CN104744400B - 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 - Google Patents
用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104744400B CN104744400B CN201510077270.7A CN201510077270A CN104744400B CN 104744400 B CN104744400 B CN 104744400B CN 201510077270 A CN201510077270 A CN 201510077270A CN 104744400 B CN104744400 B CN 104744400B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- pramipexole
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 12
- 229950010601 pramipexole dihydrochloride monohydrate Drugs 0.000 claims description 11
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000011017 operating method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 19
- ALUQMCBDQKDRAK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1C=CC=C2SCNC21 ALUQMCBDQKDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002652 pramipexole dihydrochloride Drugs 0.000 description 19
- VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1O VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SMWAOXCEPHEGFV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical class C1CCCC2=C1N=C(N)S2 SMWAOXCEPHEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 Hydrogen benzothiazole dihydrochloride monohydrate Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNJWISAUROZOAF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1SC2=C(N1)CCCC2 Chemical class Cl.Cl.NC=1SC2=C(N1)CCCC2 QNJWISAUROZOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-UHFFFAOYSA-N N6-Propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical class C1C(NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-SSDOTTSWSA-N dexpramipexole Chemical compound C1[C@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- VVPFOYOFGUBZRY-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl)propanamide Chemical class C1C(NC(=O)CC)CCC2=C1SC(N)=N2 VVPFOYOFGUBZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物。具体地，本发明公开的化合物中包含下式I所示化合物(S)‑(‑)‑2‑氨基‑6‑(丙氨基)‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑：或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物。本发明化合物和组合物可以用来治疗神经系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物例如普拉克索及其二盐酸盐一水合物。
背景技术
普拉克索作为一种多巴胺促效药被用于早期和晚期的帕金森疾病，用于刺激大脑中的多巴胺受体。在实际应用中，优选普拉克索二盐酸盐一水合物作为治疗帕金森病的化合物。普拉克索二盐酸盐一水合物的化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，其中(S)表示盐酸普拉克索为S构型，(-)表示盐酸普拉克索是左旋的。已知S构型、左旋的盐酸普拉克索可以作为医药原料，用于配制治疗帕金森病的药物。具体而言，以下左式S(-)普拉克索(以其二盐酸盐一水合物的形式)已应用于临床，而以下右式R(+)普拉克索却通常认为是杂质而并不希望出现在已上市的普拉克索制剂中。
普拉克索分子中含1个手性碳原子，在通过定向合成目标化合物盐酸普拉克索的过程中需要控制其光学异构体的含量。对于盐酸普拉克索的光学异构体杂质，在药物合成过程当中是需要进行质量控制的。含手性碳原子的光学异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，实现盐酸普拉克索及其光学异构体的分离在盐酸普拉克索药物的合成和制剂过程的质量控制方面具有现实意义。
目前，关于普拉克索及其二盐酸盐一水合物的合成方法已有诸多报道。J.Med.Chem.1987，30，494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在THF(四氢呋喃)中通N2保护下，与THF的硼烷溶液反应而得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻瞠，然后转化为二盐酸盐；该制备方法的具体内容为，在室温并通N2保护下，往含有(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50℃下搅拌反应1小时并冷却，再加入水和浓盐酸；蒸发掉THF并往水相中加入25％氢氧化钠溶液，然后过滤得到沉淀((S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)，对得到的沉淀进行水洗并将其在热的乙酸乙酯中溶解；去除溶液中的水分(Mg2SO4)并浓缩，过滤得到沉淀、用乙酸乙酯洗涤得到的沉淀，将其转化成为二盐酸盐并从甲醇中重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐；该方法的缺点在于THF的硼烷溶液制造方法复杂，不适合工业生产，而且由于硼烷无色剧毒，易燃、易爆，易水解，稳定性差，不易保存运输，因此反应安全性低。