KR20030051747A

KR20030051747A - 벤족사지논 유도체, 그의 제조 및 용도

Info

Publication number: KR20030051747A
Application number: KR10-2003-7005789A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 노버트 존슨; 하르사드 칸틸랄 라미; 죠프리 스템프; 케빈 테윌리스; 머빈 톰슨; 안토니오 쿠옥 경 봉
Original assignee: 스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-22
Publication date: 2003-06-25
Also published as: MXPA03003820A; AU2002224791A1; DE60127434T2; CZ20031163A3; PL366378A1; AR034174A1; CN1478092A; EP1330460B1; EP1330460A2; IL155520A0; NO20031838L; JP4242643B2; US20040063704A1; ES2280417T3; NO20031838D0; WO2002034754A2; ATE357448T1; WO2002034754A3; US6939871B2; TWI237023B

Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 상기 식에서 Ar은 페닐, 나프틸, 모노시클릭 헤테로방향족기 또는 비시클릭 헤테로방향족기이고, 상기 Ar기는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-6알킬, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C_1-6알콕시, 아릴C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C_1-6알킬술포닐옥시, C_1-6알킬술포닐C_1-6알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C_1-6알킬, C_1-6알킬술폰아미도, C_1-6알킬아미도, C_1-6알킬술폰아미도C_1-6알킬, C_1-6알킬아미도C_1-6알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴술폰아미도C_1-6알킬, 아릴카르복사미도C_1-6알킬, 아로일, 아로일C_1-6알킬, 아릴C_1-6알카노일, R³OCO(CH₂)_S, R³CON(R⁴)(CH₂)_S, R³R⁴NCO(CH₂)_S또는 R³R⁴NSO₂(CH₂)_S(식 중, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-4알킬을 나타내거나, 또는 R³및 R⁴는 C_3-6아자시클로알칸 또는 C_3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리의 일부를 형성하고 s는 0 또는 1 내지 4의 정수를나타냄), 및 Ar¹-Z기 (식 중, Z는 단일 결합, O, S 또는 CH₂를 나타내고, Ar¹은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로방향족기이며, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6알카노일로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되고; Ar이 페닐 또는 모노시클릭 헤테로방향족기일 때 서로 오르토 위치인 치환기들은 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; R¹은 수소, C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_3-6알키닐 또는 아릴C_1-6알킬이고; R²는 할로겐. C_1-6알킬, 시아노, CF₃, C_1-6알카노일, C_1-6알콕시 또는 히드록시이고; X는 CH 또는 N이고; Y는 단일 결합, O, 또는 C=O이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 0, 1, 2 또는 3이고; m은 2, 3 또는 4이고; n 및 q는 독립적으로 1 또는 2이다. 상기 화합물의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 우울증 및(또는) 불안증을 포함하는 다양한 CNS 장애용 약제로서 그의 용도도 또한 개시되어 있다.

Description

벤족사지논 유도체, 그의 제조 및 용도 {Benzoxazinone Derivatives, Their Preparation and Use}

본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규한 벤족사지논 유도체, 및 CNS 및 다른 장애의 치료 및(또는) 예방에서 그의 유용성에 관한 것이다.

WO 제97/45419호에는 도파민 D₄수용체 길항제로 일련의 벤족사지논 화합물이 개시되어 있으며, 이들은 정신병 및 정신분열증의 치료에 유용한 것으로 청구되어 있다. EP 제0900 792 A1호에는 5-HT₁수용체 작용제 (agonist)로 일련의 피페라진 및 피페리딘 유도체가 개시되어 있으며, 이들은 CNS 장애를 치료하는데 유용한 것으로 청구되어 있다.

알티가스 (Artigas) (문헌 [Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 14, 262, 1993])는 5-HT_1A수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제물질 (SSRI)을 함께 투여하면 항우울증 효능을 개선할 수 있음을 시사하고 있다. 특허 출원 WO 제00/40580호 및 WO 제00/40581호 둘 다에는 일련의 벤족사진 유도체가 개시되어 있으며, 이들은 상기와 같은 조합 활성 프로파일을 갖는 것으로 청구되어 있다.

이제, 5-HT₁형 수용체에 대한 높은 친화성 및(또는) 강력한 세로토닌 재흡수 억제 활성을 갖는 일련의 신규한 벤족사지논 화합물을 알게되었다. 따라서, 본 발명은 첫번째 면으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서,

Ar은 페닐, 나프틸, 모노시클릭 헤테로방향족기 또는 비시클릭 헤테로방향족기이고, 상기 Ar기는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-6알킬, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C_1-6알콕시, 아릴C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C_1-6알킬술포닐옥시, C_1-6알킬술포닐C_1-6알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C_1-6알킬, C_1-6알킬술폰아미도, C_1-6알킬아미도, C_1-6알킬술폰아미도C_1-6알킬, C_1-6알킬아미도C_1-6알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴술폰아미도C_1-6알킬,아릴카르복사미도C_1-6알킬, 아로일, 아로일C_1-6알킬, 아릴C_1-6알카노일, R³OCO(CH₂)_S, R³CON(R⁴)(CH₂)_S, R³R⁴NCO(CH₂)_S또는 R³R⁴NSO₂(CH₂)_S(식 중, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-4알킬을 나타내거나, 또는 R³및 R⁴는 C_3-6아자시클로알칸 또는 C_3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리의 일부를 형성하고 s는 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타냄), 및 Ar¹-Z기 (식 중, Z는 단일 결합, O, S 또는 CH₂를 나타내고, Ar¹은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로방향족기이며, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6알카노일로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;

Ar이 페닐 또는 모노시클릭 헤테로방향족기일 때 서로 오르토 위치인 치환기들은 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;

R¹은 수소, C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_3-6알키닐 또는 아릴C_1-6알킬이고;

R²는 할로겐. C_1-6알킬, 시아노, CF₃, C_1-6알카노일, C_1-6알콕시 또는 히드록시이고;

X는 CH 또는 N이고;

Y는 단일 결합, O, 또는 C=O이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

r은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 2, 3 또는 4이고;

n 및 q는 독립적으로 1 또는 2이다.

단독으로 또는 다른기의 일부로 사용될 수 있는 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 이들의 임의의 분지형 이성질체, 예를 들어 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 등을 포함한다. "C_1-4알킬" 및 "C_1-6알킬"은 각각 1 내지 4개 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 모든 이성질체형을 나타낸다. 따라서, C_1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함할 것이다. C_1-6알킬은 추가로 펜틸, 네오펜틸, sec-펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸 및 헥실을 포함할 것이다.

본 명세서에서 "할로겐"이란 용어는 달리 기재되지 않는 한 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 기를 표시하는데 사용된다.

"아릴"이란 용어를 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용하는 경우는 달리 표시되지 않은 한, 하나 이상의 할로겐, C_1-6알킬, CF₃, 시아노, 히드록시, C_1-6알카노일 또는 C_1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기, 예를 들어 페닐, 피리미딘, 피라진 또는 나프틸을 나타내기 위한 것이다. 나프틸이란 용어를 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용하는 경우는 달리 표시되지 않은 한, 1-나프틸기 및 2-나프틸기 둘 다를 나타내기 위한 것이다.

"모노시클릭 헤테로방향족기"란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5 또는 6원 헤테로방향족 고리를 표시하는데 사용된다. 이러한 기의 적합한 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 피리다질 및 피라지닐을 포함한다.

"비시클릭 헤테로방향족기"란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 6,5 및 6,6 헤테로방향족 고리를 표시하는데 사용된다. 이러한 기의 적합한 예는 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-아자인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 나프틸리디닐을 포함한다.

"C_1-6알콕시"란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 (또는 "알킬옥시")기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 네오펜톡시, sec-펜톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, tert-펜톡시 및 헥속시를 나타낸다.

"C_1-6알킬티오"란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬티오기, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 네오펜틸티오, sec-펜틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, tert-펜틸티오 및 헥실티오를 나타낸다.

"아릴C_1-6알콕시"란 용어는 C_1-6알콕시기에 의해 연결된 아릴기를 나타낸다. 그 예는 페닐메톡시, 페닐에톡시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 페닐프로폭시, 나프틸프로폭시, 페닐부톡시 및 나프틸펜톡시를 포함한다.

"C_3-7시클로알킬C_1-6알콕시"란 용어는 C_1-6알콕시기에 부착된 3 내지 7개의 탄소 원자로 구성된 시클로알킬기 (예, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄)를 나타낸다.

"C_1-6알카노일"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 예를 들어 메타노일 (또는 "포르밀"), 에타노일 (또는 "아세틸"), 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 나타낸다.

"아로일"이란 용어는 식 "아릴-CO"를 갖는 기이며, 식 중 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다.

"C_3-6아자시클로알칸 고리"란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 질소 원자로 치환될 수 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알칸고리를 나타낸다. 그 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐을 포함한다.

"C_3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리"란 용어는 C=O기를 포함하는 C_3-6아자시클로알칸 고리, 예를 들어 시클릭 아미드 또는 락탐 등을 나타낸다. 그 예는 아지리딘-2-온, 아제티디논, 피롤리디논, 피페리디논 및 아제파논을 포함한다.

"C_3-6알케닐"이란 용어는 하나 이상의 C=C 결합을 포함하고 3 내지 6개의 탄소를 갖는 불포화 탄화수소기의 모든 이성질형, 예를 들어 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 나타낸다.

"C_3-6알키닐"이란 용어는 1개 이상의 C-C 삼중 결합을 포함하고 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소기의 모든 이성질형, 예를 들어 프로피닐, 부탄디일리딘, 부테닐리딘, 부틸리딘, 펜테니닐 및 펜틸리딘을 나타낸다.

바람직하게 Ar은 페닐, 나프틸, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐 또는 벤조푸라닐이고, 상기 기들은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

Ar상의 치환기가 또다른 기 Ar¹-Z인 경우, Ar¹은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로방향족기 (특히 이속사졸릴)이다. 바람직하게 Z는 단일 결합이다.

Ar기가 페닐 또는 모노시클릭 헤테로방향족기이며 Ar기 상의 임의의 치환기가 서로 오르토 위치인 경우, 서로 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 얻어진 비시클릭 시스템의 바람직한 예는 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b]피라닐, 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b]피라닐, 또는 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프틸을 포함하고, 상기 기들은 상기 정의된 바와 같이 임의로 더 치환된다.

Ar에 대해 바람직한 임의의 치환기들은 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), C_1-6알킬 (특히 메틸, 에틸 및 프로필), 시아노, CF₃, C_1-6알콕시 (특히 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시), C_1-6알카노일 또는 상기 정의된 바와 같은 Ar¹-Z기이다.

