CN101434570B - 吡咯烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类如A式所示的吡咯烷衍生物，或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和含上述化合物的药用组合物；其中，R1代表H、卤素或C1～C4的烷基；R2代表H、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、取代或未取代的高哌嗪基或取代或未取代的哌嗪基；R2取代的位置为苯环基上氮原子的邻位、间位或对位。本发明还公开了其制备方法，以及其在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。本发明的化合物具有良好的抗菌作用，在医药领域有较高的应用价值。

Description

吡咯烷衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一类新的吡咯烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
随着抗生素的广泛使用甚至滥用，以及致病菌的耐药机制的不断演化，细菌耐药性已经成为临床面临的一大难题。其中，革兰阳性菌的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金葡菌、耐万古霉素的肠球菌等。肽脱甲酰基酶是抗菌作用的新靶点，其抑制剂很有可能成为一类新型抗感染药物。如式4所示的候选药物(2R)-2-正丁基-N-甲酰基-N-羟基-β-丙氨酰-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-L-脯酰胺(LBM-415)已经进入临床II/III期，用于治疗由革兰阳性菌引起的社区获得性肺炎(于慧杰，周伟澄，肽脱甲酰基酶抑制剂的构效关系研究进展，中国新药杂志，2005，14(9)：1102-1108)。
Figure S200710170490XD00011
发明内容
本发明的目的是为了提供一类新的具有有效抗菌作用的吡咯烷衍生物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其结构式如A式所示：
Figure S200710170490XD00021
其中，R1代表H、卤素或C1～C4的烷基；R2代表H、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、取代或未取代的高哌嗪基或取代或未取代的哌嗪基；R2取代的位置为苯环基上氮原子的邻位、间位或对位。
本发明中，C1～C4的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基、乙基。同样，C1～C4的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基。本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
本发明中，所述的吡咯烷衍生物较佳的为：
(2S)-N-对甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-间甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-对氟苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(3，4-二氟苯基)-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-对甲氧苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-对氯苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[3-氟-4-(吗啉-4-基)-苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-2-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[3-氟-4-(哌啶-1-基)-苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基)-苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺或(2S)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺。
本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。其中，所述的碱金属较佳的为钠或钾；所述的碱土金属较佳的为钙或镁；所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物、C1～C4的醇或其它有机溶媒的溶剂化物。
本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述吡咯烷衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1～99.9％，优选的含量为0.5～90％。
本发明的进一步目的是提供本发明的吡咯烷衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
Figure S200710170490XD00041
其中，R1和R2的定义同上。
(1)非质子性有机溶剂中，缩合剂的作用下，通式1与通式2的化合物进行缩合反应，制得通式3的化合物。
其中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比较佳的为2∶1～0.5∶1，更佳的为1.5∶1；所述的缩合剂可选自一般的脱水剂，较佳的为N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、丙膦酸环酸酐(T3P)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、二异丙基乙胺(DIEA)和N-甲基吗啉中的一种或多种，更佳的为T3P或HATU，缩合剂的用量为本领域常规用量；所述的缩合反应的温度较佳的为-10～30℃；所述的非质子性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、吡啶、乙腈、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更佳的为乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺。反应的时间为本领域常规时间。
(2)极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，通式3的化合物经氢化脱苄反应即可制得如A式所示的吡咯烷衍生物。