中国专利CN1834092对上述方法进行了改进，用NaBH4和BF3在原位生成硼烷，但是三氟化硼乙醚溶液遇水分解，有刺激性气味，而且乙醚高度易燃，反应条件苛刻而且对设备要求非常高，也不宜进行工业化生产。中国专利CN101676272用硼氢化钠、氢化锂铝作为还原剂还原，条件较为缓和，但是需要在回流状态下反应，反应时间非常长，作为溶剂的四氢呋喃沸点较低、对除聚四氟乙烯以外的有机部件腐蚀性厉害，容易造成跑、冒、滴、漏，四氢呋喃在回流状态下存在爆炸的危险，因此对设备、厂房要求非常高；而且氢化锂铝价格昂贵并且对水和空气都很敏感，存在燃烧爆炸的危险；所以同样不易进行工业化生产。中国专利CN 101585818A公开了一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法，步骤为：在溶剂中，以2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在Zn(BH4)2存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；该方法需要在高温环境下进行，作为溶剂的四氢呋喃沸点低，易燃易爆；对反应设备有损害，对厂房以及设备要求高；而且Zn(BH4)2制备困难，不易保存。另外，CN101622235A亦公开了一种合成普拉克索的新方法。
在现有的这些合成方法中，产物中的异构体有多种合成方式进行避免，例如使用手性原料进行制备，或者例如先行制备获得异构体混合物，然后对该普拉克索异构体混合物进行异构体拆分，例如使用L-(+)-酒石酸进行拆分，例如参见汪文婷等所公开的文献中详述的(汪文婷，等，盐酸普拉克索的合成，中国医药工业杂志，2012，43(7):524)。又例如CN101429173A公开了一种用于制备普拉克索的中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。本领域技术人员参考这些已知的方法并结合已有经验可以得到(S)-(-)普拉克索或者得到(R)-(+)普拉克索以及它们的盐及其溶剂合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种基本上纯净的(S)-(-)普拉克索或其药学可接受的盐或溶剂合物。
本发明目的是通过以下发明方案实现的：
发明方案1、一种化合物，其中包含下式I所示化合物(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑：
或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物。
发明方案2、根据发明方案1的化合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是其盐酸盐。
发明方案3、根据发明方案1-2的化合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是其二盐酸盐。
发明方案4、根据发明方案1-3的化合物，其中所述式I化合物或其盐的溶剂合物是水合物。
发明方案5、根据发明方案4的化合物，其中所述水合物是一水合物。
发明方案6、根据发明方案1-5的化合物，其中所述式I化合物为二盐酸盐一水合物，即(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物。
发明方案7、根据发明方案1-6的化合物，其中还包含以下式II所示(R)-(+)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑：
或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物。
发明方案8、根据发明方案1-7的化合物，其中所述式I化合物与式II化合物的摩尔比大于200：1(例如在200～3000：1之间)。
发明方案9、根据发明方案1-7的化合物，其中所述式I化合物与式II化合物的摩尔比大于250：1(例如在250～3000：1之间)。
发明方案10、根据发明方案1-7的化合物，其中所述式I化合物与式II化合物的摩尔比大于300：1(例如在300～3000：1之间)。
发明方案11、根据发明方案1-7的化合物，其中所述式I化合物与式II化合物的摩尔比大于350：1(例如在350～3000：1之间)。
发明方案12、根据发明方案1-7的化合物，其中所述式I化合物与式II化合物的摩尔比大于400：1(例如在400～3000：1之间)。
发明方案13、根据发明方案1-7的化合物，其在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该化合物所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比大于200：1(例如在200～3000：1之间)。
发明方案14、根据发明方案1-7的化合物，其在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该化合物所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比大于250：1(例如在250～3000：1之间)。
发明方案15、根据发明方案1-7的化合物，其在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该化合物所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比大于300：1(例如在300～3000：1之间)。
发明方案16、根据发明方案1-7的化合物，其在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该化合物所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比大于350：1(例如在350～3000：1之间)。
发明方案17、根据发明方案1-7的化合物，其在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该化合物所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比大于400：1(例如在400～3000：1之间)。
在本发明中，上述摩尔比或者峰面积比亦可用一个具体数值表示，例如“摩尔比大于350：1”亦可表示为“摩尔比大于350”，“峰面积比大于350：1”亦可表示为“峰面积比大于350”，摩尔比“在350～3000：1之间”亦可表示为摩尔比“在350～3000之间”,“摩尔比为350：1”亦可表示为“摩尔比为350”。
发明方案18、一种药物组合物，其中包含根据发明方案1-13的化合物，以及药学可接受的辅料。
发明方案19、根据发明方案18的药物组合物，其是呈片剂或胶囊剂的形式。
发明方案20、根据发明方案19的药物组合物，其是呈速释或者缓释的片剂或胶囊剂的形式。
发明方案21、根据发明方案18-20的药物组合物，其中每个片剂或胶囊剂中包含0.1～5mg的式I化合物或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物。
发明方案22、根据发明方案18-21的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料包括镁盐，例如但不限于碳酸镁、碳酸氢镁、硅酸镁、硬脂酸镁。
