JP4785847B2 - プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用に向けられる。
プラミペキソールは、公知のドーパミンD2受容体アゴニストである。プラミペキソールは、麦角から誘導された医薬品、例えばブロモクリプチン又はペルゴリドとは構造的に異なる。プラミペキソールは、完全アゴニストであり、かつドーパミン受容体のドーパミンD2ファミリーに対する受容体選択性を有する点で、薬理学的に独特でもある。
プラミペキソールは化学的には、(S)−2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾールとして表され、かつC10H17N3Sの分子式及び211.33の相対分子量を有する。該化学式は以下のものである:
プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、高い溶解性の化合物である。水溶解性は、20mg/mlより高く、かつ緩衝媒体中における溶解性は、一般的に、pH2及びpH7.4の間で10mg/mlよりも高い。プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、吸湿性ではなく、及び高い結晶性の性質のものである。製粉下において、該結晶の修飾(一水和物)は変化しない。プラミペキソールは、固形物状態で非常に安定であり、さらに溶液においてはわずかに感受性である。
プラミペキソールIR錠剤は、EU及び米国において、初期のパーキンソン病又は進行したパーキンソン病の徴候及び症状の治療用に、レボドパとの組み合わせにおいて指示されている。該IR錠剤は、1日3回摂取しなければならない。
薬物動態学的な観点から、プラミペキソールIR錠剤は、経口投与に引き続いて急速かつ完全に吸収される。完全な生物有効性は90%を越え、かつ最大の血漿濃度は、1から3時間中に生じる。吸収速度は、食糧摂取により減少するが、吸収の全体の程度は減少しない。プラミペキソールは、直線的な動態及び比較的小さい患者間における血漿レベルの変動を示す。消失の半減期(t1/2[h])は、若者における8時間から高齢者における12時間までで変動する。
医薬品製剤からの変更した又は延長した活性成分(群)の放出は、物理的又は化学的な絡み合いにより、イオン性又は結晶性の相互作用により、複合体形成により、水素結合又はファンデルワールス力により結合させて、溶解性、部分的に溶解性又は不溶性である粘性の親水性ポリマーのネットワークである親水性のマトリックス中に、前記活性成分(群)を均一に埋め込むことにより達成されるであろう。前記親水性マトリックスは、水との接触により膨潤し、それにより保護ゲル層が作り出され、該活性成分(群)が、ポリマーネットワークを介して拡散することによるか、ゲル層の浸食によるか、ポリマーの溶解によるか又は前記放出メカニズムの組み合わせにより、適時に遅く、徐々に、継続的に放出される。
WO2004/010997は、錠剤を代表する固形物画分で、親水性ポリマー及び少なくとも約0.15kNcm-2、好ましくは少なくとも約0.175kNcm-2、及びより好ましくは少なくとも約0.2kNcm-2の引っ張り強度を有するデンプンを含むマトリックス中に分散された、プラミペキソールの水溶解性塩を含む経口送達可能な錠剤の形態にある放出が持続する医薬品組成物を記載する。該開示は、特に被覆層を塗布する間の浸食に抵抗するため、高速錠剤化操作の間に充分な固さを生じる組成物を提供することに注力している。好ましい態様に従って、(a)錠剤の約35質量%から約50質量%の量のHPMCタイプ2208、(b)錠剤の約45質量%から約65質量%の、0.8の固形物画分で、少なくとも約0.15kNcm-2の引っ張り強度を有するアルファ化したデンプンを含むマトリックス中に分散された、約0.375、0.75、1.5、3又は4.5mgの量のプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含むコアを有する、経口送達可能な錠剤の形態にある医薬品組成物を提供する:前記コアは、錠剤の約2質量%から約7質量%を構成するコーティングにおいて実質的に取り囲まれ、前記コーティングは、エチルセルロースベースの疎水性又は水不溶性成分、及び該エチルセルロースベースの成分の約10質量%から約40質量%の量のHPMCベースの細孔形成成分を含む。
驚くべき事に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩が、1日1回の放出が延長された(又は遅い)錠剤としての調合物中に使用でき、かつ2つの代替的な調合成分が、pH値依存の又はpH値から独立の、異なる放出速度の種類を許容することが見出された。
本発明の一つの態様は、マトリックス中にプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物に関しており、該マトリックスは、少なくとも2つの水膨潤性ポリマーを含み、ここで前記ポリマーの一つはアルファ化したデンプンであり、前記ポリマーの他の一つがアニオン性ポリマーである。