其中，所述的催化剂较佳的为5～10％Pd/C，催化剂用量为本领域常规用量；所述的氢源较佳的为氢气或甲酸铵，更佳的为甲酸铵，氢源用量为本领域常规用量；所述的氢化脱苄反应的温度较佳的为0～40℃，更佳的为自然室温，反应的时间为本领域常规；所述的极性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。
本发明的进一步目的是提供本发明的吡咯烷衍生物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备治疗细菌感染性疾病药物，尤其是耐药菌引起的感染性疾病药物中的应用。
本发明中，通式1的化合物采用如下方法制备：
Figure S200710170490XD00051
其中，R1和R2的定义同上。
通式5的化合物(按文献Tetrahedron.1981 37.4111-4119制备)在非极性有机溶剂中，在溴化氢或三甲基碘硅烷的作用下，脱去Cbz保护基。所说的非极性有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷等，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。反应温度为-10～50℃，优选的温度为0～30℃。本发明所制得的1可不经精制，直接用于下步反应。
本发明中，通式2的化合物按文献(Org Proc Res Develop，2006，10：78)的方法制备；其他所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的如A式所示的吡咯烷衍生物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有良好的抗菌作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下述方法实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光仪测定。
柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(薄层层析H型)，薄层层析板为烟台芝罘实验化工厂生产的HSGF 254型。
方法实施例1  (2S)-N-对甲苯基-吡咯烷-2-甲酰胺(1a)
(2S)-1-苯甲氧羰基-N-对甲苯基-吡咯烷-2-甲酰胺4.4g(13.0mmol)，乙酸乙酯20ml置于50ml三颈瓶中，0℃下，加入33％的氢溴酸醋酸溶液15.9g(65.0mmol)，升至室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯80ml，搅拌3～5h，过滤得淡黄色粉末，溶于10ml水中，饱和Na2CO3溶液调pH至8～9，加入二氯甲烷20ml，分层，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得2.28g，所得粗品直接用于下步反应。
1b-t的合成仅是改变(2S)-1-苯甲氧羰基-N-取代苯基-吡咯烷-2-甲酰胺化合物，方法同方法实施例1，化合物对应结构见表1。
方法实施例2  (2S)-N-[(4-吡咯-1-基)苯基]-吡咯烷-2-甲酰胺(1v)
(2S)-1-苯甲氧羰基-N-[(4-吡咯-1-基)苯基]-吡咯烷-2-甲酰胺4.0g(10.3mmol)，二氯甲烷20ml置于50ml四颈瓶中，0℃下，加入三甲基碘硅烷7.4g(36.9mmol)，升至室温搅拌3h。加入甲醇1.2g(36.9mmol)，室温搅拌15min。减压蒸除溶剂，得4.8g，所得粗品直接用于下步反应。
1u的合成仅是改变(2S)-1-苯甲氧羰基-N-取代苯基-吡咯烷-2-甲酰胺化合物，方法同方法实施例2，化合物对应结构见表1。
表1通式1所示的化合物的部分例子
Figure S200710170490XD00071
Figure S200710170490XD00072
Figure S200710170490XD00081
方法实施例3(2S)-N-对甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3a)
取方法实施例1的1a 1.4g(6.8mmol)、化合物2  1.2g(4.5mmol)、20ml乙酸乙酯置于50ml三颈瓶中，0℃下，滴加N-甲基吗啉3.7g(36.3mmol)，然后滴加3g丙膦酸环酸酐(T3P)(50％，6.8mmol)的乙酸乙酯溶液，升至室温，搅拌过夜。有机层依次用水洗，20％柠檬酸水溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶5)，得0.84g，油状物，收率40.1％。
方法实施例4  (2S)-N-间甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3b)
按方法实施例3的方法制备，产物为油状物，收率49.3％。
方法实施例5(2S)-N-邻甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3c)
按方法实施例3的方法制备，产物为油状物，收率40.6％。
方法实施例6(2S)-N-对氟苯基-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3d)
按方法实施例3的方法制备，产物为油状物，收率42.8％。
方法实施例7(2S)-N-(3，4-二氟苯基)-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3e)
按方法实施例3的方法制备，产物为油状物，收率38.9％。
方法实施例8(2S)-N-对甲氧苯基-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3f)
按方法实施例3的方法制备，得油状物，收率41.2％。
方法实施例9(2S)-N-对氯苯基-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3g)
按方法实施例3的方法制备，得油状物，收率40.4％。
方法实施例10(2S)-N-[(3-氟-4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3h)
按方法实施例3的方法制备，得油状物，收率40.6％。
方法实施例11(2S)-N-[(3-氟-4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3i)