发明方案23、根据发明方案18-22的药物组合物，包含下式I所示化合物(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑：
或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物，以及任选的以下式II所示(R)-(+)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑：
或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物；
该药物组合物中所述式I化合物与式II化合物的摩尔比大于200：1(例如在200～3000：1之间)、大于250：1(例如在250～3000：1之间)、大于300：1(例如在300～3000：1之间)、大于350：1(例如在350～3000：1之间)、或大于400：1(例如在400～3000：1之间)。
发明方案24、根据发明方案18-22的药物组合物，包含下式I所示化合物(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑：
或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物，以及任选的以下式II所示(R)-(+)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑：
或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物；
在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该药物组合物所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比大于200：1(例如在200～3000：1之间)、大于250：1(例如在250～3000：1之间)、大于300：1(例如在300～3000：1之间)、大于350：1(例如在350～3000：1之间)、或大于400：1(例如在400～3000：1之间)。
发明方案25、根据发明方案23-24的药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是其盐酸盐。
发明方案26、根据发明方案23-24的药物组合物，其中所述式I化合物的药学可接受的盐是其二盐酸盐。
发明方案27、根据发明方案23-24的药物组合物，其中所述式I化合物或其盐的溶剂合物是水合物。
发明方案28、根据发明方案23-24的药物组合物，其中所述水合物是一水合物。
发明方案29、根据发明方案23-24的药物组合物，其中所述式I化合物二盐酸盐一水合物，即(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物。
在本发明化合物中，主要组分是式I化合物或其药学可接受的盐或者它们的溶剂合物，而式II化合物或其药学可接受的盐或者它们的溶剂合物是作为微量杂质考虑的。因此从此意义上讲，本发明化合物虽然可以简单理解为包含多种物质的混合物，但其本质上是式I化合物或其药学可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中含有微量的(例如相对于式I化合物的摩尔百分数而言低于0.5％，例如低于0.4％或者更低的)作为杂质量的式II化合物或其药学可接受的盐或者它们的溶剂合物。
对于本发明化合物而言，可以采用诸多已知方法测量它们中所包含的式I化合物与式II化合物的量，并可计算二者的相对量。例如可以参考CN101769902A所记载的HPLC方法，该文献以其全部内容通过引用并入本文。
特别地，在本发明中，如未另外说明，采用以下HPLC方法(其为正相HPLC法)测定本发明化合物中式I化合物与式II化合物的量及二者的相对量：
(1)仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：AD-H(Daicel，4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺＝80：20：0.1；
流速：1.0ml/min；
进样体积：20μl；
检测波长：262nm；
(2)操作步骤：分别称取(S)-(-)普拉克索二盐酸盐一水合物及其光学异构体(R)-(+)普拉克索各5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，过滤，作为混合样品溶液。另称取(S)-(-)普拉克索二盐酸盐一水合物5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，过滤，作为(S)-(-)普拉克索定性对照溶液。另称取(R)-(+)普拉克索5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释置刻度，摇匀，过滤，作为(R)-(+)普拉克索定性对照溶液。
分别吸取各定性对照溶液和混合样品溶液20μl注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图；使用各定性对照溶液的保留时间对混合样品溶液的色谱图中各色谱峰进行归属(即确定混合样品溶液色谱图中两个异构体的保留时间)，并计算两个异构体峰之间的分离度。在以上色谱条件所得混合样品溶液的典型色谱图(未提供)中，(R)-(+)普拉克索先出峰，(S)-(-)普拉克索后出峰(保留时间约14min)，并且二者分离度>4，可满足测定要求(药物分析领域技术人员理解通常而言分离度大于2即认为具有良好的分离度而可以满足分离要求)。
(3)样品测定：将本发明化合物用无水乙醇溶解并制成约200μg/ml的溶液，过滤，作为供试品溶液。吸取20μl供试品溶液，注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图；记录(S)-(-)普拉克索和(R)-(+)普拉克索二者的保留时间及峰面积。
上述HPLC法对于两种异构体的检测限均可达到0.01μg/ml，可见该方法对于微量的异构体可以有效地测定。
对于试验用的(R)-(+)普拉克索，亦可测定其色谱纯度，特别是测定其中可能含有的作为杂质的(S)-(-)普拉克索的相对量。
本领域技术人员清楚，对于(S)-(-)普拉克索和(R)-(+)普拉克索两者而言，当向液相色谱仪中注入相等摩尔量的物质这两种异构体时，它们因具有基本相同的紫外吸光系数(两种异构体用流动相配制成等摩尔浓度的溶液，它们在紫外262nm处吸光度相同)，在液相色谱图中二者显示基本相同的峰面积。另外，当(S)-(-)普拉克索以不同形式存在时，例如其以游离碱形式存在，或是以药用盐形式例如二盐酸盐形式存在，或是以溶剂合物例如(S)-(-)普拉克索二盐酸盐一水合物形式存在，配制成某一绝对浓度的溶液(例如200μg/ml的无水乙醇)时，它们在色谱图中的峰面种不相同，特别是摩尔分子量越小则峰面积越大，例如游离碱的峰面积最大(因为在溶液中相等质量浓度下其摩尔浓度相对最大)，而(S)-(-)普拉克索二盐酸盐一水合物的峰面积最小(因为在溶液中相等质量浓度下其摩尔浓度相对最小)。因此，可以理解，当本发明化合物(主要是式I的(S)-(-)普拉克索，可能含有微量/杂质量的式II的(R)-(+)普拉克索)不论以何种形式(例如其药用盐例如其二盐酸盐，例如其溶剂合物例如其二盐酸盐一水合物)注入液相谱谱仪，色谱图中显示的(S)-(-)普拉克索与(R)-(+)普拉克索二者的摩尔比基本上可以容易地、直观地以二者的峰面积比反映，即(S)-(-)普拉克索与(R)-(+)普拉克索二者的摩尔比基本上等于二者的峰面积比。本发明人在诸多批次(超过20次)的试验中发现当(S)-(-)普拉克索与(R)-(+)普拉克索二者的摩尔比经校正为1:1时二者在多种可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，在262nm波长处检测，(S)-(-)普拉克索与(R)-(+)普拉克索二者的峰面积比均在1:(1.0007～1.0009)之间，即摩尔比与峰面积比两种算法结果之间仅存在约8/10000的偏差。因此，在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，在262nm波长处检测，(S)-(-)普拉克索与(R)-(+)普拉克索二者的峰面积比基本上等于摩尔比。