특히 바람직한 임의의 치환기를 포함하는 Ar 기는 4-인돌릴, 4-인돌릴(2-CN), 5-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐(2-Me), 8-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 나프틸, 페닐 (2-CN), 페닐 (2,3-디클로로), 페닐 (3-Br), 페닐 (3-Me), 페닐 (3-CF₃), 페닐(2-프로필), 페닐(2-CN,4-F), 페닐(2-(5-이속사졸릴)), 페닐(3-에틸-4-Cl), 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, (5-F)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, (6-F)-3,4-디히드로-2H-벤조[b]피라닐, (2,2-디메틸)3,4-디히드로-2H-벤조[b]피라닐, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일, 7-(2,3-디히드로벤조푸라닐), 7-(2-메틸)벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐, 5-퀴놀리닐 (2-Me,8-Cl), 5-퀴놀리닐 (2-Me, 8-F), 5-퀴놀리닐 (2-Me, 7-Cl), 5-퀴놀리닐 (2-Me, 7-F) 및 5-퀴나졸리닐 (2-Me)이다.

가장 바람직한 임의의 치환기를 포함하는 Ar기는 5-퀴놀리닐 (2-Me), 5-퀴놀리닐 (2-Me, 7-Cl), 5-퀴놀리닐 (2-Me, 7-F) 및 5-퀴나졸리닐 (2-Me)이다.

R¹이 C_1-6알킬인 경우 바람직한 기는 메틸이다. 바람직하게 R¹은 수소 또는 메틸이다.

r이 0이 아닌 경우, 바람직한 치환기는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), C_1-6알킬 (특히 메틸 또는 에틸), 시아노, C_1-6알카노일 또는 CF₃을 포함한다.

바람직하게는 m이 2이다.

n이 2인 경우, 바람직하게는 q가 1이다.

바람직하게는 r이 0, 1 또는 2이다.

바람직하게는 R²가 할로겐, 특히 플루오로이다.

바람직하게는 Y가 산소 또는 단일 결합이다. Y가 산소인 경우, 바람직하게는 p가 0 또는 1이다. Y가 단일 결합인 경우, p가 1인 것이 바람직하므로 X 및 벤족사지논기는 CH₂기에 의해 연결된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 E1 - E167 (하기 기재됨) 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은:

6-(4-(1-(2-(4-1H-인돌릴옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(4-(2-시아노)-1H-인돌릴옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)프로필)피페리디닐)-옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(1-나프틸옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

(±)-6-(3-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피페리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

(±)-6-(3-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피롤리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(3-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-신놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(4-(1,2-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(4-(1H)-인다졸릴옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,3]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)-메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-(2-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴나졸리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

7-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

8-플루오로-4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

8-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

7,8-디플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-에틸-6-{1-[2-(2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 및

이들의 제약상 허용되는 염인 화합물이다.

화학식 I의 화합물은 그의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 의약으로 사용하기 위해서 화학식 I의 화합물의 염이 제약상 허용가능한 것이어야만 한다는 것은 이해될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이며, 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산을 사용하여 형성된 산 부가염을 포함한다. 특정한 화학식 I의 화합물은 1 당량 이상의 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그의 범위내에 모든 가능한 화학량론적형태 및 비화학량론적 형태를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질의 경우에는 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범위내에 화학량론적수화물 또는 용매화물 뿐말 아니라 다양한 양의 물 및(또는) 용매를 함유하는 화합물도 포함한다.

특정한 화학식 I의 화합물은 화학량론적 형태 (예, 기하학적 또는 ("시스-트랜스") 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 각 화학량론적 형태 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태를 통상의 방법에 의해 서로 분리할 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체를 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻을 수 있다. 본 발명은 또한 토토머 형태 및 그의 혼합물까지 확장된다. R¹이 C_3-6알케닐기인 화학식 I의 화합물을 위해 화합물은 또한 이중 결합 주위에 기하학적 이성질체로 존재할 수도 있다. 본 발명은 그 범위내에 상기와 같은 모든 이성질체 (혼합물 포함)를 포함한다.

또다른 면에서, 본 발명은

(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계; 또는

(b) 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계; 또는

(c) X가 N인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계

및 임의로 각 공정 (a), (b) 또는 (c) 후에

- 임의의 보호기를 제거하고(하거나)

- 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고(시키거나)

- 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서,

R¹, R², Y, n, p, q, r, Ar 및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,

L은 이탈기이다.

공정 (a)에서, 적합한 이탈기는 할로겐 (특히 클로로 또는 브로모), 메틸술포닐옥시 및 4-톨루엔술포닐옥시 (토실레이트)를 포함한다. 화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 통상적으로 디이소프로필에틸아민 또는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 이소프로판올 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행된다.

공정 (b) 및 (c)에서, 화학식 II 및 IV의 화합물 및 화학식 V 및 VI의 화합물의 반응을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재하에서 디클로로에탄 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 표준 기술을 사용하여 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 제한하기보다는 예시하기 위하여 예를 들면 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물은, 1 몰당량의 C_1-6알킬할라이드 및 1 몰당량의 적합한 염기를 사용한 불활성 용매중에서의 통상적인 알킬화에 의해 C_1-6알킬기를 도입할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 치환기 R²또는 Ar 기 상의 치환기의 상호전환에 의해 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 II, III 및 IV의 화합물은 상업상 입수가능하며, 본원에 기재된 공정에 따라 공지된 방법에 의해 또는 그에 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

당업자는 상기 공정 중 일부 동안에 특정한 활성 치환기를 보호하는 것이 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 표준 보호 및 탈보호 기술, 예를 들어 문헌 [Greene T. W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)]에 기재된 것과 같은 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 1급 아민은 프탈이미드, 벤질, t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 유도체로 보호될 수 있다. 카르복시산기는 에스테르로 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로 보호될 수 있다. 이러한 기들의 탈보호는 당업계에 잘 공지된 통상의 공정을 사용하여 달성된다. 예를 들어, t-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기는 디클로로메탄, 디에틸에테르, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 중 적합한 용매 중 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 제거될 수 있다.

화학식 II, III 및 IV의 화합물 및 이들에 대한 임의의 전구체가 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다는 것도 또한 이해될 것이다. 상기 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 부분입체이성질체 염 형성에 의한 분할에 의해 분리될 수 있다.

제약상 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 5-HT_1A, 5-HT_1B및 5-HT_1D수용체에 대한 친화도를 WO제99/07700호에 기재된 방사성리간드 결합 분석에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물의 고유 활성은 역시 WO 제99/07700호에 기재된 [³⁵S]GTPγS 관능성 분석에 따라 측정할 수 있다.

상기 기재된 방사성리간드 결합 분석에 따라 시험된 모든 화합물들은 5-HT_1A수용체에서 6.0 초과의 pKi 값을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이들 중 여러개가 상당히 높은 친화도 (8.0 내지 9.5 범위의 pKi 값)를 나타내었다. 본 발명의 특정 화합물도 또한 5-HT_1B및 5-HT_1D수용체에 대해 동등한 친화도를 나타낸다.

[³⁵S]GTPγS 관능성 분석을 사용하여 화학식 I 중의 특정 화합물은 5-HT₁유형 수용체에서 길항제인 것으로 나타나지만, 다른 화합물은 반대 작용제 (inverse agonist), 작용제 또는 부분 작용제인 것으로 나타난다는 것이 밝혀졌다.

본 발명 화합물의 세로토닌 재흡수 억제 효능은 문헌 [Thomas, D. R.; Nelson, D. R.; 및 Johnson, A. M. Psychopharmacology 93:193-200 (1987)]에 기재된 바와 같은 쥐 피질 시냅토솜으로의 [³H]-5-HT의 흡수를 측정함으로써 5-HT 흡수 분석을 통해 측정될 수 있다. 상기 흡수 분석에 따라 시험된 모든 화합물들은 pKi가 6.0을 초과하는 흡수 부위에서의 효능을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이들중 많은 화합물이 상당히 높은 효능 (8.0 초과의 pKi 값)을 나타내었다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 우울증과 같은 CNS 장애의 치료 또는 예방에서 사용되며, 상기 우울증이란 용어는 본 명세서에서 양극성우울증, 단극성 우울증, 단발성 또는 재발성 주요 우울성 에피소드 (정신병적 특징, 긴장병성 특징, 우울증성 특징, 비정형성 특징 또는 분만후 발병이 있거나 없는 경우 또는 없는 경우 모두 포함), 계절성 정동 장애, 감정 부전 장애 (초기 발병 또는 말기 발병의 경우 및 비정형성 특징이 있는 경우 또는 없는 경우 모두 포함), 신경증적 우울증 및 사회 공포증, 치매, 예를 들어 우울한 기분, 분열정동 장애 또는 우울증 형태를 갖는 알쯔하이머형 혈관성 치매와 관련된 우울증, 및 심근 경색증, 당뇨병, 유산 또는 낙태 등의 일반적인 의학적 상태로부터 야기되는 우울성 장애를 포함한다. 치료 또는 예방될 수 있는 다른 CNS 장애는 범불안장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 성격 장애 및 외상 후 스트레스 장애 등의 불안 장애, 통증 (특히 신경병변성 통증), 치매, 기억상실 장애 및 연령과 관련된 기억 손상 등의 기억 장애, 식욕 부진증 및 신경성 폭식증 등의 섭식 행동 장애, 성기능 장애, 수면 장애 (일간변화 리듬 장애, 수면이상, 불면증, 수면 무호흡 및 수면 발작증을 포함), 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조디아제핀, 알코올, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘-유사 화합물), 아편 (예, 마리화나, 헤로인, 모르핀), 진정제 독성물질 (sedative ipnotic), 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 또는 이들의 배합물와 같은 약물 남용의 금단, 운동 장애, 예를 들어 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제-유발된 파킨슨병 및 지연성 운동장애, 및 다른 정신의학적 장애를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 또한 특정 위장 장애, 예를 들어 과민성 대장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 비스테로이드성 소염성 약물 유발된 손상의 치료에서 유용성을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 특히 상기 장애의 치료 또는 예방에서 치료 물질로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 특히 본 발명은 우울증의 치료 또는 예방에서 치료 물질로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 화합물은 다른 활성 물질, 예를 들어 5HT3 길항제, NK-1 길항제, 세로토닌 유사체, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 항우울제 및(또는) 도파민성 항우울제와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 5HT3 길항제는 예를 들어 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 세로토닌 유사체는 수마트립탄, 라우올스신, 요힘바인, 메토클로프라미드를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 SSRI는 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복사민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린, 지멜리딘을 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 SNRI는 벤라팍신 및 레복세틴을 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 삼환계 항우울제는 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민 및 노르트립틸린을 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 도파민성 항우울제는 부프로피온 및 아미넵틴을 포함한다.

