmaceuticamente aceitáveis tendo grupos aniônicos ou não-iônicos; e f) opcionalmente uma quarta camada, preferivelmente em forma de uma camada de revestimento externa. é fornecido um perfil de liberação independente de ph de substâncias ativas tendo solubilidades dependentes de ph in vitro e in vivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SISTEMA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA E MÉTODO PARA FABRICAÇÃO DO MESMO.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um sistema de liberação controlada, particularmente para administração oral, de substâncias ativas com características de solubilidade dependentes de pH e um método para a produção deste.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Como comumente conhecido, liberação controlada de substância(s) ativa(s) permite simplificar o esquema de administração do paciente por redução da quantidade de ingestões diárias recomendadas, melhora a concordância do paciente, atenua eventos adversos, por exemplo, relacionados a picos plasmáticos elevados e melhora a biodisponibilidade das substância(s) ativa(s). Preparações de liberação controlada farmacêuticas regulam a liberação das substância(s) ativa(s) incorporadas durante o tempo e compreendem formulações, por exemplo, com uma liberação prolongada, uma sustentada, uma retardada, uma lenta ou uma estendida, desse modo elas realizam objetivos terapêuticos ou convenientes não oferecidos por formas de dosagem convencionais tais como soluções ou formas de dosagem de liberação imediata de pronta dissolução.

[0003] Aqui existe sempre uma necessidade de melhorar os sistemas de liberação conhecidos a fim de melhorar a efetividade das substâncias ativas contidas.

[0004] Muitas formas de dosagem de liberação controlada orais são designadas para liberar as doses de um fármaco em uma taxa regulada a fim de obter cinéticos de liberação de ordem zero. Independente do tipo de forma de dosagem, a solubilidade do fármaco e portanto absorção dependem em grande parte das condições ambientais de

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2/74 mudança constantes dentro do trato gastrointestinal. Muitos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, ou os sais destes. Portanto, o valor do pH desempenha um papel significante na taxa de dissolução de compostos fracamente acídicos ou fracamente básicos. Permite portanto que uma forma de dosagem sólida de liberação oral, por exemplo, contendo um fármaco fracamente básico possa potencialmente resultar em problemas de biodisponibilidade. Quando o fármaco entra no intestino delgado, o pH aumenta para pH 5,5 ou maior. Neste ambiente a solubilidade de um fármaco fracamente básico frequentemente diminui grandemente e este pode transladar para uma liberação expressamente diminuída e absorção in vivo. Portanto, existe uma necessidade de superar as referidas deficiências.

[0005] Na técnica anterior vários métodos são descritos os quais fornecem um sistema de liberação controlada. Uma variedade de pedidos de patente refere-se às composições farmacêuticas os quais focalizam no fato de que a substância ativa está contida no núcleo: [0006] Por exemplo, EP 0 436 370 A1 e US 5 395 628 descrevem uma preparação farmacêutica de liberação controlada compreendendo (a) um núcleo contendo uma substância farmaceuticamente ativa e um ácido orgânico, e (b) uma película de revestimento formada na superfície do núcleo por revestimento aquoso de um polímero acrílico levemente permeável em água e insolúvel em água contendo um grupo trimetilamônio-etila.

[0007] Além disso, WO 00/19984 e US 6 878 387 B1 referem-se a uma preparação farmacêutica consistindo em (a) um núcleo contendo uma substância ativa, opcionalmente um excipiente e aditivos farmacêuticos comuns além do sal de um ácido inorgânico cuja proporção no peso do núcleo varia de 2,5 a 97 % em peso e (b) um revestimento de película externa consistindo em um ou mais copolímeros de (met)acrilato e opcionalmente adjuvantes farmacêuticos

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3/74 comuns, em que 40 a 100 % em peso dos copolímeros de (met)acrilato consistem em 93 a 98 % em peso de Ci- a C4-alquilésteres radicalmente polimerizados de ácido acrílico ou metacrílico e 7 a 2 % em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo amônio quaternário no radical alquila. Preferivelmente os polímeros são selecionados de Eudragit® RS ou Eudragit® RL.

[0008] Entretanto, os sistemas contendo a substância ativa no núcleo têm desvantagens porque a efetividade não é sempre segura e o controle da dissolução e liberação da substância ativa não é em cada e todos os casos suficientemente satisfatório. Adicionalmente, numerosas substâncias ativas exibem uma tendência mais ou menos expressa à decomposição hidrolítica na presença de ácidos e traços de água. Em casos individuais pode ainda existir uma reação química direta entre a substância ativa e ácidos orgânicos, por exemplo, formação de éster. Portanto, a preparação farmacêutica não permanece estável quando armazenada.

[0009] Além disso, na técnica anterior péletes de liberação controlada como mostrado na Figura 1. são conhecidas em que ânions de sais no núcleo (1) destas interagem por meio de uma camada intermediária (2) (camada de modulação) com grupos catiônicos de polímeros na camada de revestimento mais externa (4) (camada de liberação controlada). Uma tal composição é descrita influenciar a liberação de formas farmacêuticas revestidas durante liberação in vitro. A camada de modulação (2) é uma camada de polímero neutra tal como Eudragit® NE. A camada de modulação (2) é colocada em camada com uma camada de fármaco (3) e também revestida com polímero de metacrilato de liberação controlada tendo íons de amônio quaternário tais como Eudragit^® RL/Eudragit^® RS como camada mais externa (4). De acordo com o mecanismo de liberação suposto os íons do núcleo (1) interagem com a camada de liberação controlada (4) resultando em

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4/74 alterações em hidratação da camada mais externa (4) que causa uma mudança na permeabilidade da referida camada mais externa (4). Em outras palavras utilizando as propriedades do permutador de íon Eudragit^® RS ou RL na camada mais externa (4) leva em conta a mudança da permeabilidade da referida camada mais externa a fim de controlar a solubilidade do fármaco. Tais péletes de liberação controlada são comercialmente disponíveis sob a marca registrada EUDRAMODE® por Degussa, Pharma Polymers, Darmstadt.

[00010] Entretanto, as péletes de liberação controlada acima são apenas testadas in vitro e o mecanismo baseado nas interações iônicas descritas acima resultando em uma mudança da permeabilidade da camada mais externa é muito complicado e não permite um controle seguro do sistema de liberação. Além disso a efetividade de um sistema in vivo não é clarificada.

[00011] Finalmente, US 2005/0095293 A1 refere-se a uma composição farmacêutica com uma biodisponibilidade de uma substância ativa que é substancialmente independente do pH gástrico, para administração oral de substâncias ativas com solubilidades dependentes de pH e um número de dose de mais do que 1 em um pH > 5, compreendendo uma pluralidade de péletes sintetizadas em cada caso de a) um material de núcleo, b) uma camada de isolamento opcional, c) uma camada de substância ativa e d) um revestimento opcional, em que o material de núcleo consiste em um ou mais ácido(s) orgânico(s) farmaceuticamente aceitáveis com uma solubilidade em água de mais do que 1 g/250 ml a 20°C, opcionalmente com a adição de aglutinantes ou outros adjuvantes tecnológicos.

[00012] Entretanto, as características de liberação do referido sistema da técnica anterior não são sempre satisfatórias.

[00013] É portanto um objetivo da presente invenção fornecer um sistema farmacêutico de liberação controlada melhorado que evita as

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5/74 desvantagens da técnica anterior e que leva em conta um controle seguro da dissolução e liberação da substância farmaceuticamente ativa. Além disso, deve ser possível ajustar um perfil de liberação da substância ativa que é virtualmente independente dos valores do pH do meio ambiente. Além disso um método de fabricação do sistema deve ser fornecido.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[00014] Surpreendentemente, foi descoberto que uma preparação específica de um sistema de liberação torna possível facilmente controlar e ajustar o perfil de liberação desejado, os princípios de formulação permitem um perfil de liberação que é independente do valor do pH.

[00015] Portanto, a presente invenção fornece um sistema de liberação controlada farmacêutico para administração, particularmente administração oral, de substâncias ativas com solubilidades dependentes de pH, compreendendo

a) um material de núcleo contendo ou consistindo em um ou mais modificadores de pH farmaceuticamente aceitáveis;

b) opcionalmente uma camada isolante,

c) uma primeira camada, particularmente para proteção das camada(s) debaixo e/ou para também controle da liberação do modificador de pH, contendo ou consistindo em um ou mais polímeros insolúveis em água farmaceuticamente aceitáveis;

d) uma segunda camada contendo ou consistindo em pelo menos uma substância ativa tendo uma solubilidade dependente de pH;

e) uma terceira camada, que preferivelmente representa uma outra camada de liberação controlada, contendo ou consistindo em um ou mais polímeros farmaceuticamente aceitáveis tendo grupos aniônicos ou não-iônicos; e

f) opcionalmente uma quarta camada, por exemplo, em

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6/74 forma de um revestimento externo de liberação controlada secundário, preferivelmente para controlar a liberação no estômago ou um revestimento não-funcional.

[00016] É portanto fornecido um sistema de liberação controlada, particularmente para administração oral, de uma ou mais substâncias ativas com características de solubilidade dependentes de pH que garante largamente biodisponibilidade independente de pH da substância ativa.

[00017] Na estrutura da presente invenção o termo liberação controlada deve ser entendido em contraste a uma liberação imediata, o ingrediente ativo é gradualmente, continuamente liberado durante o tempo, algumas vezes mais lento ou mais rápido, porém independente do valor do pH. Em particular, o termo indica que o sistema não libera a dose total do ingrediente ativo imediatamente após a dosagem oral e que a formulação permite uma redução da concentração plasmática de pico e/ou em frequência de dosagem. A liberação controlada é uma liberação controlada por pH disparada pelo pH do lado de absorção e/ou pelo modificador de pH do núcleo, qualquer que se aplique primeiro.

[00018] Um sistema deve ser entendido em seu significado mais amplo compreendendo qualquer tipo de formulação, preparação ou forma de dosagem farmacêutica fornecendo várias camadas como requerido de acordo com a presente invenção. O sistema de liberação controlada pode ser em forma de péletes, comprimidos, comprimido matriz, minicomprimido, microcápsulas ou grânulos. O sistema pode ser administrado diretamente ou carregado em outra forma tal como uma cápsula ou prensado em comprimidos juntamente com cargas adequadas.

[00019] A estrutura, composição e preparação da combinação de camadas tornam possível fornecer um controle melhorado do sistema de liberação evitando as desvantagens da técnica anterior.

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[00020] Uma vez que o modificador de pH é espacialmente separado da substância ativa na formulação do sistema de liberação controlada da presente invenção ele permanece estável quando armazenado, interações indesejáveis entre o modificador de pH e substância ativa são prevenidas. Apenas após a administração oral do sistema de liberação controlada da presente invenção o modificador de pH dissolve-se e produz um micro ambiente no qual a substância ativa pode dissolver-se.

[00021] A seguir as camadas opcionais e obrigatórias serão descritas em detalhes.

a) material de núcleo

[00022] O material de núcleo contém pelo menos um modificador de pH. O modificador de pH não é limitado de acordo com a presente invenção porém qualquer substância química conhecida capaz de fornecer um valor modificado do pH pode ser utilizada. Habitualmente o modificador de pH pode ser selecionado de um ou mais ácidos orgânicos e/ou bases orgânicas e/ou tampões ou misturas destes. O modificador de pH é selecionado para controlar a solubilidade da substância ativa, isto é, os tipo(s) de modificador de pH selecionados e a quantidade de modificador de pH ajustada têm um impacto sobre ou disparam a liberação da substância ativa. Portanto, a escolha do modificador de pH fortemente depende das substância(s) ativa(s) a serem utilizadas. O modificador de pH controla o pH a ser ajustado para as substância(s) ativa(s); em contraste à técnica anterior o modificador de pH da presente invenção não tem influência sobre a permeabilidade de qualquer camada externa.

[00023] Os ácidos orgânicos, bases ou tampões não são limitados de acordo com a estrutura da presente invenção porém qualquer ácido, base ou tampão utilizável em produtos farmacêuticos pode ser empregado. Portanto, o modificador de pH é selecionado do grupo

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8/74 consistindo em um ou mais ácidos orgânicos farmacologicamente aceitáveis, uma ou mais bases farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais tampões farmaceuticamente aceitáveis, derivados e misturas destes.

[00024] O termo um ou mais ou pelo menos um como utilizado na presente invenção significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 compostos ou ainda mais. Modalidades preferidas compreendem 1, 2 ou 3 de tais compostos. Modalidades mais preferidas compreendem 1 ou 2 de tais compostos e ainda mais preferidas são modalidades compreendendo um de tais compostos.

[00025] O modificador de pH pode ser em forma sólida ou líquida. O modificador de pH não é necessariamente utilizado na forma de um sólido ou mistura de sólidos porém pode ser empregado em forma de um líquido ou misturas de líquidos, por exemplo, primeiramente aderindo ou revestindo o modificador de pH em um veículo ou partículas veículos e em seguida formando o núcleo contendo o modificador de pH. Por exemplo, a aderência ou revestimento pode ser realizado por um método de revestimento convencional que é habitualmente utilizado na preparação de preparações farmacêuticas, tal como revestimento de leito fluidizado, revestimento de panela, ou similares. O veículo inerte pode incluir partículas de uma substância veículo, tal como sacarose, lactose, amidos, celulose cristalina, fosfatos de cálcio, dióxido de silício e derivados destes, e similares.

[00026] Os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e/ou bases a serem contidas no núcleo podem ser preferivelmente selecionados do grupo consistindo em ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, l-alanina, arginina, asparaginas, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico (besilato), ácido benzóico, ácido pbromofenilsulfônico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido gama-carboxiglutâmico, ácido cítrico, cisteína, ácido etanossulfônico,

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9/74 ácido fumárico, particularmente ácido cis-fumárico e/ou ácido transfumárico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, l-glutamina, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido isetiônico, isoleucina, ácido lático, l-leucina, lisina, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico (mesilato), metionina, ácido mucínico, ácido nítrico, omitina, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, serina, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tirosina glutâmico, valina e derivados e misturas destes. A listagem acima não é destinada a ser de caráter limitativo, a pessoa versada é familiar com outros exemplos.

[00027] Ácidos orgânicos particularmente preferidos são ácido acético, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido lático, ácido adípico e ácido succínico ou combinações destes.

[00028] Como derivados, por exemplo, os hidratos ou os sais dos ácidos podem ser utilizados tais como sais de álcali e alcalinos terrosos ou sais de amônio. O tipo preferido depende do uso pretendido do sistema de liberação controlada. Particularmente preferidos são sais de ácidos orgânicos fracos tais como ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido maleico, ou ácido lático. Sais particularmente adequados são succinato de sódio, citrato de sódio, e acetato de sódio.