另外，对于本发明的药物组合物，由于其添加了本发明各种实施方案的化合物作为活性成分，从而这些药物组合物中亦可能存在可以理解为杂质的(R)-(+)普拉克索或其药用盐或溶剂合物。本领域技术人员清楚，这些药物组合物在使用例如本发明所述的HPLC法测定时，同样可以准确地反映出组合物中(S)-(-)普拉克索与(R)-(+)普拉克索二者的摩尔比，并且通常而言这种在加入到药物组合物中所测量到的摩尔比与配制该组合物的原料药即例如本发明化合物所测定到的摩尔比相同或者接近。
本发明人发现含镁物质与(S)-(-)普拉克索一起接触时，其中包含的作为杂质的(R)-(+)普拉克索的量会出现变化。而且通过控制本发明化合物中(R)-(+)普拉克索的量到一定程度后，这种变化是可控的。在一个实施方案中，本发明组合物中(S)-(-)普拉克索与含镁物质的重量比可以是根据经验确定的；在一个实施方案中，本发明组合物中(S)-(-)普拉克索(以(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑计，不考虑成盐和溶剂合物)与含镁物质的重量比为1:0.1～10，例如1:0.2～5。
尽管已对本发明化合物中式I化合物和式II化合物的测定方法进行了描述，然而本领域技术人员清楚，事实上这类测定方法是可以容易的改变的。例如即使以上所述的正相HPLC法，其中所用的流动相可以根据不同情况作大范围的改变，例如根据色谱柱的具体填料、长度、填料粒度大小、柱温、流动相流速等作出改变，使得式I化合物的出峰时间在5-100min范围内并且使式I化合物与式II化合物之间达到有效的分离度(例如分离度大于3)。
本发明化合物普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。普拉克索与D3受体的这种结合作用与帕金森氏病的相关性不明确。普拉克索治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚，目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示，普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。普拉克索口服吸收迅速完全。绝对生物利用度高于90％，最大血浆浓度在服药后1-3小时之间出现。与食物一起服用不会降低普拉克索吸收的程度，但会降低其吸收速率。普拉克索显示出线性动力学特点，患者间血浆水平差异很小。本发明普拉克索片可被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动)，需要应用本品。
具体实施方式
下面将通过实施例来更详细地描述本发明，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。本发明的反应原料均可在市场上买到，例如一些制备化合的例子中使用的(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑来可以通过购买市售产品或者按照J.Med.Chem.1987，30，494-498捉供的方法制备。
实施例1
(1)(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备
将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(227.33g，1mol)加入到四氢呋喃(1362ml)中，搅拌使其溶解，然后快速加入硼氢化钠(94.68g，2.5mol)搅拌，然后降温至-5℃，然后在-5～0℃下缓慢滴加I2(253.8g，1mol)与四氢呋喃725ml(I2的质量浓度为35％)的溶液，滴毕，缓慢升温至35℃，保温反应8h，然后冷却至10℃以下，先滴加自来水45ml，避免反应过于激烈，然后滴加质量分数为37％的盐酸946.8ml然后缓慢升温至40℃，保持30min，然后用减压蒸馏的方法回收四氢呋喃，回收完毕后，剩余溶液用30％氢氧化钠溶液调节pH＝12，析出大量固体，降温至10℃以下，搅拌30min，用布氏漏斗抽滤，水600ml洗涤2次，40℃鼓风烘干得白色固体(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(198.6g，摩尔收率94％)。
(2)二盐酸一水合普拉克索的制备
将(1)中得到的(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(198.6g，0.94mol)溶于1390ml无水乙醇中，加入针用活性炭42g，升温至50℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至10℃以下，并保持10℃以下滴加质量分数为37％的浓盐酸198ml，搅拌10h，抽滤，滤饼用95％乙醇200ml洗涤2次，40℃真空干燥得产物(S)-(-)普拉克索的二盐酸盐一水合物(256.5g，摩尔收率90.3％)，为白色至类白色粉末，在296℃至301℃熔化并有分解。经HPLC测定，该产物中(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的峰面积比为142：1(因峰面积比与摩尔比仅相差8/10000，因此在本发明中其亦可理解为摩尔比，下同)。
实施例1c：试验用(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸一水
合物的制备
在本发明中使用的(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，可以参考J.Med.Chem.1987，30，494-498提供的方法制备得到(+)2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后参考上述方法制备得到。本发明人在另外的试验中，制备了(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，得到的(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸一水合物色谱纯度为99.62％(即(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比(峰面积比)为262：1)。本领域技术人员清楚，然而不论该(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑色谱纯度多高，只要其占大部分(例如纯度70％以上、80％以上、90％以上、或95％以上)，其作为本发明定性确定其在色谱图中的保留时间及用于计算其与(S)-(-)普拉克索的在色谱中的分离度，足以满足本发明实验操作中的要求。