取1i 0.66g(2.25mmol)、化合物2 1.2g(4.5mmol)、20ml N，N-二甲基甲酰胺置于50ml三颈瓶中，-5℃下，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)1.88g(4.95mmol)，然后滴加1.7g二异丙基乙胺(DIEA)(13.5mmol)，-5℃下搅拌1h。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用水洗饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶5)，得1.63g，油状物，收率78％
方法实施例12(2S)-N-[(3-氟-4-吡咯烷-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3j)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率80％。
方法实施例13(2S)-N-[(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3k)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率80％。
方法实施例14(2S)-N-[(3-氯-4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(31)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率76％。
方法实施例15(2S)-N-[(3-氯-4-吡咯烷-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3m)
取1m 0.66g(2.25mmol)，化合物2 0.57g(2.05mmol)、20ml四氢呋喃置于50ml三颈瓶中，-5℃下，加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)0.40g(2.25mmol)，然后滴加0.34gN-甲基吗啉(3.38mmol)，室温(30℃)搅拌18h。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用水洗饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶5)，得0.55g，油状物，收率48％。
方法实施例16(2S)-N-[(4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3n)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率75％。
方法实施例17(2s)-N-[(4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3o)
取1o 0.66g(2.25mmol)，化合物2 0.44g(1.56mmol)、20ml乙腈置于50ml三颈瓶中，-5℃下，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)0.90g(4.68mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBt)0.36g(2.34mmol)，然后滴加0.95g N-甲基吗啉(9.36mmol)，室温(20℃)搅拌18h。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用水洗饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶5)，得0.39g，油状物，收率46％。
方法实施例18(2S)-N-[(4-吡咯烷-1-基)苯基-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3p)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率80％。
方法实施例19 2S)-N-{[3-氟-4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3q)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率81％。
方法实施例20(2S)-N-{[4-(4-甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3r)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率82％。
方法实施例21(2S)-N-{[4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(3s)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率78.6％。
方法实施例22(2S)-N-{[3-氟-4-(4-甲基)高哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3t)
按方法实施例11的方法制备，得油状物，收率80.5％。
方法实施例23(2S)-N-[(3-氟-4-吡咯-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3u)
取1u 2.5g(9mmol)、化合物2 1.2g(4.5mmol)、20ml吡啶置于50ml三颈瓶中，-10℃下，加入HATU 1.88g(4.95mmol)，然后滴加1.7g二异丙基乙胺(DIEA)(13.5mmol)，-10℃下搅拌3h。倒入100g冰水中，30ml乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用水洗饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶5)，得1.63g，油状物，收率68％。
方法实施例24(2S)-N-[(4-吡咯-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(3w)
按方法实施例23的方法制备，得油状物，收率70％。
方法实施例25(2S)-N-对甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A1)
方法实施例3的3a 0.84g(1.8mmol)，Pd/C(5wt％)0.08g，0.57g甲酸胺(9.0mmol)，20ml乙醇置于50ml单颈瓶中，0℃搅拌过夜，柱层析(洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得淡黄色油A1 0.42g，收率63％，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.15(b，1H)，8.84(b，1H)，7.83(s，1H)，7.34(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8，2H)，4.73(m，1H)，3.91(m，1H)，348-3.66(m，3H)，3.20(b，1H)，2.50(m，1H)，2.28(s，3H)，2.16(m，1H)  2.00(m，1H)，1.90(m，1H)，1.25-1.65(m，6H)，0.79(m，3H)，MS(ES+)398(M+Na)。