화합물의 배합물 또는 조성물을 (동일 또는 상이한 제약 제형으로) 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명은 또한 상기 장애를 앓는 대상에게 치료상 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 사용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 포유동물에서 상기 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또다른 면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

화학식 I의 화합물을 치료에서 사용하기 위해서는, 보통 표준 제약 프랙티스에 따라 제약 조성물로 제형화되어야 한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합물로 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 보통 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합하고, 이는 정제, 캡슐, 경구용 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사용 또는 불용해성 용액 또는 현탁액, 또는 좌약의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐은 단일 투여 형태일 수 있으며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제 (예, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제 (예, 락토오스, 미소결정질 셀룰로오스 또는 인산화 수소 칼슘), 정제화 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카), 붕해제 (예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 및 허용가능한 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 술페이트)를 포함할 수 있다. 정제는 일반적인 제약 프렉티스에 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

경구용 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 물 또는 다른 적합한 비히클로 사용전 재구성가능한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 상기 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제 (예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용성 지질), 에멀젼화제 (예, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (알몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획된 식물성 오일과 같은 식용 오일을 표함할 수 있음), 방부제 (예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 필요하다면 통상의 풍미제 또는 착색제, 적절한 경우 완충염 및 감미료를 포함할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물을 제어 방출할 수 있도록 적합하게 제형화될 수 있다.

비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 멸균 비히클을 사용하여 유체 단위 투여 형태가 제조된다. 주사용 제형은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 멸균 비히클, 및 임의로 첨기된 방부제를 함께 사용하여 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회용으로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 제형화제 (formulatory agent), 예를 들어 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산화제를 포함할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용전 예를 들어 멸균 무-피로겐수와 같은 적합한 비히클을 사용하여 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 사용한 비히클 및 농도에 따라 화합물은 비히클 중 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조에서, 화합물은 주사용으로 용해될 수 있고, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하기전 여과 멸균하여 밀봉될 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 방부제 및 완충제를 비히클에 용해한다. 안정성을 강화하기 위해, 조성물을 바이알로 충전후 냉동시키고 진공하에서 물을 제거할 수 있다. 화합물을 비히클에 용해하는 대신 현탁시키고 멸균이 여과에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고는 비경구용 현탁액은 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물을 멸균 비히클 중 현탁하기 전 산화 에틸렌에 노출시킴으로써 멸균할 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포를 촉진시키기 위해 조성물에 계면활성제 또는 습윤제를 첨가한다.

로션은 수성 또는 오일성 기재를 사용하여 제형화될 수 있으며, 일반적으로 또한 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산화제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 포함할 것이다. 점적약은 수성 또는 비수성 염기를 사용하여 제형화될 수 있으며, 역시 1종 이상의 분산화제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제를 포함한다. 이들은 또한 방부제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 직장용 조성물, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약용 기재를 포함하는 좌약 또는 체류 관장제 (retention enemas)로 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 데폿 제제 (depot preparation)로 제형화될 수도 있다. 이러한 오래 작용하는 제형은 이식 (예, 피하 이식 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예, 허용가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 미량 용해가능한 유도체, 예를 들어 미량 용해가능한 염을 사용하여 제형화될 수 있다.

비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 정량 또는 단일 투여 장치를 통한 투여용 용액으로 또는 적합한 전달 장치를 사용한 투여를 위한 적합한 담체와의 분말 믹스로 제형화될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 경구, 협측, 비경구, 국소 (눈 및 비강 포함), 데폿 또는 직장 투여용으로, 또는 (입 또는 코를 통한) 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 연구, 크림, 젤, 로션, 질 좌약, 에어로졸 또는 점적약 (예, 눈, 귀 또는 코 점적약)의 형태로 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 농후제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기재를 사용하여 제형화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 멸균된 성분들을 사용하여 멸균 방법으로 제조될 수 있다.

조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 포함할 수 있다. 상기 언급한 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 심각도, 환자의 체중, 및 다른 유사한 인자들에 따라 일반적인 방법으로 변화될 것이다. 그러나, 일반적인 안내로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 더욱 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 상기 단위 투여량은 하루 1회 이상, 예를 들어 하루 2회 또는 3회일 수 있다. 이러한 치료법은 주 또는 개월 단위로 연장될 수 있다.

거명에 의해 각 문헌이 완전히 기재된 것과 같이 본원에 포함된다고 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 것과 같이, 특허 및 특허 출원에 제한되는 것이 아닌 상세한 설명에 인용된 모든 문헌들은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.

하기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제법을 예시한다.

설명 1

4-히드록시-3-니트로페닐 벤조에이트 (D1)

아세트산 (250 mL) 중 4-히드록시페닐 벤조에이트 (10 g, 47 mmol)의 교반 용액에 외부에서 빙욕 냉각시키면서 질산 (d = 1.42, 2.9 mL) (T = 10 ℃)를 적가하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온시키고 56 시간 동안 더 교반하였다. 용액을 진공하에서 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 얻어진 황색 고체를 여과에 의해 모으고 물로 세척하고 진공건조시켜 표제 화합물 (11.8 g, 97 ％)을 얻었다.

설명 2

4-메톡시카르보닐메틸-3-니트로페닐 벤조에이트 (D2)

4-히드록시-3-니트로페닐 벤조에이트 (48.8 g, 0.19 mol), 메틸 브로모아세테이트 (28.8 g, 0.19 mmol), 무수 탄산칼륨 (33.8 g, 0.24 mol) 및 아세톤 (700 mL)의 혼합물을 환류하에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 수성 NaOH (1 M, 1 L)과 디클로로메탄 (3 x 200 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 수성 (1 M, 500 mL), 물 (500 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 고체를 얻었다. 메탄올로부터의 목탄 처리를 사용한 결정화로 표제 화합물 (38 g, 61 ％)을 연황색 침상형으로 얻었다.

설명 3

4-메톡시카르보닐메틸-3-니트로페놀 (D3)

메탄올 (600 mL) 중 4-메톡시카르보닐메틸-3-니트로페닐 벤조에이트 (26.2 g, 79 mmol)의 교반 현탁액에 20 ℃에서 0.3 시간에 걸쳐 메탄올 (300 mL) 중 수산화 나트륨 (4.7 g, 87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 200 mL로 농축시킨 후, 물 (1 L)에 붓고 에테르-헥산 (1:5, 500 mL)으로 추출하였다. 수성상을 2 M 염산으로 중화시킨 후, 디클로로메탄 (6 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 반고체를 얻었고, 이를 에테르-헥산 (1:3, 2 x 100 mL)로 분쇄하여 표제 화합물 (15.3 g, 85 ％)을 황색 고체로 얻었다.

설명 4

4-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-2-니트로페녹시아세트산,메틸 에스테르 (D4)

테트라히드로푸란 (80 mL) 중 4-메톡시카르보닐메틸-3-니트로페놀 (6.0 g, 26.8 mmol), 1-(t-부틸옥시카르보닐)-4-히드록시피페리딘 (13.8 g, 68.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (18.0 g, 68.9 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (13.9 g, 68.9 mmol)를 20 ℃에서 아르곤하에서 0.75 시간에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후 진공하에서 증발시켰다. 잔류물 (400 g)을 5 내지 50 ％ 헥산 중 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하여 표제 화합물 (10.1 g, 93 ％)을 황색 오일로 얻었다.

설명 4와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

(a) (±)-4-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피롤리디닐)메톡시)-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르

(b) (±)-4-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메톡시)-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르

(c) (±)-4-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피롤리디닐)옥시)-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르

(d) (±)-4-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르

설명 5

6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D5)

4-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르 (10.1 g, 24.6 mmol), 10 ％ 탄소상 팔라듐 (1.0 g) 및 메탄올 (300 mL)의 혼합물을 20 ℃ 및 1 bar에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에서 증발시켜 오일성 잔류물을 얻고, 이를 톨루엔에 용해하였다. 얻어진 용액을 환류하에서 2 시간 동안 가열한 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 25 내지 100 ％ 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용리하는 실리카상 크로마토그래피하여 표제 화합물 (7.2 g, 84 ％)을 무색 고체로 얻었다.

설명 5와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

(a) 6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

(b) 6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)카르보닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₉H₂₄N₂O₅의 실측값: 359 ([M-H]^-); 이론값: 360.

(c) (±)-6-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피롤리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

(d) (±)-6-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₉H₂₆N₂O₅의 실측값: 361 ([M-H]^-); 이론값: 362.

(e) (±)-6-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피롤리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₇H₂₂N₂O₅의 실측값: 333 ([M-H]^-); 이론값: 334.

(f) (±)-6-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₈H₂₄N₂O₅의 실측값: 347 ([M-H]^-); 이론값: 348.

(g) (±)-6-(3-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐))-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₈H₂₄N₂O₄의 실측값: 331 ([M-H]^-); 이론값: 332.

설명 6

6-(4-피페리디닐옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드 (D6)

6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (3.78 g, 10.9 mmol), 에테르성 염화수소 (50 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 얻어진 무색 고체를 여과에 의해 모으로 표제 화합물 (2.72 g, 88 ％)을 얻었다.

설명 6과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.

(a) 4-메틸-6-(4-피페리디닐옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₄H₁₈N₂O₃의 실측값: 263 (MH⁺); 이론값: 262.

(b) 6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₄H₁₈N₂0₂의 실측값: 247 (MH⁺); 이론값: 246

(c) 4-메틸-6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₅H₂₀N₂O₂의 실측값: 261 (MH⁺); 이론값: 260.

(d) 6-(4-(피페리디닐카르보닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₄H₁₆N₂O₃의 실측값: 261 (MH⁺); 이론값: 260.

(e) (±)-6-(3-피롤리디닐메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₃H₁₆N₂O₃의 실측값: 249 (MH⁺); 이론값: 248.

(f) (±)-6-(3-피롤리디닐메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

(g) (±)-6-(3-피롤리디닐메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₄N₂O₃의 실측값: 235 (MH⁺); 이론값: 234.

(h) (±)-6-(3-피페리디닐옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₃H₁₆N₂O₃의 실측값: 247 ([M-H]^-); 이론값: 248.

(i) (±)-6-(3-피페리디닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₃H₁₆N₂0₂의 실측값: 233 (MH⁺); 이론값: 232.