实施例2：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐
参考CN1834092A实施例1的方法进行，得到(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。经HPLC测定，该产物中(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的峰面积比(亦可理解为摩尔比)为117：1。
实施例3：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐
参照汪文婷等的文献(汪文婷，等，盐酸普拉克索的合成，中国医药工业杂志，2012，43(7):524)记载的方法(文中的“实验部分”所详述的)，制备过程中采用L-(+)-酒石酸进行手性拆分，得到(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。经HPLC测定，该产物中(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的峰面积比(亦可理解为摩尔比)为98.5：1。
实施例4：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合
物
使实施例3的产物摊在平皿中，厚度小于1mm，用RH75％的空气氛轻吹12小时使平衡，经测定为(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物。经HPLC测定，该水合物中(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的峰面积比(亦可理解为摩尔比)为98.5：1。
实施例5：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐
参照金华等的文献(金华，等，盐酸普拉克索的合成研究，中国药物化学杂志，2011，21(6):430)记载的方法(文中的“实验部分”所详述的)，制备过程中采用L-(+)-酒石酸进行手性拆分，得到(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。经HPLC测定，该产物中(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的峰面积比(亦可理解为摩尔比)为98.9：1。
实施例6：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合
物
将实施例1得到的普拉克索二盐酸盐一水合物(S-异构体与R异构体的摩尔比为142)用甲醇-乳酸混合液(甲醇与L-乳酸体积比20:1)进行重结晶1次。得白色结晶性粉末，在296℃至301℃熔化并有分解。经HPLC测定，该产物中(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的峰面积比(亦可理解为摩尔比)为292：1。
实施例7：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合
物
参考实施例6的方法，重结晶处理2次，产物中S-异构体与R-异构体的摩尔比为389：1。
实施例8：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合
物
参考实施例6的方法，使用甲醇-乳酸混合液(甲醇与L-乳酸体积比20:2)重结晶处理2次，产物中S-异构体与R-异构体的摩尔比为875：1。
实施例9：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合
物
参考实施例6的方法，使用甲醇-乳酸混合液(甲醇与L-乳酸体积比20:2)重结晶处理3次，产物中S-异构体与R-异构体的摩尔比为1535：1。
实施例10：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水
合物
参考实施例6的方法，使用95％乙醇-乳酸混合液(乙醇与L-乳酸体积比20:1)重结晶处理2次，产物中S-异构体与R-异构体的摩尔比为2175：1。
实施例11：制备(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水
合物
参考实施例6的方法，使用95％乙醇-乳酸混合液(乙醇与L-乳酸体积比20:2)重结晶处理4次，产物中S-异构体与R-异构体的摩尔比为2986：1，重结晶处理的总收率为94％；当再重复一次重结晶时，产物中S-异构体与R-异构体的摩尔比为3100：1，重结晶处理的总收率为92％；当再重复一次重结晶时，产物中S-异构体与R-异构体的摩尔比为3800：1，重结晶处理的总收率为81％，继续重结晶处理时总收率会明显地继续降低，作为工业生产中的医药原料药其实用性较低。因此本发明一个实施方案中，式I化合物与式II化合物的摩尔比在350～3000：1之间。
实施例12：配制(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水
合物与(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸一水合物两者具有不同摩
尔比的混合物
取一定量的实施例1c所得(R)-(+)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸一水合物与一定量的实施例11所得(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，混合均匀，可以容易得到S-异构体与R-异构体比为不同摩尔比的混合物，例如S-异构体与R-异构体的摩尔比在50～3000：1的范围内的混合物。例如取50克S-异构体与1克R-异构体混合得到的混合物，其S-异构体与R-异构体的摩尔比约为50：1，即摩尔比为50；例如取500克S-异构体与1克R-异构体混合得到的混合物，其S-异构体与R-异构体的摩尔比约为500：1。具体的配比可参见下文表1。
实施例13：本发明化合物与镁盐的配合试验
分别取实施例1～12所得各S-异构体化合物(均以(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑计，不考虑成盐和溶剂合物)，与硬脂酸镁以重量比1:0.2、1:1或者1:5混合，研匀，成均匀混合物。将该混合物进行高温加速试验，即在40℃相对湿度70％条件下放置6个月。测定高温加速试验处理6个月后样品的S-异构体与R-异构体的摩尔比，并计算由高温处理所导致的摩尔比变化百分数，即未经高温加速处理(可理解为0月)样品的摩尔比减去6月样品的摩尔比所得的差值，除以0月样品的摩尔比的百分数，例如对于某一试样，0月的S-异构体与R-异构体的摩尔比为500：1(即500)，而6月时的摩尔比为450：1(即450)，则摩尔比变化百分数为(500-490)/500*100％＝2％。
具有不同组成的物料与硬脂酸镁混合后摩尔比差值显示出不同的变化趋势，具体如以下表1。
表1：