好ましくは、本発明は、該アニオン性ポリマーが、任意で架橋したアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩及びカルボキシメチルセルロースの群より選択される、放出が延長された錠剤調合物に関する。
同様に好ましいのは、アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではなく、かつヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから好ましくは選択される、水膨潤性ポリマーをさらに含む、放出が延長された錠剤調合物である。
特に好ましいのは、アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない該水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつマトリックス中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、約10wt%から約75wt%、好ましくは約25wt%から約65wt%である、放出が延長された錠剤調合物である。
(a)プラミペキソール又はその塩 約0.05から5wt%
(b)アニオン性水膨潤性ポリマー(群) 約0.25から25wt%
(c)(b)以外の水膨潤性ポリマー(群) 約10から75wt%
(d)さらなる賦形剤 加えて100wt%となる量
本発明の他の態様は、以下を含むマトリックス中に、プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物に関する:
(a)少なくとも、水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン及び任意の賦形剤、結果得られる錠剤は、pH1から7.5の範囲において、生体外におけるpH独立性の放出特性を提供する、又は
(b)少なくとも、水膨潤性ポリマーとしてのアルファ化したデンプン、水膨潤性アニオン性ポリマー、好ましくはアクリル酸ポリマー、及び任意で賦形剤、結果得られる錠剤は、pH<4.5の範囲においてより速い放出特性を有するpH依存性の放出特性、及びpH4.5から7.5の範囲においてより遅くかつさらにpH独立性の放出特性を提供する。
本発明の構成において、用語“延長された”放出は、即時放出とは対照的に、該活性成分が、徐々に、長期間継続的に解放され、時により遅く又はより速く、pH値に依存し又はpH値から独立した放出であると理解されなければならない。特に、該用語は、該調合物が、経口投与の後直ちに、活性成分の全ての投与量を放出せず、かつ、該調合物が投与の頻度の減少を許容することを意図しており、遅い放出と互換性のある延長された放出に対する定義に従う。長期の作用、持続した放出又は変更した放出と同義的に用いられる、遅い放出又は延長された放出の投与形態は、通常の投与形態(例えば、溶液又は通常は固形の投与形態である即時の医薬品放出)として存在するものと比較して、少なくとも投与頻度における削減又は患者の遵守性又は治療的な性能における顕著な増加を許容する投与形態である。
本発明の教示に従って、生体外において異なる放出特性を示す2つの種類の放出が延長された錠剤調合物が利用可能である。
本発明の放出が延長された錠剤は、生体外の放出特性の指数に対する時間の平方根に従って膨潤及び部分的に浸食するポリマーマトリックスを利用し、調合物a)はpH1から7.5の範囲においてpH値から広く独立し、及び調合物b)はpH<4.5を有する擬似胃液において(わずかに)より速いが、4.5から7.5の範囲におけるpH値からは独立している。広いpH独立性の放出特性が、投与量の急速放出及び食物効果のリスクを減少させるために有利であるのに対して、腸液におけるより遅い放出に対する擬似胃液におけるより速い放出は、投与形態からの負荷した投与効果が望まれる場合において利点となり得る。
本発明の両方の代替的な錠剤調合物a)及びb)において存在する水膨潤性ポリマーは、活性成分としてのプラミペキソール又はその塩を遅く放出する、放出が延長されたマトリックスを構成する親水性水膨潤性ポリマーの一つとして、少なくともアルファ化されたデンプンを表す。該ポリマーは、投与に続いて水性液体と接触して膨潤し、結果として粘性で、医薬品の放出を調整するゲル層に帰着する。
アルファ化したデンプンに加えて、本発明の調合物において存在するポリマーの例は、実質的に中性な水膨潤性ポリマー又は水膨潤性アニオン性ポリマーである。
異なる粘度のヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが、市場から入手可能である。本発明において好ましく使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、約3,500mPa・sから約100,000mPa・sの範囲、特に約4,000mPa・sから約20,000mPa・sの範囲、より特には約6,500mPa・sから約15,000mPa・s(20℃での2%水性溶液の見掛け粘度)の範囲の粘度の等級を有し、例えばhypromellose2208又は2206(DOW、Antwerp、Bergium)である。HPMCタイプ2208は、19−24質量%のメトキシ、及び4−12質量%のヒドロキシプロポキシ置換基を含む。