(j) 6-(1-피페라지닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 디히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₃H₁₇N₃O₂의 실측값: 248 (MH⁺); 이론값: 247.

(k) 6-(1-피페라지닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 디히드로클로라이드

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₅N₃0₂의 실측값: 234 (MH⁺); 이론값: 233.

설명 7

6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D7)

디메틸포름아미드 (30 mL) 중 6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (2.50 g, 7.18 mmol)을 빙욕 중 5 ℃로 냉각된 DMF (10 mL) 중 수소화 나트륨 (60 ％ 오일 중 분산액, 346 mg, 8.64 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 아르곤하에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.2 시간에 걸쳐 빙욕 냉각시키면서 DMF (5 mL) 중 요오드화 메틸 (2 g, 14.1 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 에테르 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.60 g, 100 ％)을 연갈색 오일로 얻었다.

설명 7과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

(a) 6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

설명 8

4-(4-히드록시)벤조일피페리딘 (D8)

48 ％ HBr (aq) (16 mL) 및 아세트산 (16 mL) 중 4-(4-메톡시)벤조일피페리딘 히드로클로라이드 (3.0 g, 11.7 mmol)의 용액을 환류하에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발건조시키켜 회백색 고체를 얻었고, 이를 포화 NaHCO₃(aq)에 현탁시켰다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (1.76 g, 73 ％)을 회백색 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₅N0₂의 실측값: 206 (MH⁺); 이론값: 205.

설명 9

1-(t-부틸옥시카르보닐)-4-(4-히드록시-3-니트로)벤조일피페리딘 (D9)

아세트산 (20 mL) 중 4-(4-히드록시)벤조일피페리딘 (1.52 g, 7.4 mmol)의용액을 아세트산 (2 mL) 중 진한 HNO₃(0.54 mL)로 처리하여 얻어진 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 오렌지색/갈색 고체 (2.0 g)을 얻었고, 이를 THF (15 mL), 물 (4 mL), 및 트리에틸아민 (1.2 mL)의 혼합물에 용해하고 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.62 g, 7.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 (2 x 50 mL)로 2회 이상 세척한 후 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 갈색 오일 (2.4 g)을 얻었고, 이를 50-100 ％ 헥산 중 EtOAc를 용리액으로 사용한 실리카 겔 (20 g) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.86 g, 72 ％)을 황색 오일로 얻었다.

설명 10

4-(4-(1-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)카르보닐)-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르 (D10)

아세톤 (20 mL) 중 1-(t-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시-3-니트로)벤조일피페리딘 (1.50 g, 4.3 mmol), 탄산 칼륨 (0.77 g, 5.6 mmol), 및 메틸 브로모아세테이트 (0.66 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 환류하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물 (20 mL)과 디클로로메탄(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 1N NaOH (aq) (20 mL), 물 (20 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 헥산 중 10-100 ％ EtOAc를 용리액으로사용하여 실리카 겔 (약 20 g) 상 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.85 g, 47 ％)을 황색 오일로 얻었다.

설명 10과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

(a) 4-(4-(1-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메틸)-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르

설명 11

(±)-4-(3-(1-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)-2-니트로페놀 (D11)

아세트산 (50 mL) 중 3-(4-히드록시페닐)피페리딘 (문헌 [B. Macchia et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1995, 30, 869]) (3.8 g, 21.6 mmol)의 용액을 진한 질산 (2 mL)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었고, THF (50 mL), 물 (13 mL) 및 트리에틸아민 (3.6 mL)의 혼합물에 용해하고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.7 g, 21.6 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 50-100 ％ 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 (200 g) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.97 g, 28 ％)을 갈색 오일로 얻었다.

설명 12

(±)-4-(3-(1-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐))-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르 (D12)

설명 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 80 ％ 수율로 제조하였다.

설명 13

6-(4-피리딜)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D13)

물 (18 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 중 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (문헌 [N. Mazharuddin et al., Indian J. Chem. 1969,7,658]) (1.37 g, 6 mmol), 피리딘-4-보론산 (0.72 g, 6 mmol), 중탄산 나트륨 (1.51 g, 18 mmol), (테트라키스-트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (348 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 환류하에서아르곤 분위기하에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 갈색 고체를 얻었고, 이를 0-5 ％ EtOAc 중 MeOH로 용리시키는 실리카 겔 (30 g) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.58 g, 43 ％)을 황색 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₃H_1ON₂0₂의 실측값: 227 (MH⁺); 이론값: 226.

설명 14

6-(4-피페리디닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D14)

메탄올 (15 mL) 중 6-(4-피리딜)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (0.57 g, 2.52 mmol)의 용액을 산화 백금 (IV) (50 mg, 0.22 mmol) 및 에테르 중 1M HCl (2.7 mL)로 처리하고 실온에서 수소 분위기하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.59 g, 87 ％)을 연황색 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₃H₁₆N₂O₂의 실측값: 233 (MH⁺); 이론값: 232.

설명 15

6-포르밀-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D15)

4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (3.05 g, 18.3 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (3.20 g, 19.2 mmol), 탄산 칼륨 (2.77 g, 20.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)의 혼합물을 20 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 물 (300 mL)과 에틸 아세테이트 (300 mL) 사이에 분배시키고, 유기상을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO₄) 진공하에서 증발시켜 고체 (3.85 g)을 얻었다. 고체의 분취물 (0.65 g)을 아세트산 (16 mL)에 용해하고 철 분말 (2.85 g, 50.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 20 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)과 포화 수성 NaHCO₃사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.31 g, 57 ％)을 얻었다.

설명 16

6-(4-(1-(t-부틸옥시카르보닐)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D16)

1,2-디클로로에탄 (120 mL) 중 6-포르밀-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (1.91 g, 10.8 mmol) 및 N-(t-부톡시카르보닐)피페라진 (2.0 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 빙욕중 냉각시키고 아르곤하에서 교반하면서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.43 g, 16.2 mmol)로 0.3 시간에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 mL)과 포화 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.52 g, 94 ％)을 황색 오일로 얻었다.

설명 17

1-(t-부틸옥시카르보닐)-4-(4-히드록시-3-니트로)페닐피페라진 (D17)

진한 황산 (300 mL) 중 1-(4-히드록시)페닐피페라진 (10.0 g, 56.2 mmol)의 용액에 질산 칼륨 (6.8 g, 67.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 분쇄된 얼음 (약 1 L)에 부었다. .880 암모니아 용액을 사용하여 혼합물을 조심스럽게 pH 7로 중화시키고 16 시간 동안 방치하였다. 흑색 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 분리하고 진공하에서 증발시켜 갈색 슬러리를 얻었고, 이를 테트라히드로푸란 (700 mL) 및 트리에틸아민 (8.6 mL)에 용해하였다. 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (12.25 g, 56.2 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (10.3 g, 57 ％)을 어두운색 오일로 얻었다.

설명 18

4-(4-(1-(t-부틸옥시카르보닐)피페라지닐))-2-니트로페녹시아세트산, 메틸 에스테르 (D18)

설명 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 90 ％ 수율로 제조하였다.

설명 19

4-(4-히드록시벤질)피페리딘 수소 술페이트 (D19)

4-(4-메톡시페닐) 피리딘 (23.27 g, 0.117 mol), 48 ％ HBr (150 mL) 및 아세트산 (150 mL)의 혼합물을 환류하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발건조시켜 갈색 고체를 얻었고, 이를 포화 수성 NaHCO₃에 (pH 8로) 현탁시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 황색 고체 (20.7 g)로 건조시키고, 이를 메탄올 (600 mL)에 용해하고 진한 H₂SO₄(10.9 g) 및 산화 백금 (IV) (600 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하 20 ℃ 및 1 bar에서 18 시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (32.3 g, 100 ％)을 황색 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₇NO의 실측값: 192 (MH⁺); 이론값: 191.

설명 20

1-(t-부틸옥시카르보닐)-4-(4-히드록시-3-니트로)벤질피페리딘 (D20)

빙초산 (330 mL) 중 4-(4-히드록시벤질)피페리딘 수소 술페이트 (32.2 g, 0.111 mol)의 혼합물을 교반하면서 빙초산 (20 mL) 중 70 ％ 질산 (20 mL)의 용액을 적가하여 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시켜 어두운색 오일 (49 g)을 얻었고, 이를 물 (170 mL), 테트라히드로푸란 (270 mL) 및 트리에틸아민 (40 mL)의 혼합물에 용해하였다. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (26.3 g, 0.12 mol)의 용액을 아르곤하에서 교반하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (37.30 g, 100 ％)을 어두운 색 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₇H₂₄N₂0₅의 실측값: 335 ([M-H]^-); 이론값: 336.

설명 21

8-퀴놀리닐옥시아세트알데히드 (D21)

DMF (100 mL) 중 수소화 나트륨 (60 ％ 오일 분산액, 3.0 g, 75 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 아르곤 하에서 DMF (20 mL) 중 8-히드록시퀴놀린 (9.2 g, 64 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 (6.6 mL, 77 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 얼음/물 (400 mL)에 붓고 에테르 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL)로 세척하고 진공하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 25 ％ 내지 75 ％ 구배)에 의해 정제하여 8-알릴옥시퀴놀린 (8.5 g, 72 ％)을 오일로 얻었다.

tert-부탄올 (26 mL) 중 오스뮴 테트라옥시드 (2.1 mmol)의 용액을 8-알릴옥시퀴놀린 (3.7 g, 20 mmol), 나트륨 퍼요오데이트 (15 g, 70 mmol), THF (90 mL), 메탄올 (4 mL) 및 물 (2 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 mL)로 추출하였다. 수성층을 탄산수소 나트륨을 첨가하여 염기화시킨 후 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 ％ w/w 나트륨 술파이트 용액 (200 mL)으로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.1 g, 30 ％)을 호박색 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₁H₉NO₂의 실측값: 188 (MH⁺); 이론값: 187.

설명 22

1-이소퀴놀리닐옥시아세트알데히드 (D22)

DMF (6 mL) 중 수소화 나트륨의 교반 현탁액 (60 ％ 오일 분산액, 1.2 g, 30 mmol)에 2-히드록시아세트알데히드 디메틸 아세탈 (3.2 g, 30 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, DMF (2 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린 (1.6 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 ％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-이소퀴놀리닐옥시아세트알데히드 디메틸 아세탈 (1.5 g, 64 ％)을 얻었다.

1-이소퀴놀리닐옥시아세트알데히드 디메틸 아세탈 (0.93 g, 4 mmol), 디옥산 (10 mL), 물 (15 mL) 및 진한 황산 (2 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 포하 수성 탄산 수소 나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.43 g, 57 ％)을 얻었다.