以上试验发现，当普拉克索中R-异构体的量增加到一定程度时，其与镁盐混合后出现R-异构体明显增加的结果，这对于临床用药而言是不期望的。另外，发明人对以上与镁盐的混合物使用无法分离异构体的常规HPLC法(参见，曲丽丽，HPLC测定盐酸普拉克索含量，包头医学院学报，第28卷条4期第16-17页)测定，上表中的全部试样普拉克索含量变化均非常低，各样品与其相应的未经6月加速试验的样品相比百分含量相差不超过2％(0月样品百分含量减去6月样品百分含量)。以上结果显示不同配比的普拉克索异构体与镁盐混合后，异构体总量并未发生明显变化，但是S-异构体和R-异构体相对量发生了不同程度变化，并且结果显示在异构体摩尔比大于350(即相对S-异构体纯度大于99.72％)时显示出良好的稳定性能。另外参考使用上述表1所示的方法，但是将其中的镁盐替换为硅酸镁，结果出现与使用硬脂酸镁相同的结果。
实施例14：包含盐酸普拉克索的片剂的制备
制备1000片片剂的配方：
实施例8所得盐酸普拉克索：1g，
甘露醇-D：121.5g，
玉米淀粉：79.85g，
胶体二氧化硅：2.3g，
聚维酮(K25)：2.35g，
硬脂酸镁：3g。
制备方法：
(a)各物料预先粉碎至过60～80目。将甘露醇-D、玉米淀粉(61.85g)装载到流化床制粒机中，
(b)将普拉克索二盐酸盐及聚维酮溶解于水中以形成溶液，并将该溶液喷洒于该流化床制粒机中的颗粒上，将这些混合物制成颗粒以形成粒状混合物，
(c)将该粒状混合物干燥至约1.0％至约2.5％的终点水分含量，
(d)将步骤(c)的该粒状混合物与胶体二氧化硅、玉米淀粉(18g)及硬脂酸镁混合，并掺混以形成最终掺混物，
(e)使用压片机将该最终掺混物压制成片剂(压片前取其中部分约20％的终混合物料装硬明胶胶囊壳，制成胶囊剂，每粒含活性成分为1mg)。
制备的片剂同样参照实施例13的方法测定加速试验6月后的摩尔比变化百分数，结果显示使用实施例8所得盐酸普拉克索作为原料药制备的片剂，其加速试验6月后的摩尔比变化百分数为1.3％。
参考上面的方法，使用不同原料制备片剂，测定加速试验6月后的摩尔比变化百分数，结果见表2。显示与包含镁盐的制剂辅料混合后，片剂6月后的摩尔比变化百分数(％)出现与原料药类似的变化趋势；并且在未加镁盐时，R-异构体含量较高的原料，所得制剂摩尔比变化百分数较小。
表2
| 片剂所用的原料 | 片剂0月时两种异构体的摩尔比 | 片剂6月后的摩尔比变化百分数(％) |
| 实施例1 | 145 | 15.9 |
| 实施例3 | 99 | 19.3 |
| 实施例12 | 204 | 14.4 |
| 实施例12* | 204 | 1.9 |
| 实施例6 | 295 | 13.2 |
| 实施例12 | 353 | 2.8 |
| 实施例12 | 498 | 1.3 |
| 实施例12* | 498 | 1.2 |
| 实施例9 | 1530 | 1.3 |
| 实施例9* | 1530 | 1.4 |
| 实施例12 | 2476 | 0.9 |
表中*表示制备片剂时未加硬脂酸镁。
实施例15：包含盐酸普拉克索的缓释片剂的制备
处方(每片量，mg)：
制备方法：
(1)将各组分预先粉碎成过60-80目的细粉。在混合器中，使活性成分与少部分(约15％)羟丙甲纤维素预先混合。
(2)接着在混合器中，使步骤(1)中的混合物与其余的羟丙甲纤维素、玉米淀粉、卡波姆混合均匀，接着加入胶体二氧化硅和硬脂酸镁，使物料充分混合均匀。
(3)通过将最终混合物在适宜的压片机中压片，制备缓释型的骨架片。
在缓释片的制备过程中使用本发明上文实施例中制备的不同盐酸普拉克索原料，得到不同的缓释片剂。测定这些缓释片剂加速试验6月后的摩尔比变化百分数，结果见表3。显示与包含镁盐的制剂辅料混合后片剂6月后的摩尔比变化百分数(％)出现与原料药类似的变化趋势；并且在未加镁盐时，R-异构体含量较高的原料，所得制剂摩尔比变化百分数较小。
表3
| 片剂所用的原料 | 缓释片剂0月时两种异构体的摩尔比 | 缓释片剂6月后的摩尔比变化百分数(％) |
| 实施例3 | 99.3 | 19.7 |
| 实施例12 | 202 | 14.6 |
| 实施例12* | 203 | 1.8 |
| 实施例6 | 294 | 13.4 |
| 实施例12 | 351 | 2.7 |
| 实施例12 | 502 | 1.3 |
| 实施例12* | 499 | 1.3 |
| 实施例9 | 1534 | 1.4 |
| 实施例9* | 1535 | 1.3 |
| 实施例12 | 2475 | 0.9 |
表中*表示制备缓释片剂时未加硬脂酸镁。
Claims (6)
1.一种药物组合物，其中包含药用原料药，以及药学可接受的辅料；所述药学可接受的辅料包括选自下列的镁盐：碳酸镁、碳酸氢镁、硅酸镁、硬脂酸镁；所述药用原料药的活性成分为下式I所示化合物(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物即(S)-(-)普拉克索二盐酸盐一水合物：
.2HCl.H2O I，
所述药物组合物中式I化合物与镁盐的重量比为1:0.1~10；
该药用原料药中还包含作为杂质的以下式II化合物(R)-(+)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑即(R)-(+)普拉克索：
II；
在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该药用原料药所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比在350~3000：1之间；
其中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比是照如下HPLC法测定的：
(1)仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：AD-H型柱，规格4.6mm×250mm，5μm；
流动相：正己烷-无水乙醇-二乙胺=80：20：0.1；
流速：1.0ml/min；
进样体积：20μl；
检测波长：262nm；
(2)操作步骤：分别称取(S)-(-)普拉克索二盐酸盐一水合物及其光学异构体(R)-(+)普拉克索各5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为混合样品溶液；另称取(S)-(-)普拉克索二盐酸盐一水合物5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为(S)-(-)普拉克索定性对照溶液；另称取(R)-(+)普拉克索5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为(R)-(+)普拉克索定性对照溶液；
分别吸取各定性对照溶液和混合样品溶液20μl注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图；使用各定性对照溶液的保留时间对混合样品溶液的色谱图中各色谱峰进行归属，即确定混合样品溶液色谱图中两个异构体的保留时间，并计算两个异构体峰之间的分离度；在以上色谱条件所得混合样品溶液的典型色谱图中，(R)-(+)普拉克索先出峰，(S)-(-)普拉克索后出峰，计算二者的分离度；
(3)样品测定：将所述药用原料药用无水乙醇溶解并制成200μg/ml的溶液，过滤，作为供试品溶液；吸取20μl供试品溶液，注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图；记录(S)-(-)普拉克索和(R)-(+)普拉克索二者的保留时间及峰面积；并计算式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比。