理論により拘束されることを望むものではないが、プラミペキソール又はその塩が親水性マトリックスから放出できる3つの主なメカニズム、溶解、浸食及び拡散が存在すると考えられる。プラミペキソール又はその塩は、溶解性ポリマーのマトリックスのネットワーク中に均一に分散された場合、溶解メカニズムにより放出されるであろう。該ネットワークは、消化管中で徐々に溶解し、それにより徐々にその負荷を放出するであろう。該マトリックスポリマーは、該マトリックス表面から徐々に浸食され、同様にプラミペキソール又はその塩をそのうち放出する。プラミペキソールが不溶性のポリマーで作られたマトリックス中に処理されている場合、プラミペキソールは拡散により放出されるであろう:胃腸液は該不溶性でスポンジのようなマトリックスに浸透し、医薬品で負荷されたバックアウト(back out)を拡散する。
加えて、ポリマー群の組み合わせを用いた場合、前記ポリマー群の割合は、製剤の放出特性にも影響を与える。異なるポリマー群の組み合わせは、プラミペキソールが該マトリックスから放出される異なるメカニズムの組み合わせの可能性を提供する。該組み合わせは、該製剤の薬物動態学的な放出特性の自由な制御を容易にする。例えば、1以上の水膨潤性ポリマー、特にヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの質量パーセンテージは、25から約62%まで好ましくは変動する;ヒドロキシプロピルセルロースの質量パーセンテージは、約0%及び約16%の間で好ましくは変動する。
処方a)に従う放出が延長された錠剤調合物は、pH独立性である。従って、食物に関係する投与量の急速放出に直面するであろう不利な点は避けられる。摂取した患者における食物に関連した投与量の急速放出の問題は、多くの要因、例えば胃の内容物、従って摂取された製剤に対し胃によって及ぼされる機械的力、加えて消化管の異なるpH領域によるものである。消化管において直面するpH値が、管の領域だけでなく食物の摂取と共に変動するため、放出が延長された調合物は延長された放出特性を提供し、特に患者が絶食の状態であるか、又は摂食した状態であるかにかかわらず、投与量の急速放出を避けなければならない。
プラミペキソール又はその塩及び水膨潤性ポリマー(群)に加えて、本発明の調合物は、任意でさらに賦形剤、換言すれば医薬品として許容される調合剤を含み、該製剤の製造、圧縮性、外観及び味を改良しても良い。これら調合剤は、例えば希釈剤若しくはフィラー、流動促進剤、結合剤、造粒剤、アンチケーキング剤、滑剤、フレーバー、染料及び防腐剤を含む。本技術で公知である他の通常の賦形剤も含むことができる。
滑剤は、例えばアッパーパンチ(“ピッキング”)又はロウワーパンチ(“スティッキング”)の表面に対する付着を防止することにより、錠剤の形成における器具からの錠剤の放出を促進するために使用できる。適切な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、菜種油、グリセリルパルミトステアレート、水素化した植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー(poloxamer)、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、水素化した植物油、ステアリン酸亜鉛等を含む。一態様において、ステアリン酸マグネシウムが、錠剤の約0.1質量%から約1.5質量%、好ましくは約0.3質量%から約1質量%の量において、滑剤として含まれる。
本発明の好ましい態様に従って、代替的なa)の放出が延長された錠剤調合物のマトリックスは、アルファ化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成る。アルファ化したデンプンの量は、10から75質量%、好ましくは25から65質量%、より好ましくは45から55質量%の範囲に好ましくある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、10から75質量%、好ましくは25から65質量%、さらに好ましくは35から55質量%の範囲に好ましくある。さらなる賦形剤の量は、0から30質量%、好ましくは0.5から20質量%、さらに好ましくは1から10質量%の範囲に好ましくある。任意で、カルボキシメチルセルロースナトリウムが、好ましくは5から50、より好ましくは10から40、さらに好ましくは15から30質量%の範囲において付加的に存在しても良い。