方法实施例26(2S)-N-间甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A2)
方法实施例4的3b为原料，按方法实施例25的方法，得A2，收率61％，油状物，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.21(b，1H)，8.80(b，1H)，7.84(s，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.14(m，2H)，6.87(d，J＝7.2，1H)，4.74(m，1H)，3.91(m，1H)，348-3.66(m，3H)，3.21(b，1H)，2.51(m，1H)，2.30(s，3H)，2.16(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(m，1H)，1.28-1.68(m，6H)，0.79(t，J＝6.4，3H)，MS(ES+)414(M+K)。
方法实施例27(2S)-N-邻甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A3)
方法实施例5的3c为原料，按方法实施例25的方法，得A3，收率70％，油状物，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 8.98(b，1H)，8.78(b，1H)，7.81(s，1H)，7.87(d，J＝8，1H)，7.13-7.25(m，2H)，7.01(t，J＝7.2，1H)，4.78(m，1H)，3.90(m，1H)，346-3.73(m，3H)，3.21(b，1H)，2.55(m，1H)，2.24(s，3H)，2.18(m，1H)，1.96(m，1H)，1.85(m，1H)，1.21-1.68(m，6H)，0.78(t，J＝6.8，3H)，MS(ES-)374(M-H)。
方法实施例28(2S)-N-对氟苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A4)
方法实施例6的3d为原料，按方法实施例25的方法，得A4，收率65％，Mp 44-47℃，[α]D-97.3，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.32(b，1H)，8.63(b，1H)，7.81(s，1H)，7.41(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)，4.72(m，1H)，3.89(m，1H)，3.47-3.70(m，3H)，3.20(b，1H)，2.46(m，1H)，2.16(m，1H)，2.02(m，1H)，1.89(m，1H)，1.20-1.66(m，6H)，0.79(t，J＝6.8，3H)，MS(ES+)402(M+Na)。
方法实施例29(2s)-N-(3，4-二氟苯基)-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A5)
方法实施例7的3e为原料，按方法实施例25的方法，得A5，收率61％，Mp 48-5 1℃，[α]D-108.7，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.52(b，1H)，8.58(b，1H)，7.82(s，1H)，7.52(dd，J1＝7.2，J2＝11.2，1H)，7.02(t，J1＝4.8，J2＝8.4，2H)，4.70(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50-3.71(m，3H)，3.22(b，1H)，2.46(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.90(m，1H)，1.26-1.66(m，6H)，0.81(t，J＝6.4，3H)，MS(ES+)420(M+Na)。
方法实施例30(2S)-N-对甲氧苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A6)
方法实施例8的3f为原料，按方法实施例25的方法，得A6，收率63％，Mp 45-47℃，[α]D-89.7，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.18(b，1H)，8.83(b，1H)，7.81(s，1H)，7.38(m，1H)，6.80(m，2H)，4.74(m，1H)，3.90(m，1H)，3.78(s，3H)，3.48-3.72(m，3H)，3.21(b，1H)，2.46(m，1H)，2.18(m，1H)，1.85-2.02(m，2H)，1.22-1.71(m，6H)，0.80(m，3H)，MS(ES-)390(M-H)。
方法实施例31(2S)-N-对氯苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A7)
方法实施例9的3g为原料，按方法实施例25的方法，得A7，收率60％，Mp 46-49℃，[α]D-86.5，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.43(b，1H)，8.00(b，1H)，7.84(s，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，4.74(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.49-3.69(m，3H)，3.21(b，1H)，2.52(m，1H)，2.16(m，1H)，1.85-2.03(m，2H)，1.26-1.66(m，6H)，0.78(m，3H)，MS(ES-)394(M-H)。
方法实施例32(2S)-N-[(3-氟-4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A8)
方法实施例10的3h 0.84g(1.8mmol)，Pd/C(10wt％)0.04g，0.57g甲酸胺(9.0mmol)，20ml乙醇置于50ml单颈瓶中，40℃搅拌6h，柱层析(洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得淡黄色油A8 0.42g，收率63％，[α]D-98.5，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.31(b，1H)，8.98(b，1H)，7.84(s，1H)，7.37(dd，J1＝14，J2＝2，1H)，7.04(d，J＝8.8，1H)，6.82(t，J＝8.8，1H)，4.71(m，1H)，3.91(m，1H)，3.82-3.84(m，4H)，349-3.63(m，3H)，3.19(b，1H)，2.99-3.02(m，4H)，2.49(m，1H)，2.12(m，1H)2.01(m，1H)，1.85(m，1H)，1.17-1.65(m，6H)，0.79(m，3H)，MS(ES+)398(M+Na)。