2.根据权利要求1的药物组合物，所述药用原料药中式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比在400~3000：1之间。
3.根据权利要求1的药物组合物，其是呈片剂或胶囊剂的形式。
4.根据权利要求1的药物组合物，其是呈速释或者缓释的片剂或胶囊剂的形式。
5.根据权利要求3的药物组合物，其中每个片剂或胶囊剂中包含0.1~5mg的式I化合物。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中所述式I化合物与镁盐的重量比为1:0.2~5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510077270.7A CN104744400B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210483331 | 2012-11-22 | ||
| CN2012104833316 | 2012-11-22 | ||
| CN201310001075.7A CN103058953B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
| CN201510077270.7A CN104744400B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310001075.7A Division CN103058953B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104744400A CN104744400A (zh) | 2015-07-01 |
| CN104744400B true CN104744400B (zh) | 2017-08-11 |
Family
ID=48101885
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510077270.7A Expired - Fee Related CN104744400B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
| CN201310000517.6A Active CN103435571B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 四氢苯并噻唑衍生物及其制备方法 |
| CN201310001075.7A Active CN103058953B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310000517.6A Active CN103435571B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 四氢苯并噻唑衍生物及其制备方法 |
| CN201310001075.7A Active CN103058953B (zh) | 2012-11-22 | 2013-01-01 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN104744400B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104744400B (zh) * | 2012-11-22 | 2017-08-11 | 北京三泉医药技术有限公司 | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 |
| CN112858527B (zh) * | 2021-03-08 | 2022-11-01 | 成都倍特药业股份有限公司 | 盐酸普拉克索缓释片有关物质的检测方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1671381A (zh) * | 2002-07-25 | 2005-09-21 | 法马西亚公司 | 普拉克索的每日一次剂型 |
| CN1834092A (zh) * | 2005-03-15 | 2006-09-20 | 姜能桥 | 盐酸普拉克索的制备方法 |
| WO2006117614A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pramipexole and new anhydrous forms of its dihydrochloride |
| CN101622235A (zh) * | 2007-02-07 | 2010-01-06 | 克尔克制药厂新梅斯托股份公司 | 普拉克索及其药学可接受盐的新的合成方法 |
| CN102772403A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 浙江京新药业股份有限公司 | 普拉克索制剂及其制备方法 |
| CN103435571A (zh) * | 2012-11-22 | 2013-12-11 | 刘炜 | 四氢苯并噻唑衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA93608C2 (ru) * | 2004-08-13 | 2011-02-25 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | композициЯ таблетки пролонгированного высвобождения, которая содержит прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, СПОСОБ EE ИЗГОТОВЛЕНИЯ И EE ПРИМЕНЕНИЕ |
-
2013
- 2013-01-01 CN CN201510077270.7A patent/CN104744400B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-01 CN CN201310000517.6A patent/CN103435571B/zh active Active
- 2013-01-01 CN CN201310001075.7A patent/CN103058953B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1671381A (zh) * | 2002-07-25 | 2005-09-21 | 法马西亚公司 | 普拉克索的每日一次剂型 |
| CN1834092A (zh) * | 2005-03-15 | 2006-09-20 | 姜能桥 | 盐酸普拉克索的制备方法 |
| WO2006117614A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pramipexole and new anhydrous forms of its dihydrochloride |
| CN101622235A (zh) * | 2007-02-07 | 2010-01-06 | 克尔克制药厂新梅斯托股份公司 | 普拉克索及其药学可接受盐的新的合成方法 |