[00029] O tampão é preferivelmente selecionado de um ou mais tampões farmaceuticamente aceitáveis ou compatíveis ou agentes de tamponamento, por exemplo, tampões McIlvaine (por exemplo, tampão de fosfato de ácido cítrico, pH 2,2-7,0), solução de amônia, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, monoidrato de ácido cítrico, fosfato de sódio ou potássio dibásico (por exemplo, pH 5,0-8,0), dietanolamina,

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10/74 ácido málico, fosfato de sódio monobásico, monoetanolamina, glutamato de monosódio, ácido fosfórico, citrato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, diidrato de citrato de sódio, hidróxido de sódio, lactato de sódio, trietanolamina e derivados e misturas destes.

[00030] O material de núcleo utilizado é preferivelmente um modificador de pH farmaceuticamente aceitável ao qual 0 a 50% em peso, preferivelmente 0,1 a 25% em peso, mais preferivelmente 1 a 10% em peso, ainda mais preferivelmente 2 a 8% em peso, e mais preferivelmente 3 a 6% em peso de um aglutinante adequado são opcionalmente adicionados.

[00031] O conteúdo dos modificador(es) de pH farmaceuticamente aceitáveis é habitualmente entre 30 e 100% no material de núcleo. Entretanto, é também possível utilizar modificador de pH puro (100%) como o material de partida, em seguida pode ser vantajoso utilizar uma faixa suficientemente estreita de tamanhos de partícula.

[00032] Deve ser observado que as faixas de valores fornecidas aqui expressamente incluem todos os valores numéricos, tanto números totais quanto frações, dentro das faixas como especificado. Os números fornecidos são sempre o percentual por valores de peso. Percentual por valor de peso significa a porcentagem com respeito a uma parte individual da forma de dosagem como o núcleo ou o revestimento.

[00033] Como aglutinante, é possível utilizar qualquer aglutinante habitualmente empregado em produtos farmacêuticos. Exemplarmente mencionados são polímeros parcialmente ou totalmente sintéticos ou de ocorrência natural selecionados entre acácia, ágar, goma arábica, ácido algínico, carbômeros, carragenina, ceratonia, quitosana, açúcar de confeitar, copovidona, povidona, óleo de semente de algodão, dextrato, dextrina, dextrose, polidextrose, maltodextrina, maltose, celulose e derivados destes tais como celulose microcristalina, metilceluloses,

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11/74 hidroxipropil metil celuloses, etilceluloses, hidroxietil celuloses, hidroxietil metilceluloses, hidroxipropil celuloses, carboximetilceluloses, carmelose sódica, hipromeloses (metiléter de hidroxipropila de celulose), ftalato de acetato de celulose, amido e derivados destes, tal como amido pré-gelatinizado, hidroxipropilamido, amido de milho, gelatina, beenato de glicerila, goma guar, óleos vegetais hidrogenados, inulina, lactose, glicose, silicato de alumínio de magnésio, poloxâmero, policarbófilos, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila, polimetacrilatos, alginatos tais como alginato de sódio, ácido esteárico, sacarose, óleo de girassol, zeína bem como derivados e misturas destes.

[00034] O termo derivados de acordo com a presente invenção é pretendido incluir qualquer composto derivado dos compostos mencionados como sistema básico, por exemplo, por substituição com um ou mais grupos funcionais. Isto pertence ao conhecimento geral da pessoa versada.

[00035] Aglutinantes particularmente preferidos são goma arábica, hidroxipropil celuloses, hidroxipropil metilceluloses, metilceluloses, hidroxietil celuloses, carboximetilceluloses, carmelose sódica, povidona, amido de milho, polivinilpirrolidona, os copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila, ou combinações destes polímeros. A listagem acima não é destinada a ser de caráter limitativo, a pessoa versada é familiar com outros exemplos.

[00036] Como um interesse evidente também outros aditivos, excipientes, veículos, adjuvantes tecnológicos adequados em formulações farmacêuticas podem estar presentes tais como lubrificantes, deslizantes, agentes para melhorar a fluidez, agentes de granulação, agentes antiaglutinação, inibidores de aglomeração, formadores de poro, antiaderentes, agente antiaderência, agente anticolagem, agentes de sabor, aromatizantes, tinturas ou colorantes,

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12/74 conservantes, plastificantes, diluentes, agentes umectantes, adoçantes, desintegrantes, agentes de tonicidade, agentes de quelação, estabilizantes, solubilizantes, antioxidantes, cargas, pigmentos e similares. Estes agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis estão, por exemplo, presentes a fim de promover a fabricação, compressibilidade, aparência e/ou sabor da preparação. Outros aditivos convencionais conhecidos na técnica podem também ser incluídos. A listagem acima não é destinada a ser de caráter limitativo, a pessoa versada é familiar com outros exemplos.

[00037] O material de núcleo que pode ser esférico, tem preferivelmente um diâmetro médio de 0,1-5 mm, mais preferivelmente 0,2-2 mm e mais preferivelmente 0,4-1,5 mm. Realmente, o núcleo a ser revestido pode ser em qualquer forma adequada tal como cristais, microparticulados, contas, comprimidos, cápsulas, pílulas, péletes, grânulos, ou grânulos finos.

[00038] O núcleo pode ser fabricado por técnicas geralmente conhecidas na técnica tais como pressão direta, extrusão e seguido por formação de forma preferivelmente arredondada, granulação úmida ou seca ou peletização direta, por exemplo, em placas ou peletizadores rotores, ou por ligação de pós, tal como formação de camada em pó sobre esférulas (não-pareiadas). O núcleo que é livre de substância ativa pode ser homogêneo ou pode ter a estrutura em camadas ou qualquer outra preparação conhecida por aqueles versados na técnica.

b) isolação opcional/camada de diminuição de mobilidade

[00039] Revestir o material de núcleo antes da aplicação das outras camada(s) com uma camada de diminuição de mobilidade/isolação baseada em um polímero farmaceuticamente aceitável, solúvel em água pode ser vantajoso por duas razões:

I) para aumentar a durabilidade do material de produto de núcleo finalizado.

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II) Para diminuir a mobilidade do modificador de pH e controlar interações entre o modificador de pH e a seguinte camada (primeira camada), especialmente se a primeira camada contém Eudragit® RS. [00040] Exemplos de tais polímeros solúveis em água incluem goma arábica ou um polímero parcialmente ou totalmente sintético selecionado das alquil celuloses e derivados destes tais como metilceluloses, hidroxialquil celuloses e derivados destes tais como hidroxietil celuloses, hidroxipropil celuloses, hidroxialquil alquilceluloses e derivados destes tais como as hidroxipropilmetil celuloses, carboxialquilceluloses tais como carboximetilceluloses, polivinilpirrolidonas, copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila ou combinações dos referidos polímeros e derivados e misturas destes. Goma arábica ou uma hidroxialquil alquilcelulose tal como hidroxipropil metilcelulose é preferivelmente utilizada. Se desejado, o revestimento com o polímero farmaceuticamente aceitável, solúvel em água pode ser realizado com a adição de excipientes, preferivelmente um ou mais plastificantes adequados, um ou mais agentes de separação e/ou um ou mais pigmentos.

[00041] Plastificantes exemplarmente mencionados são citratos tais como citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, citrato de tributila, citrato de trietila, benzoato de benzila, óleo de rícino, ftalatos tais como ftalato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, dimeticona, óleo de coco fracionado, clorbutanol, dextrina, sebacato tal como sebacato de dibutila, glicerina, derivados de glicerina tal como monoestearato de glicerina, triacetato de glicerol (triacetina), monoglicerídeo acetilado, manitol, óleo mineral, álcoois de lanolina, ácido palimítico, 2-pirrolidona, sorbitol, ácido esteárico, trietanolamina, polietilenoglicóis (todos os tipos em diferentes pesos moleculares de PEGs), e propileno glicol, e derivados e misturas destes. Plastificantes preferidos que podem ser utilizados são monoglicerídeo acetilado, citrato de acetiltributila, citrato

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14/74 de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis (todos os tipos em diferentes pesos moleculares de PEGs), e propileno glicol. Particularmente preferidos são citrato de trietila, citrato de tributila, polietilenoglicóis (todos os tipos em diferentes pesos moleculares de PEGs), e propileno glicol.

[00042] Agentes de separação exemplarmente mencionados são talco, ácido silícico e monoestearato de glicerol.

[00043] Exemplos de pigmentos que são especialmente úteis são dióxido de titânio, pigmentos de óxido de ferro, e alguns dos lagos de alumínio bem como pigmento preto, pigmento branco, pigmento amarelo, amarelo pôr-do-sol, lago amarelo pôr-do-sol, lago amarelo quinolina e similares.

[00044] Outros aditivos, excipientes, veículos, adjuvantes tecnológicos, se desejado, podem estar presentes.

[00045] A quantidade de aplicação da camada de isolamento (primeira) opcional baseada na área de superfície específica do núcleo de partida é para o caso I): na faixa de 0,05 a 5,0 mg/cm², preferivelmente 0,1 a 3,0 mg/cm², mais preferivelmente 0,15 a 2,5 mg/cm², particularmente 0,2 a 2,0 mg/cm² e mais particularmente 0,2 a

1,5 mg/cm², para o caso II): na faixa de 0,1 a 30,0 mg/cm², preferivelmente 0,2 a 20 mg/cm², mais preferivelmente 0,5 a 15 mg/cm², particularmente 0,7 a 12 mg/cm² e mais particularmente 1 a 10 mg/cm².

c) primeira camada

[00046] A primeira camada é fornecida diretamente no núcleo ou na camada de isolamento opcional ou outra camada intermediária sendo aplicada no núcleo ou na camada de isolamento e preferivelmente serve como uma camada controle a fim de sustentar a liberação controlada desejada. Além disso, a primeira camada pode também servir como uma camada protetora das camada(s) debaixo, particularmente do

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15/74 material de núcleo. A primeira camada é baseada em um polímero insolúvel em água. O polímero insolúvel em água não é limitado de acordo com a presente invenção. Qualquer tipo de polímero insolúvel em água farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado. O termo insolúvel em água pode ser entendido que o composto tem uma solubilidade em água que é abaixo de 0,1 mg/ml em temperatura ambiente.

[00047] Preferivelmente o polímero insolúvel em água contido na primeira camada é selecionado do grupo consistindo em um polímero acrílico e/ou metacrílico que pode conter um conteúdo baixo de grupos de amônio quaternário na porção alquila tal como grupos trimetilamônio, alquilceluloses tais como etilceluloses, metilceluloses, acetato de celulose, e acetato de polivinila e derivados e misturas destes.

[00048] Preferivelmente, o polímero insolúvel em água pode compreender polímeros ou copolímeros de ácido acrílico, acrilato de metila, acrilato de etila, ácido metacrílico, metacrilato de metila, metacrilato de etila e similares que podem conter grupos de amônio quaternário tais como copolímeros de (met)acrilato de amônio. Exemplos preferidos são copolímeros de acrilato de etila, metacrilato de metila e cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila. Um tal polímero acrílico está disponível sob o nome Eudragit^® RS que é um copolímero insolúvel em água (poli(acrilato de etila, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) 1:2:0,1, fabricado por Rhom Pharma, Germany), por exemplo, em forma de soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas que podem ser utilizadas para revestimento, por exemplo, Eudragit® RS 30D. Outro polímero acrílico pode ser Eudragit® RL que consiste nos mesmos componentes como Eudragit^® RS porém tem uma relação molar diferente (Eudragit® RL: poli(etilacrilato, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila; 1:2:0,2), por exemplo, em forma de

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16/74 soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas, por exemplo, Eudragit® RL 30D. A presença de grupos de amônio quaternário parece tirar vantagem de interações iônicas para a liberação da substância ativa. Esta interação pode ser adicionalmente alterada de uma maneira vantajosa permutando o originalmente contra-cátion (cloreto) de Eudragit^® RS ou RL contra ânions que exibem uma maior atração com respeito ao grupo amônio quaternário do que cloreto (R. Grützmann, Thesis 2005, University of Tübingen, Germany, Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilitat kationischer Polimethacrilatüberzüge). Este efeito pode ser utilizado de uma maneira vantajosa em qualquer etapa, poli(acrilato de etila, metacrilato de metila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) é utilizado nesta invenção sem ser mencionado novamente. Não sendo ligado por qualquer teoria é assumido que um transporte induzido por íon pode ocorrer em que interações iônicas entre ânions dissolvidos liberados do núcleo e os íons de amônio quaternário catiônicos da primeira camada ocorrem. A taxa de liberação depende entre outras coisas das espécies de ânion e da relação de ânions/cátions presentes.

[00049] Também preferivelmente utilizados são, por exemplo, poli(acrilato de etila, metacrilato de metila) 2:1 (Eudragit® NE), por exemplo, em forma de dispersões poliméricas de base aquosa destes, por exemplo, Eudragit® NE 30D, Kollicoat® EMM 30D; e etilceluloses, por exemplo, em forma de soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas, por exemplo, etilcelulose N10, N20 ou N45, Aquacoate® ECD, e Surelease®.

[00050] Além disso preferivelmente mencionados são acetato de celulose, por exemplo, em forma de soluções poliméricas de base orgânica deste e/ou acetato de polivinila, por exemplo, em forma de dispersões poliméricas de base aquosa deste, por exemplo, Kollicoat^®

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SR 30D.

[00051] Os polímeros mencionados podem ser utilizados sozinhos ou em combinação de dois ou mais polímeros. A seleção do (co)polímero insolúvel em água ou misturas de (co)polímeros tem uma influência na liberação da substância ativa a fim de estabelecer o perfil de liberação desejado. Embora a substância ativa tenha uma solubilidade dependente de pH é possível ajustar um perfil de liberação que é independente do valor do pH resultando em uma biodisponibilidade melhorada. Dependendo da substância ativa utilizada e da outra estrutura do sistema de liberação os perfis podem ser também ajustados. Por exemplo, se a viscosidade do polímero insolúvel em água utilizado for realçada, o retardo da liberação da substância ativa pode ser aumentado (por exemplo, a viscosidade é realçada de etilcelulose N10 -> N20 -> N40).

[00052] Outros aditivos incluindo porém não limitados a, plastificantes, deslizantes, agentes antiaderência, tensoativos, pigmentos e outros agentes colorantes e/ou formadores de poro podem estar presentes em uma quantidade até 70 % da camada inteira, dependendo da polímero utilizado que pertence ao conhecimento geral da pessoa versada. Preferivelmente um ou mais plastificantes estão presentes, particularmente aqueles como anteriormente descritos. Plastificantes preferivelmente utilizados são selecionados do grupo consistindo em monoglicerídeo acetilado, citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, óleo de rícino, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, óleo de coco fracionado, glicerina, triacetato de glicerina (triacetina), citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis (todos os tipos em diferentes pesos moleculares de PEGs), e propileno glicol.