本発明の調合物b)の場合において、pH依存性の放出特性が提供され、該錠剤からのプラミペキソール又はその塩の放出、及び続く血流中への吸収が、消化管に沿った投与形態の通過の間変動できる。従って、調合物b)は、pH<4.5の範囲における放出特性がより速いpH依存性の放出特性、及び4.5=pH=7.5の範囲において、より遅くかつさらにpH独立性の放出特性を提供する。
上記水膨潤性ポリマーに関する詳細並びに任意の賦形剤の選択及び種類は、調合物b)に対しても適用される。
さらに、アニオン性水膨潤性ポリマー、好ましくはアクリル酸ポリマーが、調合物b)において必須に存在し、これは、高い分子量を有するアクリル酸ポリマーとして知られる、カルボマー又はcarbopol(登録商標)シリーズから好ましく選択される。特に好ましいのは、例えばカルボマー941(carbopol(登録商標)71G、carbopol(登録商標)971)及びカルボマー934(carbopol(登録商標)974)である。該アクリル酸ポリマーは、0.25から25質量%、好ましくは0.5から15質量%、より好ましくは1から10質量%の範囲において好ましく存在する。調合物b)のpH依存性は、pH4.5より高い酸性のpH範囲、及びアルカリ性のpH範囲において、より広い範囲において膨潤しようとするアクリル酸ポリマーの存在に起因する。
本発明の好ましい態様に従い、代替的なb)の放出が延長された錠剤調合物のマトリックスは、アルファ化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸ポリマー及び賦形剤を含み、又は本質的にこれらから成る。アルファ化したデンプンの量は、10から75質量%、好ましくは25から65質量%、より好ましくは45から55質量%の範囲に好ましくある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、10から75、好ましくは25から65、さらに好ましくは35から55質量%の範囲に好ましくある。アクリル酸ポリマーの量は、上記と同じであることが好ましい。賦形剤の量は、0から30、好ましくは0.5から20、さらに好ましくは1から10質量%の範囲に好ましくある。任意でカルボキシメチルセルロースナトリウムが、5から50、好ましくは10から40、さらに好ましくは15から30質量%の好ましい範囲において、付加的に存在しても良い。
プラミペキソール又はその塩 0.05から5質量%
アルファ化したデンプン 10から75質量%
他の水膨潤性ポリマー(群) 10から75質量%
アクリル酸ポリマー 0から25質量%
任意の賦形剤(群) 加えて100wt%となる量
従って、特に好ましい本発明の放出が延長された錠剤調合物は以下から成る:
0.1から2質量%のプラミペキソール又はその塩;
25から65質量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
0から40質量%のカルボキシメチルセルロースナトリウム;
25から75質量%のアルファ化したデンプン;
0から15質量%のアクリルポリマー、好ましくはカルボマー941;
0.5から50質量%のさらなる賦形剤、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、タルク、マクロゴール、ドデシル硫酸ナトリウム、酸化鉄及び二酸化チタンから成る群より選択されるもの。
本発明の錠剤は、いかなる適切なサイズ及び形状、例えば円形、楕円形、多角形又は枕状の形状であって良く、及び任意で非機能的な表面の印を有しても良い。本発明に従い、放出が延長された錠剤は、白から灰色がかった白色で、かつ円形又は楕円形、両凸面の形状であることが好ましい。
本発明の錠剤は、関連情報、例えば投与量及び投与の情報、禁忌、安全上の注意、薬物間相互作用及び副作用の添付文書を添えた容器中に充填することができる。
(1)プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の水膨潤性ポリマー(群)及び/又はさらなる賦形剤(群)とミキサー中でプレブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程;
(2)工程(1)の活性成分の粉砕物、水膨潤性ポリマー(群)の主要部分及び/又は賦形剤をミキサー中でプレミックスし、プレ混合物を得る工程;
(3)任意で、ふるいを通して該プレ混合物を乾燥ふるい分けして、粘着粒子を除去し及び含有物の均一性を向上させる工程;
(4)任意で残りの賦形剤を混合物に対して添加することにより、工程(2)又は(3)のプレ混合物をミキサー中で混合し、及び混合を継続する工程;及び
(5)最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより、該最終的な混合物を錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。