설명 23

4-(2-시아노)인돌릴옥시아세트알데히드 (D23)

문헌 [H. Sasai et al., Tetrahedron 1994, 43, 12313]에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 2-시아노-4-히드록시인돌 (문헌 [K. G. Estep, Synth. Commun., 1995,25,507])로부터 표제 화합물을 제조하였다.

다른 아릴옥시아세트알데히드는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 유사한 방법에 의해 제조하였다.

설명 24

2-(5-퀴놀리닐옥시)에틸 브로마이드 (D24)

메틸 에틸 케톤 (15 mL) 중 5-히드록시퀴놀린 (0.3 g, 2.1 mmol), 1,2-디브로모에탄 (3.9 g, 21 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.5 g, 11 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에테르 (200mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.53 g)을 얻었다.

설명 25

5-히드록시-2-메틸퀴놀린 (D25)

2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-온 (문헌 [E. Reimann, J. Freisinger, Arch. Pharm. (Weinheim), 318,871 (1985)] (0.57 g, 3.5 mmol) 및 48 ％ 수성 HBr (3.5 mL)의 혼합물을 60 ℃로 가온시키고 격렬히 교반하면서 브롬 (0.19 mL, 0.59 g, 3.6 mmol)을 적가하여 처리하였다. 얻어진 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 교반하면서 이소프로판올로 처리한 후, 혼합물을 진공하에서 증발시켜 왁스성 (waxy) 고체를 얻고, 이를 1:1 이소프로판올-에테르로 분쇄하여 베이지색 분말 (0.9 g)을 얻었다. 상기 물질, 탄산 리튬 (0.48 g, 6.7 mmol), 브롬화 리튬 (0.28 g, 3.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 150 ℃의 아르곤하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (0 - 100 ％ 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용리함)하여 표제 화합물 (0.28 g, 49 ％)을 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₀H₉NO의 실측값: 160 (MH⁺); 이론값: 159.

설명 26

2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸 브로마이드 (D26)

5-히드록시-2-메틸퀴놀린 및 1,2-디브로모에탄으로부터 설명 24과 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 91 ％ 수율로 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₂ ⁷⁹BrNO의 실측값: 266 (MH⁺); 이론값: 265.

상응하는 페놀 및 1,2-디브로모에탄 또는 1,3-디브로모프로판으로부터 설명 24와 유사한 공정을 사용하여 하기 아릴옥시에틸 브로마이드를 제조하였다.

a) 2-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐)옥시에틸 브로마이드

b) 3-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐)옥시프로필 브로마이드

c) 2-(5-이속사졸릴)페녹시에틸 브로마이드

d) 3-(5-이속사졸릴)페녹시프로필 브로마이드

e) 2-(8-(6-플루오로-3,4-디히드로)-2H-벤조[b]피라닐)옥시에틸 브로마이드

f) 3-(1-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로)나프틸)옥시프로필 브로마이드

g) 2-(7-(2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐)옥시에틸 브로마이드

h) 2-(7-벤조[b]푸라닐)옥시에틸 브로마이드

i) 2-(8-(2,2-디메틸-3,4-디히드로)-2H-벤조[b]피라닐)옥시에틸 브로마이드

j) 3-(8-(2,2-디메틸-3,4-디히드로)-2H-벤조[b]피라닐)옥시프로필 브로마이드

k) 2-(7-(2-메틸)벤조[b]푸라닐)옥시에틸 브로마이드

i) 3-(7-(2-메틸)벤조[b]푸라닐)옥시프로필 브로마이드

m) 2-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-3-플루오로)벤조[b]푸라닐)옥시에틸 브로마이드

n) 3-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-3-플루오로)벤조[b]푸라닐)옥시프로필 브로마이드

o) 3-(2-시아노-4-플루오로)페녹시프로필 브로마이드

p) 2-(5-(3-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드

q) 2-(5-신놀리닐)옥시에틸 브로마이드

r) 2-(4-(2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐)옥시에틸 브로마이드

s) 2-(4-벤조[b]푸라닐)옥시에틸 브로마이드

t) 3-(5-(2-메틸)퀴녹살리닐)옥시프로필 브로마이드

u) 3-(2-(5-(3-메틸)이속사졸릴)페녹시)프로필 브로마이드

v) 2-(5-(7-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드

w) 2-(5-(2-메틸)퀴나졸리닐)옥시에틸 브로마이드

다른 아릴옥시알킬 브로마이드는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 유사한 방법에 의해 제조하였다.

설명 27

3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)옥시프로필 브로마이드 (D27)

5-히드록시-2-메틸퀴놀린 및 1,3-디브로모프로판으로부터 설명 24와 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C13H₁₄ ⁷⁹BrNO의 실측값: 280 (MH⁺); 이론값: 279.

설명 28

2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드 (D28)

8-클로로-5-히드록시 2-메틸퀴놀린 및 1,2-디브로모에탄으로부터 설명 24와 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₁ ⁷⁹Br³⁵ClNO의 실측값: 300 (MH⁺); 이론값: 299.

설명 29

2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드 (D29)

8-플루오로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 및 1,2-디브로모에탄으로부터 설명 24와 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₁ ⁷⁹BrFNO의 실측값: 284 (MH⁺); 이론값: 283.

설명 30

2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드 (D30)

7-클로로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 및 1,2-디브로모에탄으로부터 설명 24와 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

설명 31

3-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시프로필 브로마이드 (D31)

7-클로로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 및 1,3-디브로모프로판으로부터 설명 24와 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₃H₁₃ ⁷⁹Br³⁵ClNO의 실측값: 314 (MH⁺); 이론값: 313.

설명 32

2-(4-(1-아세틸)-인다졸릴)옥시에틸 요오다이드 (D32)

아세톤 (10 mL) 중 2-(4-(1-아세틸)-1-H-인다졸릴)옥시에틸 클로라이드 (1.1 g, 4.6 mmol) 및 요오드화 나트륨 (0.69 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 갈색 오일 (0.91 g, 60 ％)을 얻었다.

설명 33

2-(4-(1H)-인다졸릴)옥시에틸 클로라이드 (D33)

상기를 문헌 [R. E. Mewshaw et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, (1999), 9 (17), 2593-2598]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다..

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₁H₁₁ ³⁵ClN₂O₂의실측값: 239 (MH⁺); 이론값: 238.

설명 34

8-클로로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 (D34)

크로톤알데히드 (17.5 mL, 0.21 mol)을 5 N 염산 (450 mL) 중 2-클로로-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드 (10.36 g, 53.4 mmol)의 환류 용액에 적가하고 0.5 시간 동안 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (500 mL)로 희석시킨 후, 에테르 (400 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고 50 ％ 수성 NaOH를 사용하여 염기화시킨 후 (pH 14), 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜서 어두운 색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 (약 200 g) 상 크로마토그래피 (헥산 중 20 ％ EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 갈색 오일 (5.17 g)을 얻었고, 이를 환류하에서 아세트산 (30 mL) 및 48 ％ 브롬화수소산 (30 mL)의 혼합물 중에서 66 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 포화 NaHCO₃(aq) 중 현탁시킨 후, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 갈색 고체 (2.90 g, 28 ％)를 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₀H₈ ³⁵ClNO의 실측값: 194 (MH⁺); 이론값: 193.

설명 35

8-플루오로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 (D35)

2-플루오로-5-메톡시아닐린으로부터 설명 34와 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 43 ％ 수율로 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₀H₈FNO의 실측값: 178 (MH⁺); 이론값: 177.

설명 36

2-플루오로-5-메톡시아닐린 (D36)

98 ％ 황산 (152 mL) 중 2,6-디브로모-4-플루오로아니솔 (52.5 g, 0.185 mol)의 교반 혼합물에 외부에서 빙욕 냉각시키면서 질산 (9.2 mL) 및 황산 (152 mL)의 용액을 15 ℃에서 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간에 걸쳐 교반한 후, 빙수 (1 kg)에 붓고 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 실리카 상 크로마토그래피 (1-50 ％ 헥산 중 에테르 구배로 용리함)하여 회백색 고체를 얻었고, 에탄올 (250 mL) 중 상기 고체의 용액을 20 ℃ 및 4 bar에서 10 ％ 탄소상 팔라듐 (3.5 g) 상에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 포화 수성 NaHCO₃(300 mL)과 디클로로메탄 (3 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카 상 크로마토그래피 (20-50 ％ 헥산 중 에테르 구배로 용리함)에 의해 표제 화합물 (15.3 g, 59 ％)을 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₇H₈FNO의 실측값: 142 (MH⁺); 이론값: 141.

설명 37

7-클로로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 (D37)

3-클로로-5-메톡시아닐린으로부터 설명 34와 유사한 공정을 사용하여 표제화합물을 26 ％ 수율로 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C_1OH₈ ³⁵ClNO의 실측값: 194 (MH⁺); 이론값: 193.

설명 38

5-히드록시-3-메틸퀴놀린 (D38)

무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 N-피발로일-3-메톡시아닐린 (4.14 g, 20 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 아르곤하에서 시클로헥산 (1.4 M, 35.7 mL, 50 mmol) 중 sec-부틸리튬의 용액을 0.2 시간에 걸쳐 (T ≤ 0 ℃) 적가하고, 얻어진 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 - 5 ℃로 냉각시킨 후 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.3 mL, 30 mmol)을 적가하고, 얻어진 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 20 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 프로피온알데히드 (1.17 g, 20.2 mmol)를 적가한 후, 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸디실라지드의 용액 (0.5 M, 80 mL, 40 mmol)을 0.2 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.25 시간 동안 교반한 후, 20 ℃에서 2 시간 동안, 및 30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (200 mL)과 에테르 (3 x 50 mL) 사이에 분배하고, 합해진 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (20-100 ％ 헥산 중 에테르 구배로 용리)에 의해 정제하여 5-메톡시-3-메틸퀴놀린 (0.16 g, 5 ％)을 오일로 얻었다. 5-메톡시-3-메틸퀴놀린 (0.16 g, 0.92 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (0.064 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 200 ℃에서 교반하면서 2.5 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)과 디클로로메탄 (5 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 합하진 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 고체를 얻었고, 이를 실리카 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.089 g, 60 ％)을 고체로 얻었다.