[00053] Portanto, a primeira camada pode ser obtida utilizando soluções poliméricas de base orgânica ou soluções poliméricas de base

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18/74 aquosa ou dispersões a serem vaporizadas no núcleo iniciador, que preferivelmente contém ou consiste em um ou mais polímeros insolúveis em água como descrito acima e preferivelmente excipientes, por exemplo, com ou sem plastificante(s), com ou sem agente antiaderência(s), com ou sem formador(es) de poro e/ou solvente(s) e/ou veículo(s).

[00054] Um agente antiaderência, agente anticolagem ou deslizante ou agente para melhorar a fluidez pode ser utilizado para melhorar propriedades de fluxo de pó antes de e durante o processo de fabricação e reduzir aglutinação. Um lubrificante e inibidor de aglomeração pode ser utilizado para realçar a liberação da forma de dosagem do aparelho no qual é formada, por exemplo, prevenindo-se aderência à superfície de um orifício superior (perfuração) ou orifício inferior (fixação). Entre este grupo de excipientes pode ser exemplarmente mencionado ácido bórico, silicato de cálcio, celulose, particularmente celulose em pó, dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil^®, Cab-O-Sil^®), DL-leucina, silicato de magnésio, trisilicato de magnésio, talco, dióxido de silício, amido, fosfato de cálcio tribásico, beenato de glicerila (por exemplo, Compritol^® 888), óxido de magnésio, óleo mineral, poloxâmero, álcool polivinílico, óleos hidrogenados tais como óleos vegetais hidrogenados (por exemplo, Sterotex^®), óleo de rícino hidrogenado, caulim, óleo mineral (leve), óleo de canola, triglicerídeos, tais como triglicerídeos de cadeia média, ácido mirístico, ácido palmítico, polietileno glicóis (todos os tipos em diferentes pesos moleculares de PEGs), benzoato tal como benzoato de sódio ou potássio, cloreto de sódio, sulfato de laurila de sódio, sulfato de laurila de magnésio, acetato de sódio, benzoato de sódio, fumarato de sódio, oleato de sódio, fumarato de estearila de sódio, talco, ácido esteárico e sais incluindo estearato de magnésio, cálcio, sódio e zinco, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerila, macrogol,

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19/74 como macrogol 400 ou 6000, polioxil-40-estearato, ceras e similares. [00055] Possíveis tensoativos são lecitina, polissorbato 80, sulfato de laurila de sódio, poloxâmeros, polietileno glicol, ésteres de ácido graxo de sacarose, óleo de rícino endurecido de polioxietileno, éster de ácido graxo de polioxietileno, polioxietileno glicol, éster de ácido graxo de sorbitan de polioxietileno, sulfonato de alquilbenzeno, sais de éster de sulfossuccinato, hidroxipropilcelulose, sulfato de laurila de amônio, e outros sais de sulfato de alquila, sulfato de laurete de sódio, brometo de trimetilamônio de cetila (CTAB), brometo de amônio de trimetila de hexadecila, e outros sais de alquiltrimetilamônio, cloreto de piridínio de cetila, cloreto de benzalcônio de amina de sebo polietoxilado (POEA), betaína de dodecila, óxido de dimetilamina de dodecila, betaína de cocamidopropila, anfo glicinato de coco, alquil poliglicosídeos, incluindo glicosídeo de octila e maltosídeo de decila, álcool cetílico, álcool oleico e cocamida ou misturas destes.

[00056] A quantidade de aplicação dos tensoativos baseada na quantidade total da primeira camada é na faixa de 0 a 10% em peso, preferivelmente de 0,5 a 5,0% em peso, e mais preferivelmente de 1 a 3% em peso.

[00057] Possíveis formadores de poro são metilcelulose, hidroxipropil metilceluloses, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, povidona (por exemplo, Kollidon 17), Eudragit^® E (Poli(metacrilato de butila, metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1:2:1), ácido algínico e sais deste incluindo cálcio, potássio, propileno glicol, e alginato de sódio, gelatina, povidona, e álcool polivinílico.

[00058] A quantidade de aplicação da primeira camada baseada na área de superfície específica do núcleo de partida é na faixa de 0,1 a 15 mg/cm², preferivelmente 0,5 a 12 mg/cm², mais preferivelmente 1,0 a 10 mg/cm², particularmente 1,5 a 8,0 mg/cm² e mais particularmente 2,0 a 6,0 mg/cm².

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[00059] Em uma modalidade preferida da presente invenção a primeira camada compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE, etilcelulose (N10, N20 ou N45) e/ou misturas destes em uma quantidade de 2,0 a

4,5 mg/cm² (calculada como matéria seca do polímero ou mistura de polímero), um plastificante do grupo consitindo em citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, triacetato de glicerina (triacetina), citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis em uma quantidade 10 a 30 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada) e um agente antiaderência, agente anticolagem ou deslizante do grupo consistindo em monoestearato de glicerol, talco ou polietileno glicol em uma quantidade de 0 a 20 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada).

[00060] É também possível controlar a liberação da substância ativa baseada na quantidade da camada aplicada. Por exemplo, se a quantidade de aplicação for aumentada, o efeito de retardo será aumentado. Entretanto, espessura de camada aumentada não é desejada devido aos custos crescentes e peso crescente da forma de aplicação. Também a relação substância ativa/excipientes será desfavorável resultando em uma concordância pobre do paciente. Como um resultado, é uma melhor maneira de controlar a liberação pela composição e estrutura das camadas utilizadas.

d) segunda camada

[00061] A segunda camada contém pelo menos uma substância ativa tendo uma solubilidade dependente de pH. O termo substância ativa para os propósitos desta invenção refere-se a qualquer composto farmacologicamente eficaz que (como tal ou na forma dos sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados destes) tem uma

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21/74 solubilidade dependente de pH. Isto é a solubilidade da referida substância ativa varia devido a uma mudança no valor do pH.

[00062] Por exemplo, a substância ativa pode ser uma base fraca que na faixa de pH 1 a pH 7,5 exibe características de solubilidade dependentes de pH, isto é com maior solubilidade sob condições acídicas e menor solubilidade sob condições básicas. Nestas substâncias ativas, de fato, a biodisponibilidade pode ser dependente do pH no trato gastrointestinal quando, por exemplo, administradas oralmente. Esta dependência é evitada de acordo com a presente invenção.

[00063] Os produtos farmacêuticos utilizados dentro do significado da invenção são pretendidos para administração oral no corpo humano ou animal a fim de curar, aliviar, prevenir ou detectar doenças, ferimentos, danos corporais ou condições patológicas; permitir a natureza, condição ou funções do corpo ou condições mentais serem distinguidas; substituir princípios ativos ou fluidos corporais gerados pelo corpo humano ou animal; combater, eliminar ou tornar inofensivos patógenos, parasitas ou substâncias estranhos ao corpo; ou influenciar a natureza, condição ou funções do corpo, condições mentais ou qualquer tipo de distúrbios.

[00064] De acordo com a presente invenção a substância ativa não é limitada, aqui podem ser utilizados todos os princípios ativos que têm uma solubilidade dependente de pH.

[00065] As características de solubilidade dependentes de pH da substância ativa podem significar que a substância ativa pretendida para liberação prolongada pode ser liberada da preparação no valor de pH abaixo de 1 do estômago, entretanto, significantemente diminui em liberação nos valores de pH que excedem pH 5,5 no intestino delgado devido à solubilidade pobre, dependendo da dose, quando, por exemplo, administrada oralmente em preparações sólidas de

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22/74 composição convencional, a substância ativa é apenas totalmente dissolvida no estômago do paciente se o líquido presente no estômago tiver um pH baixo o suficiente. Se o pH no estômago for elevado (este pode ser o resultado de variabilidade fisiológica normal, enfermidade ou co-medicação com composições farmacêuticas que aumentam o pH gástrico), a substância ativa pode não se dissolver totalmente.

[00066] O sistema de liberação controlada da presente invenção é preferivelmente útil para tais compostos para os quais a solubilidade de saturação varia pelo fator de 5 ou mais dentro da faixa de pH de 1 a 8 (medido em HCl a 0,1 n ou tampão Mc Ilvaine em temperatura ambiente, veja Tabela 1)

Tabela 1 - Composição de ácido cítrico/fosfato/tampão (McIlvaine)

pH do tampão	ácido cítrico x H2O	Na2HPO4 x 2H2O	H2O desmineralizada ad
pH 2,2	2,076 g	0,043 g	100 ml
pH 3,0	1,687 g	0,701 g	100 ml
pH 4,0	1,303 g	1,353 g	100 ml
pH 5,0	1,029 g	1,816 g	100 ml
pH 6,0	0,786 g	2,229 g	100 ml
pH 7,0	0,399 g	2,884 g	100 ml
pH 7,8	0,097 g	3,396 g	100 ml
Scientific Tables Geigy, Volume Hematology and	Human Genetics pg

ff, 8^a edição, Basle, 1979, 4^a reimpressão 1985

[00067] A substância farmaceuticamente ativa a estar contida na segunda camada inclui qualquer medicamento que pode ser administrado por rotina oral. Sem ser limitativos os seguintes exemplos ilustrativos são fornecidos: agentes que afetam órgãos digestivos, agentes para doenças hepáticas, agentes contra distúrbios sexuais, agentes analgésicos, antialérgicos, antiarrítimicos, antibióticos, antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios, agentes antidiabéticos, anti-histaminas, antídotos, antiepiléticos, anti-hipertensivos, antihipotensivos, anticoagulantes, antimicóticos, antiflogísticos,

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23/74 antilipidêmicos, antitrombótico, antitussígeno e antiemético, agentes antitumor, agentes autonômicos, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de cálcio e inibidores de ACE, agentes para o tratamento de distúrbios do CNS, distúrbios afetivos, distúrbios sexuais, distúrbios cardiovasculares, broncolíticos/antiasmáticos, cardíacos, cardiotônicos, quimioterápicos, colinérgicos, corticosteróides (internos), dermáticos, diuréticos, inibidores de enzima, preparações de enzima e proteínas de transporte, expectorantes, geriátricos, remédios em gota, medicamentos para influenza, hormônios e seus inibidores, hipnóticos/sedativos, inibidores de trombina, anestésicos locais, fármacos de redução de lipídeo, relaxantes musculares, nutrientes, reguladores do metabolismo de cálcio/hormônios da paratireóide, psicofarmacêuticos, agentes psicotrópicos, estimulantes respiratórios, hormônios sexuais e seus inibidores, espasmolíticos, simpatolíticos, simpatomiméticos, tônicos e alternativas, vitaminas, vasodilatadores, medicações de ferimento, citostáticos e similares.

[00068] Substâncias ativas preferidas são, por exemplo, 3-[(2-{[4(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1Hbenzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila (WO 98/37075), Lefradafiban ((3S,5S)-5-[[4'-(N-metoxicarbonilamidino)4bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-2-pirrolidinona; EP 0 483

667), (R)-2-[4-(N-fenilcarbonilamidino)-fenilaminometil]-1-metil-5-[1-(npropiloxicarbonil-metilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-benzimidazol (WO 01/47896), Telmisartan, DTTX 30 SE, Terbogrel, Bromhexine, Amelubant (4-((3-((4-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)fenóxi)metil)benzil)óxi)benzenocarboximid-amid-N-etilcarboxilato; WO 96/02497), Flibanserina (1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-diidro1H-benzimidazol-2-ona; EP-A-526434;), 4-(4-(2-pirrolilcarbonil)-1piperazinil)-3-trifluorometil-benzoilguanidina (WO 00/17176),

Pimobendano opcionalmente em forma da base livre ou ácido, ou em

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24/74 forma de um dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis (tais como os cloridratos, hidrobrometos, mesilatos, sulfatos e fosfatos) e/ou opcionalmente em forma dos hidratos e/ou solvatos destes.

[00069] Em uma modalidade mais preferida da presente invenção o ingrediente ativo é flibanserina, opcionalmente em forma da base livre, os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e/ou opcionalmente em forma dos hidratos e/ou solvatos destes.

[00070] O sistema de liberação controlada contendo flibanserina pode ser utilizado para o tratamento de diferentes doenças. A indicação de flibanserina pode incluir todas as indicações conhecidas desta, preferivelmente no tratamento de pacientes sofrendo de distúrbios do sistema nervoso central, em particular em distúrbios afetivos (por exemplo, depressão como distúrbio depressivo maior, depressão da infância, distimia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio distímico e distúrbio depressivo menor; distúrbios bipolares), ansiedade (incluindo distúrbio do pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio do pânico, fobia específica (fobia simples), fobia social (distúrbio de ansiedade social), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizado e distúrbio de ansiedade não especificado de outra maneira), distúrbios do sono e sexuais (por exemplo, Distúrbio de Desejo Hipossexual, distúrbio de aversão sexual, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual como dispareunia, vaginismo, distúrbio de dor sexual não-coital; disfunção sexual devido a uma condição médica geral e disfunção sexual induzida por substância), distúrbios pré-menstruais como disforia pré-menstrual, síndrome prémenstrual e distúrbio disfórico pré-menstrual; psicose, esquizofrenia (incluindo o tipo desorganizado, o tipo catatônico, o tipo paranóide, o tipo indiferenciado, o tipo residual de esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio delirante, distúrbio

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25/74 psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância, e distúrbio psicótico não especificado de outra maneira), distúrbios de personalidade, distúrbios orgânicos mentais, distúrbios mentais na infância, agressividade, deterioração da memória associada à idade, para neuroproteção, o tratamento e/ou prevenção de doenças neurodegenerativas bem como isquemia cerebral de várias origens (por exemplo, epilepsia, hipoglicemia, hipóxia, anóxia, trauma cerebral, edema cerebral, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Alzheimer, hipotensão, infarto cardíaco, pressão cerebral (pressão intracranial elevada), acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico (acidente vascular cerebral), isquemia cerebral global durante paralisação do coração, polineuropatia diabética, tinido, asfixia perinatal, hipertrofia cardíaca (espessamento do músculo cardíaco) e insuficiência cardíaca (fraqueza do músculo cardíaco); anorexia nervosa (incluindo um tipo de anorexia nervosa em que se come por compulsão e se vomita e o tipo de restrição de anorexia nervosa), Distúrbio de Hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD) (incluindo ADHD predominantemente tipo combinado, ADHD predominantemente tipo desatento, e ADHD predominantemente tipo hiperativo-impulsivo), obesidade (incluindo obesidade exogênica, obesidade hiperinsulinêmica, obesidade hiperplasmática, adiposidade hiperfiseal, obesidade hipoplasmática, obesidade por hipotireóide, obesidade hipotalâmica, obesidade sintomática, obesidade infantil, obesidade corporal superior, obesidade alimentar, obesidade hipogonadal e obesidade central), incontinência urinária (incluindo síndrome da bexiga superativa, urgência, incontinência urinária de urgência, incontinência urinária por estresse, incontinência urinária mista), dor crônica (incluindo dor neuropática, neuropatia diabética, neuralgia pósherpética (PHN), síndrome do túnel do carpo (CTS), neuropatia por HIV,

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26/74 dor do membro fantasma, síndrome de dor regional complexa (CPRS), neuralgia trigeminal/neuralgia do trigêmio/tique doloroso, intervenção cirúrgica (por exemplo, analgésicos pós-operatórios), vasculopatia diabética, resistência capilar ou sintomas diabéticos associados com insulite, dor associada com angina, dor associada com menstruação, dor associada com câncer, dor dental, cefaléia, hemicrânia, neuralgia trigeminal, síndrome de articulação temporomandibular, dano muscular com dor miofascial, síndrome de fibromialgia, dor óssea e articular (osteoartrite), artrite reumatóide, artrite reumatóide e edema resultando de trauma associado com queimaduras, dor óssea por torções ou fratura devido a osteoartrite, osteoporose, metástases ósseas ou razões desconhecidas, gota, fibrosite, dor miofascial, síndromes da saída do tórax, dor dorsal superior ou dor dorsal inferior (em que a dor dorsal resulta de doença espinhal sistemática, regional, ou primária (radiculopatia), dor pélvica, dor torácica cardíaca, dor torácica não cardíaca, dor associada a dano da medula espinhal (SCI), dor após acidente vascular cerebral central, neuropatia por câncer, dor de AIDS, dor por célula falciforme e dor geriátrica), Doença Cardíaca Valvular (incluindo estenose valvular, regurgitação valvular, atresia de uma das valvas, prolapso de valva mitral).