同様に、通常の湿式造粒法及び回転造粒のような他の方法が、プラミペキソールの放出が延長された錠剤の製造に適用できる。湿式造粒法の場合、好ましくは、プラミペキソールは、適切なフィラー類、例えばデンプン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物又は無水第二リン酸カルシウム及び活性成分を濃縮する吸湿剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン及びデンプンペーストと共に造粒し、乾燥及び乾燥ふるい分け後、ゲル形成賦形剤、例えば原理を遅らせると言われる前記のものの主要な画分と混合する。
工程段階(1)は、活性成分の粉砕に向けられており、換言すれば、本発明の場合には、プラミペキソールの塩である、プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を、ピンミルにかけられた品質において、水膨潤性ポリマーの一部、この場合においてはアルファ化されたデンプンと、通常知られるミキサー中でプレブレンドする。該フローチャートにおいて、タービュラーフリーフォールミキサー又はブレンダーが使用される。該混合時間は数分、本発明の場合には好ましくは10分である。
フローチャートに従う工程段階(2)においてプレミキシングが行われ、ここで該活性成分粉砕物及び水膨潤性ポリマー(群)の主要部分及び賦形剤が数分間プレミックスされ、プレ混合物が得られる。本発明の場合において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hypromellose)、アルファ化したデンプンの主要部分、カルボマー941及びコロイド状二酸化ケイ素が、上記タービュラーミキサー又はブレンダー中で5分間プレミックスされる。
続く工程段階(4)において、主要な混合処理が行われ、これによりふるい分けの後タービュラーミキサー中で、該成分を数分、好ましくは5分間攪拌することに従って行われる。任意でさらなる賦形剤がこの時点で添加されても良く、フローチャートにおいては該成分としてのステアリン酸マグネシウムが主要な混合物に対して添加され、及びさらなる混合が数分、例えば3分間、タービュラーミキサー中で行われ(最終混合)、最終混合物を得る。
本発明に従う方法の工程段階(5)は、錠剤化である。該最終混合物が、適切な打錠機上で圧縮され、例えば長楕円形のマトリックス錠剤(ER錠剤=放出が延長された錠剤(extended release tablet))を製造する。所望の品質を制御及び維持するために、該得られたマトリックス錠剤は、続いて処理中の制御:錠剤質量、固さ、錠剤高さ及び破砕性にかけられる。
図3は、本発明に従う3つのマトリックス錠剤調合物の溶解特性を説明するグラフを表す。該マトリックス錠剤は、それぞれ全くcarbopol(登録商標)を含まない、1質量%のcarbopol(登録商標)、又は4質量%のcarbopol(登録商標)を含み、詳細な組成は、例1、2及び4において与えられる。該媒体は0.05Mリン酸緩衝液、pH=6.8である。放出された活性成分の値パーセントが、時間(h)に対してプロットされる。
図2及び3は、cabapol(登録商標)が存在しない場合のpH1から7.5の範囲における生体外でのpH独立性の放出特性、及びcarbopol(登録商標)が存在する場合により速い、pH<4.5の範囲におけるpH依存性の放出特性を示す。carbopol(登録商標)の量の増加は、放出速度を減少させる。
本発明に従って、プラミペキソール又はその塩を含む放出が延長された錠剤は、生体外における異なった放出特性を示すものとして利用できる。患者の要求、症状及び観察された臨床像に対してぴったり合わせた放出特性を選択することが可能である。
プラミペキソールに対する主な適用であるパーキンソン病は、年齢が進むにつれてより蔓延し、かつ記憶における衰えがしばしば伴う苦痛である。従って、プラミペキソール又はその塩の延長された又は遅い放出を提供する、本発明に従ったマトリックス錠剤は、要求される一日投与の量を減少することにより患者の投与計画を単純にし、かつ患者の遵守性、特に高齢者の患者に関する遵守性を向上することを許容する。本発明の放出が延長された錠剤調合物は、好ましくは1回で投与される一日投与を提供する。
さらに、本発明の錠剤は、両方の種類の放出が延長されたマトリックス錠剤に適用される直接圧縮、湿式又は乾式造粒法を介して製造されても良い。
本発明に従って、プラミペキソールの放出が延長された錠剤が製造された。例の錠剤は、白色から灰色がかった白色、14×6.8mm長楕円形、両凸面の錠剤である。該錠剤は、経口投与することを意図しており、及び半分に分割されないものとする。例におけるプラミペキソール錠剤は、無水ベースでの遊離のプラミペキソールの0.524mgに対応する、0.75mgのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を含む。
例1及び2の2つのプラミペキソール錠剤調合物に対するバッチ組成が、表3において示される。最終混合物のバッチサイズは、2000錠剤のバッチサイズに対応する。
表3:プラミペキソール0.75mgER錠剤のバッチに対する組成