설명 39

5-히드록시신놀린 (D39)

4-메톡시인돌 (1.26 g, 8. 57 mmol), 수산화 칼륨 분말 (10.05 g, 0.179 mol) 및 무수 디메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물에 15 ℃에서 아르곤하에서 히드록실아민-O-술폰산을 0.2 시간에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도를 외부 빙욕 냉각에 의해 30 ℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (4 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (5-50 ％ 헥산 중 에테르 구배로 용리)에 의해 l-아미노-4-메톡시인돌 (0.79 g, 56 ％)을 얻었다. 1-아미노-4-메톡시인돌 (0.78 g, 4.8 mmol), 니트로벤젠 (3.4 g, 27.8 mmol), 및 메탄올상 HCl (3 ％ w/w, 180 mL)의 혼합물을 환류하에서 76 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 10 ％ 수성 NaOH (50 mL)와 디클로로메탄 (3 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 오일을 얻었고, 이를 실리카 상 크로마토그래피 (5-100 ％ 헥산 중 에테르 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 얻어진 5-메톡시신놀린 (0.56 g, 3.5 mmol)을 48 ％ 수성 HBr (35 mL)과 혼합시키고 얻어진 용액을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시키고 잔류물을 물 (10 mL)에 용해하였다. pH 6가 얻어질 때까지 수성 암모니아 (d =. 880)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 모으고 목탄-메탄올 처리하여 표제 화합물 (0.37 g, 53 ％)을 황색 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₈H₆N₂O의 실측값: 147 (MH⁺); 이론값: 146.

설명 40

5-메톡시-2-메틸퀴나졸린 (D40)

2-아미노-6-메톡시벤즈알데히드 (문헌 [K. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull. 1962,10,856]) (1.3 g, 8.6 mmol), 피리딘 (0.81 g, 10.3 mmol) 및 톨루엔 (60 mL)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (0.97 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 18 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO₃(100 mL)과 에테르 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 고체를 얻었고, 이를 실리카 상 크로마토그래피 (0-50 ％ 헥산 중 에테르 구배로 용리)에 의해 정제하여 무색 고체 (1.28 g)를 얻었다. 상기 고체를 2 M 메탄올성 암모니아 (100 mL)에 용해하고, 용액을 환류하에서 3 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (0-100 ％ 디클로로메탄 중 에테르 구배로 용리)에 의해 표제 화합물 (0.92 g, 62 ％)을 무색 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₀H₁₀N₂O의 실측값: 175 (MH⁺); 이론값: 174.

설명 41

5-히드록시-2-메틸퀴나졸린 (D41)

디클로로메탄 (20 mL) 중 5-메톡시-2-메틸퀴나졸린 (0.22 g, 1.26 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 아르곤하에서 디클로로메탄 (1 M, 3.8 mL) 중 보론 트리브로마이드의 용액을 0.01 시간에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 얼음 (50 g) 및 .880 수성 암모니아 (50 mL)의 혼합물에 붓고 0.5 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 수성상을 시트르산으로 산성화시키고 (pH 6) 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.030 g, 15 ％)을 오일로 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₉H₈N₂O의 실측값: 161 (MH⁺); 이론값: 160.

설명 42

7-플루오로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 히드로브로마이드 (D42)

크로톤알데히드 (28 mL, 0.33 mol)을 5 N 염산 (450 mL) 중 3,5-디플루오로아닐린 (10.75 g, 0.083 mol)의 환류 용액에 적가하고, 0.5 시간 동안 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (200 mL)로 희석시키고 에테르 (200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 50 ％ NaOH (aq)로 염기화시키고 (pH 14) MDC (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 어두운 색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 (약 100 g) 상 크로마토그래피 (50-100 ％ 헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리)에 의해 정제하여 5,7-디플루오로-2-메틸퀴놀린을 갈색 고체 (6.57 g, 44 ％)로 얻었다. 메탄올 (50 mL) 중 5,7-디플루오로-2-메틸퀴놀린 (1.0 g, 5.6 mmol) 및 수산화 나트륨 (1.62 g, 30 mmol)의 혼합물을 환류하에서 18 시간 동안 교반하고, 대부분의 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 (약 60 g) 상 크로마토그래피 (20-30 ％ 헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리)에 의해 정제하여 황색 고체 (0.57 g)를 얻었고, 이를 48 ％ HBr (aq) (5 mL)에 현탁시키고 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (0.67 g, 46 ％)로 얻었다.

설명 43

7-요오도-2-메틸-퀴놀린-5-올 (D43)

설명 34과 유사한 방법으로 3-요오도-5-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₀H₈INO의 실측값: 286 (MH⁺); 이론값: 285.

설명 44

6-브로모-4-플루오로-3-메톡시아닐린 (D44)

디클로로메탄 (150 ml) 중 4-플루오로-3-메톡시아닐린 (9.87 g, 70 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (12.46 g, 70 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (발열성). 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 어두운색 슬러리를 얻었고, 이를 실리카 겔 (약 350 g) 상 크로마토그래피 (20-50 ％ 헥산 중 에틸 아세테이트 구배로 용리)하여 표제 화합물을 갈색 고체 (12.70 g, 82 ％)로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API): C₇H₇ ⁷⁹BrFNO의 실측값: 220 (MH⁺); 이론값: 219.

설명 45

8-브로모-6-플루오로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린 (D45)

6-브로모-4-플루오로-3-메톡시아닐린 (7.0 g, 32 mmol)에 진한 HCl (10 ml)에 이어 p-클로라닐 (7.80 g, 32 mmol)을 첨가한 후, n-부탄올 (10 ml)을 첨가하고전체 혼합물을 교반하면서 환류로 가열하였다. n-부탄올 (5 ml) 중 크로톤알데히드 (2.7 g, 38.4 mmol)의 용액을 0.5 시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 0.5 시간 동안 더 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 50 ％ NaOH 용액을 사용하여 pH 14로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 희석시키고 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄상에 건조시키고 진공하에서 증발시켜 어두운 색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 (약 200 g) 상 크로마토그래피 (20 ％ 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리)하여 표제 화합물을 갈색 오일 (2.97 g, 34 ％)로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API): C₁₁H₉ ⁷⁹BrFNO의 실측값: 270 (MH⁺); 이론값: 269.

설명 46

6-플루오로-5-메톡시-2-메틸퀴놀린 (D46)

에탄올 (100 ml) 중 2-메틸-5-메톡시-6-플루오로-8-브로모퀴놀린 (2.95 g, 10.9 mmol)의 용액을 10 ％ 목탄 상 팔라듐 (250 g)으로 충전시키고 실온 및 실내 압력하 수소 분위기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (2.09 g, 100 ％)로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API): C₁₁H₁₀FNO의 실측값: 192 (MH⁺); 이론값: 191.

설명 47

6-플루오로-5-히드록시-2-메틸퀴놀린 (D47)

2-메틸-5-메톡시-6-플루오로퀴놀린 (2.07 g, 10.8 mmol) 및 48 ％의 브롬화수소산 (30 ml)의 혼합물을 환류하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 최소 부피로 줄이고, 디클로로메탄 (50 ml)과 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 (50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (1.39 g, 73 ％)로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API): C₁₀H₈FNO의 실측값: 178 (MH⁺); 이론값: 177.

설명 48

5-(2-브로모에톡시)-6-플루오로-2-메틸퀴놀린 (D48)

설명 24와 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₁₂H₁₁ ⁷⁹BrFNO의 실측값: 284 (MH⁺); 이론값: 283.

설명 49

7,8-디플루오로-2-메틸-퀴놀린-5-올 (D49)

2,3,5-트리플루오로아닐린로부터 설명 42와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₁₀H₆F₃N의 실측값: 198 (MH⁺); 이론값: 197.

설명 50

5-(2-브로모에톡시)-7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린 (D50)

설명 24에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₁₂H₁₀ ⁷⁹BrF₂NO의 실측값: 302 (MH⁺); 이론값: 301.

설명 51

2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (D51)

빙초산 (2 mL) 중 진한 질산 (70 ％ w/w) (0.72 mL, 11.2 mmol)을 빙초산 (28 mL) 중 2,3-디플루오로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [Gonzales, Javier et al., PCT Int. Appl. (1999), 551 pp. WO 9901423 Al 19990114]) (2 g, 10.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에서 부피의 1/4로 증발시켰다. 농축물에 물을 첨가하여 고체 침전물을 얻었고, 이를 여과하고 물로 2회 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (2.2 g, 88 ％)을 무색 고체로 얻었다.

설명 52

5-아미노-2,3-디플루오로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (D52)

메탄올 (100 mL) 중 2,3-디플루오로-4-히드록시-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (2.2 g, 9.4 mmol)의 용액을 대기압 수소하 주위 온도에서 10 ％ 목탄상 팔라듐 (0.8 g)의 존재하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.9 g, 100 ％)을 무색 고체로 얻었다.

설명 53

7,8-디플루오로-6-메톡시카르보닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D53)

클로로포름 (300 mL) 중 5-아미노-2,3-디플루오로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (5.5 g, 27.1 mmol) 및 벤질-트리에틸암모늄 클로라이드 (6.2 g)의 혼합물을 가온시키고 대부분의 고체가 용해될 때까지 초음파처리하였다. 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 탄산 수소 나트륨 (10 g)을 첨가한 후, 클로로아세틸 클로라이드 (2.4 mL, 29 mmol)를 첨가하였다. 합한 혼합물을 냉각시키면서 1 시간 동안 교반한 후, 환류하에서 약 9 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기를 진공하에서 증발시키고 얻어진 잔류물을 물 및 클로로포름으로 처리하여 고체를 얻었다. 상기고체를 여과에 의해 모으고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.7 g, 56 ％)을 얻었다.

설명 54

7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-카르복시산 (D54)

수산화 나트륨 (30 mL)의 2M 수용액을 THF (100 mL) 중 7,8-디플루오로-6-메톡시카르보닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (4.8 g, 19.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 진공하에서 총 부피를 절반으로 감소시켰다. 2 M 염산으로 처리하여 생성된 고체 첨전물을 여과하고, 물로 3회 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.6 g, 80 ％)을 얻었다.

설명 55

7,8-디플루오로-6-히드록시메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D55)

트리에틸아민 (2.4 mL, 17.3 mmol)을 무수 THF (250 mL) 중 7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-카르복시산 (3.6 g, 15.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이소부틸 클로로포르메이트 (2.2 mL, 17.3 mmol)을 빙냉 온도에서 0.5 시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 이를 얼음 중에서 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 물 중 나트륨 보로히드리드 (3.2 g)의 냉각 용액에 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키면서 1 시간 동안 교반한후, 진공하에서 절반으로 농축시키고 2 M 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 고체 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 표제 화합물 (1.15 g, 22 ％)을 얻었다.