方法实施例33(2S)-N-[(3-氟-4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A9)
方法实施例11的3i为原料，按方法实施例32的方法，得A9，收率66％，油状物，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.32(b，1H)，8.68(b，1H)，7.82(s，1H)，7.33(t，J1＝14.2，J2＝0.8，1H)，7.03(d，J＝8，1H)，6.86(t，J＝8.4，1H)，4.67-4.75(m，1H)，3.90(m，1H)，3.48-3.65(m，3H)，3.20(b，1H)，2.71-2.94(m，4H)，2.46(m，1H)，2.15(m，1H)2.00(m，1H)，1.86(m，1H)，1.67-1.74(m，6H)1.26-1.63(m，6H)，0.80(m，3H)，MS(ES+)398(M+Na)。
方法实施例34(2S)-N-[(3-氟-4-吡咯烷-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A10)
方法实施例12的3j为原料，按方法实施例32的方法，得A10，收率67％，Mp 71-73℃，[α]D-126.8，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.09(b，1H)，8.77(b，1H)，7.83(s，1H)，7.30(d，J＝15.2，1H)，6.98(d，J＝8.4，1H)，6.58(t，J＝9.2，1H)，4.70(m，1H)，3.90(m，1H)，3.48-3.67(m，3H)，3.31(m，4H)，3.21(b，1H)，2.49(m，1H)，2.16(m，1H)，2.01(m，1H)，1.93(m，4H)，1.66(m，1H)，1.28-1.64(m，6H)，0.82(t，J＝6.8，3H)，MS(ES+)449(M+1)。
方法实施例35(2S)-N-[(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A11)
方法实施例13的3k为原料，按方法实施例32的方法，得A11，收率56％，Mp80-82℃，[α]D-121.6，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.36(b，1H)，8.68(b，1H)，7.81(s，1H)，7.58(d，J＝2.4，1H)，7.29(d，J＝2，1H)，6.89(t，J＝8.8，1H)，4.69(m，1H)，3.86(m，1H)，3.83(m，4H)，3.48-3.72(m，3H)，3.22(b，1H)，2.97-2.98(m，4H)，2.43(m，1H)，2.16(m，1H)2.02(m，1H)，1.91(m，1H)，1.22-1.68(m，6H)，0.82(m，3H)，MS(ES-)479(M-H)。
方法实施例36(2S)-N-[(3-氯-4-哌啶-1-基)苯基]-1-([(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A12)
方法实施例14的31为原料，按方法实施例32的方法，得A12，收率60％，Mp67-69℃，[α]D-128.5，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.24(b，1H)，8.81(b，1H)，7.83(s，1H)，7.53(t，J＝2.4，1H)，7.29(d，J＝2.4，1H)，6.92(t，J＝8.8，1H)，4.70(m，1H)，3.91(m，1H)，3.48-3.66(m，3H)，3.21(b，1H)，2.88-2.91(m，4H)，2.48(m，1H)，2.16(m，1H)2.02(m，1H)，1.87(m，1H)，1.69-1.74(m，6H)，1.23-1.66(m，6H)，0.80(m，3H)，MS(ES+)479(M+1)。
方法实施例37(2S)-N-[(3-氯-4-吡咯烷-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A13)
方法实施例15的3m为原料，按方法实施例32的方法，得A13，收率61％，Mp 70-71℃，[α]D-121.6，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.15(b，1H)，8.85(b，1H)，7.80(s，1H)，7.48(d，J＝2.4，1H)，7.21(dd，J1＝2.4，J2＝8.8，1H)，6.77(t，J＝8.8，1H)，4.67(m，1H)，3.88(m，1H)，3.45-3.71(m，3H)，3.23-3.28(m，4H)，3.20(b，1H)，2.42(m，1H)，2.13(m，1H)1.95-2.02(m，2H)，1.87-1.92(m，4H)，1.22-1.68(m，6H)，0.81(t，J＝6.8，3H)，MS(ES+)465(M+1)。
方法实施例38(2S)-N-[(4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A14)
方法实施例16的3n为原料，按方法实施例32的方法，得A1 4，收率62％，Mp74-76℃，[α]D-132.7，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.09(b，1H)，8.80(b，1H)，7.82(s，1H)，7.37(d，J＝8.8，2H)，6.82(d，J＝8.8，2H)，4.71(m，1H)，3.86(m，1H)，3.90(m，4H)，3.46-3.70(m，3H)，3.20(b，1H)，3.06-3.12(m，4H)，2.48(m，1H)，2.16(m，1H)2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.27-1.67(m，6H)，0.80(t，J＝6.4，3H)，MS(ES-)445(M-H)。
方法实施例39(2S)-N-[(4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A15)