Claims (22)
- マトリックス中にプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物であって、前記マトリックスが水膨潤性ポリマーを含み、前記ポリマーの一つがアルファ化したデンプンであり、前記ポリマーの他の一つがアニオン性ポリマーであり、前記放出が延長された錠剤調合物がさらにアルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない水膨潤性ポリマーを含み、その量が、
(a)プラミペキソール又はその塩 0.05〜5質量%
(b)アニオン性水膨潤性ポリマー 0.25〜25質量%
(c)(b)以外の水膨潤性ポリマー 10〜75質量%
である前記調合物。 - マトリックス中にプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む、放出が延長された錠剤調合物であって、前記マトリックスが水膨潤性ポリマーを含み、前記ポリマーの一つがアルファ化したデンプンであり、前記ポリマーの他の一つがアニオン性ポリマーであり、前記放出が延長された錠剤調合物が更にアルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない水膨潤性ポリマーを含み、これらの量が、
(a)プラミペキソール又はその塩 0.05〜5質量%
(b)アルファ化したデンプン 10〜75質量%
(c)アニオン性水膨潤性ポリマー 0.25〜25質量%
(c)他の水膨潤性ポリマー 10〜75質量%
である前記調合物。 - 該アニオン性ポリマーが、任意で架橋したアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アルギン酸塩及びカルボキシメチルセルロースの群より選択される、請求項1又は2の放出が延長された錠剤調合物。
- 該アニオン性ポリマーが架橋したアクリル酸ポリマーであり、かつ、該マトリックス中における任意で架橋したアクリル酸ポリマーの含有量が、0.5wt%から15wt%である、請求項3の放出が延長された錠剤調合物。
- 該アニオン性ポリマーが架橋したアクリル酸ポリマーであり、かつ、該マトリックス中における任意で架橋したアクリル酸ポリマーの含有量が、1wt%から10wt%である、請求項3の放出が延長された錠剤調合物。
- 該アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の放出が延長された錠剤調合物。
- アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない該水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつ該マトリックス中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、10wt%から75wt%である、請求項6の放出が延長された錠剤調合物。
- アルファ化したデンプン又はアニオン性ポリマーではない該水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつ該マトリックス中におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、25wt%から65wt%である、請求項6の放出が延長された錠剤調合物。
- 該マトリックスが以下を含む、請求項2に記載の放出が延長された錠剤調合物:
(a)プラミペキソール又はその塩 0.05から5wt%
(b)アニオン性水膨潤性ポリマー 0.25から25wt%
(c)(b)以外の水膨潤性ポリマー 10から75wt%
(d)さらなる賦形剤 加えて100wt%となる量。 - 該マトリックスが以下を含む、請求項1の放出が延長された錠剤調合物:
プラミペキソール又はその塩 0.05から5wt%
アルファ化したデンプン 10から75wt%
他の水膨潤性ポリマー 10から75wt%
アクリル酸ポリマー 0.25から25wt%
さらなる賦形剤 加えて100wt%となる量。 - 結果得られる錠剤が、pH<4.5の範囲においてより速い放出特性を有するpH依存性の放出特性を、pH4.5から7.5の範囲においてより遅くかつさらにpH独立性の放出特性を提供する、請求項1又は2に記載の放出が延長された錠剤調合物。
- 1以上のさらなる水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びアルギン酸ナトリウムから成る群より選択される、請求項1又は2に記載の放出が延長された錠剤調合物。
- 該マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを10から75質量%の量で含む、請求項11又は12に記載の放出が延長された錠剤調合物。
- 該アニオン性ポリマーが、カルボマー又はcarbopol(登録商標)シリーズから選択されるアクリル酸ポリマーである、請求項1から13のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物。