설명 56

7,8-디플루오로-6-포르밀-3-옥소-3,4-디히드로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D56)

이산화 망간 (2.3 g, 26.3 mmol)을 7,8-디플루오로-6-히드록시메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (1.13 g, 5.25 mmol), 디클로로메탄 (70 mL) 및 THF (50 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.02 g, 80 ％)을 연황색 고체로 얻었다.

설명 57

디에틸 3-플루오로-4-메톡시벤질 포스포네이트 (D57)

3-플루오로-4-메톡시벤질 클로라이드 (문헌 [Cervena, Irena; Holubek, Jiri; Svatek, Emil; Valchar, Martin; Protiva, Miroslav; Collect. Czech. Chem. Commun.; 52; 10; 1987; 2564-2571.], 6 g, 35 mmol) 및 트리에틸포스파이트 (23 g, 140 mmol)의 혼합물을 환류하에서 16 시간 동안 교반하였다. 과량의 트리에틸포스파이트를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 (11.2 g, 100 ％)을 호박색 오일로얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₈FO₄P의 실측값: 277 (MH⁺); 이론값: 276.

설명 58

4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질리덴)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (D58)

THF (24 mL, 24 mmol) 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액을 무수 THF (10 mL) 중 디에틸 3-플루오로-4-메톡시벤질 포스포네이트 (6 g, 22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 45 분 동안 교반을 계속하였다. 무수 THF (10 mL) 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (4.8 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 (250 mL)로 켄칭하였다. 디에틸 에테르 (200 mL)로 2회 추출하고 합한 유기층을 증발시켜 조 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 (5-15 ％)로 용리)하여 표제 화합물 (4.7 g, 66 ％)을 무색 오일로 얻었다.

설명 59

4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (D59)

메탄올 (400 mL) 중 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질리덴)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (4.7 g, 14.6 mmol)의 용액을 수소의 대기압하 실온에서 10 ％ 탄소상 팔라듐 (0.8 g)의 존재하에서 16 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 증발시켜 조 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 (10 ％)로 용리)하여 표제 화합물 (4.3 g, 99 ％)을 무색 오일로 얻었다.

설명 60

2-플루오로-4-피페리딘-4-일메틸-페놀, 수소 술페이트 염 (D60)

메탄올 (1 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL) 중 4-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.26 g, 0.81 mmol)의 용액을 진한 황산 (0.088 g)의 존재하에서 환류하면서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색 오일을 얻었고, 이를 빙초산 (1O mL) 및 48 ％ w/w 브롬화수소산 (1O mL)으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 가열한 후, 진공하에서 증발건조시켜 호박색 고체 (0.24 g, 100 ％)를 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₂H₁₆FNO의 실측값: 210 (MH⁺); 이론값: 209.

설명 61

4-(3-플루오로-4-히드록시-5-니트로-벤질)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (D61)

빙초산 (0.5 mL) 중 70 ％ w/w 질산 (0.08 g, 0.81 mmol)의 용액을 2-플루오로-4-피페리딘-4-일메틸-페놀 수소 술페이트 (0.24 g, 0.81 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.099 g, 0.097 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)에 용해하고 중탄산 나트륨으로 염기화시킨 후, THF (10 mL) 중 트리에틸아민 (2 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.21 g, 0.97 mmol)으로 처리하였다. 16 시간 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물 (60 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 (10 ％-50 ％)로 용리)하여 표제 화합물 (60 mg, 21 ％)을 황색 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API^-): C₁₇H₂₃FN₂O₅의 실측값: 353 ([M-H]^-); 이론값: 354.

설명 62

4-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐메톡시-5-니트로-벤질)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (D62)

설명 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 63

6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D63)

설명 5와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 64

6-(4-(피페리디닐메틸)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (D64)

설명 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 65

6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메틸)-8-플루오로-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D65)

설명 7과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 66

8-플루오로-4-메틸-6-(4-(피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (D66)

설명 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 67

디에틸 2-플루오로-4-메톡시벤질 포스포네이트 (D67)

설명 57과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 68

4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질리덴)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (D68)

설명 58과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 69

4-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (D69)

설명 59와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 70

3-플루오로-4-피페리딘-4-일메틸-페놀, 수소 술페이트 염 (D70)

설명 60과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 71

4-(2-플루오로-4-히드록시-5-니트로-벤질)-피페리딘-1-카르복시산 tert- 부틸 에스테르 (D71)

설명 61과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 72

4-(2-플루오로-4-메톡시카르보닐메톡시-5-니트로-벤질)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (D72)

설명 10과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 73

6-(4-(N-(t-부틸옥시카르보닐)피페리디닐)메틸)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (D73)

설명 5와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

설명 74

6-(4-(피페리디닐메틸)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (D74)

설명 6과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₁₄H₁₇FN₂O₂의 실측값: 265 (MH⁺); 이론값: 264.

실시예 1

6-(4-(1-(2-(4-1H-인돌릴옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E1)

1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 6-(4-피페리디닐옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.35 mmol), 4-1H-인돌릴옥시아세트알데히드 [H. Sasai et al., Tetrahedron 1994, 43, 12313] (0.062 g, 0.35 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g, 0.53 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃(20 mL)과 디클로로메탄 (3 x 15 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 SiO₂상에서 크로마토그래피 (0-20 ％ 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용리)하여 표제 화합물 (0.090 g, 63 ％)을 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₃H₂₅N₃O₄의 실측값: 408 (MH⁺); 이론값: 407.

실시예 2

6-(4-(1-(2-(4-(2-시아노)-1H-인돌릴옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E2)

실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₄H₂₄N₄O₄의 실측값: 433 (MH⁺); 이론값: 432.

실시예 3

6-(4-(1-(3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E3)

이소프로필 알코올 (8 mL) 중 6-(4-(피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (100 mg, 0.35 mmol), 3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필 브로마이드 (99 mg, 0.39 mmol), 디이소프로필에틸아민 (149 mg, 1.155 mmol)의 혼합물을 환류하에서 교반하면서 반응 블록 중 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이소프로필 알코올을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 10 g 미리-패킹된 실리카 컬럼에 첨가하고 0-10 ％ 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용리하였다. 목적 물질을 함유하는 분획물을 합하고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (50 mg, 32 ％)을 무색 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₇N₃O₅의 실측값: 450 (MH⁺); 이론값: 449.

실시예 4

6-(4-(1-(2-(5-퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E4)

이소프로판올 (5 mL) 중 6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.11 g, 0.4 mmol), 2-(5-퀴놀리닐옥시)에틸 브로마이드 (0.1 g, 0.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.16 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 환류하에서 48 시간 동안 가열하였다. 이소프로판올을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 메탄올 (0％ - 5 ％)에 이어 0.880 암모니아/메탄올/에틸 아세테이트 (5/5/90)로 용리함)하여 표제 화합물 (0.03 g, 18 ％)을 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₇N₃O₃의 실측값: 418 (MH⁺); 이론값: 417.

실시예 5

6-(4-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E5)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 6

6-(4-(1-(3-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E6)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₃₂N₂0₅의 실측값: 453 (MH⁺); 이론값: 452.

실시예 7

6-(4-(1-(2-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E7)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 8

6-(4-(1-(2-(1-나프틸옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E8)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₈N₂O₄의 실측값: 433 (MH⁺); 이론값: 432.

실시예 9

(±)-6-(3-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피페리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E9)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₄H₂₇N₃O₄의 실측값: 422 (MH⁺); 이론값: 421.

실시예 10

(±)-6-(3-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피롤리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E10)

실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 11

6-(4-(1-(3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E11)

이소프로필 알코올 (30 mL) 중 6-(4-피페라지닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 디히드로클로라이드 (550 mg, 1.72 mmol), 3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필 브로마이드 (485 mg, 1.72 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.9 mmol)의 혼합물을 환류하에서 교반하면서 반응 블록 중 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이소프로필 알코올을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)과 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 실리카 겔 (30 g) 상에 첨가하고 0-10 ％ 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용리하였다. 목적 물질을 함유하는 분획물을 합하고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (2.80 mg, 36％)로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₈N₄O₄의 실측값: 449 (MH⁺); 이론값: 448.

하기 표 1 내지 6의 실시예들을 실시예 1 또는 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 108

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E108)

6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.35 mmol), 2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸 브로마이드 (0.11 g, 0.42 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1 mL) 및 이소프로판올 (10 mL)의 혼합물을 환류하면서 아르곤하에서 48 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(50 mL)과 디클로로메탄 (3 x 30 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카 상 크로마토그래피 (50 ％ 에틸 아세테이트헥산에 이어 0-25 ％ 메탄올-에틸 아세테이트 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.04 g, 26 ％)을 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₉N₃O₃의 실측값: 432 (MH⁺); 이론값: 431.

실시예 108a

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 디히드로클로라이드(E108a)

6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (9.0 g, 29.5 mmol), 2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸 브로마이드 (9.29 g, 34.9 mmol), 디이소프로필에틸아민 (93 mL) 및 이소프로판올 (250 mL)의 혼합물을 환류하면서 아르곤하에서 48 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 5 ％ 수성 NaOH (300 mL)와 디클로로메탄 (3 x 150 mL) 사이에 분배하고 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카 상 크로마토그래피 (0 - 20 ％ 메탄올/에틸 아세테이트 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (10.8 g, 85 ％)를 무색 고체로 얻었다. 상기 물질을 환류하에서 2-프로판올에 용해한 후, 35 ％ 염산 (5.36 mL)을 0.1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 혼합하는 동시에 20 ℃로 냉각하여 얻어진 고체를 여과에 의해 모으고 진공하 80 내지 90 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (11.71 g, 95 ％)을 연황색 고체로 얻었다.

HPLC 순도 98.6 ％

실시예 109

6-(4-(1-(2-(5-(3-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조일[1,4]옥사진-3-온 (E109)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 110

6-(4-(1-(2-(5-신놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E110)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₄H₂₆N₄O₃의 실측값: 419 (MH⁺); 이론값: 418.

실시예 111

6-(4-(1-(2-(4-(1,2-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E111)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₄H₂₈N₂O₄의 실측값: 409 (MH⁺); 이론값: 408.

실시예 112

6-(4-(1-(2-(4-(1H)-인다졸릴옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E112)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₃H₂₆N₄O₃의 실측값: 407 (MH⁺); 이론값: 406.

실시예 113

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E113)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₇N₃O₄의 실측값: 434 (MH⁺); 이론값: 433

실시예 114

4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,3]옥사진-3-온 (E114)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₉N₃O₄의 실측값: 448 (MH⁺); 이론값: 447.

실시예 115

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E115)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₈N₄O₃의 실측값: 433 (MH⁺); 이론값: 432.