方法实施例17的3o为原料，按方法实施例32的方法，得A15，收率66％，油状物，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.01(b，1H)，8.73(b，1H)，7.82(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，6.83-6.88(m，2H)，4.70(m，1H)，3.90(m，1H)，3.47-3.74(m，3H)，3.20(b，1H)，3.06-3.12(m，4H)，2.48(m，1H)，2.17(m，1H)2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.66-1.68(m，6H)，1.21-1.63(m，6H)，0.80(t，J＝6.4，3H)，MS(ES-)443(M-H)。
方法实施例40(2S)-N-[(4-吡咯烷-1-基)苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A16)
方法实施例18的3p为原料，按方法实施例33的方法，得A16，收率68％，Mp 66-68℃，[α]D-125.6，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 8.89(b，1H)，8.59(b，1H)，7.86(s，1H)，7.31(d，J＝8.4，2H)，6.50(d，J＝8.4，2H)，4.73(m，1H)，3.93(m，1H)，3.49-3.67(m，3H)，3.26(m，5H)，2.52(m，1H)，2.19(m，1H)1.86-2.01(m，6H)，1.25-1.68(m，6H)，0.83(t，J＝6.8，3H)，MS(ES+)453(M+Na)。
方法实施例41(2S)-N-{[3-氟-4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A17)
方法实施例19的3q为原料，按方法实施例32的方法，得A17，收率56％，Mp 81-83℃，[α]D-128.6，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.42(b，1H)，8.39(b，1H)，7.81(s，1H)，7.40(d，J＝14.1，1H)，6.99(d，J＝8.4，1H)，6.81(d ，J＝8.8，1H)，4.68(m，1H)，3.88(m，1H)，3.47-3.71(m，3H)，3.17-3.20(m，5H)，2.95-3.01(m，4H)，2.79(q，J＝7.2，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.14(m，1H)1.89-2.00(m，2H)，1.22-1.28(m，7H)，1.50-1.67(m，2H)，0.80(t，J＝6，3H)，MS(ES+)443(M+1)。
方法实施例42(2S)-N-{[4-(4-甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A18)
方法实施例20的3r为原料，按方法实施例33的方法，得A18，收率56％，Mp79-82℃，[α]D-124.3，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.15(b，1H)，8.82(b，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，J＝9.2，2H)，6.83(d，J＝8，2H)，4.70(m，1H)，3.51-3.74(m，4H)，3.29-3.32(m，4H)，3.20(b，1H)，2.95-2.98(m，4H)，2.59(s，3H)，2.46-2.50(m，1H)，2.16(m，1H)1.85-2.06(m，2H)，1.26-1.66(m，6H)，0.80(m，3H)，MS(ES+)460(M+1)。
方法实施例43(2S)-N-{[4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(A19)
方法实施例21的3s为原料，按方法实施例32的方法，得A19，收率56％，Mp79-82℃，[α]D-124.3，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.15(b，1H)，8.36(b，1H)，7.81(s，1H)，7.36(d，J＝8.8，2H)，6.79(d，J＝8.8，2H)，4.68(m，1H)，3.87(m，1H)，3.44-3.72(m，3H)，3.24-3.29(m，4H)，3.21(b，1H)，2.65-3.03(m，4H)，2.46(m，1H)，2.40(m，2H)，2.13(m，1H)1.87-2.01(m，2H)，1.44-1.65(m，2H)，1.20-1.29(m，7H)，0.79(t，J＝6.8，3H)，MS(ES+)474(M+1)。
方法实施例44(2S)-N-{[3-氟-4-(4-甲基)高哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A20)
方法实施例22的3t为原料，按方法实施例32的方法，得A20，收率58％，Mp78-8 1℃，[α]D-130.5，c＝1，甲醇，1HNMR(CDCl3+H2O)δ ppm 9.38(b，1H)，8.58(b，1H)，7.83(s，1H)，7.39(d，J＝14.2，1H)，6.98(d，J＝8.4，1H)，6.75(m，1H)，4.71(m，1H)，3.22-3.72(m，9H)，3.02-3.13(m，4H)，2.65(s，3H)，2.44(m，1H)，2.12-2.24(m，3H)1.90-2.01(m，2H)，1.24-1.68(m，6H)，0.79(t，J＝6.8，3H)，MS(ES+)492(M+1)。
方法实施例45(2S)-N-[(3-氟-4-吡咯-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A21)
方法实施例23的3u为原料，0.84g(1.8mmol)，Pd/C(10wt％)0.055g，20ml乙醇置于50ml单颈瓶中，室温通H2搅拌18h，柱层析(洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得淡黄色油A80.42g，收率63％，Mp66-68℃，[α]D-120.1，c＝1，甲醇，1HN(DMSO+H2O)δppm 10.26(b，1H)，9.50(b，1H)，7.78(m，2H)，7.48(t，J＝8.8，1H)，7.37(d，J＝8.8，1H)，7.07(d，J＝1.2，2H)，6.25(s，2H)4.40(m，1H)，3.38-3.66(m，4H)，3.04(b，1H)，2.01-2.14(m，2H)，1.92(m，2H)，1.24-1.48(m，6H)，0.86(t，J＝6.4，3H)，MS(ES+)467(M+Na)。