- 該アクリル酸ポリマーが、0.25から25質量%の範囲において存在する、請求項14に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
- 該アクリル酸ポリマーが、0.5から15質量%の範囲において存在する、請求項14に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
- 該アクリル酸ポリマーが、1から10質量%の範囲において存在する、請求項10に記載する、放出が延長された錠剤調合物。
- プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩の含まれる量が、1回で一日投与量を提供するために充分である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の放出が延長された錠剤調合物。
- 以下の工程を含んだ直接圧縮法を介した、請求項1から18のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法:
(1)プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の水膨潤性ポリマー及び/又は賦形剤とミキサー中でプレブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程;
(2)工程(1)の活性成分の粉砕物、水膨潤性ポリマーの主要部分及び/又は賦形剤をミキサー中でプレミックスし、プレ混合物を得る工程;
(3)任意で、ふるいを通して該プレ混合物を乾燥ふるい分けして、粘着粒子を除去し及び含有物の均一性を向上させる工程;
(4)任意で残りの賦形剤を該混合物に対して添加することにより、工程(2)又は(3)のプレ混合物をミキサー中で混合し、及び混合を継続する工程;及び
(5)最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより、該最終的な混合物を錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。 - 以下の工程を含む湿式造粒法を介した、請求項1から18のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法:
(1)プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部の賦形剤と共にミキサー中でブレンドすることにより、活性成分がプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩である活性成分の粉砕物を製造し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用する前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程;
(2)工程(1)の活性成分の粉砕物を、造粒液体、好ましくは水を添加することにより造粒する工程;
(3)工程(2)の粒を、流動床乾燥機又は乾燥オーブン中で乾燥する工程;
(4)工程(3)の乾燥した粒を、水膨潤性ポリマー及び/又は賦形剤と共にミキサー中で混合して、最終的な混合物を得る工程;
(5)工程(4)の最終的な混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより錠剤化してマトリックス錠剤を製造する工程。 - 以下の工程を含む乾式造粒法を介した、請求項1から18のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の製造方法:
(1)活性成分であるプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、一部のフィラーか又は全ての賦形剤と共にミキサー中で混合し、ここでプラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を、使用前に製粉し、好ましくはピンミルにかける工程;
(2)工程(1)の混合物を適切なローラーコンパクター(roller compactor)上で圧縮する工程;
(3)工程(1)の間に得られたリボンを、適切な製粉又はふるい分け工程により小さな粒にする工程;
(4)任意で、工程(3)の粒を、残りの賦形剤と共にミキサー中で混合して、最終的な混合物を得る工程;
(5)工程(3)の粒又は工程(4)の最終混合物を、適切な打錠機上で圧縮することにより錠剤化し、マトリックス錠剤を製造する工程。 - 請求項1から18のいずれかに記載する、放出が延長された錠剤調合物の、パーキンソン病及び合併症又はそれに伴う疾患の治療のための医療組成物の調製のための使用。
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