[00071] Preferivelmente, o sistema de liberação controlada contendo flibanserina pode ser utilizado para o tratamento de distúrbios sexuais (por exemplo, Distúrbio de Desejo Hipossexual, distúrbio de aversão sexual, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual como dispareunia, vaginismo, distúrbio de dor sexual não coital; disfunção sexual devido a uma condição médica geral e disfunção sexual induzida por substância), mais preferivelmente Distúrbio de Desejo Hipossexual; e distúrbios pré-menstruais como disforia prémenstrual, síndrome pré-menstrual e distúrbio disfórico pré-menstrual. [00072] Flibanserina está contida em uma quantidade adequada

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27/74 para exibir as atividades farmacológicas desejadas de cada medicamento, que são conhecidas e variam de acordo com o tipo de medicação. Flibanserina está preferivelmente presente em uma quantidade farmaceuticamente eficaz (0,01 mg a 200 mg, preferivelmente de 0,1 a 100 mg ou 0,1 a 50 mg), que, entretanto, pode depender de vários fatores, por exemplo, a idade e peso corporal do paciente, e a natureza e estágio da doença. Isto é suposto incluir as capacidades do homem versado, e a literatura existente sobre os componentes pode ser consultada a fim de chegar na dose ideal. A faixa de dose aplicável por dia é entre 0,1 a 400, preferivelmente entre 1,0 a 300, mais preferivelmente entre 2 a 200 mg.

[00073] As formas de dosagem são administradas ao paciente 1, 2, 3, ou 4 vezes diariamente. É preferido que as formulações da invenção sejam administradas três ou poucas vezes, mais preferivelmente uma vez ou duas vezes diariamente consecutivamente durante um período de tempo.

[00074] Preferivelmente, a dose é administrada a um paciente pela manhã e ao entardecer, mais preferivelmente uma vez pela manhã (25 ou 50 mg de flibanserina) e uma vez ao entardecer (25 ou 50 mg de flibanserina), mais preferivelmente uma vez ao entardecer apenas (50 ou 100 mg de flibanserina) consecutivamente durante um período de tempo.

[00075] A substância farmaceuticamente ativa está contida em uma quantidade adequada para exibir as atividades farmacológicas desejadas de cada medicamento, que são conhecidas e variam de acordo com os tipos do medicamento. O conteúdo de substância ativa preferido não, por exemplo, é mais do que 60%, preferivelmente não mais do que 50% do sistema de liberação controlada total.

[00076] A menos que de outra maneira relatado, porcentagens especificadas são sempre percentual em peso.

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[00077] A fim de determinar a dose ideal da substância ativa, várias condições básicas têm de ser tomadas em consideração tal como, por exemplo, a idade e peso corporal do paciente, a natureza e estágio da doença e a potência do composto. Isto é suposto incluir as capacidades do homem versado, e a literatura existente sobre os componentes pode ser consultada a fim de chegar na dose ideal.

[00078] A camada de substância ativa contém a substância ativa bem como preferivelmente um ou mais aglutinantes e/ou opcionalmente um ou mais agentes de separação e/ou outros excipientes. O termo excipientes ou aditivos ou adjuvantes como entendido na presente invenção significará qualquer composto auxiliar adequado conhecido que pode ser utilizado em produtos farmacêuticos a fim de fornecer uma ou mais funcionalidades para o sistema de liberação controlada de acordo com a presente invenção.

[00079] Por exemplo, aglutinantes adequados podem ser aqueles como descrito com relação ao material de núcleo. Preferivelmente utilizados são celulose e derivados desta tais como hidroxipropil celuloses (por exemplo, Klucel EF), hidroxipropilmetil celuloses, metilceluloses, hidroxietil celuloses, carboximetilceluloses, ftalato de acetato de celulose, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de Nvinilpirrolidona, gelatina, goma laca, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, HP 55® ou HP 50®, polímeros e copolímeros de ácidos acrílico e metacrílico e os ésteres destes, ou combinações destes polímeros tais como polimetacrilatos, amidos e derivados destes, açúcares, acetato de vinila ou combinações destes polímeros e derivados destes. Mais preferivelmente utilizados são hidroxipropil celulose ou copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila.

A adição de agentes de separação adequados tais como, por exemplo, talco, estearato de magnésio ou ácido silícico serve para prevenir as partículas de agregação durante o processo de fabricação.

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[00080] Além de agentes de ligação e agentes de separação, a segunda camada pode também incorporar vários outros aditivos convencionais, excipientes, veículos, adjuvantes tecnológicos tais como cargas, diluentes, lubrificantes, deslizantes, agentes para melhorar a fluidez, formadores de poro, antiaderentes, agentes antiaderência, agentes de sabor, conservantes, agentes adoçantes, desintegrantes, tinturas e similares. A listagem acima não é destinada a ser de caráter limitativo, outros aditivos convencionais conhecidos na técnica podem também ser incluídos.

[00081] Como outros excipientes que podem estar presentes os seguintes grupos não limitativos são fornecidos

- conservantes, preferivelmente conservantes antimicrobianos tais como cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, paraidroxibenzoato de metila, paraidroxibenzoato de propila, benzoato de sódio, e ácido sórbico;

- agentes adoçantes tais como acessulfamo potássico, alitamo, aspartame, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, dextrose, eritritol, frutose, glicerina, inulina, isomalte, lactitol, glicose líquida, maltitol, maltose, manitol, diidrocalcona de neosferidina, polidextrose, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, sorbitol, sucralose, sacarose, taumatina, trealose, xilitol;

e

- desintegrantes tais como ácido algínico e sais deste incluindo cálcio, sódio, magnésio, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, celulose em pó, quitosana, dióxido de silício coloidal, crospovidona, croscarmelose sódica, docusato sódico, goma guar, hidroxipropil celulose, particularmente hidroxipropil celulose pouco substituída, hidroxipropil amido, silicato de alumínio de magnésio, metilcelulose, celulose microcristalina, potássio de polacrilina, povidona, glicolato de amido de sódio, amido, particularmente amido pré-

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30/74 gelatinizado, e amido de milho.

[00082] Cargas adequadas podem ser selecionadas de, por exemplo, lactose, em particular monoidrato de lactose, talco, óleo de girassol, tragacanto, amidos e derivados tais como amido prégelatinizado ou milho esterilizável, alginato tal como alginato de amônio, alginato de sódio, cloreto de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, fosfato de dicálcio ou tricálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, celulose e derivados, tais como celulose microcristalina ou microcristalina silicificada, acetato de celulose, etilcelulose, açúcares e derivados tais como açúcar de confeiteiro, frutose, sacarose, dextrato, dextrina, β-ciclodextrina de sulfobutiléter, dextrose, polidextrose, trealose, maltose, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerila, tabletose, óleos vegetais hidrogenados, isomalte, caulim, lactitol, triglicerídeos, particularmente triglicerídeos de cadeia média, polimetacrilato, e simeticona bem como derivados ou misturas destes.

[00083] É um interesse evidente que um aditivo pode ter mais do que uma funcionalidade a fim de que elas possam ser categorizadas entre mais do que um tipo de aditivo. Por exemplo, amido de milho ou amido pré-gelatinizado pode apresentar diversas funções ao mesmo tempo tal como polímero de dilatação, carga, deslizante, e similares. Entretanto, a pessoa versada conhece as diversas funções e é capaz de selecionar o aditivo de acordo com o uso pretendido deste. A seleção de aditivos depende de uma variedade de fatores tais como a substância ativa utilizada, o campo de aplicação desejado, forma de dose e similares. Tais exigências são conhecidas pela pessoa versada.

[00084] A quantidade de aplicação da segunda camada baseada na área de superfície específica do núcleo de partida é na faixa de 0,1 a 20 mg/cm², preferivelmente 1,0 a 18 mg/cm², mais preferivelmente 5,0 a 15

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31/74 mg/cm², particularmente 7,0 a 13 mg/cm², mais particularmente 8,0 a 12,0 mg/cm².

[00085] De acordo com uma modalidade alternativa da presente invenção é também possível fornecer uma camada de isolamento opcional aplicada na segunda camada contendo substância ativa. A referida camada de isolamento pode ser fornecida adicionalmente ou alternativamente à primeira camada de isolamento b) descrita acima. A segunda camada de isolamento pode ter a mesma estrutura e composição como já descrito acima para a primeira camada de isolamento.

[00086] A quantidade de aplicação da camada de isolamento (segunda) opcional baseada na área de superfície específica do núcleo de partida é na faixa de 0,05 a 5,0 mg/cm², preferivelmente 0,1 a 3,0 mg/cm², mais preferivelmente 0,15 a 2,5 mg/cm², particularmente 0,2 a 2,0 mg/cm² e mais particularmente 0,2 a 1,5 mg/cm².

e) terceira camada

[00087] A terceira camada que pode ser a camada de revestimento externa de liberação controlada compreende ou consiste em um ou mais polímeros tendo grupos aniônicos ou não-iônicos. Este polímero não é limitado de acordo com a presente invenção. Qualquer tipo de polímero farmaceuticamente aceitável tendo grupos aniônicos ou não-iônicos pode ser utilizado.

[00088] O polímero tendo grupos aniônicos ou não-iônicos contidos na terceira camada pode ser selecionado de polímeros e/ou copolímeros compreendendo ácidos acrílicos e/ou metacrílicos ou derivados destes (não tendo nenhum grupo catiônico tais como grupos de amônio quaternário, particularmente nenhum grupo trimetilamônioetila), alquilceluloses e derivados destes, tal como etilceluloses, hidroxialquil celuloses e derivados destes, hidroxialquil alquilceluloses, como hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Hipromelose E5), e

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32/74 derivados destes tais como ftalatos de hidroxipropilmetil celulose (por exemplo, HP 55® ou HP 50®), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, acetatos de celulose e derivados destes tais como ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, acetatos de polivinila e derivados destes tais como ftalato de acetato de polivinila, goma laca, derivados e misturas destes. Polímeros particularmente preferidos são etilceluloses em diferentes graus tais como variação de conteúdo de etoxila e peso molecular, por exemplo, em forma de soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas, por exemplo, etilcelulose N10, N20 ou N45,

Aquacoat^® ECD, Surelease^®, Quitosana, goma laca, e Zeína.

[00089] Também preferivelmente utilizados são, por exemplo, poli(acrilato de etila, metacrilato de metila) 2:1 (Eudragit^® NE), por exemplo, em forma de dispersões poliméricas de base aquosa destes, por exemplo, Eudragit^® NE 30D, Kollicoat^® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (Eudragit^® S); succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas; ftalato de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas; trimelitato de acetato de celulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica deste; ftalato de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, HP 55^® ou HP 50^®, ftalato de acetato de celulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas tais como Aquacoat^® CPD; ftalato de acetato de polivinila, por exemplo, dispersões poliméricas de base aquosa deste tais como Sureteric® e goma laca, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões

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33/74 poliméricas de base aquosa destas.

[00090] Além disso preferivelmente mencionados são acetato de celulose e derivados deste tais como soluções poliméricas de base orgânica deste e/ou acetato de polivinila e derivados destes tais como dispersões poliméricas de base aquosa destes, por exemplo, Kollicoat^® SR 30D.

[00091] Os polímeros mencionados podem ser utilizados sozinhos ou em combinação de dois ou mais polímeros.

[00092] Eudragit® RS, ou Eudragit RL® tendo grupos catiônicos são excluídos para não estarem presentes na terceira camada.

[00093] De acordo com uma modalidade preferida polímero(s) presentes na terceira camada é (são) idênticos ou diferentes dos polímero(s) presentes na primeira camada. Por exemplo, os polímero(s) da primeira e segunda camada podem ser os mesmos.

[00094] Preferivelmente um ou mais plastificantes estão presentes na terceira camada. Os plastificantes podem ser selecionados dos plastificantes anteriormente descritos com relação à camada de isolamento opcional. Mais preferivelmente o plastificante é selecionado do grupo consistindo em monoglicerídeo acetilado, citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis (todos os tipos em diferentes pesos moleculares de PEGs), e propileno glicol.

[00095] Preferivelmente um ou mais formadores de poro estão presentes na terceira camada. Possíveis formadores de poro são metilcelulose, hidroxipropil metilceluloses (por exemplo, hipromelose E5), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, Eudragit^® E (Poli(metacrilato de butila, metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1:2:1), ácido algínico e sais deste incluindo cálcio, potássio, propileno glicol, e alginato de sódio, gelatina, povidona (por

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34/74 exemplo, Kollidon 17), e álcool polivinílico.

[00096] Outros aditivos podem ser utilizados tais como lubrificantes, antiaderentes, agentes antiaglutinação, cargas e similares.

[00097] Em uma modalidade preferida da presente invenção a terceira camada compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em Eudragit® NE, etilcelulose (N10, N20 ou N45) Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (Eudragit^® L 100); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (Eudragit^® S); e/ou misturas destes em uma quantidade de 0,2 a 3,0 mg/cm² (calculada como matéria seca do polímero ou mistura de polímero), um formador de poro selecionado do grupo consistindo em metilcelulose, hidroxipropil metilceluloses, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, povidona (por exemplo, Kollidon 17) e Eudragit^® E (Poli(metacrilato de butila, metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1:2:1) em uma quantidade de 30 a 300 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada), um plastificante do grupo consitindo em citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, triacetato de glicerina (triacetina), citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis em uma quantidade de 10 a 30 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada) e opcionalmente um agente antiaderência, agente anticolagem ou deslizante do grupo consistindo em monoestearato de glicerol, talco ou polietileno glicol em uma quantidade de 0 a 20 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada).