方法实施例46(2S)-N-[(4-吡咯-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A22)
方法实施例24的3v为原料，按方法实施例45的方法，得A22，收率58％，油状物，1HNMR(CDCl3+H2O)δppm 9.49(b，1H)，8.34(b，1H)，7.79(s，1H)，7.47(m，2H)，7.23(m，2H)，6.95(m，2H)，6.28(m，2H)，4.71(m，1H)，3.23-3.92(m，4H)，3.05(b，1H)，2.02-2.43(m，2H)，1.93-1.98(m，2H)，1.22-1.68(m，6H)，0.79(m，3H)，MS(ES-)425(M-H)。
方法实施例47(2S)-N-对甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺钙盐(2∶1)
方法实施例25的A1 200mg(0.5mmol)，溶于2ml乙醇中，室温加入含氢氧化钠19mg(0.5mmol)的水溶液1.5ml，调节pH 8-10，加入氯化钙28mg(0.25mmol)的水溶液1.5ml，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，烘干，得170mg，收率80.9％。Mp156-159℃，[α]D-98.5，c＝1，氯仿。MS(TOF ES+)789(M+1)
方法实施例48(2S)-N-间甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺钙盐(2∶1)
 方法实施例26的A2为原料，按方法实施例47的方法，制得产品，收率76％。Mp 152-153℃，[α]D-101.6，c＝1，氯仿。MS(TOF ES+)789(M+1)
方法实施例49(2S)-N-邻甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基1-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺钙盐(2∶1)
方法实施例27的A3为原料，按方法实施例47的方法，制得产品，收率76％。Mp 151-153℃，[α]D-101.3，c＝1，氯仿。MS(TOF ES+)789(M+1)
方法实施例50(2S)-N-[(3-氟-4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺钙盐(2∶1)
方法实施例33的A9为原料，按方法实施例47的方法，制得产品，收率76％。Mp 171-173℃，[α]D-110.3，c＝1，氯仿。MS(TOF ES+)963(M+1)
方法实施例51(2S)-N-[(4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-1-甲酰胺钙盐(2∶1)
方法实施例39的A15为原料，按方法实施例50的方法，制得产品，收率76％。Mp 168-171℃，[α]D-102.3，c＝1，氯仿。MS(TOF ES+)927(M+1)
方法实施例52(2S)-N-[(4-吡咯-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺(A22)钠盐(2∶1)
方法实施例46的A1 200mg(0.5mmol)，溶于2ml乙醇中，室温加入含氢氧化钠19mg(0.5mmol)的水溶液1.5ml，调节pH8-9，加入氯化钙28mg(0.25mmol)的水溶液1.5ml，室温搅拌过夜，析出浅橙色固体，过滤，烘干，得166mg，收率80.9％。Mp153-156℃，[α]D-110.5，c＝1，氯仿。MS(TOF ES+)891(M+1)应用实施例1
片剂：(重量份)
方法实施例30的化合物1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸钙0.5份，按照本领域常规的方法制备成为片剂。
应用实施例2
注射剂：(重量份)
方法实施例48的化合物1份，注射用水10份，按照本领域常规的方法制备成为注射剂。
效果实施例
本发明部分目标化合物的体外抗菌活性试验结果如下：
1.试验方法：用文献(刘庆，周伟澄，余爱珍等，7-[4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹诺酮化合物的合成和抗菌活性，中国医药工业杂志，1996，27：104)报道的琼脂对倍稀释法对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)进行测定。受试化合物用二甲亚砜助溶后，用灭菌蒸馏水配成溶液使用。
2.试验菌株：共6种实验室标准菌：金葡菌26003(Staphylococcus aureus)，肺炎双球菌31002(Streptococcus pneuminiae)，白葡菌260101(Staphylococcusalbus)，肠球菌32220(Enterococcus faecium)，丙型链球菌32206(Gammastreptococcus)，表皮葡萄球菌26069(Streptococcus epidermidis)。
3.阳性对照药为LBM-415。
部分化合物对部分细菌的MIC值列于表4中。由表4可见，本发明的部分化合物具有明显的优于LBM-415的抗革兰阳性菌活性。
表4部分化合物对部分细菌的MIC(μg/ml)
编号     金葡菌 肺炎双球菌     白葡菌    肠球菌
LBM-415     0.195     0.195     0.195     0.39
A1     0.39     0.049     0.78     0.39
A2     0.195     0.049     0.195     ＞6.25
A3     6.25     0.098     3.13     6.25
A4     0.39     0.098     0.39     0.39
A5     0.39     0.195     0.195     0.195
A6     0.78     0.049     0.195     0.78
A7     0.39     0.049     0.39     1.56
    A8     0.39     0.098     0.39     3.13
    A9     0.39     0.098     0.39     0.39
    A10     0.39     0.049     0.39     1.56
    A11     0.39     0.195     0.195     0.195
    A12     0.195     0.098     0.78     1.56
    A14     0.39     0.195     0.195     0.195
    A15     0.39     0.195     0.39     0.39