| CN102772403A (zh) * | 2011-05-10 | 2012-11-14 | 浙江京新药业股份有限公司 | 普拉克索制剂及其制备方法 |
| CN103435571A (zh) * | 2012-11-22 | 2013-12-11 | 刘炜 | 四氢苯并噻唑衍生物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Phamipexole dihydrochloride monohydrate;European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare;《European Pharmacopoeia 7.0》;20100701;参见对比文件2第2779-2780页普拉克索二盐酸盐一水合物质量标准 * |
| 盐酸普拉克索的合成;汪文婷等;《中国医药工业杂志》;20120731;第43卷(第7期);第524-526页 * |
| 盐酸普拉克索的合成研究;金华等;《中国药物化学杂志》;20111231;第21卷(第6期);第430-432页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103058953B (zh) | 2015-03-25 |
| CN103435571B (zh) | 2015-12-09 |
| CN103435571A (zh) | 2013-12-11 |
| CN104744400A (zh) | 2015-07-01 |
| CN103058953A (zh) | 2013-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103068384B (zh) | 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物 | |
| CA2922851C (en) | Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes | |
| EP3541822B1 (en) | Magl inhibitors | |
| WO2014151472A1 (en) | Sodium channel modulators for the treatment of pain | |
| KR20130008050A (ko) | 듀테로화 ω―디페닐우레아의 합성 및 생산방법과 단계 | |
| EA029060B1 (ru) | Способ получения солей вортиоксетина | |
| EP2516383B1 (en) | New aminotetraline derivatives | |
| AU2018338103A1 (en) | Method for preparation of N-acetyl cysteine amide and derivatives thereof | |
| CN104744400B (zh) | 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物 | |
| CN102766097A (zh) | 一种依达拉奉a型晶体及其制备方法 | |
| CA2794389C (en) | Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers | |
| CN102452951A (zh) | 阿戈美拉汀及其药物组合物 | |
| CN110143893A (zh) | 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途 | |
| CN101146805A (zh) | 噻唑烷二酮化合物的制备方法及其制备中间体 | |
| CN101434570B (zh) | 吡咯烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA3232827A1 (en) | Substituted phenylalkylamines | |
| JP2021507927A (ja) | バルベナジントシル酸塩の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| CA3229907A1 (en) | Deuterated empathogens | |
| CN110105323B (zh) | 二芳基丙烷二聚体类衍生物及其药物组合物和其应用 | |
| CN106866653A (zh) | 一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用 | |
| US8754129B2 (en) | Crystalline vorinostat form VI | |
| AU2011346746A1 (en) | Polymorphs of 3-chloro-4[(2R)-2 | |
| US20240239761A1 (en) | Bicyclic phenol compounds and use thereof | |
| CN108191733B (zh) | 一种苯-吡咯戊烷类化合物、其制备方法及抗肝纤维化用途 | |
| CN101979403A (zh) | 新型半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yan Dongsheng Inventor before: Liu Wei |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170714 Address after: 100079 Beijing Fengtai District City Jia Garden No. 15, No. 7 floor West Applicant after: Beijing Sanquan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 100083 No. 38, Haidian District, Beijing, Xueyuan Road Applicant before: Liu Wei |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181017 Address after: 100079 building 7, 15 house, Jia Jia garden, Fengtai District, Beijing. Patentee after: Li Xinghui Address before: 100079 west side of building 7, building 15, Jia Jia garden, Fengtai District, Beijing. Patentee before: Beijing Sanquan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170811 Termination date: 20190101 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |