CN103635474B - 三环抗生素 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物：其中A1表示-O-、-S-或-CH2-；A2表示-CH2-或-O-；A3表示C3-C8亚环烷基；具有1、2或3个选自氮或氧的杂原子的饱和的或不饱和的4－8元杂环二基，该基团A3是未被取代的或被取代的；A4表示C1-C4亚烷基、-C(=O)-；G表示芳基或杂芳基，其是未被取代的或被取代的；X1表示氮原子或CR1；R1表示氢原子或卤素原子；R2表示氢原子；m是0或1；n是1；-(CH2)n-基团是未被取代的或被取代的；p是0或1；或其药学上可接受的盐具有用作治疗细菌感染的药剂的价值。

Description

三环抗生素
本发明涉及新的三环化学结构的抗细菌化合物、它们的制备方法和它们作为用于治疗细菌感染的药剂的用途。
几类三环衍生物已经被描述表现出抗微生物活性。所述化合物可用作用于治疗微生物感染的抗生素。
WO2009/128019公开了具有下式的三环化学结构的抗生素化合物：
其中
U和W表示氮或(未)被取代的CH；
R1是烷氧基、卤素或CN；
环A表示吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,3-二基或吗啉-2,4-二基；
B是-CH2-；且
G是二环杂环环系。
在WO2009/125808和WO2009/125809中描述了三环抗生素化合物的另一些实例，例如：
WO2010/015985公开了具有以下通式结构的抗生素化合物：
其中
R1是烷氧基或卤素；
W是CH或N，
A是–O-或–NH-，
B是–(C=O)-或–(CH2)q-；
G表示特定的芳基或杂芳基，即
m是0或1，n是1或2，p是0或1，且q是1或2。
如广泛已知的那样，对目前可利用的抗细菌药的抗微生物抗性在急剧增加。甚至已经出现了革兰氏阴性菌(假单胞菌属(Pseudomonas)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)菌种)和革兰氏阳性生物(葡萄球菌属(Staphylococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)菌种)的多药抗性株，并且正变成严重的公共卫生问题。患有对其不存在有效抗菌治疗的感染的患者数量稳定增加。这种病原菌对已知抗细菌药的不断增加的抗性(包括多种抗性)使继续寻找新的抗细菌物质、特别是具有新结构特征的化合物成为必要。
本发明提供了可用于治疗微生物感染的这类新化合物，具体而言是下面的通式I的新三环化合物：
其中
A1表示-O-、-S-或-CH2-；
A2表示-CH2-或-O-；
A3表示C3-C8亚环烷基；具有1、2或3个选自氮或氧的杂原子的饱和的或不饱和的4－8元杂环二基，该基团A3是未被取代的或被取代的；
A4表示C1-C4亚烷基或-C(=O)-；
G表示芳基或杂芳基，其是未被取代的或被取代的；
X1表示氮原子或CR1；
R1表示氢原子或卤素原子；
R2表示C1-C4烷基，或优选表示氢原子；
m是0或1；
n是1；-(CH2)n-基团是未被取代的或被取代的；
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
这些化合物是有效对抗各种人和兽病原体的有用的抗微生物剂，所述病原体尤其包括革兰氏阳性和革兰氏阴性的需氧和厌氧的细菌和分枝杆菌。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还包括所述化合物或盐的对映异构体和非对映异构体。此外，在本发明的化合物的语境中，术语“化合物或其药学上可接受的盐”还包括式I化合物和它们的盐的水合物和溶剂合物。
本发明的化合物对病原菌、特别是对下面的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌如葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肠球菌(enterococci)、大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)中的至少一种表现出强效抗菌活性。
本申请中例举的化合物对下列微生物中的至少一种表现出小于或等于8mg/L的最小抑制浓度(MIC)(mg/L)：鲍氏不动杆菌；阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)；大肠埃希氏菌；肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)；奇异变形菌(Proteusmirabilis)；铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)；嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)；金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)；粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)；表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)；肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)；酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)；产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)；阴沟肠杆菌和屎肠球菌(Enterococcusfaecium)。
措辞“C1-C4烷基”优选是指分别具有1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。在组合的措辞例如C1-C4烷(基)氧基、单或二(C1-C4烷基)氨基中，术语“C1-C4烷基”以相同方式理解。对于本发明的目的而言，烷基也可以是被取代的，例如被氟、氯、溴或碘原子、羧基、OH、=O、SH、=S、NH2、=NH、氰基或NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或者单或二(C1-C4烷基)氨基、苯氧基、C5-C6杂环基等取代。
术语“C1-C4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的二价的饱和的直链或支链的烃基，例如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基等。
措辞“C3-C8亚环烷基”优选是指二价的饱和的或部分不饱和的(例如具有一个、两个或更多个双键的环状基团，如亚环烯基)环状基团，其含有3至8个碳原子，尤其是3、4、5、6或7个、优选5或6个环碳原子。本文中的“亚环烷基”包括芳族基团。措辞C3-C8亚环烷基还指其中一个或多个氢原子各自独立地已经被氟、氯、溴或碘原子、羧基、烷基、烷氧基或单或二(C1-C4烷基)氨基或者被OH、=O、SH、=S、NH2、=NH、氰基或NO2代替的基团，从而例如得到二价的环状酮例如环己酮、2-环己烯酮或环戊酮残基。亚环烷基的另外的具体实例有亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环戊烯基、亚环己二烯基。
本文所用的措辞“杂环二基”优选是指与亚环烷基(包括二价杂芳族基团例如吡唑二基)的定义相关的上文所定义的饱和的或不饱和的二价的4至8元的环状基团，其中一个或多个(优选1、2或3个)环碳原子已经各自独立地被氧或氮原子、优选被氮原子代替。措辞杂环二基优选还指其中一个或多个氢原子已经各自独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基或单或二(C1-C4烷基)氨基或者被OH、=O、SH、=S、NH2、=NH、氰基或NO2代替的基团。实例有哌啶二基、哌嗪二基、吗啉二基、吡咯烷二基、氮杂环丁烷二基、四氢吡喃二基、四氢呋喃二基、吡唑二基、咪唑二基。优选的是其中一个或两个环碳原子已经被氧原子或优选被氮原子代替的饱和的4至6元的杂环二基。
本文所用的措辞“芳基”优选是指含有一个或多个环和6至14个环碳原子、优选6至10个(尤其是6个)环碳原子的芳族基团。措辞芳基还指其中一个或多个氢原子已经各自独立地被烷基、氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷氧基、单或二(C1-C4烷基)氨基、OH、NH2、氰基或NO2代替的这类基团。实例有苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-(三氟甲基)-苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯氨基(anilinyl)、3-硝基-苯基或4-羟基苯基。
本文所用的措辞“杂芳基”优选是指含有一个或多个环和5至14个环原子、优选5至10个(尤其是5、6、8、9或10个)环原子并且含有一个或多个(优选1、2、3或4个)氧或氮或硫环原子的芳族基团。措辞杂芳基还指其中一个或多个氢原子已经各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基、单或二(C1-C4烷基)氨基、OH、SH、NH2、氰基、NO2或未被取代的杂芳基代替的基团。实例有吡啶基、咪唑基、噻吩基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、吡咯基、吲哚基、唑基、异唑基、吲唑基、吲哚基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、吡唑基和异喹啉基。
另外的环可以与上文所定义的芳基和杂芳基稠合，特别是另外的环烷烃和/或特别是杂环烷烃基团。
对于本发明的目的而言，术语“环烷烃”优选是指含有一个或多个、例如一个或两个环和3至14个环碳原子、优选3至10个、最优选5或6个环碳原子的饱和的或部分不饱和的环状基团。术语环烷烃还指其中一个或多个氢原子已经各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基、单或二(C1-C4烷基)氨基或者被OH、=O、SH、=S、NH2、=NH、氰基或NO2代替的这类基团，从而例如形成环状酮，例如环己酮或环戊酮。环烷烃基团的另外的具体实例有环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己二烯。
本文所用的措辞“杂环烷烃”优选是指其中一个或多个、优选1、2或3个环碳原子已经各自彼此独立地被氧或氮或硫原子代替的上文所定义的环烷烃基团。杂环烷烃基团优选具有1或2个环，含有3至10个、最优选5或6个环原子。措辞杂环烷烃还指其中一个或多个氢原子已经各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基、单或二(C1-C4烷基)氨基或者被OH、=O、SH、=S、NH2、=NH、氰基或NO2代替的基团。实例有哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、硫吗啉、四氢噻吩、[1,4]二烷、四氢吡喃、四氢呋喃或吡唑啉，还有内酰胺、内酯、环状二酰亚胺和环状酐，例如吗啉-3-酮或硫吗啉-3-酮。
措辞卤素是指氟、氯、溴和碘。
某些式I的化合物可含有一个、两个或更多个手性中心。因此本发明既包括所有纯对映异构体和所有纯非对映异构体，也包括其任意混合比例的混合物。此外，本发明还包括通式I的化合物的所有顺式/反式异构体及其混合物。此外，本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
优选的是式I的化合物，其中X1表示氮原子或-CH或–CF，更优选表示氮原子或CH基团。
在式I中，A1优选表示–S-，或者甚至更优选表示–O-。
A2优选是–CH2-。
另一组优选的本发明的化合物是其中A3表示选自C5-C6亚环烷基、特别是亚环己基和饱和的或不饱和的4至6元的包含一个或两个氮或氧原子作为杂原子、特别是一个或两个氮原子的杂环二基的基团的那些。
尤其优选的是式I的化合物，其中
A3选自：
其中*表示与式I中的(CH2)p基团连接的键。
更优选地，A3选自：
特别是选自：
其中*表示与式I中的(CH2)p基团连接的键。
A3可以是未被取代的或被取代的，例如被一个或多个上文针对C3-C8亚环烷基或杂环二基给出的取代基取代。A3的另一些具体的取代基包括C1-C4烷氧基羰基、吗啉代羰基和羟基C1-C4烷基如羟基甲基。特别优选地，A3是未被取代的。
式I中的基团G优选表示：C6-C10芳基，其是未被取代的或进一步被一个或多个卤素原子、特别是氯或氟和/或可任选进一步被氟取代的直链或支链的C1-C4烷基例如三氟甲基取代；或者苯基或包含选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元杂芳基，所述苯基或5或6元杂芳基是未被取代的或被一个或多个卤素原子、特别是氯或氟和/或可任选进一步被氟取代的直链或支链的C1-C4烷基例如三氟甲基取代，或者被未被取代的5或6元杂芳基取代，以下基团进一步任选地与所述苯基或5或6元杂芳基稠合：苯环或5或6元杂芳烃环，其是未被取代的或被一个或多个卤素原子、特别是氯或氟和/或可任选进一步被氟取代的直链或支链的C1-C4烷基例如三氟甲基取代，或者杂环烷烃(heterocyclalkane)环，其包含6个环原子和选自氧、硫或氮的杂原子，并且任选包含=O基团作为取代基。
优选的基团G是例如下列基团：
甚至更优选的是
且尤其是
特别优选的是式I的化合物，其中基团-(CH2)n-是未被取代的。
特别优选的还有式I的化合物，其中A4是C1-C4亚烷基，特别是亚甲基，或者更优选是-C(=O)-。
其中p是0的式I的化合物是另一组优选的本发明的化合物。
特别优选的是例如具有2个或更多个、优选所有下列特征的组合的式I的化合物：
(a)X1是氮原子或–CH-；
(b)A1是-O-；
(c)A2是-CH2-；
(d)A3是
其中
*表示与式I中的(CH2)p基团连接的键；
(e)A3是未被取代的；
(f)G选自下式的基团：
(g)-(CH2)n-是未被取代的；
(h)A4是–(CH2)-，或优选是-C(=O)-，且
(i)R2是氢原子。
当m是1且A4是-C(=O)-时、尤其是当此外p还是0时，特别优选的是上述特征中一个或多个特征的组合。
这些特征组合的具体的优选实例是其中式I中的X1进一步是氮的那些。另一个优选的实例是其中X1是CH的这类组合。
上述优选项当然也可以以任何可能的方式组合，且所有这些二元或多元组合均被视为本发明的具体实施方案，即使没有具体列举也是如此。
心血管副作用是药物研发过程中以及还有市售药物频繁遇到的问题。在许多情况中，这些副作用是由于化合物诱导的心电图(ECG)QT间期延长导致的，其与潜在致命性的心律失常或“尖端扭转(torsadesdespointes)”相关。多种抗感染药如大环内酯类、酮内酯类和氟喹诺酮类已经被与QT延长相关联。
QT间期是涉及多种膜离子通道和转运蛋白的心室去极化和复极化的持续时间的量度。在许多情况中，涉及人Ether-a-go-go相关基因(hERG)钾通道的延迟整流K+电流(IKr)的抑制已经被与药物诱导的QT延长相关联。因此抑制hERG通道被用于预测化合物诱导的QT延长的风险。式I的化合物具有有利的hERG通道抑制特性。
式I的化合物的药理学上可接受的盐的实例是生理学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐或有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。式I的化合物的药理学上可接受的盐的另外的实例是碱金属和碱土金属盐如钠、钾、锂、钙或镁盐、铵盐或有机碱的盐如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、胆碱氢氧化物、葡甲胺、吗啉或精氨酸的盐。
式I的化合物也可以被溶剂化，尤其是水化。溶剂化和水化可以例如在制备过程中发生。因此，本发明的化合物包括水合物和溶剂合物。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物可以例如通过下面描述的方法(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之一来制备；如果必要，然后：除去任何保护基；
形成药学上可接受的盐；或
形成药学上可接受的溶剂合物或水合物。
方法(a)：
在该方法变型中，式I的化合物是如下制备的：使式II的化合物
与式III的化合物反应，
G-A4b-L0(III)
在各式中：
X1、R2、A1、A2、A3、G、m、n和p如上文针对式I所定义；
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl；
Y是离去基团如甲磺酸酯基(mesylate)、甲苯磺酸酯基(tosylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)或卤素；
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基。
在某些情况中，L0可能需要适宜活化以使式II化合物与式III化合物反应，如下面更详细地说明的那样。
方法(b)：
该方法变型可用于制备上文所定义的式I的化合物，其中-(CH2)n-是未被取代的。
在该方法中，式IV的化合物
与式V的化合物反应，
生成式VI的化合物，
在各式中
X1、A1、A2、m和p如式I中所述；
L1选自–CH2Y或–CHO；
Y是离去基团如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素；
A3是未被取代的或被取代的、饱和的或不饱和的4至8元的杂环二基，其具有1、2或3个选自氮或氧的杂原子，所述杂原子中至少一个是氮原子，该基团A3经由A3的氮环原子与部分连接；
式V中的H[-N]表示与所述的A3的氮环原子键合的氢原子，且
L2是硝基或N(R2)E。
当L2是硝基时，将所述硝基还原为氨基，使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0(III)
其中G、A4b和L0如上文针对方法(a)所定义。
当L2是N(R2)E时，
则R2如式I中所述，且
E是–A4-G(A4和G如式I中所定义)或氨基保护基PG1，如烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基。
当E是氨基保护基时，除去所述保护基，使脱保护的中间体与式III的化合物反应，
G-A4b-L0(III)
其中G、A4b和L0如上文所定义。
此外，在某些情况中，L0可能需要适宜活化以使脱保护的中间体与式III的化合物连接。
方法(c)：
该方法变型可用于制备上文所定义的式I的化合物，其中A1是-O-，A2是-CH2-，m是0且-(CH2)n-是未被取代的。
在该方法中，式VII的化合物
与式VIII的化合物反应，
生成式IX的化合物，
在各式中
X1、A3和p如式I中所述；
L1是硝基或N(R2)E；
R2如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有如式I中相同的含义；
Y是盐或膦酸酯；
PG2是酚保护基(例如苄基、烯丙基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基)。
将式IX的化合物进一步转化成式XI的化合物，
其中X1、PG2、A3、L1和p如上文所定义。
然后将式XI的化合物转化并环化，生成式XIII的化合物，
其中X1、A3、L1和p如上述所定义。
最后将式XIII的化合物转化并且与式III的化合物反应，
G-A4b-L0(III)
其中G、A4b和L0如上文所定义，在方法(b)中所述的操作后生成式I的化合物。
方法(d)：
该方法变型可用于制备上文所定义的式I的化合物，其中A1是-O-，A2是-CH2-，m是1且-(CH2)n-是未被取代的。
在该方法中，使式XV的化合物
与式XVI的化合物反应，
生成式XVII的化合物，
在各式中
X1、A3和p如式I中所述；
L1是硝基或N(R2)E；
R2如式I中所述；且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中相同的含义。
进一步将式XVII的化合物还原并且环化，生成式XIX的化合物，
其中X1、A3、L1和p如上文所定义。
最后将式XIX的化合物转化并且与式III的化合物反应，
G-A4b-L0(III)
其中G、A4b和L0如上文所定义，在方法(b)中所述的操作后得到式I的化合物。
方法(e)：
该方法变型可用于制备上文所定义的式I的化合物，其中A1是-O-，A2是-CH2-，m是0且-(CH2)n-是被取代的。
在该方法中，使式XXI的化合物，
与式VIII的化合物反应，
生成式XXII的化合物，
其中X1、A3和p如式I中所述；
L1是硝基或N(R2)E；
R2如式I中所述；
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中相同的含义；
PG2是酚保护基(例如苄基、烯丙基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基)；
PG3是羟基保护基(例如苄基、乙酰基、四氢吡喃基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基)。
将所述的式XXII的炔还原成相应的式XXIII的顺式-烯，
其中X1、A3、L1、PG2、PG3和p如上文所定义。
将式XXIII的化合物进一步羟基化并且保护，生成式XXV的化合物，
其中X1、A3、L1、PG2、PG3和p如上文所定义。
将式XXV的化合物进一步转化并且环化，生成式XXVII的化合物，
其中X1、A3、L1、PG3和p如上文所定义。
将所述的式XXVII的化合物进一步转化并且与式III的化合物反应，
G-A4b-L0(III)
其中G、A4b和L0如上文所定义，在方法(b)中所述的操作后，生成式XXIX的化合物，
其中X1、A3、PG3和p如上文所定义，R2、A4和G如式I中所述。
最后除去羟基保护基PG3，生成式I的化合物。
用于本文所述的合成方法的必需的起始材料如果不可商购获得，则可通过科学文献中所述的操作制备，或者能使用科学文献中所报道的方法的变体由可商购获得的化合物制备。关于反应条件和试剂的通用指南，读者还可参考AdvancedOrganicChemistry,第5版,J.March和M.Smith编辑,JohnWiley&Sons出版。
此外，在一些本文所提及的反应中，保护化合物中的任意敏感基团可能是必须的或合乎需要的。可以按照标准实践使用常规的保护基(关于具体说明，参见ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑,JohnWiley&Sons出版,1999)。
可以在合成中的任何方便的阶段用本领域公知的常规技术除去保护基，或者可以在后期的反应步骤或后处理过程中除去它们。
其中-(CH2)n-是未被取代的的式I的化合物可以如流程1－4中所概述的那样获得。
流程1
在流程1中，PG1是氨基保护基(例如烯丙基氧基羰基(Alloc)、苄基氧基羰基(Z)、9-芴基甲基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)或苄基(Bn))，其它符号具有与前面所述的含义相同的含义。
式V-1的化合物通常如下获得：使相应的游离胺与氯甲酸烯丙基酯、苄基酯或芴基甲基酯或者与二碳酸二叔丁酯在存在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或咪唑的情况下反应。它们也可以通过与苄基溴或氯在存在碱如碳酸钠或三乙胺的情况下反应而被保护为N-苄基衍生物。作为替代选择，N-苄基衍生物可以通过在存在苯甲醛的情况下进行还原氨基化来获得。引入其它氨基保护基的其它策略已经在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑,JohnWiley&Sons出版,1999中描述。
当L1是–CH2Y、其中Y是离去基团如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素时，生成式VI-1的化合物的式IV的化合物与式V-1的胺之间的反应在-20℃－100℃的温度下、在干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中、在不使用或使用无机碱例如碳酸钾或碳酸色或者有机碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的情况下进行。甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯化合物的形式可以通过使相应的醇分别与甲磺酰氯或甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐在存在碱例如三乙胺的情况下在干燥的非质子溶剂例如吡啶、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷中在-30℃－80℃反应来实现。
当L1是–CHO时，生成式VI-1的化合物的式IV醛与式V-1的胺之间的还原氨基化在溶剂系统中进行，所述溶剂系统使得通过物理或化学方法除去所形成的水(例如，蒸馏溶剂-水共沸物或者存在干燥剂如分子筛、硫酸镁或硫酸钠)。这类溶剂典型地是甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、1,2-二氯乙烷或溶剂混合物如甲醇-1,2-二氯乙烷。该反应可以用痕量酸(通常是乙酸)催化。中间体亚胺随后或同时被适合的还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；R.O.和M.K.Hutchins,ComprehensiveOrganicSynthesis,B.M.Trost,I.Fleming编辑;PergamonPress:NewYork(1991),vol.8,p.25-78)还原或者通过用贵金属催化剂如在活性炭上的钯氢化被还原。该反应通常在-10℃至110℃、优选0℃至60℃进行。该反应还可以以单罐法进行。它也可以在质子溶剂如甲醇或水中在存在甲基吡啶-硼烷复合物的情况下进行(Tetrahedron,2004,60,7899)。
式VI-1的化合物中的保护基PG1的除去在标准条件下进行，生成式II-1的化合物。例如，苄基和苄氧基羰基通过用贵金属催化剂(例如在活性炭上的钯或氢氧化钯)氢解被除去。Boc基团在酸性条件下(例如在有机溶剂如甲醇、二烷或乙酸乙酯中的盐酸，或者不掺其它物质的三氟乙酸或稀释在溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸)被除去。Alloc基团在存在钯盐如乙酸钯或四(三苯膦)钯(0)和烯丙基阳离子清除剂如吗啉、吡咯烷、双甲酮或三丁基锡烷的情况下、于0℃至70℃、在溶剂如四氢呋喃中被除去。Fmoc基团在温和的碱性条件下(例如在N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的稀释的吗啉或哌啶)被除去。除去胺保护基的其它通用方法已经在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑,JohnWiley&Sons出版,1999中描述。
其中A4是CH2的式I-1的化合物可以通过按照前面针对式VI-1的化合物的制备所述的操作进行中间体II-1与式III的化合物(其中L0是-CHO)之间的还原氨基化来获得。
作为替代选择，其中A4是-CH2-的式I-1的化合物可以通过按照前面针对式VI-1的化合物的制备所述的操作进行中间体胺II-1与式III的化合物(其中L0是-CH2Y，Y是离去基团如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素)之间的反应来获得。
其中A4是-C(=O)-的式I-1的化合物可以通过与羧酸衍生物III(L0=COOH)在存在活化试剂例如N,N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐的情况下(任选添加1-羟基苯并三唑)反应由中间体胺II-1获得。可以使用其它适合的偶联试剂如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、羰基二咪唑或氰基磷酸二乙酯(diethylphosphorylcyanide)。任选地，可以加入碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶进行偶联。肽偶联于-20℃至100℃的温度下、在惰性溶剂、优选干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和氯仿中进行。作为替代选择，羧酸可以通过转化成其相应的酰氯(通过与草酰氯或亚硫酰氯反应)或其相应的活性酯如N-羟基琥珀酰亚氨基酯(Org.ProcessRes.&Dev.,2002,863)或苯并噻唑基硫代酸酯(J.Antibiotics,2000,1071)而被活化。所生成的活性实体可于-20℃至100℃的温度下与式II-1的化合物在非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中反应，生成式I-1的化合物。任选地，可以加入碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾以进行偶联。
在流程1中，通式IV和V-1的化合物的偶联、随后进行的脱保护步骤以及最后的A4-G取代基的引入使得生成了式I-1的化合物。作为替代选择，式V-1的化合物的保护基PG1可按照上文所述的方法被除去，然后可以使该反应的产物与上文所定义的式III化合物之一反应。随后，按照上文针对式VI-1化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-1的化合物。
在流程2中，所有符号均具有与式I中或流程1中所述含义相同的含义。
式VI-2的硝基化合物的还原生成式II-2的氨基化合物，该还原使用标准方法进行。可用于这类反应的典型的还原剂是：在存在氯化钴(II)或氯化镍(II)的情况下的碱金属氰化物如氢化铝锂或硼氢化钠，或者在酸性介质如盐酸或乙酸中的金属如铁或锌。作为替代选择，硝基可以通过用贵金属催化剂如在活性炭上的钯、阮内镍或氧化铂氢化而被还原成胺。催化氢化反应可以在溶剂如乙醇、甲醇或乙酸乙酯中于环境温度进行。另外，也可使用其它试剂如铝汞齐(aluminiumamalgam)或硫酸亚铁来进行硝基的还原。
流程2
在流程2中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文所述的流程1的方法来制备式I-2的化合物。
作为替代选择并且如在流程1的情况中一样，式V-2的化合物的硝基可以按照上文所述的方法被还原，然后可将该反应的产物与上文所定义的式III化合物之一反应。随后，按照上文针对式VI-2的化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-2的化合物。
其中A1表示-O-、A2是-CH2-且m是0的式I的化合物可以如下面的流程3中所概述的那样获得。
流程3
在流程3中，Y是盐或膦酸酯，PG2是酚保护基(例如苄基、烯丙基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基)，所有其它符号如上文所定义。
酚基的保护在标准条件下进行，生成式VII的化合物。例如，分别使用苄基或烯丙基卤化物的碱性溶液引入苄基或烯丙基；使用二氢吡喃在酸性条件下引入四氢吡喃基；通过与所需的硅烷基氯试剂在存在碱例如咪唑或吡啶的情况下反应将羟基保护为硅烷基醚。引入羟基保护基的另外的通用方法已经在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑,JohnWiley&Sons出版,1999中描述。
式IX的化合物通常通过Wittig或Wittig-Horner反应由式VII的化合物和式VIII的醛获得。就Wittig反应而言，将所需的式VII的盐在溶剂例如水中用无机碱例如氢氧化钠处理。通过过滤收集相应的正膦，真空干燥。使其与所需的式VIII的醛在非质子溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中在0℃－90℃反应。作为替代选择，可以使用反应的Wittig-Horner变型，其中使式VII的膦酸酯(由相应的溴化物和亚磷酸三乙酯生成)与式VIII的醛在存在碱例如氢化钠或甲醇钠的情况下在溶剂例如乙醚或四氢呋喃中在0℃－50℃反应。
式X的二醇通过使用催化量的四氧化锇或锇酸钾在存在共氧化剂例如N-甲基吗啉-N-氧化物的情况下在水性溶剂例如丙酮-水或二氯甲烷-水混合物中在0℃－30℃进行的相应的式IX的烯衍生物的二羟基化获得(ChemicalReviews,1995,95,1761)。
通过与光气、二光气或三光气反应将式X的二醇进一步转化成式XI的化合物。该反应优选在干燥的非质子溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中在存在有机碱例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶的情况下在-78℃至40℃之间的温度下进行。作为替代选择，式X的二醇还可以与N,N’-羰基二咪唑或碳酸N,N’-二琥珀酰亚氨基酯在干燥的非质子溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中在不存在或存在有机碱例如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶的情况下在-30℃至80℃之间的温度下反应。
式XI的化合物向式XII的化合物的转化通过用贵金属催化剂(例如在活性炭上的钯或氢氧化钯；Chem.Eur.J.,1999,5,1055)进行的氢解来进行。在酚保护基PG2是苄基的情况下，该保护基也在这些条件下被除去，从而直接得到式XII的化合物。在另一些情况中，按照标准条件进一步除去酚保护基PG2，生成式XII的化合物。例如，在存在钯盐例如乙酸钯或四(三苯膦)钯(0)和烯丙基阳离子清除剂例如吗啉、吡咯烷、双甲酮或三丁基锡烷的情况下于0℃－70℃在溶剂例如四氢呋喃中除去烯丙基；在存在草酸水溶液的情况下于50℃－90℃在溶剂例如甲醇中除去四氢吡喃基；使用氟阴离子源例如氟化四正丁基铵在溶剂例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中或者在氢氟酸的乙腈溶液中于0℃－40℃除去叔丁基二甲基硅烷基。除去酚保护基的另外的通用方法已经在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑,JohnWiley&Sons出版,1999中描述。
可通过Mitsunobu偶联(如O.Mitsunobu,Synthesis,1981,1中所综述的那样)由式XII的化合物获得式XIII的化合物。该反应例如在存在偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯和三苯膦的情况下在各种溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷中以及在宽的温度范围(-20℃至60℃)内进行。该反应还可以使用聚合物支撑的三苯膦来进行。
在流程3中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文针对流程1和2所述的方法来制备式I-3的化合物。
作为替代选择和如流程1和2中所述的一样，式IX的化合物的保护基PG1或硝基可以根据上述方法相应地被除去或被还原，然后可以使该反应的产物与如上文所定义的式III的化合物之一反应。随后，按照上文针对式X、XI、XII和XIII的化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-3的化合物。
其中A1表示-O-、A2是-CH2-且m是1的式I的化合物可以如下面的流程4中所概述的那样获得。
流程4
在流程4中，所有符号如上文所定义。
通式XV和XVI的化合物的偶联使得生成了式XVII的化合物。该反应在存在偶联试剂例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲和碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯的情况下进行。该偶联在-20℃至100℃之间的温度下在惰性溶剂、优选干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中进行。
进一步还原式XVII的酯，生成式XVIII的化合物。使用还原剂例如氢化硼或氢化铝、还原剂例如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠在溶剂例如四氢呋喃中于-20℃－80℃进行还原。作为替代选择，使用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在水中或在水与极性质子或非质子有机溶剂例如二烷、四氢呋喃或甲醇的混合物中于-10℃－80℃将酯官能团水解成其相应的酸。使用硼烷衍生物例如硼烷-四氢呋喃复合物在溶剂例如四氢呋喃中于-10℃－80℃将得到的羧酸进一步还原成相应的醇。
式XIX的化合物可以通过Mitsunobu偶联按照之前针对式XIII的化合物的制备所述的方法由式XVIII的化合物获得。
在流程4中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文针对流程1和2所述的方法来制备式I-4的化合物。
作为替代选择和如流程1和2中所述的一样，式XVII的化合物的保护基PG1或硝基可以分别根据上文所述的方法被除去或被还原，然后可以使该反应的产物与上文所定义的式III的化合物之一反应。随后，按照上文针对式XVIII和XIX的化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-4的化合物。
其中A1是-O-、A2是-CH2-、m是0且-(CH2)n-是被取代的的式I的化合物可以如流程5中所概述的那样获得。
在流程5中，PG2是酚保护基(例如苄基、烯丙基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基)，PG3是羟基保护基(例如苄基、乙酰基、四氢吡喃基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基)，所有其它符号如上文所定义。
式XXI的炔和式VIII的醛的偶联在存在三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯与碱例如N,N-二异丙基乙胺和催化量的乙炔化锌(zincacetylide)的情况下在溶剂例如乙醚中进行(J.Org.Chem.,2009,74,2904)。作为替代选择，偶联可以在存在强碱例如正丁基锂或二异丙基氨基锂的情况下在溶剂例如乙醚或四氢呋喃中于-78℃－30℃进行。
流程5
所生成的羟基的保护在标准条件下进行，生成式XXII的化合物。例如，在存在碱例如氢化钠的情况下、在不存在或存在氧化亚银(I)或碘化四正丁基铵的情况下、在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中用苄基溴引入苄基；用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基；用二氢吡喃在存在对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶的情况下在溶剂例如二氯甲烷中引入四氢吡喃基；通过与所需的硅烷基氯试剂在存在碱例如咪唑或三乙胺的情况下在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中于10－40℃反应将羟基保护为硅烷基醚。引入羟基保护基的另外的通用方法已经在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑,JohnWiley&Sons出版,1999中描述。
在存在Lindlar催化剂的情况下进行的式XXII的化合物的氢化使得生成了式XXIII的顺式-烯。
在该阶段，按照之前流程3中针对式XIII的化合物的制备所述的方法生成了式XXVII的化合物。
式XXVII的化合物向式XXIX的化合物的进一步转化是按照上面流程1和2中针对式I-1和I-2的化合物的制备所述的方法进行的。
在标准条件下最后除去式XXIX的化合物的羟基保护基PG3，生成式I-5的化合物。例如，苄基通过用贵金属催化剂(例如在活性炭上的钯或氢氧化钯)氢解被除去；乙酰基在存在碱例如碳酸钾的情况下在溶剂例如甲醇-水中被除去；四氢吡喃基在存在对甲苯磺酸的情况下、在pH3下于40℃－70℃在溶剂例如甲醇中被除去；硅烷基醚基团使用氟阴离子源例如氟化四正丁基铵在溶剂例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺于0℃－40℃或者在氢氟酸的乙腈溶液中于0℃－40℃或者使用酸性条件例如在四氢呋喃-甲醇中的乙酸或在甲醇中的盐酸被除去。除去羟基保护基的其它通用方法已经在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑,JohnWiley&Sons出版,1999中描述。
作为替代选择和如流程1和2中所述的一样，式XXIII的化合物的保护基PG1或硝基可以分别根据上文所述的方法被除去或被还原，然后可以使该反应的产物与上文所定义的式III的化合物之一反应。随后，按照上文针对式XXIV、XXV、XXVI、XXVII和I-5的化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-5的化合物。
除非另有说明，否则所需的起始的式IV、VII、XV和XXI的化合物是按照或修改科学文献中所述的操作制备的，所述科学文献例如J.Org.Chem.,1953,18(5),p.552；J.Med.Chem.,1988,31(3),p.688；Synthesis,2004,1,p.121；OrganicSynthesisColl.,1960,vol.40,p.54；PCT公开No.WO93/20055、WO2005/004808。
除非另有说明，否则所需的起始的式V、VIII和XVI的衍生物是可商购获得的或者是按照或调整科学文献中所述的合成操作制备的，所述科学文献例如J.Med.Chem.,2007,50(15),p.3561；PCT公开No.WO2009/012647、WO2008/003690、WO2005/077932、US2005/0101644。
除非另有说明，否则式III-1、III-2和III-3的化合物是可商购获得的或者可以通过专利文献中所述的操作获得，所述专利文献例如PCT公开No.WO2007/093507、WO2007/052843、WO2006/105289、WO2006/038734、WO2006/021448、WO2004/058144、WO2004/002992、WO2002/34754。
当需要旋光活性形式的本发明的化合物时，其可以通过使用纯对映异构体或非对映异构体作为起始材料进行上述操作之一或者通过使用标准操作拆分终产物或中间体的对映异构体或非对映异构体的混合物来获得。对映异构体的拆分可以通过在手性固相如REGISPIRKLECOVALENT(R-R)WHELK-02,10μm,250×21.1mm柱上进行色谱法来实现。作为替代选择，立体异构体的拆分可以通过用手性酸如樟脑磺酸制备和选择性结晶手性中间体或手性产物的非对映异构的盐来获得。作为替代选择，可以使用立体选择性合成方法，例如通过在反应序列中酌情使用保护基的手性变型、手性催化剂或手性试剂来进行立体选择性合成方法。
酶技术也可以用于制备旋光活性化合物和/或中间体。
本发明的其它方面包括：
·包含式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物；
·用作药剂、特别是用于治疗细菌感染的药剂的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
·式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗由细菌引起的感染性疾病。
下面的表1中所给出的所有列出的化合物均对治疗由金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌引起的感染特别有利，并且对所述菌株中的至少一种表现出≤8mg/L的MIC。
下面的表1中所给出的编号1-7、10、12、14-16、19、23、24、27-34、36-45、47、49-56、58-61、64、66、68-71、73-75的化合物对治疗由金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌和/或肺炎链球菌引起的感染特别有利，并且对所述菌株表现出概括而言≤8mg/L的MIC。
下面的表1中所给出的编号1-4、6、12、24；29、30、32、38、66的化合物对治疗由金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌和/或肺炎链球菌和/或大肠埃希氏菌引起的感染特别有利，并且对所述菌株表现出概括而言≤8mg/L的MIC。
一般而言，式I化合物使用已知的且可接受的方法被单独施用或者任选地还与其它所需的活性剂组合施用。这类治疗上有用的物质可以例如通过下列途径之一施用：口服施用，例如以糖衣丸(dragee)、包衣片剂、丸剂、半固体物质、软或硬胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用；肠胃外施用，例如以注射溶液的形式肠胃外施用；以栓剂的形式直肠施用；吸入施用，例如以粉末制剂或喷雾剂的形式吸入施用；透皮施用或鼻内施用。
为了制备这类片剂、丸剂、半固体物质、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂，可以将治疗上可用的产物与药理学上惰性的无机或有机的药物载体物质、例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐、脱脂奶粉等混合。为了制备软胶囊，可以使用药物载体物质例如植物油、石油、动物或合成的油、蜡、脂肪和多元醇。
为了制备液体溶液和糖浆，可以使用药物载体物质例如水、醇、盐水溶液、右旋糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油和动物或合成的油。
对于栓剂而言，可以使用药物载体物质例如植物油、石油、动物或合成的油、蜡、脂肪和多元醇。
对于气雾剂制剂，可以使用适合用于该目的的压缩气体例如氧、氮和二氧化碳。药学上可接受的物质还可包括用于防腐和稳定的添加剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包囊添加剂和抗氧化剂。
也包括在本发明中的与其它治疗剂的组合可以包含一种、两种或更多种其它抗微生物和抗真菌的活性成分。
为了预防和/或治疗细菌感染，本发明的生物学活性化合物的剂量可以在宽限度内变化，并且可以根据个体要求进行调整。一般而言，每天10mg至4000mg的剂量是合适的，优选的剂量是每天50-3000mg。在合适的情况下，所述剂量也可以低于或高于所述值。日剂量可以以单剂量或以多剂量的形式施用。典型的单个剂量含有约50mg、100mg、250mg、500mg、1g或2g活性成分。
实施例
在下面的实施例中描述了本发明的具体实施方案，这些实施例用于更详细地阐述本发明：
一般而言，所有试剂和溶剂均以从商业供应商处接收的形式使用；反应常规地用无水溶剂在充分干燥的玻璃器皿中在氩气或氮气气氛下进行；蒸发是通过在减压下旋转蒸发来进行的，后处理操作是在过滤除去残余固体后进行的；所有温度均以℃给出；除非另有说明，否则操作是在室温下进行的，室温典型地在18-25℃范围内；柱色谱法(通过闪式操作)用于纯化化合物，是用Merck硅胶60(70-230目ASTM)进行的，另有说明的除外；一般而言，反应过程用TLC、HPLC或LC/MS追踪，给出反应时间仅用于举例说明；给出收率仅用于举例说明，并不必然是可达到的最大收率；本发明的终产物的结构一般是用NMR和质谱技术证明的。质子NMR谱是在Brucker400MHz光谱仪上记录的。化学位移(δ)是用相对于作为内标的Me4Si的ppm报告的，J值的单位是赫兹(Hz)。每个峰被表示为宽单峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、双二重峰(dd)、三二重峰(td)或多重峰(m)。质谱图是用q-TofUltima(WatersAG)质谱仪以正ESI模式产生的。该系统装配有标准的Lockspray界面；每个中间体被纯化至符合随后的步骤所要求的标准，并且足够详细地被表征以确证所归属的结构是正确的；在非手性相上的分析型和制备型HPLC是用基于RP-C18的色谱柱进行的；使用了下面的缩略语：
丙酮-d6:氘代丙酮
CDCl3:氘代氯仿
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
ELSD:蒸发光散射检测
HPLC:高效液相色谱
J:偶合常数
LC/MS:与质谱偶联的液相色谱
CD3OD：氘代甲醇
Me4Si:四甲基硅烷
MS:质谱
NMR:核磁共振
TLC:薄层色谱
下面的实施例涉及表1中所示的式I化合物：
表1：例举的化合物
表1的最左栏中所用的式I化合物的编号在本申请的全文中被使用以鉴定相应的化合物。
实施例1：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢 -2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺：
3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲腈的制备：
在室温下将氰化亚铜I(39.3g,0.44mol,1.2eq)加入到搅拌着的8-溴-7-氯-2-甲氧基-[1,5]萘啶(100g,0.37mol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5L)中的溶液中。在130℃下搅拌8小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(1.5L)处理。分离水层，用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其用乙醇(20mL)洗涤，得到3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲腈，为灰白色固体(49.5g,62%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.98(s,1H),8.33(d,J=9.2Hz,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),4.05(s,3H).
MSm/z(+ESI):220.1[M+H]+.
3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲腈的制备：
在-30℃下将氢化钠(70mg,1.73mmol,2.0eq)加入到搅拌着的3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲腈(190mg,0.87mmol,1.0eq)和苄醇(187mg,1.73mmol,2.0eq)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中。在-30℃下搅拌2小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)和水(20mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化，得到3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲腈，为淡黄色固体(160mg,64%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.06(s,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),7.45(m,5H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),5.61(s,2H),4.05(s,3H).
MSm/z(+ESI):292.0[M+H]+.
3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲酸酰胺的制备：
在室温下将30%过氧化氢(17.2mmol,5.0eq)滴加到搅拌着的3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲腈(1.0g,3.43mmol,1.0eq)和氢氧化钠(69mg,0.17mmol,0.05eq)在甲醇(100mL)中的混悬液中。在70℃下搅拌1小时后，将催化量的二氧化锰加入到反应混合物中，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲酸酰胺，为白色固体(800mg,75%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.67(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.40(m,5H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),6.48(br,1H),6.02(br,1H),5.40(s,2H),4.06(s,3H).
MSm/z(+ESI):310.0[M+H]+.
(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-甲醇的制备：
在室温下将3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲酸酰胺(640mg,2.07mmol,1.0eq)在四氢呋喃(50mL)中的溶液加入到装有Schwartz试剂(800mg,3.1mmol,1.5eq)的烧瓶中，将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到醛和醇的混合物。将该混合物溶于甲醇(20mL)，在室温下加入硼氢化钠(39mg,1.03mmol,0.5eq)。在室温下搅拌5分钟后，除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,4:1,v/v)纯化，得到(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-甲醇，为白色固体(390mg,64%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.65(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.42(m,5H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),5.33(s,2H),5.28(s,2H),4.07(s,3H).
MSm/z(+ESI):297.1[M+H]+.
4-羟基甲基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-3-酚的制备：
在室温下将10%在活性炭上的钯(140mg,0.13mmol,0.1eq)加入到搅拌着的(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-甲醇(390mg,1.32mmol,1.0eq)在甲醇(30mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温下在氢气流(4巴)下搅拌1小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到4-羟基甲基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-3-酚，为白色固体(220mg,81%收率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.38(s,1H),8.07(d,J=9.2Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,1H),5.30(s,2H),4.06(s,3H).
MSm/z(+ESI):207.1[M+H]+.
3-羟基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲醛的制备：
在室温下将二氧化锰(530mg,6.05mmol,5.0eq)加入到搅拌着的4-羟基甲基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-3-酚(250mg,1.21mmol,1.0eq)在乙腈(10mL)中的溶液中，将得到的混合物在35℃下搅拌1小时。过滤出固体，用丙酮(3×10mL)洗涤，浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,1:4,v/v)纯化，得到3-羟基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲醛，为淡黄色固体(180mg,73%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.89(s,1H),11.19(s,1H),8.66(s,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),4.09(s,3H).
MSm/z(+ESI):205.1[M+H]+.
6-甲氧基-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-甲酸甲酯的制备：
在室温下将1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(522mg,4.65mmol,1.0eq)加入到搅拌着的3-羟基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-甲醛(950mg,4.65mmol,1.0eq)在丙烯酸甲酯(20mL)中的混悬液中，将得到的混合物在回流下加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，将残余物溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中。然后在0℃下加入三乙胺(19.5mL,139.6mmol,30.0eq)，然后添加甲磺酰氯(3.85mL,69.8mml,15.0eq)，将得到的混合物在回流下加热4小时。除去溶剂，用二氯甲烷(3×40mL)和水(40mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,10:1－5:1,v/v)纯化，得到6-甲氧基-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-甲酸甲酯，为淡黄色油状物(670mg,53%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.50(s,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),5.16(s,2H),4.03(s,3H),3.79(s,3H).
MSm/z(+ESI):273.0[M+H]+.
(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-基)-甲醇的制备：
在0℃下将硼氢化钠(417mg,11.03mmol,5.0eq)加入到搅拌着的6-甲氧基-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-甲酸甲酯(600mg,2.20mmol,1.0eq)在甲醇(60mL)中的混悬液中，然后添加氯化锂(467mg,11.03mmol,5.0eq)。在室温下搅拌3小时后，除去溶剂，将残余物溶于甲醇(60mL)，用10%在活性炭上的钯(100mg,0.09mmol,0.05eq)处理。将得到的混合物在氢气流(3巴)下在室温下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,4:1－3:1,v/v)纯化，得到(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-基)-甲醇，为白色固体(400mg,74%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.36(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),4.84(t,J=5.2Hz,1H),4.02-4.39(m,2H),3.98(s,3H),3.41-3.57(m,2H),2.72-3.22(m，2H)，2.19-2.48(m，1H).
MSm/z(+ESI):247.1[M+H]+.
3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲的制备：
在室温下将(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-基)-甲醇(1.5g,5.40mmol,1.0eq)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入到搅拌着的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.08g,9.17mmol,1.7eq)、三苯膦(2.4g,9.17mmol,1.7eq)和溴化四丁基铵(2.95g,9.17mmol,1.7eq)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中。在室温下搅拌1小时后，除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化残余物，得到3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲，为白色固体(1.4g,84%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.43(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),4.13-4.46(m,2H),4.06(s,3H),3.41-3.59(m,2H),3.02(m,2H),2.55(m,1H).
MSm/z(+ESI):309.2,311.1[M+H]+.
4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的 制备：
在室温下将3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸(556mg,2.45mmol,1.0eq)加入到搅拌着的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.45mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，然后添加1-羟基苯并三唑(421mg,2.69mmol,1.1eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(550mg,2.81mmol,1.15eq)和N,N-二异丙基乙胺(962μL,5.50mmol,2.25eq)。在室温下搅拌15小时后，蒸发溶剂，用二氯甲烷(3×30mL)和水(30mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：环己烷:乙酸乙酯:甲醇,1:3:0－0/9/1,v/v/v)纯化，得到4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(621mg,62%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.66(s,1H),8.27(d,J=7.8Hz,1H),7.42(m,3H),3.96(m，3H)，3.51(s，2H)，2.90(m，2H)，1.76(m，2H)，1.40(m，11H).
MSm/z(+ESI):392.3[M+H]+,414.3[M+Na]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸哌啶-4-基酰胺的制备：
在0℃下将三氟乙酸(1.73mL,22.20mmol,15.0eq)加入到搅拌着的4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg,1.48mmol,1.0eq)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷(3×20mL)和水(20mL)萃取反应混合物，通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整至12。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸哌啶-4-基酰胺，为淡棕色固体(244mg,51%收率)。
MSm/z(+ESI)：292.3[M+H]+。
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂 -5,9-二氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备：
在室温下将3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸哌啶-4-基酰胺(56mg,0.16mmol,1.0eq)加入到搅拌着的3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲(50mg,0.16mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(30μL,0.17mmol,1.1eq)。在80℃下搅拌24小时后，除去溶剂，用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺，为灰白色冻干粉末(39mg,47%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.66(s,1H),8.41(s,1H),8.26(d,J=7.7Hz,1H),8.17(d,J=8.9Hz,1H),7.44(m,3H),7.07(d,J=9.0Hz,1H),4.40(d,J=10.7Hz,1H),4.01(m，4H)，3.77(m，1H)，3.51(s，2H)，3.26(m，1H)，2.87-3.02(m，2H)，2.73(m，1H)，2.37(m,3H),1.97-2.13(m,2H),1.79(m,2H),1.62(m,2H).
MSm/z(+ESI):520.6[M+H]+.
实施例13：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(8-甲氧基-1,2- 二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基]-酰胺：
7-苄基氧基-8-溴甲基-2-甲氧基-[1,5]萘啶的制备：
在室温下将三溴化磷(32μL,0.34mmol,2.0eq)加入到搅拌着的(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-甲醇(50mg,0.17mmol,1.0eq)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时，通过添加碳酸钠水溶液将反应混合物的pH调整至7。用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取得到的溶液。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到7-苄基氧基-8-溴甲基-2-甲氧基-[1,5]萘啶，为白色固体(62mg,99%收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm:8.64(s,1H)，8.12(d，J=8.8Hz，1H)，7.36-7.54(m,5H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),5.42(s,2H),5.13(s,2H),4.13(s,3H).
MSm/z(+ESI):359.2,361.3[M+H]+.
(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基甲基)-膦酸二乙酯的制备：
在室温下将磷酸三乙酯(960μL,5.60mmol,10.0eq)加入到搅拌着的7-苄基氧基-8-溴甲基-2-甲氧基-[1,5]萘啶(200mg,0.56mmol,1.0eq)在甲苯(1mL)中的溶液中，将得到的混合物在回流下加热6小时。然后除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化残余物，得到(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基甲基)-膦酸二乙酯，为黄色油状物(180mg,79%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.31-7.65(m,5H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.03(s,3H),3.87(q,J=6.8Hz,4H),3.77(d,J=22.4Hz,2H),1.03(t,J=6.8Hz,6H).
MSm/z(+ESI):417.0[M+H]+.
{反式-4-[3-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-烯丙基]-环己基}-氨基甲 酸叔丁酯的制备：
在0℃下将氢化钠(86mg,1.91mmol,2.3eq)加入到搅拌着的(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基甲基)-膦酸二乙酯(350mg,0.83mmol,1.0eq)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.83mmol,1.0eq)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在室温下搅拌15小时后，用氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应混合物，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(3×50mL)和盐水(50mL)萃取得到的残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,10:1－6:1,v/v)纯化，得到{反式-4-[3-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-烯丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(548mg,55%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.62(s,1H),8.17(m,1H),7.00-7.47(m,8H),5.32(s,2H),4.37(s,1H),4.08(s,3H),3.37(m,1H),1.81-2.25(m,6H),1.25-1.44(m,10H),1.03(m,4H).
MSm/z(+ESI):504.2[M+H]+.
{反式-4-[3-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2,3-二羟基-丙基]-环己 基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温下将锇酸钾(VI)二水合物(188mg,0.51mmol,0.25eq)加入到搅拌着的{反式-4-[3-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-烯丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.03g,2.05mmol,1.0eq)在丙酮(350mL)和水(15mL)中的溶液中，然后添加4-甲基-吗啉-4-氧化物(720mg,6.14mmol,3.0eq)。在室温下搅拌15小时后，除去丙酮，用乙酸乙酯(3×30mL)和盐水(30mL)萃取得到的残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到{反式-4-[3-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2,3-二羟基-丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g,91%收率)，将其直接用于下一步。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.67(s,1H),8.30(m,1H),7.29-7.43(m,5H),7.06(m,1H),5.28-5.43(m,3H),4.31(s,1H),4.01(s,3H),3.28(m,2H),1.55-1.90(m,6H),0.70-1.44(m,14H).
MSm/z(+ESI):538.2[M+H]+.
{反式-4-[5-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1,3]二氧戊环-4- 基甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温下将N,N’-羰基二咪唑(2.56g,15.83mmol,5.0eq)加入到搅拌着的{反式-4-[3-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2,3-二羟基-丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.70g,3.16mmol,1.0eq)在甲苯(150mL)中的溶液中。在70℃下搅拌2小时后，除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化粗产物，得到{反式-4-[5-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1.70g,96%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.70(s,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.36-7.45(m,5H),7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.23(m，1H，)，5.40(s，2H)，5.01(m，1H)，4.31(s，1H)，4.06(s，3H)，3.32(m,1H),1.39-1.90(m,16H),0.94-1.04(m,4H).
MSm/z(+ESI):564.2[M+H]+.
{反式-4-[2-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙基]-环己基}-氨基甲 酸叔丁酯的制备：
在室温下将10%在活性炭上的钯(976mg,0.91mmol,0.3eq)加入到搅拌着的{反式-4-[5-(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.70g,3.02mmol,1.0eq)在甲醇(200mL)中的溶液中，然后加入几滴三乙胺。将得到的混合物在氢气流(1巴)下在室温下搅拌1小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到{反式-4-[2-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(890mg,68%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.42(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.60(m,1H),4.07(s,1H),3.97(s,3H),3.07-3.23(m,3H),1.33-1.64(m,15H),0.66-1.08(m,5H).
MSm/z(+ESI):432.1[M+H]+.
[反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)- 环己基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在0℃下将偶氮二甲酸二乙酯(650μL,4.13mmol,2.0eq)加入到搅拌着的{反式-4-[2-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(890mg,2.06mmol,1.0eq)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，然后添加三苯膦(1.08g,4.13mmol,2.0eq)。在室温下搅拌1小时后，除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化粗产物，得到[反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(420mg,49%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.45(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz，1H)，6.68(m，1H)，5.15(m，1H),3.97(s，3H)，3.06-3.67(m，3H)，0.99-1.87(m，20H).
MSm/z(+ESI):414.3[M+H]+.
反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)- 环己基胺的制备：
在0℃下将三氟乙酸(821μL,10.56mmol,15.0eq)加入到搅拌着的[反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.70mmol,1.0eq)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取反应混合物，通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整至12。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，和浓缩，得到反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基胺，为橙色粘性油状物(190mg,82%收率)。
MSm/z(+ESI)：314.4[M+H]+。
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧 杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基]-酰胺的制备：
在室温下将3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸(31mg,0.14mmol,1.0eq)加入到搅拌着的反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基胺(47mg,0.14mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中，然后添加1-羟基苯并三唑(24mg,0.16mmol,1.1eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg,0.16mmol,1.15eq)和N,N-二异丙基乙胺(56μL,0.32mmol,2.25eq)。在室温下搅拌15小时后，蒸发溶剂，用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基]-酰胺，为白色冻干粉末(16mg,21%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.67(s,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.44(m,3H),7.06(d,J=9.1Hz,1H),5.21(m,1H),4.01(s,3H),3.74(m,2H),3.51(s,2H),3.14(dd,J=7.9,16.8Hz,1H),1.80-2.00(m,5H),1.66(m,1H),1.57(m，1H)，1.39(m，2H)，1.13(m，2H).
MSm/z(+ESI):505.5[M+H]+.
实施例17：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺：
3-氯-2-氧代-丙酸的制备：
将2-氧代-丙酸(50.0g,568mmol,1.0eq)在亚硫酰氯(79.0g,585mmol,1.03eq)中的溶液在室温下搅拌60小时。真空干燥反应混合物，得到粗品3-氯-2-氧代-丙酸，为淡黄色粘性油状物(60.0g,86%收率)。
3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸的制备：
在室温下将3-氯-2-氧代-丙酸(11.46g,91.10mmol,1.61eq)分份加入到搅拌着的5-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮(10.0g,56.45mmol,1.0eq)和氢氧化钾(30.5g,543.6mmol,9.6eq)在水(60mL)中的溶液中。在室温下搅拌6天后，加入亚硫酸氢钠(2.3g,22.10mmol,0.4eq)在水(4mL)中的溶液，通过添加浓盐酸(12N,30mL)酸化反应混合物。通过过滤收集得到的黄色沉淀物，依次用饱和二氧化硫水溶液和水洗涤，然后通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：乙酸乙酯:乙腈:甲醇,70:5:5,v/v/v)纯化，得到3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸，为淡棕色固体(2.66g,21%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.55(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),3.84(s,3H).
MSm/z(-ESI):217.9[M-H]-.
3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
在室温下将浓硫酸(36N,50mL)滴加到搅拌着的3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸(14.5g,66.15mmol,1.0eq)在甲醇(250mL)中的混悬液中，将得到的混合物在65℃下加热36小时。然后蒸发溶剂，通过在0℃下滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭残余物。通过过滤收集得到的沉淀物，真空干燥，得到3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯，为灰白色粉末(15.0g,97%收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm:8.56(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，4.16(s，3H)，3.95(s，3H).
MSm/z(+ESI):234.0[M+H]+.
4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-酚的制备：
在0℃下将3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯(5g,21.44mmol,1.0eq)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到搅拌着的氢化铝锂(1.63g,42.88mmol,2.0eq)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，小心地用冰-水(5mL)淬灭反应混合物。在室温下搅拌30分钟后，通过添加1N盐酸水溶液将pH调整至6，过滤得到的混合物，浓缩滤液，得到4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-酚，为黄色固体(4g,90%收率)。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6)δppm:8.40(s,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.92(s，3H).
MSm/z(+ESI):206.2[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂 -9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺的制备：
按照流程1且类似于实施例1、使用3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲、4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.67(2s,1H),8.43(m,1H),8.33(s,1H),7.83(dd,J=0.9,9.1Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.21(m,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),4.35(d,J=9.1Hz，1H)，3.94(m，4H)，3.51(2s，2H)，3.20(m，2H)，3.10(m，1H)，2.60-2.82(m，3H)，2.36(m,3H),1.83-2.08(m,3H),1.68(m,2H),1.45(m,1H),1.02(m,1H).
MSm/z(+ESI):533.2[M+H]+.
实施例18：6-{[反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮：
在室温下将3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-甲醛(27mg,0.14mmol,1.0eq)加入到搅拌着的反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基胺(47mg,0.14mmol,1.0eq)在1,2-二氯乙烷(4mL)和甲醇(1mL)中的溶液中，然后添加乙酸(11μL,0.19mmol,1.3eq)和氰基硼氢化钠(11mg,0.16mmol,1.15eq)。在室温下搅拌5小时后，用二氯甲烷(3×10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到6-{[反式-4-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮，为白色冻干粉末(13mg,18%收率)。
MSm/z(+ESI)：475.2[M+H]+。
实施例20：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺：
1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-4-[(3-氧代-3,4-二氢 -2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基]-吡咯烷-2-甲酸的制备：
在室温下将氢氧化锂一水合物(5.5mg,0.13mmol,1.5eq)加入到搅拌着的1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(70mg,0.09mmol,1.0eq)在四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中的溶液中，在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，得到1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸，为白色冻干粉末(14mg,28%收率)。
MSm/z(+ESI)：549.2[M+H]+。
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂 -9-氮杂-菲-3-基甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备：
在室温下将吗啉(2μL,0.024mmol,1.0eq)加入到搅拌着的1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸(14mg,0.024mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，然后添加1-羟基苯并三唑(4mg,0.027mmol,1.1eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(5mg,0.028mmol,1.15eq)和N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.073mmol,3.0eq)。在室温下搅拌15小时后，蒸发溶剂，用二氯甲烷(3×5mL)和水(5mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，为白色冻干粉末(12mg,76%收率)。
MSm/z(+ESI)：618.2[M+H]+。
实施例31：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺：
6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲的制备：
在室温下将4-硝基-1H-吡唑(118mg,1.02mmol,1.0eq)加入到搅拌着的3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲(350mg,1.02mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(196μL,1.12mmol,1.1eq)。在80℃搅拌24小时后，除去溶剂，用二氯甲烷(3×20mL)和水(20mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：环己烷:乙酸乙酯,1:1－0:1,v/v)纯化，得到6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲，为淡黄色粘性油状物(222mg,61%收率)。
MSm/z(+ESI)：341.3[M+H]+。
1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基胺的制 备：
在室温下将10%在活性炭上的钯(13mg,0.12mmol,0.2eq)加入到搅拌着的6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲(220mg,0.61mmol,1.0eq)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液中。在氢气流(4巴)下在室温下搅拌得到的混合物1小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基胺，为棕色粘性油状物(210mg,99%收率)。
MSm/z(+ESI)：311.3[M+H]+。
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂 -9-氮杂-菲-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的制备：
按照流程2且类似于实施例1、使用1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基胺和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.77(s,1H),10.48(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J=9.1Hz,1H),7.67(d,J=0.5Hz,1H),7.55(m,3H),7.24(dd,J=2.7,9.1Hz,1H),7.11(d,J=2.7Hz,1H),4.27(m,3H),3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.55(s,2H),3.17(m,1H),2.81(m,2H).
MSm/z(+ESI):502.2[M+H]+.
实施例34：6-{[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶 -4-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪：
[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基-氨基甲酸 叔丁酯的制备：
在室温下将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(301mg,1.46mmol,1.0eq)加入到搅拌着的3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-5,9-二氮杂-菲(500mg,1.46mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(281μL,1.61mmol,1.1eq)。在80℃下搅拌24小时后，除去溶剂，用二氯甲烷(3×30mL)和水(30mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：环己烷:乙酸乙酯:甲醇,1:3:0－0:1:0－0:9:1,v/v/v)纯化，得到[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯，为棕色粘性油状物(544mg,74%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.33(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.22(dd,J=2.7，9.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.95(m，1H),3.92(s,3H),3.26(m,1H),3.11(m,1H),2.75-2.90(m,2H),2.67(m,1H),2.37(m,3H),1.85-2.10(m,2H),1.71(m,2H),1.45(m,2H),1.39(s,9H).
MSm/z(+ESI):428.4[M+H]+.
1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基胺的制备：
在0℃下将三氟乙酸(1.25mL,16.10mmol,15.0eq)加入到搅拌着的[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(540mg,1.07mmol,1.0eq)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷(3×20mL)和水(20mL)萃取反应混合物，通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调整至12。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基胺，为橙色粘性油状物(400mg,97%收率)。
MSm/z(+ESI)：328.3[M+H]+。
6-{[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基氨基]- 甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮的制备：
按照流程1且类似于实施例18、使用1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基胺和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲醛作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.53(s,1H),8.34(s,1H),7.84(d,J=9.1Hz,1H),7.23(m,2H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.98(m,2H),4.34(m,1H),3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.71(s，2H)，3.44(s，2H)，3.11(m，1H)，2.78-2.95(m，２H)，2.67(m，1H)，2.37(m，4H)，1.80-2.05(m，4H)，1.36(m，2H).
MSm/z(+ESI):505.2[M+H]+.
实施例36：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基 -3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-酰胺：
[反式-4-(6-甲氧基-2-氧代-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-氨基甲 酸叔丁酯的制备：
在室温下将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(1.04g,2.73mmol,1.5eq)加入到搅拌着的3-(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-丙酸(494mg,1.82mmol,1.0eq)和3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(370mg,1.82mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，然后添加1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(817μL,5.46mmol,3.0eq)。在50℃下搅拌4小时后，蒸发溶剂，用乙酸乙酯(3×30mL)和水(30mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1－2:1,v/v)纯化，得到[反式-4-(6-甲氧基-2-氧代-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(270mg,34%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(s,1H),8.77(s,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.40(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),6.65(d,J=7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.16(m,1H),2.51(m,2H),1.66-1.76(m,5H),1.34(s,9H),1.02-1.17(m,4H).
MSm/z(+ESI):439.2[M+H]+.
{反式-4-[3-羟基-2-(3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-丙基]-环己基}-氨基甲 酸叔丁酯的制备：
在0℃下将硼氢化钠(86mg,2.28mmol,10.0eq)加入到搅拌着的[反式-4-(6-甲氧基-2-氧代-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol,1.0eq)在甲醇(10mL)中的混悬液中。在室温下搅拌8小时后，用氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应混合物，除去甲醇，用乙酸乙酯(3×20mL)和盐水(20mL)萃取得到的残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,2:1,v/v)纯化，得到{反式-4-[3-羟基-2-(3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(60mg,59%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.86(br,1H),8.39(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.11(d,J=9.2Hz,1H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),4.58(br,1H),3.85(s,3H),3.24(m,2H),3.07(m,1H),2.81-2.96(2m,2H),0.68-1.87(m,12H),1.34(s,9H).
MSm/z(+ESI):445.2[M+H]+.
[反式-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-氨基 甲酸叔丁酯的制备：
在0℃下将偶氮二甲酸二乙酯(455μL,2.90mmol,3.0eq)加入到搅拌着的{反式-4-[3-羟基-2-(3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(430mg,0.97mmol,1.0eq)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，然后添加三苯膦(761mg,2.90mmol,3.0eq)。在室温下搅拌2小时后，除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化粗产物，得到[反式-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(247mg,60%收率)。
MSm/z(+ESI)：427.2[M+H]+
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-3,4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程4且类似于实施例1、使用[反式-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.80(br,1H),8.34(s,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.46(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.21(m,2H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),4.64(s,2H),4.33(m,1H),3.94(s,3H),3.85(m,1H),3.66(m,1H),3.19(m,1H),2.60(m,1H),2.23(m,1H),1.86(m,4H),1.51(m,1H),1.27-1.47(m,4H),1.05(m，2H).
MSm/z(+ESI):502.2[M+H]+.
实施例39：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(8-甲氧基-2,3-二氢 -呋喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺：
4-烯丙基氧基-6-甲氧基-喹啉的制备：
在0℃下将钠(1.22g,52.9mmol,2.1eq)分份加入到搅拌着的烯丙基醇(117.1g,201.6mmol,80.0eq)的溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，将4-溴-6-甲氧基-喹啉(6.0g,25.2mmol,1.0eq)加入到在回流下加热5小时的反应混合物中。然后将反应混合物冷却至室温，过滤。减压蒸发滤液，得到残余物，将其用乙酸乙酯(3×100mL)和水(100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：二氯甲烷:甲醇,60:1,v/v)纯化，得到4-烯丙基氧基-6-甲氧基-喹啉，为白色固体(4.0g,74%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.55(d,J=5.2Hz,1H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.36(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),6.97(d,J=5.2Hz,1H),6.15(m,1H),5.51(d,J=17.2Hz,1H),5.34(d,J=10.4Hz,1H),4.83(d,J=5.2Hz,2H),3.87(s,3H).
MSm/z(+ESI):216.1[M+H]+.
3-烯丙基-6-甲氧基-喹啉-4-酚的制备：
将4-烯基丙氧基-6-甲氧基-喹啉(4.0g,18.6mmol,1.0eq)在二苯基氧(80mL)中的溶液在180℃下加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后添加石油醚(100mL)。过滤得到的混悬液，得到3-烯丙基-6-甲氧基-喹啉-4-酚，为浅灰色固体(1.3g,32%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.64(s,1H),7.71(d,J=5.2Hz,1H),7.49(m,2H),7.24(m,1H),5.96(m,1H),5.02(m,2H),3.81(s,3H),3.18(d,J=6.4Hz,2H).
MSm/z(+ESI)：216.1[M+H]+.
2-溴甲基-8-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并[3,2-c]喹啉的制备：
在10℃下将N-溴琥珀酰亚胺(1.19g,6.69mmol,1.2eq)加入到搅拌着的3-烯丙基-6-甲氧基-喹啉-4-酚(1.20g,5.57mmol,1.0eq)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中，将得到的混合物在10℃下搅拌1小时。然后依次用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：二氯甲烷:甲醇,80:1,v/v)纯化，得到2-溴甲基-8-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并[3,2-c]喹啉，为淡黄色固体(1.2g,73%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.55(s,1H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.30(dd,J=2.8，9.6Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，5.30(dd，J＝4.8，10.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.62-3.74(m,2H),3.01-3.60(m,2H).
MSm/z(+ESI):294.0,296.0[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(8-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并 [3,2-c]喹啉-2-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺的制备：
按照流程1且类似于实施例1、使用2-溴甲基-8-甲氧基-2,3-二氢-呋喃并[3,2-c]喹啉、3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.75(d,J=6.9Hz,1H),8.55(s,1H),7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.34(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H),5.16(m,1H),4.46(m,1H),3.89(s,3H),3.76(m,1H),3.44-3.56(m,4H),3.14-3.24(m,3H),2.86(m,2H).
MSm/z(+ESI):477.1[M+H]+.
实施例45：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(5-氟-6-甲氧基-3,4- 二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺：
3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛的制备：
在-78℃下将正丁基锂的溶液(1.6M的四氢呋喃溶液,0.46mL,0.73mmol,1.0eq)加入到搅拌着的4-溴-3-氯-6-甲氧基-喹啉(200mg,0.73mmol,1.0eq)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌2小时后，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，将反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后蒸发溶剂，用乙酸乙酯(3×10mL)和水(10mL)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化，得到3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛，为淡黄色固体(78mg,48%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.69(s,1H),8.87(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,3H).
MSm/z(+ESI):222.1[M+H]+.
3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛的制备：
在10℃下将Selectfluor(2.4g,6.77mmol,1.5eq)加入到搅拌着的3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(1.0g,4.5mmol,1.0eq)在乙腈(50mL)中的溶液中。在10℃下搅拌24小时后，用乙酸乙酯(3×100mL)和盐水(50mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,10:1－5:1,v/v)纯化，得到3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛，为黄色固体(620mg,57%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.66(d,J=9.2Hz,1H),8.87(s,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.92(t,J=8.8Hz,1H),4.02(s,3H).
MSm/z(+ESI):240.1[M+H]+.
5-氟-3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛的制备：
在室温下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40mg,0.04mmol,0.02eq)加入到搅拌着的3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(500mg,2.10mmol,1.0eq)在二烷(6mL)中的溶液中，然后添加2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(100mg,0.21mmol,0.1eq)和1.6M氢氧化钾水溶液(2mL)。在125℃下用微波照射反应混合物15分钟，然后加入水(10mL)，用2.0N盐酸水溶液中和得到的混合物，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化，得到5-氟-3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛，为淡黄色固体(168mg,36%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:13.12(s,1H),10.93(d,J=2.0Hz,1H),8.66(s,1H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.38(t,J=8.8Hz,1H),4.07(s,3H).
MSm/z(+ESI):222.1[M+H]+.
3-溴甲基-5-氟-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲的制备：
按照实施例1中所述的操作由5-氟-3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛制备了标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.41(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H)，4.42(dd,J=7.6，10.8Hz,1H)，4.13(dd，J=7.6，10.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.45-3.55(m,3H),3.16-3.23(m,1H),2.53(m,1H).
MSm/z(+ESI):326.1,328.1[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(5-氟-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1- 氧杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备：
按照流程1且类似于实施例1、使用3-溴甲基-5-氟-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干粉末。
MSm/z(+ESI)：537.2[M+H]+。
实施例49：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢 -2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺：
3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲的制备：
按照实施例1中所述的操作由6-甲氧基-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸乙酯(WO2011073378A1中所述的制备)制备了标题化合物，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.38(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.28(d,J=9.2Hz,1H),7.18(s,1H),3.90(s,3H),3.79(m,1H),3.68(m,1H),3.24-3.41(m,2H),3.01(m,1H),2.91(m,1H),2.48(m,1H).
MSm/z(+ESI):324.2,326.2[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-硫杂 -9-氮杂-菲-3-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺的制备：
按照流程1且类似于实施例1、使用3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲、3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.69(br,1H),8.79(d,J=6.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.30(dd，J＝1.9，9.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.49(m，1H),3.94(s,3H),3.66(t,J=6.9Hz,2H),3.52(s,2H),3.25(m,2H),3.06(m,2H),2.78-2.95(m,2H),2.60(d,J=6.9Hz,2H),2.18(m,1H).
MSm/z(+ESI):507.1[M+H]+.
实施例51：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[5-羟基甲基-1-(6-甲氧 基-3,4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺：
1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-4-[(3-氧代-3,4-二氢 -2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备：
按照流程1且类似于实施例1、使用3-溴甲基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲、4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为橙色粘性油状物。
MSm/z(+ESI)：579.4[M+H]+。
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[5-羟基甲基-1-(6-甲氧基-3,4-二 氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备：
在室温下将氢化铝锂(2.0M的四氢呋喃溶液,85μL,0.17mmol,1.1eq)小心地加入到搅拌着的1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-4-[(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(110mg,0.15mmol,1.0eq)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，小心地用冰-水(5mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[5-羟基甲基-1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，为灰白色冻干粉末(14mg,16%收率)。
MSm/z(+ESI)：551.2[M+H]+。
实施例54：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(8-甲氧基-1,2-二氢 -3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺：
8-烯丙基-7-氯-2-甲氧基-[1,5]萘啶的制备：
在室温下将烯丙基三丁基锡烷(7.3g,21.9mmol,1.2eq)加入到搅拌着的8-溴-7-氯-2-甲氧基-[1,5]萘啶(5.0g,18.3mmol,1.0eq)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中，然后添加四(三苯膦)钯(0)(0.63g,0.55mmol,0.03eq)和氯化锂(2.9g,67.6mmol,3.7eq)。在105℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温，通过decalite过滤。浓缩滤液，用乙酸乙酯(3×100mL)和10%氢氧化铵水溶液(100mL)萃取粗产物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,30:1,v/v)纯化，得到8-烯丙基-7-氯-2-甲氧基-[1,5]萘啶，为无色油状物(2.5g,58%收率)。
MSm/z(+ESI)：235.1[M+H]+。
3-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙烷-1,2-二醇的制备：
在室温下将N-甲基吗啉-N-氧化物(0.76g,64.0mmol,1.5eq)加入到搅拌着的8-烯丙基-7-氯-2-甲氧基-[1,5]萘啶(1.0g,4.26mmol,1.0eq)在二氯甲烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中，然后添加氧化锇钾(VI)二水合物(potassiumosmium(VI)oxidedihydrate)(80mg,0.23mmol,0.05eq)。在室温下搅拌16小时后，用二氯甲烷(3×20mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：二氯甲烷:甲醇,40:1,v/v)纯化，得到3-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙烷-1,2-二醇，为淡黄色固体(1.1g,96%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.69(s,1H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.08(s,3H),3.60-3.71(m,2H),3.46-3.56(m,2H).
MSm/z(+ESI):269.1[M+H]+.
1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙烷-2-醇 的制备：
在室温下将咪唑(760mg,11.2mmol,3.0eq)加入到搅拌3-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙烷-1,2-二醇(1.0g,3.7mmol,1.0eq)在二氯甲烷(150mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，然后添加叔丁基二甲基硅烷基氯(1.7g,11.2mmol,3.0eq)和4-二甲基氨基吡啶(296mg,2.4mmol,0.65eq)。在室温下搅拌1小时后，用二氯甲烷(3×100mL)和水(100mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,10:1,v/v)纯化，得到1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙烷-2-醇，为白色固体(0.9g,63%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.71(s,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),4.75(d,J=5.6Hz,1H),4.08(m,1H),4.06(s,3H),3.61(m,1H),3.51(m,2H),2.48-3.27(m,1H),0.74(s,9H),-0.03(s,3H),-0.09(s,3H).
MSm/z(+ESI):383.2[M+H]+.
2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂- 环戊二烯并[a]萘的制备：
在室温下将碳酸铯(1.4g,4.2mmol,2.0eq)加入到搅拌着的1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]萘啶-4-基)-丙烷-2-醇(0.8g,2.1mmol,1.0eq)在二烷(25mL)中的溶液中，然后添加乙酸钯(II)(94mg,0.42mmol,0.2eq)和外消旋-2-二-叔丁基膦基-1,1’-联萘(175mg,0.42mmol,0.2eq)。在105℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，通过decalite过滤。浓缩滤液，用乙酸乙酯(3×30mL)和水(30mL)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,10:1,v/v)纯化，得到2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘，为白色固体(600mg,83%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.43(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),5.12(m,1H),3.96(s,3),3.90(m,1H),3.80(m,1H),3.49-3.77(m,1H),3.28(m,1H),0.69(s,9H),0.02(s,3H),-0.05(s,3H).
MSm/z(+ESI):347.2[M+H]+.
(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基)-甲醇的制备：
在室温下将2.0N盐酸水溶液(5mL)加入到搅拌着的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘(600mg,1.7mmol,1.0eq)在甲醇(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，除去溶剂，用二氯甲烷(3×30mL)和水(30mL)萃取残余物，通过添加饱和碳酸钠水溶液将pH调整至8。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基)-甲醇，为灰白色固体(400mg,99%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.44(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=9.2Hz,1H),5.08(m,2H),3.97(s,3H),3.70(m,1H),3.62(m,1H),3.52(m,1H),2.48-3.12(m,1H).
MSm/z(+ESI):233.2[M+H]+.
2-溴甲基-8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘的制备：
按照实施例1中所述的操作由(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基)-甲醇制备了标题化合物，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.46(s,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=9.2Hz,1H),5.28(m,1H),4.06(s,3H),3.68-3.78(m,2H),3.62(m,1H),3.50(m,1H).
MSm/z(+ESI):295.0,297.0[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备：
按照流程1且类似于实施例1、使用2-溴甲基-8-甲氧基-1,2-二氢-3-氧杂-5,9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.67(s,1H),8.51(s,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),8.20(d,J=9.1Hz,1H),7.44(m,3H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),5.29(m,1H),4.02(s,3H),3.77(m，1H)，3.62(m，1H)，3.51(s，2H)，3.29(m，1H)，3.00(m，2H)，2.71(m，2H)，2.20(m，2H),1.78(m,2H),1.60(m,2H).
MSm/z(+ESI):506.1[M+H]+.
实施例55：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(8-甲氧基-1,2-二氢 -呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺：
2-溴甲基-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉的制备：
按照实施例1和54中所述的操作由4-溴-3-氯-6-甲氧基-喹啉制备了标题化合物，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.48(s,1H,),7.96(d,J=9.2Hz,1H),7.20(d,J=9.2Hz,1H),6.81(s,1H),5.26(m,1H),3.93(s,3H),3.37-3.73(m,4H).
MSm/z(+ESI):294.0,296.0[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并 [2,3-c]喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备：
按照流程1且类似于实施例1、使用2-溴甲基-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.67(s,1H),8.45(s,1H),8.24(d,J=7.7Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.44(m,3H),7.20(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),7.07(d,J=2.8Hz,1H),5.25(m，1H)，3.92(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，3.51(s，2H)，3.28(m，1H)，3.01(m，2H),2.72(m,2H),2.20(m,2H),1.79(m,2H),1.60(m,2H).
MSm/z(+ESI):505.1[M+H]+.
实施例59：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸{反式-4-[羟基-(8-甲氧 基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基)-甲基]-环己基}-酰胺：
3-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烷-1,2-二醇的制备：
按照实施例54中所述的操作由4-溴-3-氯-6-甲氧基-喹啉制备了标题化合物，为灰色固体。
MSm/z(+ESI)：268.1[M+H]+。
(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醛的制备：
在0℃下将高碘酸钠(2.88g,13.5mmol,1.2eq)在水(30mL)中的溶液滴加到搅拌着的3-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烷-1,2-二醇(3.0g,11.2mmol,1.0eq)在丙酮(50mL)和水(20mL)中的溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(3×100mL)和水(100mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醛，为淡棕色固体(2.6g,99%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.78(t,J=1.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.39(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),4.33(d,J=1.6Hz,2H),3.94(s,3H).
MSm/z(+ESI):236.1[M+H]+.
2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇的制备：
在0℃下将硼氢化钠(2.09g,55.2mmol,1.0eq)分份加入到搅拌着的(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醛(13.0g,55.2mmol,1.0eq)在乙醇(200mL)中的混悬液中。在0℃下搅拌1小时后，加入丙酮(50mL)以淬灭反应。除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：二氯甲烷:甲醇,50:1,v/v)纯化得到的粗产物，得到2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，为黄色固体(13.1g,99%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.45(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.31(m,2H),4.07(t,J=6.8Hz,2H),3.97(s,3H),3.47(t,J=6.8Hz,2H).
MSm/z(+ESI):238.2[M+H]+.
4-(2-溴-乙基)-3-氯-6-甲氧基-喹啉的制备：
按照实施例1中所述的操作由2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇制备了标题化合物，为淡灰色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.70(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.40(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),7.24(d,J=2.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.76(m,2H),3.64(m,2H).
MSm/z(+ESI):300.0,302.2[M+H]+.
溴化[2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-三苯基- 的制备：
在室温下将三苯膦(27.7g,106.0mmol,3.0eq)加入到搅拌着的4-(2-溴-乙基)-3-氯-6-甲氧基-喹啉(10.6g,35.3mmol,1.0eq)在对-二甲苯(200mL)中的溶液中，将反应混合物在回流下加热20小时。通过过滤采集得到的沉淀物，用乙酸乙酯(50mL)洗涤，得到溴化[2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-三苯基-，为淡黄色固体(18.2g,92%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.74(s,1H),7.82-8.05(m,16H),7.46(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),3.94(m,2H),3.79(s,3H),3.35(m,2H).
MSm/z(+ESI):482.2[M-Br]+.
{反式-4-[3-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯的 制备：
在-78℃下将六甲基二硅基胺基钠(sodiumhexamethyldisilazide)(1.0M的四氢呋喃溶液,3.27mL,3.27mmol,2.3eq)滴加到搅拌着的溴化[2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-三苯基-(800g,1.42mmol,1.0eq)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中。然后将反应混合物在-10℃下搅拌45分钟，然后使温度降至-78℃，然后添加(反式-4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(420mg,1.85mmol,1.3eq)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和氯化铵水溶液(30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,8:1,v/v)纯化，得到{反式-4-[3-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(374mg,61%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.68(s,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.37(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),5.31-5.40(m,2H),4.48(s,1H),3.96(m,5H),3.45-3.53(m,1H),2.57(m,1H),2.09(m,2H),1.82(m,2H),1.45(m,1H),1.48(s,9H),1.18-1.35(m,3H).
MSm/z(+ESI):431.3[M+H]+.
{反式-4-[3-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1,2-二羟基-丙基]-环己基}-氨基甲酸 叔丁酯的制备：
按照实施例54中所述的操作由{反式-4-[3-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.66(s,1H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.56(d,J=2.8Hz,1H),7.42(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),4.66(d,J=7.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.71-3.77(m,1H),3.54(m,1H),3.31(m,1H),3.22(m,1H),3.13(m,1H),1.74-1.83(m,2H),1.65(m,1H),1.57(m,2H),1.36(m,1H),1.38(s,9H),1.03-1.22(m,3H.)
MSm/z(+ESI):465.3[M+H]+.
{反式-4-[羟基-(8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基)-甲基]-环己基}- 氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温下将碳酸铯(3.1g,9.46mmol,2.0eq)加入到搅拌着的{反式-4-[3-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1,2-二羟基-丙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(2.2g,4.73mmol,1.0eq)在二烷(70mL)中的溶液中，然后添加乙酸钯(II)(159mg,0.71mmol,0.15eq)和外消旋-2-二-叔丁基膦基-1,1’-联萘(283mg,0.71mmol,0.15eq)。在100℃下搅拌3小时后，除去溶剂，用二氯甲烷(3×100mL)和水(100mL)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到{反式-4-[羟基-(8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为淡灰色固体(1.35g,67%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.39(s,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.14(d,J=9.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),5.02(m,2H),3.88(s,3H),3.53(m,1H),3.42(m,2H),3.15(m,1H),1.87-1.99(m,1H),1.71-1.87(m,2H),1.65(m,1H),1.34(m,1H,),1.36(s,9H),1.11-1.24(m,4H).
MSm/z(+ESI):429.3[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸{反式-4-[羟基-(8-甲氧基-1,2-二氢 -呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基)-甲基]-环己基}-酰胺的制备：
按照流程5且类似于实施例1、使用{反式-4-[羟基-(8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm:10.67(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，J=7.9Hz，1H)，7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.44(m,3H),7.19(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),5.09(m，2H)，3.92(s，3H)，3.71(m，1H)，3.60(m，1H)，3.49(m，4H)，1.99(m，1H)，1.92(m，2H),1.75(m,1H),1.50(m,1H),1.22-1.40(m,4H).
MSm/z(+ESI):520.1[M+H]+.
实施例77：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸(3R,6S)-[6-(9-氟-8-甲 氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺：
(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-膦酸二乙酯的制备：
按照流程3且类似于实施例1和13、使用3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛作为起始材料制备了标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.74(s,1H),7.84(m,2H),4.01(s,3H),3.94(m,6H),1.08(m,6H).
MSm/z(+ESI):362.1[M+H]+.
(2S,5R)-5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-甲酸的制备：
按照Eur.J.Org.Chem.,2003,2418-2427中所述的操作、使用三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖作为起始材料制备了标题化合物，为白色固体。
MSm/z(-ESI)：244.1[M-H]-。
(3R,6S)-[6-(2-重氮基-乙酰基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在0℃下将氯甲酸乙酯(605μL,6.36mmol,1.2eq)滴加到搅拌着的(2S,5R)-5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-甲酸(1.3g,5.30mmol,1.0eq)和二异丙基乙基胺(1.38mL,7.95mmol,1.5eq)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至-20℃，然后添加重氮甲烷(2.0M的乙醚溶液,26.5mL,53.0mmol,10.0eq)。在-20℃下搅拌15小时后，用1.0N盐酸水溶液将反应混合物小心地酸化至pH6，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,10:1－3:1,v/v)纯化，得到(3R,6S)-[6-(2-重氮基-乙酰基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1.14g,80%收率)。
MSm/z(+ESI)：214.2[M-56+H]+。
(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基)-乙酸甲酯的制备：
在0℃下将三氟乙酸银(124mg,0.56mmol,0.4eq)在三乙胺(0.5mL)中的溶液加入到搅拌着的(3R,6S)-[6-(2-重氮基-乙酰基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(380mg,1.41mmol,1.0eq)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：石油醚:乙酸乙酯,10:1－3:1,v/v)纯化粗产物，得到(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基)-乙酸甲酯，为白色固体(200mg,52%收率)。
MSm/z(+ESI)：218.2[M-56+H]+。
(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基)-乙酸的制备：
在室温下将氢氧化锂一水合物(61mg,1.46mmol,2.0eq)加入到搅拌着的(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基)-乙酸甲酯(200mg,0.73mmol,1.0eq)在甲醇(10mL)和水(5mL)中的溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸发溶剂，用2.0M盐酸水溶液将残余物酸化至pH2，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取得到的水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基)-乙酸，为无色油状物(150mg,79%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.05(m,1H),3.58-3.71(m,2H),3.06(m,1H),2.43-2.59(m,2H),1.27-2.08(m,4H),1.38(s,9H).
(3R,6S)-[6-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在0℃下将硼烷二甲硫复合物在四氢呋喃中的溶液(2.0M,289μL,0.58mmol,3.0eq)滴加到搅拌着的(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基)-乙酸(50mg,0.19mmol,1.0eq)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将甲醇(2mL)小心地加入到反应混合物中，然后蒸发，反复用甲醇处理，浓缩至干，得到(3R,6S)-[6-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(47mg,99%收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.75(d,J=8.2Hz,1H),4.37(t,J=5.0Hz,1H),3.75(m,1H),3.44(m,2H),3.25(m,2H),2.91(m,1H),1.85(m,1H),1.20-1.70(m,5H),1.38(s，9H).