    A16     0.78     0.098     0.39     1.56
    A17     1.56     0.098     0.39     1.56
    A18     0.39     0.098     0.39     3.13
    A19     3.13     0.195     0.78     3.13
    A20     0.78     0.39     0.78     1.56

Claims (16)

1.一类如A式所示的吡咯烷衍生物或其在药学上可接受的盐；
Figure FSB00000320679200011
其中，R1代表H、卤素或C1～C4的烷基；R2代表H、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、未取代的高哌嗪基或未取代的哌嗪基；R2取代的位置为苯环基上氮原子的邻位、间位或对位。
2.如权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为F或Cl。
3.一类吡咯烷衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的吡咯烷衍生物为
(2S)-N-对甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-间甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-邻甲苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-对氟苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-(3，4-二氟苯基)-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-对甲氧苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-对氯苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(3-氟-4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(3-氟-4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(3-氟-4-吡咯烷-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺
(2S)-N-[(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(3-氯-4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(3-氯-4-吡咯烷-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(4-吗啉-4-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(4-哌啶-1-基)苯基]-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-[(4-吡咯烷-1-基)苯基-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{[3-氟-4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{[4-(4-甲基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺、
(2S)-N-{[4-(4-乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺或
(2S)-N-{[3-氟-4-(4-甲基)高哌嗪-1-基]苯基}-1-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-吡咯烷-2-甲酰胺。
4.如权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。
5.如权利要求4所述的吡咯烷衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的碱金属为钠或钾；所述的碱土金属为钙或镁；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
6.含有治疗有效量的如权利要求1～5中任一项所述的吡咯烷衍生物或其在药学上可接受的盐的药物用组合物。
7.如权利要求1所述的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)非质子性有机溶剂中，缩合剂的作用下，通式1的化合物与通式2的化合物进行缩合反应，制得通式3的化合物；
(2)极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，通式3的化合物经氢化脱苄反应即可制得如A式所示的吡咯烷衍生物；
Figure FSB00000320679200041
上述结构式中，R1和R2同权利要求1中的定义。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比为2∶1～0.5∶1。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比为1.5∶1。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、三丙基磷酸酐、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或多种。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应的温度为-10～30℃。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、吡啶、乙腈、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的催化剂为质量百分比5～10％的Pd/C。
14.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的氢源为氢气或甲酸铵。
15.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的氢化脱苄反应的温度为0～40℃。
16.如权利要求1～5中任一项所述的吡咯烷衍生物及其在药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
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