[00098] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção a terceira camada compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em Eudragit® NE, etilcelulose (N10, N20 ou N45) Kollicoat®

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EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (Eudragit® S); e/ou misturas destes em uma quantidade de 0,2 a 3,0 mg/cm² (calculada como matéria seca do polímero ou mistura de polímero), um plastificante do grupo consitindo em citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, triacetato de glicerina (triacetina), citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis em uma quantidade de 10 a 30 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada) e opcionalmente um agente antiaderência, agente anticolagem ou deslizante do grupo consistindo em monoestearato de glicerol, talco ou polietileno glicol em uma quantidade de 0 a 20 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada).

[00099] Preferivelmente, os polímeros utilizados na terceira camada são selecionados do grupo consistindo em etilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, e poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); e/ou misturas destes, mais preferivelmente do grupo consistindo em etilcelulose e poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); e/ou misturas destes.

[000100] A quantidade de aplicação da terceira camada baseada na área de superfície específica do núcleo de partida é na faixa de 0,1 a 15 mg/cm², preferivelmente 0,2 a 12 mg/cm², mais preferivelmente 0,5 a 10 mg/cm², particularmente 0,7 a 8,0 mg/cm², mais particularmente 0,8 a 5,0 mg/cm².

f) quarta camada opcional

[000101] A quarta camada opcional pode preferivelmente ser uma camada de revestimento externa. A referida camada mais externa

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36/74 opcional, que pode servir para reduzir qualquer abrasão aumentada durante empacotamento, por exemplo, em cápsulas e/ou para aumentar a vida de prateleira e/ou como também barreira de difusão, compreende ou consiste em um ou mais agentes de formação de película farmaceuticamente convencionais e opcionalmente excipientes, particularmente preferidos são plastificantes e pigmentos.

[000102] Agentes de formação de película adequados para reduzir abrasão aumentada e/ou podem servir como também barreira de difusão incluem, por exemplo, alginato de amônio, quitosana, maleato de clorfeniramina, copovidona, ftalato tal como ftalato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, sebacato de dibutila, lactato de etila, alquilceluloses e derivados destes tais como etilceluloses, metilceluloses, gelatina, hidroxialquil celuloses e derivados destes tais como hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxialquil alquilcelulose e derivados destes tais como hipromeloses (hidroxipropil metilcelulose), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, maltodextrina, carbonato de cálcio, polidextrose, polietileno glicóis (todos os tipos em diferentes pesos moleculares de PEGs), óxido de polietileno, polímeros e copolímeros de ácidos acrílico e metacrílico e os ésteres destes, ou combinações destes polímeros tais como polimetacrilatos, poli(éter metilvinílico/anidrido maleico), ftalato de acetato de polivinila, citrato de trietila, vanilina, goma laca, Zeína, bem como derivados e misturas destes.

[000103] Agentes de formação de película particularmente preferidos são hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilceluloses, polímeros e copolímeros de ácidos acrílico e metacrílico e os ésteres destes, ou combinações destes polímeros, por exemplo, utilizados em forma de soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões

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37/74 poliméricas de base aquosa destas. Polímeros também preferidos são poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (Eudragit® S); succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas; ftalato de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas; trimelitato de acetato de celulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica deste; ftalato de acetato de celulose, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas tais como Aquacoate^® CPD; ftalato de acetato de polivinila, por exemplo, dispersões poliméricas de base aquosa deste tais como Sureteric® e goma laca, por exemplo, soluções poliméricas de base orgânica ou dispersões poliméricas de base aquosa destas.

[000104] Os compostos são parcialmente comercialmente disponíveis em forma de soluções de base orgânica ou dispersões ou soluções de base aquosa ou dispersões. É também possível produzir tais soluções ou dispersões. As expressões sistemas de base orgânica e de base aquosa devem ser entendidas ser direcionadas aos solventes ou dispergantes principalmente presentes no sistema líquido a ser utilizado. Também misturas de solventes e/ou dispergantes podem ser incluídas.

[000105] Plastificantes adequados são anteriormente descritos, preferivelmente são utilizados entre outros citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina ou polietilenoglicóis. Pigmentos preferidos utilizados podem ser, por exemplo, dióxido de titânio ou pigmentos de óxido de ferro. Também cargas podem estar contidas, possíveis cargas são descritas acima. Outros aditivos conhecidos podem estar presentes, se

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38/74 desejado.

[000106] É particularmente preferido se a quarta camada opcional for omitida no sistema de liberação controlada de acordo com a presente invenção. Entretanto, o sistema de liberação controlada da invenção pode compreender esta quarta camada como um tipo de revestimento não-funcional no caso pretendido como uma camada protetora de abrasão ou um revestimento funcional no caso da camada ser pretendida como uma barreira de difusão. O termo não-funcional no presente contexto significa não ter nenhum efeito substancial sobre as propriedades de liberação do sistema de liberação controlada, e o revestimento serve para outro propósito útil. Por exemplo, um tal revestimento pode conferir uma aparência distintiva à forma de dosagem, fornecer proteção contra atrito durante empacotamento e transporte, melhorar a facilidade de engolir, e/ou ter outros benefícios. Um revestimento não-funcional deve ser aplicado em uma quantidade suficiente para fornecer cobertura completa do sistema de liberação controlada. Tipicamente uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10%, mais tipicamente uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 5%, por peso do sistema de liberação controlada como uma totalidade, é adequada.

[000107] Em uma modalidade preferida da presente invenção onde a quarta camada é destinada a proteger o produto de fármaco de abrasão a camada compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilceluloses, Eudragit^® E (Poli(metacrilato de butila, metacrilato de (2dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1:2:1); e/ou misturas destes em uma quantidade de 0,2 a 1,5 mg/cm² (calculada como matéria seca do polímero ou mistura de polímero), um plastificante do grupo consitindo em citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila,

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39/74 triacetato de glicerina (triacetina), citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis em uma quantidade 10 a 30 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada) e um agente antiaderência, agente anticolagem ou deslizante do grupo consistindo em monoestearato de glicerol, talco ou polietileno glicol em uma quantidade de 0 a 20 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada).

[000108] Em outra modalidade preferida da presente invenção onde a quarta camada é pretendida como uma barreira de difusão adicional a camada compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em Eudragit® NE, etilcelulose (N10, N20 ou N45), Kollicoat® EMM 30D, poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (Eudragit® S); e/ou misturas destes em uma quantidade de 0,5 a 2,5 mg/cm² (calculada como matéria seca do polímero ou mistura de polímero). Adicionalmente a quarta camada compreende um plastificante do grupo consistindo em citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, triacetato de glicerina (triacetina), citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis em uma quantidade 10 a 30 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada) e opcionalmente um agente antiaderência, agente anticolagem ou deslizante do grupo consistindo em monoestearato de glicerol, talco ou polietileno glicol em uma quantidade de 0 a 20 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada).

[000109] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção onde a quarta camada é pretendida como uma barreira de difusão adicional a camada compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em Eudragit® NE, etilcelulose (N10, N20 ou N45), Kollicoat®

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EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 (Eudragit^® S); e/ou misturas destes em uma quantidade de 1,0 a 5,0 mg/cm² (calculada como matéria seca do polímero ou mistura de polímero), um formador de poro selecionado do grupo consistindo em metilcelulose, hidroxipropil metilceluloses, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, povidona (por exemplo, Kollidon 17) e Eudragit^® E (Poli(metacrilato de butila, metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1:2:1) em uma quantidade de 30 a 300 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada), um plastificante do grupo consitindo em citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, ftalato de dietila, ftalato de dimetila, triacetato de glicerina (triacetina), citrato de tributila, citrato de trietila, polietileno glicóis em uma quantidade de 10 a 30 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada) e opcionalmente um agente antiaderência, agente anticolagem ou deslizante do grupo consistindo em monoestearato de glicerol, talco ou polietileno glicol em uma quantidade de 0 a 20 % (peso/peso, baseada na matéria de polímero/mistura de polímero seca da camada).

[000110] Preferivelmente, se a quarta camada for pretendida como uma barreira de difusão adicional, a camada compreenderá um polímero selecionado do grupo consistindo em etilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, e poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); e/ou misturas destes, mais preferivelmente selecionado do grupo consistindo em ftalato de hidroxipropil metilcelulose, e poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55); e/ou misturas destes e mais preferivelmente o polímero é poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1

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41/74 (Eudragit® L 100-55 ou Eudragit® L 30D-55).

[000111] A quantidade de aplicação da quarta camada baseada na área de superfície específica do núcleo de partida é na faixa de 0,1 a 15 mg/cm², preferivelmente 0,2 a 12 mg/cm², mais preferivelmente 0,5 a 10 mg/cm², particularmente 0,7 a 8,0 mg/cm², mais particularmente 0,8 a 5,0 mg/cm².

[000112] De acordo com uma modalidade preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional:

na faixa de 0,05 a 5,0 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 0,1 a 15 mg/cm²;

- segunda camada:

na faixa de 0,1 a 20 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,1 a 15 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,1 a 15 mg/cm².

[000113] De acordo com uma modalidade mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional:

na faixa de 0,1 mg/cm², a 3,0 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 0,5 a 12 mg/cm²;

- segunda camada:

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42/74 na faixa de 1 a 18 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,2 a 12 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,2 a 12 mg/cm².

[000114] De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional: na faixa de 0,15 mg/cm², a 2,5 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 1 a 10 mg/cm²;

- segunda camada:

na faixa de 5 a 15 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,5 a 10 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,5 a 10 mg/cm².

[000115] De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional:

na faixa de 0,2 mg/cm², a 2,0 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 1,5 a 8 mg/cm²;

- segunda camada:

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 44/95

43/74 na faixa de 7 a 13 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,7 a 8 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,7 a 8 mg/cm².

[000116] De acordo com uma modalidade mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional:

na faixa de 0,2 mg/cm², a 1,5 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 2 a 6 mg/cm²;

- segunda camada:

na faixa de 8 a 12 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,8 a 5 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,8 a 5 mg/cm².

[000117] De acordo com uma outra modalidade preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional:

na faixa de 0,05 a 30,0 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 0,1 a 15 mg/cm²;

- segunda camada:

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 45/95

44/74 na faixa de 0,1 a 20 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,1 a 15 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,1 a 15 mg/cm².

De acordo com uma modalidade mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional: na faixa de 0,1 mg/cm², a 20,0 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 0,5 a 12 mg/cm²;

- segunda camada:

na faixa de 1 a 18 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,2 a 12 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,2 a 12 mg/cm².

[000118] De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional: na faixa de 0,15 mg/cm², a 15 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 1 a 10 mg/cm²;

- segunda camada:

na faixa de 5 a 15 mg/cm²;

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 46/95

45/74

- terceira camada:

na faixa de 0,5 a 10 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,5 a 10 mg/cm².

[000119] De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional: na faixa de 0,2 mg/cm², a 12 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 1,5 a 8 mg/cm²;

- segunda camada:

na faixa de 7 a 13 mg/cm²;

- terceira camada:

na faixa de 0,7 a 8 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,7 a 8 mg/cm².

[000120] De acordo com uma modalidade mais preferida, o sistema de liberação controlada da presente invenção é caracterizado pelo fato de que as quantidades de aplicação para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue:

- camada de isolamento (primeira) opcional:

na faixa de 0,2 mg/cm², a 10 mg/cm²;

- primeira camada:

na faixa de 2 a 6 mg/cm²;

- segunda camada:

na faixa de 8 a 12 mg/cm²;

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 47/95

46/74

- terceira camada:

na faixa de 0,8 a 5 mg/cm², e

- quarta camada opcional:

na faixa de 0,8 a 5 mg/cm².

[000121] Em uma outra modalidade preferida, as camadas dos sistemas de liberação controlada tendo as quantidades de aplicação descritas acima compreendem, preferivelmente consistem em:

- camada de isolamento (primeira) opcional: 48 a 50 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Pharmacoat 603), 48 a 50 % (peso/peso) de talco e 0,1 a 1,5 % de agente antiespumante (por exemplo, Dimeticon 350) aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- primeira camada: 82 a 84 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10) e 16 a 18 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 2 mg/cm² a 6 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada: 13,5 - 15,5 % (peso/peso) de hidroxilpropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 72 - 75 % (peso/peso) de ingrediente ativo (por exemplo, Flibanserina) e 11 - 13 % (peso/peso) de talco aplicados na faixa de 8 mg/cm² a 12 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- terceira camada: 46 - 48,5 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10), 46 - 48,5 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5) e 3 - 5,5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida,

- quarta camada: 86 - 88 % (peso/peso) de Eudragit^® L 10055, 8 - 10 % (peso/peso) de talco e 3 - 5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 5 mg/cm², baseados na área

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 48/95

47/74 de superfície específica do núcleo de partida.

[000122] Em uma outra modalidade preferida, as camadas dos sistemas de liberação controlada tendo as quantidades de aplicação descritas acima compreendem, preferivelmente consistem em:

- camada de isolamento (primeira) opcional: 48 a 50 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Pharmacoat 603), 48 a 50 % (peso/peso) de talco e 0,1 a 1,5 % de agente antiespumante (por exemplo, Dimeticon 350) aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- primeira camada: 82 a 84 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10) e 16 a 18 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 2 mg/cm² a 6 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada: 13,5 - 15,5 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF), Ί2 - Ί5 % (peso/peso) de ingrediente ativo (por exemplo, Flibanserina) e 11 - 13 % (peso/peso) de talco aplicados na faixa de 8 mg/cm² a 12 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada de isolamento: 100 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5), aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida,

- terceira camada: 86 - 88 % (peso/peso) de Eudragit® L 10055, 8 - 10 % (peso/peso) de talco e 3 - 5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 5,0 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida.

[000123] Em uma outra modalidade preferida, as camadas dos sistemas de liberação controlada tendo as quantidades de aplicação descritas acima compreendem, preferivelmente consistem

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 49/95

48/74 em:

- camada de isolamento (primeira) opcional: 48 a 50 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Pharmacoat 603), 48 a 50 % (peso/peso) de talco e 0,1 a 1,5 % de agente antiespumante (por exemplo, Dimeticon 350) aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- primeira camada: 82 a 84 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10) e 16 a 18 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 2 mg/cm² a 6 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada: 13,5 - 15,5 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 72 - 75 % (peso/peso) de ingrediente ativo (por exemplo, Flibanserina) e 11 - 13 % (peso/peso) de talco aplicados na faixa de 8 mg/cm² a 12 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- terceira camada: 46 - 48,5 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10), 46 - 48,5 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5) e 3 - 5,5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida,

- quarta camada: 70 - 72 % (peso/peso) de Eudragit^® L 10055, 15 - 20 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5), 8 - 10 % (peso/peso) de talco e 3 - 5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida. [000124] Em uma outra modalidade preferida, as camadas dos sistemas de liberação controlada tendo as quantidades de aplicação descritas acima compreendem, preferivelmente consistem em:

- camada de isolamento (primeira) opcional: 48 a 50 %

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 50/95

49/74 (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Pharmacoat 603), 48 a 50 % (peso/peso) de talco e 0,1 a 1,5 % de agente antiespumante (por exemplo, Dimeticon 350) aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- primeira camada: 82 a 84 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10) e 16 a 18 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 2 mg/cm² a 6 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada: 13,5 - 15,5 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 72 - 75 % (peso/peso) de ingrediente ativo (por exemplo, Flibanserina) e 11 - 13 % (peso/peso) de talco aplicados na faixa de 8 mg/cm² a 12 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada de isolamento: 100 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5), aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida,

- terceira camada: 70 - 72 % (peso/peso) de Eudragit® L 10055, 15 - 20 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5), 8 - 10 % (peso/peso) de talco e 3 - 5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida. [000125] Em uma outra modalidade preferida, as camadas dos sistemas de liberação controlada tendo as quantidades de aplicação descritas acima compreendem, preferivelmente consistem em:

- camada de isolamento (primeira) opcional: 48 a 50 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Pharmacoat 603), 48 a 50 % (peso/peso) de talco e 0,1 a 1,5 % de agente antiespumante (por exemplo, Dimeticon 350) aplicados na faixa de 0,2

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 51/95

50/74 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- primeira camada: 82 a 84 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10) e 16 a 18 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 2 mg/cm² a 6 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada: 13,5 - 15,5 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 72 - 75 % (peso/peso) de ingrediente ativo (por exemplo, Flibanserina) e 11 - 13 % (peso/peso) de talco aplicados na faixa de 8 mg/cm² a 12 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- terceira camada: 46 - 48,5 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10), 46 - 48,5 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF) e 3 - 5,5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida,

- quarta camada: 70 - 72 % (peso/peso) de Eudragit® L 10055, 15 - 20 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 8 - 10 % (peso/peso) de talco e 3 - 5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida.

[000126] Em uma outra modalidade preferida, as camadas dos sistemas de liberação controlada tendo as quantidades de aplicação descritas acima compreendem, preferivelmente consistem em:

- camada de isolamento (primeira) opcional: 48 a 50 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Pharmacoat 603), 48 a 50 % (peso/peso) de talco e 0,1 a 1,5 % de agente antiespumante (por exemplo, Dimeticon 350) aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

Petição 870200030579, de 06/03/2020, pág. 52/95

51/74

- primeira camada: 82 a 84 % (peso/peso) de etilcelulose (por exemplo, etilcelulose N10) e 16 a 18 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 2 mg/cm² a 6 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada: 13,5 - 15,5 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 72 - 75 % (peso/peso) de ingrediente ativo (por exemplo, Flibanserina) e 11 - 13 % (peso/peso) de talco aplicados na faixa de 8 mg/cm² a 12 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- segunda camada de isolamento: 100 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5), aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 1,5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida,

- terceira camada: 70 - 72 % (peso/peso) de Eudragit® L 10055, 15 - 20 % (peso/peso) de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 8 - 10 % (peso/peso) de talco e 3 - 5 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida.

Em uma outra modalidade preferida, as camadas dos sistemas de liberação controlada tendo as quantidades de aplicação descritas acima compreendem, preferivelmente consistem em:

- camada de isolamento (primeira) opcional: 95 a 100 % (peso/peso) de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, hipromelose E5) e 0 a 5 % (peso/peso) aplicados na faixa de 0,2 mg/cm² a 10,0 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- primeira camada: 62 a 86 % (peso/peso) de Eudragit RS, 5 a 20 % (peso/peso) de citrato de trietila, 5 a 10 % de monoestearato de glicerol e 4 a 8 % de sulfato de sódio aplicados na faixa de 2 mg/cm² a 6 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de

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52/74 partida;

- segunda camada: 13,5 - 15,5 % (peso/peso) de hidroxilpropil celulose (por exemplo, Klucel EF), 72 - 75 % (peso/peso) de ingrediente ativo (por exemplo, Flibanserina) e 11 - 13 % (peso/peso) de talco aplicados na faixa de 8 mg/cm² a 12 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida;

- terceira camada: 63 - 72 % (peso/peso) de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, HP 50®), 20 - 25 % (peso/peso) de povidona (por exemplo, Kollidon 17), 4 - 6 % de monoestearato de glicerol e 4 - 6 % (peso/peso) de citrato de trietila aplicados na faixa de 0,8 mg/cm² a 5 mg/cm², baseados na área de superfície específica do núcleo de partida.

[000127] O sistema de liberação controlada da presente invenção pode ser preparado de acordo com métodos convencionalmente conhecidos. O sistema de liberação controlada pode ser preparado pelo seguinte método descrito a seguir:

[000128] O material de núcleo contendo o modificador de pH pode, por exemplo, compreender cristais do(s) modificador(es) de pH particulares utilizados ou, mais vantajosamente, partículas aproximadamente esféricas do tamanho desejado contendo uma quantidade definida de modificador(es) de pH, que podem ser produzidos pelo métodos conhecidos e estabelecidos em tecnologia farmacêutica. O material de núcleo pode ser produzido, em particular, por métodos de panela, sobre placas de peletização ou por extrusão/esferonização. Em seguida o material de núcleo desse modo obtido pode ser dividido em frações do diâmetro desejado por peneiração. O material de núcleo adequado tem preferivelmente um diâmetro médio de 0,4 a 1,5 mm, preferivelmente 0,6 a 0,8 mm.

[000129] Subsequentemente, a camada de isolamento opcional pode ser aplicada ao material de núcleo. Isto pode ser feito por métodos

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53/74 convencionais, por exemplo, por aplicação de uma solução aquosa ou dispersão do(s) polímero(s) farmaceuticamente aceitável(is), solúveis em água, opcionalmente com a adição de plastificantes, agentes de separação e/ou pigmentos e/ou outros aditivos adequados, em um leito fluidizado, em revestimento de panelas ou em um aparelho de revestimento de camada convencional. Se necessário o produto pode em seguida ser peneirado novamente.

[000130] Por conseguinte, a primeira camada pode ser aplicada. Isto pode ser feito por métodos convencionais, por exemplo, por aplicação de uma solução ou dispersão (de base aquosa ou de base orgânica) do(s) polímero(s) insolúvel(is) em água farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente com a adição de aditivos adequados, em um leito fluidizado, em um revestimento de panelas ou em aparelho de revestimento de camada convencional. Se necessário o produto pode em seguida ser peneirado novamente.

[000131] Em seguida, a substância ativa pode ser aplicada de uma solução ou dispersão preferivelmente contendo aglutinante e opcionalmente agente de separação e/ou outros aditivos. O solvente volátil ou dispersante é removido durante ou após o processo por secagem. Os solventes ou dispersantes utilizados no processo de acordo com a presente invenção podem ser, por exemplo, água, etanol, isopropanol, acetona ou misturas destes solventes um com o outro. Emulsificantes ou estabilizantes podem estar presentes tais como álcool cetílico, Nonoxinol 100, ácido oleico, polissorbatos (ésteres de ácido graxo de sorbitan de polietileno), hidróxido de sódio, sulfato de laurila de sódio, ácido sórbico e similares.

[000132] A aplicação de substância ativa ao material de núcleo pode ser realizada por métodos conhecidos estabelecidos em tecnologia farmacêutica, por exemplo, em revestimento de panelas, aparelho de revestimento de camada convencional ou pelo método de leito

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54/74 fluidizado. Em seguida um outro processo de peneiração pode ser realizado.

[000133] Subsequentemente uma outra camada de isolamento (segunda) opcional pode ser fornecida sobre a segunda camada. A referida camada de isolamento é composta como anteriormente descrito. Esta camada de isolamento pode estar presente adicionalmente ou alternativamente à primeira camada de isolamento.

[000134] Posteriormente a terceira camada pode ser produzida pelos métodos conhecidos e estabelecidos em tecnologia farmacêutica. Isto pode ser feito por métodos convencionais, por exemplo, por aplicação de uma dispersão do(s) polímero(s) farmaceuticamente aceitável(is) tendo grupos aniônicos ou não-iônicos, opcionalmente com a adição de plastificantes e/ou outros aditivos adequados, em um leito fluidizado, em revestimento de panelas ou em um aparelho de revestimento de camada convencional. Se necessário o produto pode em seguida ser peneirado novamente.

[000135] Para reduzir qualquer abrasão aumentada durante a transferência em cápsulas e/ou para aumentar a vida de prateleira ou a fim de adicionar uma outra barreira de difusão, o sistema de liberação controlada pode finalmente ser revestido com um revestimento (isto é a quarta camada opcional) preferivelmente de um agente de formação de película farmacêutico convencional, plastificante e opcionalmente pigmento. Isto pode ser feito por métodos convencionais.

[000136] O sistema de liberação controlada da presente invenção pode ser de qualquer tamanho e forma adequados, por exemplo, redondo, oval, poligonal ou em forma de travesseiro, e opcionalmente ter marcações de superfície não-funcionais.

[000137] Quando o material de núcleo com um diâmetro médio de 0,4-

1,5 mm for utilizado, o processo descrito acima produz, por exemplo, péletes contendo substância ativa, que podem em seguida ser

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55/74 empacotadas em cápsulas. Para fazer isto, várias destas unidades correspondendo à dosagem requerida podem ser empacotadas em cápsulas em uma máquina de enchimento de cápsula padrão. Cápsulas duras adequadas incluem, por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou cápsulas duras de hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Alternativamente estas unidades podem ser prensadas juntamente com aglutinantes adequados em comprimidos que se desintegram no estômago liberando as péletes revestidas.

[000138] No caso de comprimidos ou cápsulas serem fornecidos eles poderão ser empacotados em frascos ou blísters bem conhecidos na técnica. Entre tais blísters estão tais sendo feitos de polivinilcloreto ou cloreto de polivinilideno. Blísters de alumínio são também possíveis. Frascos podem ser feitos de polipropileno ou polietileno por exemplo. Outros materiais de empacotamento convencionais são possíveis também.

[000139] Os sistemas de liberação controlada da invenção, por exemplo, presentes em cápsulas ou em outra forma de dosagem adequada, podem ser empacotados em um recipiente, acompanhado por um suplemento de pacote fornecendo informação pertinente tal como, por exemplo, informação de dosagem e administração, contraindicações, precauções, interações de fármaco e reações adversas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nos desenhos

[000140] Figura 1 - mostra uma observação ampliada e esquemática seccional de um sistema de liberação controlada da técnica anterior; [000141] Figura 2 - mostra uma observação ampliada e esquemática seccional de uma modalidade preferida do sistema de liberação controlada de acordo com a presente invenção;

[000142] Figuras 3 a 14 - representam diagramas de fluxo ilustrando

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56/74 um método preferido para a fabricação do sistema de liberação controlada de acordo com a presente invenção; e

[000143] Figura 15 - mostra os resultados de uns perfis de dissolução in vitro de três diferentes formulações de liberação modificada de acordo com a invenção comparadas a uma formulação de liberação não modificada como mais inteiramente descrito no exemplo 4.

[000144] Figura 1 mostra um sistema de liberação controlada da técnica anterior em que ânions de sais estão presentes no núcleo 1. Depois disso uma camada de modulação 2 é fornecida que é composta de uma camada de polímero neutra tal como Eudragit^® NE. A camada de modulação 2 é colocada em camada com uma camada de fármaco 3 e também revestida com a camada de liberação controlada 4 de polímero de metacrilato tendo íons de amônio quaternário tais como Eudragit^® RL/RS como camada mais externa. Um mecanismo de liberação é baseado no permutador de íon Eudragit^® RS na camada mais externa 4 que varia a permeabilidade e desse modo controla a solubilidade do fármaco.

[000145] Em contraste à técnica anterior como ilustrado na Figura 1, a função do sistema de liberação controlada da presente invenção não é baseada na mudança da permeabilidade da camada mais externa, porém principalmente nas interações iônicas entre o núcleo e, por exemplo, a primeira camada e terceira camada. De acordo com a presente invenção, a camada mais externa não tem nenhum grupo catiônico tal como grupos de amônio quaternário a fim de que o mecanismo de liberação seja totalmente diferente. Além disso, o sistema de liberação controlada da presente invenção funciona in vitro e in vivo.

[000146] Figura 2 mostra uma observação ampliada e esquemática seccional de uma modalidade preferida de um sistema de liberação controlada de acordo com a presente invenção. A porção de núcleo

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57/74 preferivelmente em forma de conta/esférica 10 contém ou consiste em um ou mais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e/ou bases e/ou tampões e excipientes opcionalmente adequados. Esta é opcionalmente seguida pela camada que separa o núcleo 10 das camadas subsequentes, a assim chamada camada de isolamento 20. A camada de isolamento 20 sucessivamente, ou o material de núcleo 10 na ausência de uma camada isolante 20, é circundado por uma primeira camada 30 contendo ou consistindo em um ou mais polímeros insolúveis em água e excipientes opcionais, sobre a qual é aplicada a camada de substância ativa 40, que são ambas preferivelmente também esféricas, que por si mesmas são circundadas pela terceira camada 50 contendo ou consistindo em um ou mais polímeros não tendo nenhum grupo catiônico nas moléculas e excipientes opcionais, sobre a qual um ou mais revestimentos 60 podem ser fornecidos para aumentar a resistência de abrasão e meia-vida do sistema de liberação controlada da presente invenção ou para controlar a liberação do ingrediente ativo em valores de pH baixos (por exemplo, pH 1).

[000147] Além disso, a liberação do sistema de liberação controlada da presente invenção é esquematicamente representada na Figura 2 pelo líquido gástrico (pH de cerca de 1), por exemplo, o fluido penetra na formulação (a) dissolvendo a substância ativa que, por exemplo, pode ser uma base fraca. A taxa de liberação da substância ativa é em seguida controlada pela quarta camada (60). O movimento no intestino delgado aumenta o pH para 6, desse modo para este exemplo a quarta camada seria dissolvida. O líquido entérico penetrará no núcleo, em consequência, o modificador de pH dissolvido penetra na camada 1 (30) realçando a dissolução da substância ativa em pH controlado (B), finalmente, a terceira camada controla a liberação de fármaco. [000148] Figuras 3 a 15 serão descritas em detalhes nos Exemplos. [000149] As vantagens da presente invenção são muitas:

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[000150] A invenção mostra liberação bem controlada da(s) substância(s) farmaceuticamente ativa(s), isto é, o sistema de liberação controlada de acordo com a presente invenção exibe biodisponibilidade melhorada da(s) substância(s) ativa(s) contida(s) nele devido a um perfil de liberação sendo quase independente de pH.

[000151] Além disso, o(s) modificador(es) de pH no núcleo são separados do núcleo de substância ativa que fornece várias vantagens: [000152] Um sistema de liberação controlada desejado que pode inibir a dissolução e liberação da substância ativa durante um período de tempo predeterminado pode ser obtido e a liberação da substância ativa após o início da dissolução pode ser seguramente obtida, o nível desejado no sangue da substância ativa durante um longo período de tempo pode ser realizado. Interações indesejáveis entre modificador(es) de pH e substância(s) ativa(s) a despeito do uso de modificador(es) de pH para melhorar a solubilidade podem ser prevenidas. O sistema de liberação controlada da presente invenção permanece suficientemente estável quando armazenado. Apenas após a administração do sistema de formulação o(s) modificador(es) de pH dissolvem-se e produzem um micro-clima no qual a substância ativa pode dissolver-se.

[000153] A invenção descrita será agora ilustrada pelos Exemplos que seguem várias outras modalidades e tornar-se-á evidente para a pessoa versada a partir da presente especificação. Entretanto, é expressamente salientado que os Exemplos e descrição são pretendidos somente como uma ilustração e não devem ser considerados como restrição à invenção.

[000154] A seguir a invenção é exemplificada por formulações para péletes. Entretanto, a presente invenção não é limitada às péletes, porém outras formas de dosagem são possíveis. O ingrediente ativo para cada formulação fornecida é cada um dos compostos mencionados acima. Cada um dos exemplos será combinado com cada

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59/74 um dos compostos listados. Isto significa que cada um dos exemplos fornecidos abaixo deve valer para cada um dos compostos listados acima. As substâncias ativas preferidas como definido acima, definem as formulações preferidas.

[000155] A informação fornecida permitirá a pessoa versada na técnica fabricar a forma de dosagem desejada de qualquer um dos ingrediente ativos anteriormente mencionados com a dosagem terapeuticamente necessária.

[000156] Cada das formas de dosagem pode ter um peso total de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg ou ainda mais ou menos.

Exemplos

Exemplo 1

[000157] A seguir um processo preferível para fabricação do sistema de liberação controlada da presente invenção é exemplarmente descrito. Entretanto, as etapas do processo não são destinadas a ser de caráter limitativo em tudo.

[000158] A preparação do sistema de liberação controlada da presente invenção no seguinte Exemplo habitualmente ocorre durante 6 etapas:

etapa a): preparação do material de núcleo contendo modificador de pH;

etapa b): preparação da primeira camada;

etapa c): preparação da segunda camada contendo substância ativa;

etapa d): preparação da terceira camada;

etapa e): preparação da quarta camada; e etapa f): empacotamento em cápsulas.

[000159] As etapas serão descritas a seguir em detalhes:

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Etapa a)

Preparação do material de núcleo contendo modificador de pH a1) 1 parte por peso de goma arábica é dissolvida com agitação em 4 partes por peso de água purificada a 50°C, 5 partes por peso de ácido tartárico são em seguida dissolvidas nesta solução com agitação.

[000160] 8,3 partes por peso de cristais de ácido tartárico com um tamanho de partícula médio de 0,4 a 0,6 mm são colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar e o recipiente é colocado em rotação. Em uma temperatura de abertura de ar de 60° -80°C. Os cristais de ácido tartárico são vaporizados com a solução de ácido tartárico-goma arábica em operação intermitente e borrifados com um total de 6,7 partes por peso de ácido tartárico em pó, a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas.

[000161] O material de núcleo de ácido tartárico esférico é em seguida seco no recipiente em rotação em uma temperatura de abertura de ar de 60°-80°C.

[000162] O material de núcleo é fracionado utilizando uma máquina de peneiração agitadora com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 0,6 e 0,8 mm. A fração de produto entre 0,6 e 0,8 mm é utilizada no processamento subsequente.

a2) Isolamento do material de núcleo contendo ácido tartárico

[000163] 0,5 parte de hipromelose é dissolvida em 10,1 partes de 96 % etanol. Mais 0,5 parte de talco juntamente com 0,01 parte de polidimetilsiloxano são dispersas na solução de hipromelose/etanol com agitação. Esta dispersão de isolação é vaporizada nos núcleos de ácido tartárico (a1) em uma usina de processamento de leito fluidizado, 21 partes por peso de material de núcleo contendo ácido tartárico são vaporizadas com a dispersão de hipromelose/talco em uma temperatura

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61/74 de entrada de ar de 35°-40°C pelo método de vaporização de subleito. O material isolado de núcleo contendo ácido tartárico é em seguida seco no secador de ar circulante a 40°C durante 8 horas. Para remover grumos o material de núcleo contendo ácido tartárico isolado seco é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha nominal de 1,0 mm. A fração de material (tamanho de partícula menor do que 1 mm) é também processada.

[000164] As outras etapas b) a f) são ilustradas nos diagramas de fluxo mostrados nas Figuras 3 a 7.

Etapa b)

Preparação da primeira camada

[000165] Como ilustrado na Figura 3, pode ser iniciado com um material de núcleo preparado como descrito acima, por exemplo, um material de núcleo contendo ácido tartárico, a primeira camada foi subsequentemente preparada como segue:

1. Preparação da Solução de Lago

[000166] Álcool isopropílico (4730,00 g) foi carregado em um vaso de reação adequado e em seguida citrato de trietila (45,00 g) e etilcelulose tipo N10 (225,00 g) foram adicionados em porções e dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000167] Em seguida a solução de lago obtida foi vaporizada sobre 1500 g de péletes iniciadoras tartáricas (isoladas). Para este propósito, as péletes foram colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 45°C as péletes tartáricas foram vaporizadas com a solução de lago em operação contínua a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

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Quantidade de ar por abertura Taxa de vaporização Pressão de vaporização Micro-clima

100 m³/h

Diâmetro do bico

Tempo de vaporização

Temperatura do produto

- 18 g/min

6x10⁴ Pa (0,6 bar)

2x10⁴ Pa (0,2 bar)

1,2 mm cerca de 7 h

- 40°C

[000168] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 40°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,0 mm. Etapa c)

Preparação da segunda camada contendo a substância ativa

1. Preparação da Solução de Lago

[000169] Como ilustrado na Figura 4, álcool isopropílico (1360,00 g) foi carregado em um vaso de reação adequado e em seguida Klucel EF (aglutinante; 50,00 g), uma substância ativa (250,00 g) adicionados em porções e talco (40,00 g) foram dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000170] Em seguida a solução de lago foi vaporizada sobre 778 g do produto obtido na etapa b). Para este propósito o produto foi colocado em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 25°C o produto foi vaporizado com a solução de lago em operação contínua e borrifado a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

Quantidade de ar por abertura 100 m3/h

Taxa de vaporização 1 - 10 g/min

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Pressão de vaporização Micro-clima

Diâmetro do bico

6x10⁴ Pa (0,6 bar)

2x10⁴ Pa (0,2 bar)

1,2 mm cerca de 5 h

- 25°C

Tempo de vaporização Temperatura do produto [000171] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 40°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,25 mm. Etapa d)

Preparação da terceira camada

1. Preparação da Solução de Lago

[000172] Como ilustrado na Figura 5, álcool isopropílico (421,70 g) foi carregado em um vaso de reação adequado e em seguida água purificada (74,42 g), citrato de trietila (1,65 g), etilcelulose tipo N10 (16,50 g) e hipromelose (Metocel E5, 16,50 g) foram adicionados em porções e dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000173] Em seguida a solução de lago foi vaporizada sobre 1100 g do produto obtido na etapa c). Para este propósito, as péletes foram colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 35°C, o produto foi vaporizado com a solução de lago em operação contínua e borrifado a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

Quantidade de ar por abertura

Taxa de vaporização

Pressão de vaporização m³/h

- 6 g/min

6x10⁴ Pa (0,6 bar)

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Micro-clima

Diâmetro do bico

2x10⁴ Pa (0,2 bar)

1,2 mm

Tempo de vaporização cerca de 4 h

Temperatura do produto 30 - 35°C

[000174] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 40°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,25 mm. Etapa e)

Preparação da quarta camada

1. Preparação da Solução de Lago

[000175] Como ilustrado na Figura 6 álcool isopropílico (341,36 g) foi carregado em um vaso de reação adequado e em seguida citrato de trietila (1,25 g), Eudragit® L 100-55 (25,00 g) e água purificada (46,550

g) foram adicionados em porções e dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000176] Em seguida talco (2,50 g) foi suspenso na solução de lago que foi subsequentemente vaporizada sobre 1000,0 g do produto obtido na etapa d). Para este propósito, as péletes foram colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de

35°C o produto foi vaporizado com a solução de lago em operação contínua e borrifado a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

Quantidade de ar por abertura Taxa de vaporização Pressão de vaporização Micro-clima m³/h

- 6 g/min

6x10⁴ Pa (0,6 bar)

2x10⁴ Pa (0,2 bar)

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Diâmetro do bico 1,2 mm

Tempo de vaporização cerca de 3 h

Temperatura do produto 30 - 35°C

[000177] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 25°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,25 mm. Etapa f)

Empacotamento em cápsulas

[000178] Como ilustrado na Figura 7, uma quantidade de péletes contendo substância ativa foi misturada com talco para obter a mistura final que foi subsequentemente empacotada em cápsulas por tamanho tais como cápsulas de gelatina dura tamanho 0 utilizando uma máquina de enchimento de cápsula.

[000179] Durante ou após qualquer etapa usual Controles de Processo Internos (IPC) foram empregados.

Exemplo 2

[000180] A preparação do sistema de liberação controlada da presente invenção no seguinte Exemplo habitualmente ocorre durante 6 etapas:

etapa a): preparação do material de núcleo contendo modificador de pH;

etapa b): preparação da primeira camada;

etapa c): preparação da segunda camada contendo substância ativa;

etapa d): preparação de uma camada isolante;

etapa e): preparação da terceira camada; e etapa f): empacotamento em cápsulas.

[000181] As mesmas etapas do processo a), b) e c) foram realizadas como descrito acima no Exemplo 1. Em seguida o processo foi

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66/74 continuado como segue:

etapa d)

Camada de isolamento

1. Preparação da Solução de Lago

[000182] Como ilustrado na Figura 8, água purificada (466,88 g) foi carregada em um vaso de reação adequado e em seguida hipromelose (Metocel E5) (22,00 g) em uma temperatura de 70 a 75°C adicionado em porções e disperso nesta solução com agitação. A solução foi resfriada e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000183] Em seguida a solução de lago foi vaporizada sobre 1100,0 g do produto obtido na etapa c). Para este propósito as péletes foram colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 40°C o produto foi vaporizado com a solução de lago em operação contínua e borrifado a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas: Quantidade de ar por abertura Taxa de vaporização Pressão de vaporização Micro-clima m³/h

Diâmetro do bico

- 6 g/min

6x10⁴ Pa (0,6 bar)

2x10⁴ Pa (0,2 bar)

1,2 mm cerca de 3 h

- 35°C

Tempo de vaporização

Temperatura do produto

[000184] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 40°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,25 mm. Etapa e)

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Preparação da terceira camada

1. Preparação da Solução de Lago

[000185] Como ilustrado na Figura 9, álcool isopropílico (341,36 g) foi carregado em um vaso de reação adequado e em seguida citrato de trietila (1,25 g), Eudragit® L 100-55 (25,00 g) e água purificada (46,55 g) foram adicionados em porções e dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000186] Em seguida talco (2,50 g) foi suspenso na solução de lago que foi subsequentemente vaporizada sobre 1000,0 g do produto obtido na etapa d). Para este propósito as péletes foram colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 35°C, o produto foi vaporizado com a solução de lago em operação contínua e borrifado a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

Quantidade de ar por abertura Taxa de vaporização Pressão de vaporização Micro-clima	70 m3/h 2 - 6 g/min 6x104 Pa (0,6 bar) 2x104 Pa (0,2 bar)
Diâmetro do bico	1,2 mm
Tempo de vaporização Temperatura do produto	cerca de 3 h 30 - 35°C

[000187] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 25°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,25 mm. Etapa f)

Empacotamento em cápsulas

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[000188] Como ilustrado na Figura 10, uma quantidade de péletes contendo substância ativa foi misturada com talco para obter a mistura final que foi subsequentemente empacotada em cápsulas por tamanho tais como cápsulas de gelatina dura tamanho 0 utilizando uma máquina de enchimento de cápsula.

[000189] Durante ou após qualquer etapa usual Controles de Processo Internos (IPC) foram empregados.

Exemplo 3

[000190] A seguir um processo preferível para fabricação do sistema de liberação controlada da presente invenção é exemplarmente descrito. Entretanto, as etapas do processo não são destinadas a ser de caráter limitativo em tudo.

[000191] A preparação do sistema de liberação controlada da presente invenção no seguinte Exemplo habitualmente ocorre durante 6 etapas:

etapa a): preparação do material de núcleo contendo modificador de pH; etapa b): preparação da primeira camada;

etapa c): preparação da segunda camada contendo substância ativa; etapa d): preparação da terceira camada;

etapa e): empacotamento em cápsulas.

As etapas serão descritas a seguir em detalhes:

Etapa a)

Preparação do material de núcleo contendo modificador de pH a1) 1 parte por peso de goma arábica é dissolvida com agitação em 4 partes por peso de água purificada a 50°C, 5 partes por peso de ácido tartárico são em seguida dissolvidas nesta solução com agitação.

[000192] 8,3 partes por peso de cristais de ácido tartárico com um tamanho de partícula médio de 0,4 a 0,6 mm são colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar e o recipiente é colocado em rotação. Em uma

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69/74 temperatura de abertura de ar de 60^o-80°C. Os cristais de ácido tartárico são vaporizados com a solução de ácido tartárico-goma arábica em operação intermitente e borrifados com um total de 6,7 partes por peso de ácido tartárico em pó, a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas.

[000193] O material de núcleo de ácido tartárico esférico é em seguida seco no recipiente em rotação em uma temperatura de abertura de ar de 60°-80°C.

[000194] O material de núcleo é fracionado utilizando uma máquina de peneiração agitadora com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 0,6 e 0,8 mm. A fração de produto entre 0,6 e 0,8 mm é utilizada no processamento subsequente.

a2) Isolamento do material de núcleo contendo ácido tartárico

[000195] 1 parte de hipromelose é dispersa em 9 partes de água a °C e também dissolvida com agitação resfriando a dispersão para 20 °C. Esta solução de isolação é vaporizada nos núcleos de ácido tartárico (a1) em uma usina de processamento de leito fluidizado, 1 parte por peso de material de núcleo contendo ácido tartárico é vaporizada com a solução de hipromelose em uma temperatura de entrada de ar de 45°-49°C pelo método de vaporização Wurster. O material isolado de núcleo contendo ácido tartárico é em seguida seco no secador de ar circulante a 40°C durante 12 horas. Para remover grumos, o material de núcleo contendo ácido tartárico isolado seco é peneirado através de uma peneira com um tamanho de malha nominal de 1,0 mm. A fração de material (tamanho de partícula menor do que 1 mm) é também processada.

[000196] As outras etapas b) a e) são ilustradas nos diagramas de fluxo mostrados nas Figuras 11 a 14.

Etapa b)

Preparação da primeira camada

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70/74 camada um vaso (10,00 foi de

g),

[000197] Como ilustrado na Figura 11, pode ser iniciado com um material de núcleo preparado como descrito acima, por exemplo, um material de núcleo contendo ácido tartárico, a primeira subsequentemente preparada como segue:

1. Preparação da Solução de Lago

[000198] Água purificada (1385,71 g) foi carregada em reação adequado e em seguida citrato de trietila monoestearato de glicerol (10,00 g), sulfato de sódio (8,83) e Eudragit RS 30 D (666,67 g) foram adicionados em porções e dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000199] Em seguida a solução de lago obtida foi vaporizada sobre 1000 g de péletes iniciadoras tartáricas (isoladas). Para este propósito, as péletes foram colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 40 - 48°C, as péletes tartáricas foram vaporizadas com a solução de lago em operação contínua a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

Quantidade de ar por abertura

Taxa de vaporização

Pressão de vaporização

Diâmetro do bico m³/h

- 10 g/min 12x10⁴ Pa (1,2 bar)

1,0 mm cerca de 7 h

- 35°C

Tempo de vaporização

Temperatura do produto

[000200] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 40°C durante 24 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,0 mm.

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Etapa c)

Preparação da segunda camada contendo a substância ativa

1. Preparação da Solução de Lago

[000201] Como ilustrado na Figura 12, álcool isopropílico (1360,00 g) foi carregado em um vaso de reação adequado e em seguida Klucel EF (aglutinante; 50,00 g), uma substância ativa (250,00 g) adicionados em porções e talco (40,00 g) foram dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000202] Em seguida a solução de lago foi vaporizada sobre 778 g do produto obtido na etapa b). Para este propósito o produto foi colocado em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 25°C o produto foi vaporizado com a solução de lago em operação contínua e borrifado a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

Quantidade de ar por abertura Taxa de vaporização Pressão de vaporização Micro-clima	100 m3/h 1 - 10 g/min 6x104 Pa (0,6 bar) 2x104 Pa (0,2 bar)
Diâmetro do bico	1,2 mm
Tempo de vaporização Temperatura do produto	cerca de 5 h 20 - 25°C

[000203] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 40°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,25 mm.

Etapa d)

Preparação da terceira camada

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1. Preparação da Solução de Lago

[000204] Como ilustrado na Figura 13, álcool isopropílico (33,09 g) foi carregado em um vaso de reação adequado e em seguida água purificada (7,79 g), citrato de trietila (0,12 g), monoestearato de glicerol (0,12 g), HP 50® (1,80 g) e Kollidon 17® (0,60 g) foram adicionados em porções e dispersos nesta solução com agitação. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi obtida uma solução de lago.

2. Vaporização da solução de lago obtida

[000205] Em seguida a solução de lago foi vaporizada sobre 30 g do produto obtido na etapa c). Para este propósito as péletes foram colocadas em um aparelho de revestimento adequado ajustado com uma abertura e escapamento de ar. Em uma temperatura de abertura de ar de cerca de 35°C, o produto foi vaporizado com a solução de lago em operação contínua e borrifado a fim de produzir partículas aproximadamente esféricas. As seguintes condições foram utilizadas:

Quantidade de ar por abertura Taxa de vaporização Pressão de vaporização Diâmetro do bico

Tempo de vaporização Temperatura do produto

500 mbar

0,3 - 0,5 g/min 8x10⁴ Pa (0,8 bar) x10⁴ Pa (0,3 mm) cerca de 2 h

- 28°C

[000206] O produto virtualmente esférico obtido foi em seguida seco em um dispositivo de secagem adequado a 40°C durante 12 horas. O produto foi fracionado utilizando uma máquina de peneiração adequada com placas perfuradas tendo tamanhos de malha nominais de 1,25 mm.

Etapa e)

Empacotamento em cápsulas

[000207] Como ilustrado na Figura 7, uma quantidade de péletes contendo substância ativa foi misturada com talco para obter a mistura

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73/74 final que foi subsequentemente empacotada em cápsulas por tamanho tais como cápsulas de gelatina dura tamanho 0 utilizando uma máquina de enchimento de cápsula.

[000208] Durante ou após qualquer etapa usual Controles de Processo Internos (IPC) foram empregados.

Exemplo 4

[000209] Perfis de dissolução de formulações de liberação modificada de cada um dos exemplos 1 a 3 foram avaliados e comparados a uma formulação de liberação imediata (comprimido de IR de flibanserina 100 mg) como descrito, por exemplo, em WO 03-097058 (Exemplo 3).

[000210] Teste de dissolução foi realizado no aparelho 2 (USP 30) equipado com um sensor de pH e um aparelho de titração. O produto de fármaco é colocado em um meio de dissolução bifásico com uma fase aquosa tamponada por fosfato inferior de 550 ml que é coberta por uma fase lipofílica superior de 100 ml de n-octanol facilitando as condições de degradação na fase lipofílica em todo o teste de dissolução. Liberação de fármaco no aparelho de teste é realizada a 37°C e 50 rpm durante 24 horas em um vaso de dissolução do aparelho

2. Quantificação da liberação de fármaco é realizada online utilizando um espectrofotômetro de UV-DAD para cada fase. Durante o teste de dissolução valores de pH são ajustados em 3 estágios utilizando um sistema de titração adequado: estágio 1 pH 2 (1 h), estágio 2 pH 5,5 (2 + 2 h), estágio 3 pH 6,8 (19 h). Ajuste de pH é realizado utilizando solução de hidróxido de sódio a 5M. A fim de testar a capacidade de produtos de fármaco liberarem os ingredientes ativos em pH 5,5 em combinação com o modificador de pH incorporado, um valor do pH diminuído no estágio 2 (pH < 5,5) é reajustado ao valor inicial após 2 horas. Todos os perfis de dissolução exibem o fármaco total dissolvido em fases aquosa e orgânica juntas.

[000211] Os dados são mostrados na Figura 15. Durante a primeira

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Ί4Π4 hora em pH 2 no qual o ingrediente ativo exibe boa solubilidade, todos os exemplos foram protegidos para prevenir administração de dose. Em contraste, o comprimido de IR liberou a dose inteira dentro de 20 min no primeiro estágio de pH 2 durante 1 hora. No começo do segundo estágio (pH 5,5) a absorção de ingrediente ativo dissolvido na fase aquosa em pH 2 (estágio 1) na fase de octanol não é completada portanto, a fração dissolvida de ingrediente ativo na fase aquosa está suscetível a precipitar na mudança de pH de 2 para 5,5. Este fenômeno é altamente pronunciado para o comprimido de IR no teste de dissolução/absorção combinadas entretanto, não é de relevância in vivo para o comprimido de IR, para o AUC do comprimido de IR é determinado pela liberação de fármaco precoce em pH baixo no estômago. Em contraste, as formulações de liberação modificada vantajosas mostraram várias taxas de liberação de fármaco controladas pelos protótipos especialmente nos valores de pH (5,5 - 6,8) onde a solubilidade aquosa do ingrediente ativo é pobre.

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Sistema farmacêutico de liberação controlada para administração, particularmente administração oral, de flibanserina, caracterizado pelo fato de que compreende

   a) um material de núcleo compreendendo um ou mais modificadores de pH farmaceuticamente aceitáveis, em que o um ou mais modificador(es) de pH é um ácido orgânico, em que a aplicação das quantidades para as camadas presentes, baseadas na área de superfície específica do núcleo de partida, são como segue

   b) uma camada de isolamento na faixa de 0,05 a 5 mg/cm²;

   c) uma primeira camada compreendendo um ou mais polímeros insolúveis em água farmaceuticamente aceitáveis na faixa de 0,1 a 15 mg/cm²;

   d) uma segunda camada compreendendo pelo menos flibanserina na faixa de 0,1 a 15 mg/cm²;

   ;

   e) uma terceira camada compreendendo um ou mais polímeros farmaceuticamente aceitáveis tendo grupos aniônicos ou não-iônicos na faixa de 0,1 a 20 mg/cm²; e

   - quarta camada opcional; e

   f) opcionalmente uma quarta camada na faixa de 0,1 a 20 mg/cm².
2. 2. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material de núcleo compreende um ou mais modificadores de pH, um ou mais aglutinantes e opcionalmente um ou mais outros excipientes.
3. 3. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o(s) modificador(es) de pH são selecionados do grupo consistindo em um ou mais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, uma ou mais

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   2/6 bases farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais tampões farmaceuticamente aceitáveis e misturas destes.
4. 4. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o material de núcleo tem um tamanho de partícula médio de 0,4 a

   1,5 mm.
5. 5. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a primeira camada compreende um ou mais polímeros insolúveis em água, opcionalmente um ou mais plastificantes e/ou um ou mais agentes de separação e/ou um ou mais pigmentos e/ou outros excipientes.
6. 6. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o(s) polímero(s) insolúveis em água contidos na primeira camada é (são) selecionados de (co-)polímero(s) acrílicos e/ou metacrílicos que podem conter grupos de amônio quaternário, alquilceluloses tais como etilceluloses, acetato de celulose, acetato de polivinila e derivados e misturas destes.
7. 7. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o polímero insolúvel em água na primeira camada é uma etilcelulose.
8. 8. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende um ou mais polímeros tendo grupos aniônicos ou não-iônicos e um ou mais plastificantes e opcionalmente um ou mais agentes de separação e/ou outros excipientes.
9. 9. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o polímero tendo grupos aniônicos ou não-iônicos contidos na

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   3/6 terceira camada é selecionado do grupo consistindo em poli(acrilato de etila, metacrilato de metila) 2:1, poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:1, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) 1:2 e/ou misturas destes.
10. 10. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o polímero tendo grupos aniônicos ou não-iônicos contidos na terceira camada é selecionado do grupo consistindo emetilcelulose, hidroxipropil metil celulose ftalato, e poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1, e/ou misturas destes.
11. 11. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende adicionalmente um formador de poro.
12. 12. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a segunda camada compreende uma ou mais substâncias ativas tendo solubilidade dependente de pH, um ou mais aglutinantes e opcionalmente um ou mais outros excipientes.
13. 13. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a(s) camada(s) de isolamento compreende(m) um ou mais polímeros solúveis em água, , e/ou um ou mais agentes de separação e/ou um ou mais pigmentos e/ou outros excipientes.
14. 14. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que uma camada isolante é fornecida sobre a segunda camada.
15. 15. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de

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    4/6 que o sistema de liberação controlada compreende uma quarta camada.
16. 16. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a quarta camada compreende um ou mais polímeros tendo grupos aniônicos ou nãoiônicos e um ou mais plastificantes e opcionalmente um ou mais agentes de separação e/ou outros excipientes.
17. 17. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a quarta camada compreende adicionalmente um formador de poro.
18. 18. Sistema farmacêutico de liberação controlada de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o formador de poro é selecionado do grupo consistindo em metilcelulose, hidroxipropil metilceluloses, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, povidona e (Poli(metacrilato de butila, metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) 1:2:1).
19. 19. Processo para preparação de um sistema de liberação controlada farmacêutico, particularmente para administração oral, contendo uma substância ativa com características de solubilidade dependentes de pH, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

    etapa a) produção do material de núcleo de um ou mais modificadores de pH farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente com a adição de um ou mais aglutinantes e/ou outros excipientes, por métodos de panela, sobre placas de peletização ou por extrusão/esferonização;

    etapa b) opcionalmente aplicação de uma camada isolante compreendendo um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente com a adição de um ou mais plastificantes, um ou mais agentes de separação e/ou um ou mais pigmentos, e/ou outros excipientes;

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    5/6 etapa c) aplicação de uma primeira camada compreendendo um ou mais polímeros insolúveis em água farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente com a adição de um ou mais plastificantes e/ou um ou mais agentes de separação e/ou um ou mais pigmentos e/ou outros excipientes;

    etapa d) aplicação de uma segunda camada compreendendo pelo menos uma substância ativa de uma solução ou dispersão opcionalmente contendo um ou mais aglutinantes e/ou um ou mais agentes de separação e/ou outros excipientes, e simultaneamente ou subsequentemente secagem para eliminar o solvente ou agente de dispersão;

    etapa e) opcionalmente aplicação de uma camada isolante compreendendo um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente com a adição de um ou mais plastificantes e/ou um ou mais agentes de separação e/ou um ou mais pigmentos e/ou outros excipientes;

    etapa f) aplicação de uma terceira camada compreendendo um ou mais polímeros farmaceuticamente aceitáveis tendo grupos aniônicos ou não-iônicos opcionalmente com a adição de um ou mais plastificantes, um ou mais agentes de separação e/ou um ou mais pigmentos e/ou outros excipientes;

    etapa g) opcionalmente aplicação de uma quarta camada, opcionalmente com adição de um ou mais plastificantes e/ou um ou mais pigmentos e/ou outros excipientes; e etapa h) opcionalmente empacotamento do sistema de liberação controlada contendo substância ativa desse modo obtida em cápsulas.
20. 20. Uso de um sistema farmacêutico de liberação controlada como definido na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do

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    6/6 sistema nervoso central, distúrbios afetivos, ansiedade, distúrbios do sono e sexuais (Distúrbio de Desejo Hipossexual, distúrbio de aversão sexual, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual como dispareunia, vaginismo, distúrbio de dor sexual não coital; disfunção sexual devido a uma condição médica geral e disfunção sexual induzida por substância), distúrbios pré-menstruais como disforia pré-menstrual, síndrome pré-menstrual e distúrbio disfórico prémenstrual; psicose, esquizofrenia, distúrbios de personalidade, distúrbios orgânicos mentais, distúrbios mentais na infância, agressividade, deterioração da memória associada à idade, neuroproteção, doenças neurodegenerativas, isquemia cerebral de várias origens, anorexia nervosa, Distúrbio de Hiperatividade de Déficit de Atenção (ADHD), obesidade, incontinência urinária, dor crônica e Doença Cardíaca Valvular.