MSm/z(+ESI):190.1[M-56+H]+.
(3R,6S)-[6-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在0℃下将戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)(162mg,0.38mmol,2.0eq)滴加到搅拌着的(3R,6S)-[6-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.19mmol,1.0eq)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。将得到的混合物搅拌30分钟，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：正己烷:乙酸乙酯,10:1－1:1,v/v)纯化，得到(3R,6S)-[6-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(20mg,43%收率)。
MSm/z(+ESI)：188.1[M-56+H]+。
(3R,6S)-{6-[3-(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-烯丙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨 基甲酸叔丁酯的制备：
在0℃下将正丁基锂溶液(1.6M的正己烷溶液,4.72mL,7.55mmol,1.5eq)滴加到搅拌着的(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-膦酸二乙酯(1.82g,5.03mmol,1.0eq)在四氢呋喃(130mL)中的溶液中，在0℃下搅拌2小时后，在2分钟内滴加(3R,6S)-[6-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.22g,5.03mmol,1.0eq)在四氢呋喃(30mL)中的溶液，在0℃下搅拌10分钟后，用水(10mL)淬灭反应混合物。然后蒸发溶剂，用乙酸乙酯(3×150mL)和水(100mL)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：正己烷:乙酸乙酯,10:1－1:1,v/v)纯化，得到(3R,6S)-{6-[3-(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-烯丙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯，为淡红色固体(1.82g,80%收率)。
MSm/z(+ESI)：451.2[M+H]+。
(3R,6S)-{[6-[3-(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2,3-二羟基-丙基]-四氢-吡喃 -3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温下将四氧化锇(482mg,1.89mmol,0.3eq)在叔丁醇(10mL)中的溶液滴加到搅拌着的(3R,6S)-{6-[3-(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-烯丙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(2.85g,6.32mmol,1.0eq)在四氢呋喃(40mL)、叔丁醇(40mL)和水(4mL)中的溶液中，然后添加N-甲基吗啉-N-氧化物(2.22g,18.96mmol,3.0eq)。在40℃下搅拌16小时后，用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)淬灭反应混合物。将得到的化合物搅拌30分钟，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：正己烷:乙酸乙酯,5:1－1:1,v/v)纯化，得到(3R,6S)-{[6-[3-(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2,3-二羟基-丙基]-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫(2.40g,78%收率)。
MSm/z(+ESI)：485.1[M+H]+。
(3R,6S)-[6-(9-氟-1-羟基-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四 氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温下将叔丁醇钾(231mg,2.06mmol,2.0eq)加入到搅拌着的(3R,6S)-{[6-[3-(3-氯-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2,3-二羟基-丙基]-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.03mmol,1.0eq)在二烷(50mL)中的溶液中，然后添加乙酸钯(II)(93mg,0.41mmol,0.4eq)和外消旋-2-二-叔丁基膦基-1,1’-联萘(164mg,0.41mmol,0.4eq)。在100℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，通过decalite过滤。浓缩滤液，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：正己烷:乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化粗产物，得到(3R,6S)-[6-(9-氟-1-羟基-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(260mg,56%收率)。
MSm/z(+ESI)：449.2[M+H]+。
乙酸2-(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基甲基)-9-氟-8-甲氧基 -1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-1-基酯的制备：
在0℃下将4-二甲基氨基吡啶(16mg,0.13mmol,0.5eq)和三乙胺(112μL,0.80mmol,3.0eq)加入到搅拌着的(3R,6S)-[6-(9-氟-1-羟基-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.27mmol,1.0eq)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，然后添加乙酸酐(38μL,0.40mmol,1.5eq)。在0℃下搅拌1小时后，用乙醇(1mL)淬灭反应混合物，蒸发溶剂，得到粗产物，通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：正己烷:乙酸乙酯,5:1－1:1,v/v)纯化，得到乙酸2-(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基甲基)-9-氟-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-1-基酯，为淡黄色固体(89mg,68%收率)。
MSm/z(+ESI)：491.2[M+H]+。
(3R,6S)-[6-(9-氟-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四氢-吡喃 -3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温下将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(833mg,3.67mmol,5.0eq)加入到搅拌着的乙酸2-(2S,5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基甲基)-9-氟-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-1-基酯(360mg,0.73mmol,1.0eq)在甲苯(60mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，用二氯甲烷(3×100mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)萃取残余物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶,洗脱液：正己烷:乙酸乙酯,10:1－1:1,v/v)纯化，得到(3R,6S)-[6-(9-氟-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(75mg,24%收率)。
11H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.56(s,1H),7.83(d,J=9.4Hz,1H),7.59(t,J=9.0Hz，1H)，6.81(m，1H)，5.17(m，1H)，3.99(s，3H)，3.81(m，2H)，3.39(m，3H)，2.89(m，1H),1.30-2.50(m,6H),1.39(s,9H).
MSm/z(+ESI):433.3[M+H]+.
3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸(3R,6S)-[6-(9-氟-8-甲氧基-1,2-二 氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-酰胺的制备：
按照流程3且类似于实施例13、使用(3R,6S)-[6-(9-氟-8-甲氧基-1,2-二氢-呋喃并[2,3-c]喹啉-2-基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色冻干粉末。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.82(dd，J＝1.4，9.3Hz，1H)，7.57(t，J＝9.2Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H)，5.19(m，1H)，3.99(s,3H),3.77-3.87(m,4H),3.51(s,2H),3.44(m,1H),3.15(m,1H),2.08(m,1H),1.83-2.00(m,3H),1.63(m,1H),1.45(m,1H).
MSm/z(+ESI):524.2[M+H]+.
下面的表中列出的实施例是用之前所述的操作制备的：
抗维生素活性测定法
用最小抑菌浓度(MIC)方法测定了化合物的抗菌活性。除了肺炎球菌和流感嗜血菌以外，所有细菌的MIC均是按照CLSI指南(国家临床实验室标准委员会(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards).2003.需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法(Methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically),第5版;批准的标准M7-A6.国家临床实验室标准委员会,Wayne,PA.)通过使用阳离子调整的Mueller-Hinton液体培养基(CAMHB;BBL)的液体培养基微稀释法获得的，进行以下调整：(i)对于肺炎球菌，CAMHB补充有5%(v/v)马血清；(ii)对于流感嗜血菌，CAMHB补充有5%(v/v)法尔兹强化营养物(Fildesenrichment,BBL)(Pankuch,G.A.,Hoellman,D.B.,Lin,G.,Bajaksouzian,S.,Jacobs,M.R.,和Appelbaum,P.C.1998.通过MIC测定法和时间-杀菌试验测得的与五种活性剂相比HMR3647抗流感嗜血菌和粘膜炎莫拉菌的活性(ActivityofHMR3647comparedtothoseoffiveagentsagainstHaemophilusinfluenzaeandMoraxellacatarrhalisbyMICdeterminationandtime-killassay).Antimicrob.AgentsChemother.42:3032-3034)。将微量滴定板于35℃在环境空气中孵育20-24小时，然后用装配有放大镜的发光微量滴定板读数仪(MIC2000;CookeLaboratoryProducts,Alexandria,Va)进行检查。测试了本发明的化合物对多种细菌菌株的活性，所述细菌菌株包括：一些鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠埃希氏菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌；阴沟肠杆菌和肺炎链球菌。所有例举的化合物对金黄色葡萄球菌ATCC29213或表皮葡萄球菌ATCC14990的MIC值均低于或等于8mg/L。实施例1-7、10、12、14-16、19、23、24、27-34、36-45、47、49-56、58-61、64、66、68-71、73-75对肺炎链球菌ATCC49619表现出的MIC值为8mg/L或更低。实施例1-4、6、12、21、24、25、29、30、32、38、66对大肠埃希氏菌ATCC25922表现出的MIC值为8mg/L或更低。

Claims (14)

1.式I的化合物：
其中
A1表示-O-；
A2表示-CH2-；
A3表示 这些基团是未被取代的或被C1-C4烷氧基羰基或吗啉代羰基取代；
A4表示-C(＝O)-；
G表示
X1表示氮原子或CR1；
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
m是0或1；
n是1；-(CH2)n-基团是未被取代的；且
p是0或1；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A3选自
其中
*表示与式I中的(CH2)p基团连接的键。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m是1。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中p是0。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m是1，且p是0。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1是氮原子。
7.权利要求1或2所述的化合物，其中X1是–CH-。
8.制备权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物的方法，其中使式II的化合物
与式III的化合物反应，
G-A4b-LO(III)
生成式I的化合物，
在各式中
X1、R2、A1、A2、A3、G、m、n和p如式I中所述，
L0选自-COOH和-COCl，且
A4b不存在。
9.制备权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物的方法，在该方法中，使式IV的化合物
与式V的化合物反应，
在各式中
X1、A1、A2、m和p如式I中所述，
L1选自–CH2Y或–CHO，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，
A3选自：，所述基团A3通过A3的氮环原子与式I中的部分连接，
式V中的H[-N]表示与所述的A3的氮环原子键合的氢原子，且
L2是硝基或N(R2)E，其中
R2如式I中所述，且
E是–A4-G，其中A4和G如式I中所定义，或者为选自烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基的氨基保护基PG1，
当E是–A4-G时，生成式I的化合物，或
式VI的化合物
其中
X1、A1、A2、A3、m和p如本权利要求中上文所定义，且
L2是硝基或N(R2)E，其中E是所述氨基保护基PG1，且
当L2是硝基时，所述硝基被还原成氨基，并且使得到的氨基衍生物进一步与式III的化合物反应，
G-A4b-LO(III)
其中
G如式I中所定义，
L0选自-COOH和-COCl，且
A4b不存在；或
当L2是N(R2)E且E是氨基保护基PG1时，除去所述保护基，并且使脱保护的中间体进一步与所述式III的化合物反应，生成式I的化合物。
10.制备权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物的方法，在式I中，m是0，
在该方法中，使式VII的化合物
与式VIII的化合物反应，
生成式IX的化合物
在各式中
X1、A3和p如式I中所述，
L1是硝基或N(R2)E，
R2如式I中所述，且
E是选自烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基的氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述的含义相同的含义；
Y是盐或膦酸酯基，
PG2是选自苄基、烯丙基、四氢吡喃基和叔丁基二甲基硅烷基的酚保护基，且
将式IX的化合物进一步转化成式XI的化合物
其中X1、PG2、A3、L1和p如本权利要求中上文所定义，
当E是–A4-G时，然后将该式XI的化合物转化成式I的化合物，或
式XIII的化合物
其中X1、A3和p如本权利要求中上文所定义，且
L1是硝基或N(R2)E，其中E是所述氨基保护基PG1，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原成氨基，并且使得到的氨基衍生物进一步与式III的化合物反应，
G-A4b-LO(III)
其中
G如式I中所述，
L0选自-COOH和-COCl，且
A4b不存在；或
当L1是N(R2)E、其中E是氨基保护基PG1时，除去所述保护基，并且使脱保护的中间体进一步与所述式III的化合物反应，生成式I的化合物。
11.制备权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物的方法，在式I中，A1是-O-，A2是-CH2-，且m是1，
在该方法中，使式XV的化合物
与式XVI的化合物反应，
生成式XVII的化合物，
在各式中
X1、A3和p如式I中所述，
L1是硝基或N(R2)E，
R2如式I中所述，且
E是选自烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基的氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述的含义相同的含义；
当E是-A4-G时，将所述式XVII的化合物转化成式I的化合物，
或式XIX的化合物
其中X1、A3和p如在所述权利要求中上文所定义，且
L1是硝基或N(R2)E，其中E是所述氨基保护基PG1，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原成氨基，并且使得到的氨基衍生物进一步与式III的化合物反应，
G-A4b-LO(III)
其中
G如式I中所定义，
L0选自-COOH和-COCl，且
A4b不存在；或
当L1是N(R2)E、其中E是氨基保护基PG1时，除去所述保护基，并且使脱保护的中间体进一步与所述式III的化合物反应，生成式I的化合物。
12.权利要求1至7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌感染的药剂中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述药剂用于治疗细菌感染，所述细菌感染是由革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌导致的，所述病原菌选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌或大肠埃希氏菌、流感嗜血菌或鲍氏不动杆菌。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述药剂用于治疗细菌感染，所述细菌感染是由下列细菌菌株导致的：鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠埃希氏菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌或肺炎链球菌。
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