실시예 116

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E116)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₇H₃₁N₃O₃의 실측값: 446 (MH⁺); 이론값: 445.

실시예 117

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E117)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₃₀N₄O₃의 실측값: 447 (MH⁺); 이론값: 446.

실시예 118

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E118)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 119

4-메틸-6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온 (E119)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₇H₃₁N₃O₄의 실측값: 462 (MH⁺); 이론값: 461.

실시예 120

4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E120)

이소프로필 알코올 (8 mL) 중 2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드 (0.15 g, 0.62 mmol), 4-메틸-6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.19 g, 0.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.4 mmol)의 용액을 78 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 약 1 mL로 농축하고 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 에틸 아세테이트 중 메탄올 (0-10 ％) 구배로 용리하여 표제 화합물 (0.15 g, 52 ％)을 무색 오일로 얻었다.

실시예 121

6-(4-(1-(2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E121)

이소프로필 알코올 (10 mL) 중 2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드 (0.10 g, 0.33 mol), 6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.093 g, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.43 mmol)의 용액을 환류하에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 미리-패킹된 실리카 컬럼 (10 g)에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 중 0-20 ％ 메탄올로 용리하였다. 표제 화합물을 포함하는 분획물을 합하고 진공하에서 증발건조시켜 표제 화합물 (0.035 g, 23 ％)을 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₈ ³⁵ClN₃O₃의 실측값: 466 (MH⁺); 이론값: 465.

실시예 122

4-메틸-6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E122)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₈H₃₃N₃O₃의 실측값: 460 (MH⁺); 이론값: 459

실시예 123

6-(4-(1-(2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E122)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₇H₃₀ ³⁵ClN₃O₃의 실측값: 480 (MH⁺); 이론값: 479.

실시예 124

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온 (E124)

6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (1.2 g, 3.93 mmol), 2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸 브로마이드 (1.32 g, 4.65 mmol), 디이소프로필에틸아민 (12.4 mL) 및 이소프로판올 (50 mL)의 혼합물을 환류하면서 아르곤하에서 36 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL), 50 ％ 수성 수산화 나트륨 (20 mL) 및 디클로로메탄 (3 x 50 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공하에서 증발시켜 고체 (2.2 g)를 얻었다. 0-20 ％ 메탄올/에틸 아세테이트 구배 용리액을 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 표제 화합물 (1.38 g, 68 ％)을 무색 고체로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₈FN₃O₃의실측값: 450 (MH⁺); 이론값: 449.

실시예 125

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E125)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₇H₃₀FN₃O₃의실측값: 464 (MH⁺);이론값: 463.

실시예 126

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E126)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₆FN₃O₄의 실측값: 452 (MH⁺); 이론값: 451.

실시예 127

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸- 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E127)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₈FN₃O₄의 실측값: 466 (MH⁺); 이론값: 465.

실시예 128

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E128)

이소프로필 알코올 (60 mL) 중 2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드 (0.64 g, 2.13 mmol), 6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.60 g, 2.13 mmol) 및 디이소프로필아민 (1.50 mL, 8.62 mmol)의 용액을 환류하에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 0-15 ％ 에틸 아세테이트 중 메탄올 용리액을 사용한 실리카 겔 (30 g) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.46 g, 47 ％)을 갈색 고체로 얻었다.

실시예 129

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E129)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 130

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E130)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₆ ³⁵ClN₃O₄의 실측값: 468 (MH⁺); 이론값: 467.

실시예 131

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸- 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E131)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₈ ³⁵ClN₃O₄의 실측값: 482 (MH⁺); 이론값: 481.

실시예 132

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E132)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₇ ³⁵ClN₄O₃의 실측값: 467 (MH⁺); 이론값: 466.

실시예 133

6-(4-(1-(3-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E133)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₈ ³⁵ClN₃O₄의 실측값: 482 (MH₊); 이론값: 481.

실시예 134

6-(4-(1-(3-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E134)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₇H₃₀ ³⁵ClN₃O₄의 실측값: 496 (MH⁺); 이론값: 495.

실시예 135

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-(2-프로필)-4H-벤조 [1,4]옥사진-3-온 (E135)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₉H₃₅N₃O₃의 실측값: 474 (MH⁺); 이론값: 473.

실시예 136

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴나졸리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E136)

6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.019 g, 0.067 mmol), 2-(5-(2-메틸)퀴나졸리닐)옥시에틸 브로마이드 (0.018 g, 0.067 mmol), 디이소프로필아민 (0.3 mL) 및 이소프로판올 (5 mL)의 혼합물을 환류하에서 64 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 10 ％ 수성 NaOH (2 mL)와 디클로로메탄 (3 x 2 mL) 사이에 분배하였다 합한 유기 추출물을 5 g의 셉-팍 (sep-pak) 실리카 카트리지에 직접 적용하였다. 0-20 ％ 에틸 아세테이트 중 메탄올 구배로 용리하여 표제 화합물 (0.022 g, 76 ％)을 오일로 얻었다.

실시예 137

6-(4-(1-(2-(5-(7-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E137)

이소프로필 알코올 (10 mL) 중 2-(5-(7-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐)옥시에틸 브로마이드 (0.10 g, 0.35 mmol), 6-(4-피페리디닐메틸)-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온 히드로클로라이드 (0.10 g 0.35 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.25 mL, 1.44 mmol)의 용액을 환류하면서 48 시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 미리-패킹된 실리카 컬럼 (10 g)에 첨가하고 0-20 ％ 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용리하여 표제 화합물 (0.068 g, 43 ％)을 무색 오일로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₆H₂₈FN₃O₃의 실측값: 450 (MH⁺); 이론값: 449.

실시예 147

6-{1-[2-(6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E147)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₂₆H₂₈FN₃O₃의 실측값: 450 (MH⁺); 이론값: 449.

실시예 148

6-{4-[2-(6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-일메틸}-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온 (E148)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₂₅H₂₇FN₄O₃의 실측값: 451 (MH⁺); 이론값: 450.

실시예 149

6-{1-[2-(7,8-디플루오로-2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E149)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₂₆H₂₇F₂N₃O₃의 실측값: 468 (MH⁺); 이론값: 467.

실시예 150

6-{4-[2-(7,8-디플루오로-2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E150)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₂₅H₂₆F₂N₄O₃의 실측값: 469 (MH⁺); 이론값: 468.

실시예 151

6-{1-[2-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E151)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₂₆H₂₈IN₃O₃의 실측값: 558 (MH⁺); 이론값: 557.

실시예 152

2-메틸-5-{2-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페리딘-1-일]-에톡시}-퀴놀린-7-카르보니트릴 (E152)

N-메틸피롤리디논 (2 mL) 중 6-{1-[2-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (155 mg, 0.28 mmol) 및 시안화 구리 (I) (50 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)과 암모니아 (0.880, 5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 10 g의 미리-패킹된 실리카 컬럼에 직접 적용하고, 0-20 ％ 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용리하여 표제 화합물을 황색 오일 (30 mg, 23 ％)로 얻었다.

질량 스펙트럼 (API): C₂₅H₂₆F₂N₄O₃의 실측값: 457 (MH⁺); 이론값: 456.

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E115) 및 적합한 알킬화제로부터 설명 7에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 159

4-에틸-6-{1-[2-(2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E159)

설명 7에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API): C₂₈H₃₃N₃O₃의 실측값: 460 (MH⁺); 이론값: 459.

실시예 160

7,8-디플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E160)

설명 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 출발 화합물은 2,3-디플루오로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르였고, 이를 D51 (D51 참조)로 전환시킨 후, D52 내지 D56에 기재된 일련의 반응을 진행하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₅H₂₆F₂N₄O₃의 실측값: 469 (MH⁺); 이론값: 468.

실시예 161

8-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E161)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 162

8-플루오로-4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E162)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API⁺): C₂₇H₃₀FN₃O₃의 실측값: 464 (MH⁺); 이론값: 463.

실시예 163

7-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E163)

실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.

질량 스펙트럼 (API^-): C₂₆H₂₈FN₃O₃의 실측값: 48 ([M-H]^-); 이론값: 449.

실시예 3과 유사한 방법으로 하기 화합물 (E164-167)을 제조하였다:

실시예 164

8-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴나졸리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온 (E164)

실시예 165

7-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴나졸리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조 [1,4]-옥사진-3-온 (E165)

실시예 166

8-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E166)

실시예 167

7-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (E167)

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

Ar은 페닐, 나프틸, 모노시클릭 헤테로방향족기 또는 비시클릭 헤테로방향족기이고, 상기 Ar기는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-6알킬, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C_1-6알콕시, 아릴C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C_1-6알킬술포닐옥시, C_1-6알킬술포닐C_1-6알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C_1-6알킬, C_1-6알킬술폰아미도, C_1-6알킬아미도, C_1-6알킬술폰아미도C_1-6알킬, C_1-6알킬아미도C_1-6알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴술폰아미도C_1-6알킬,아릴카르복사미도C_1-6알킬, 아로일, 아로일C_1-6알킬, 아릴C_1-6알카노일, R³OCO(CH₂)_S, R³CON(R⁴)(CH₂)_S, R³R⁴NCO(CH₂)_S또는 R³R⁴NSO₂(CH₂)_S(식 중, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-4알킬을 나타내거나, 또는 R³및 R⁴는 C_3-6아자시클로알칸 또는 C_3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리의 일부를 형성하고 s는 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타냄), 및 Ar¹-Z기 (식 중, Z는 단일 결합, O, S 또는 CH₂를 나타내고, Ar¹은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로방향족기이며, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 또는 C_1-6알카노일로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;

Ar이 페닐 또는 모노시클릭 헤테로방향족기일 때 서로 오르토 위치인 치환기들은 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;

R¹은 수소, C_1-6알킬, C_3-6알케닐, C_3-6알키닐 또는 아릴C_1-6알킬이고;

R²는 할로겐. C_1-6알킬, 시아노, CF₃, C_1-6알카노일, C_1-6알콕시 또는 히드록시이고;

X는 CH 또는 N이고;

Y는 단일 결합, O, 또는 C=O이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

r은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 2, 3 또는 4이고;

n 및 q는 독립적으로 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, Ar이 페닐, 나프틸, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐 또는 벤조푸라닐이고, 상기 기들이 제1항에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 할로겐 (특히 플로오로 또는 클로로), C_1-6알킬 (특히 메틸, 에틸 및 프로필), 시아노, CF₃, C_1-6알콕시 (특히 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시), C_1-6알카노일 또는 제1항에 정의된 바와 같은 Ar¹-Z기인 화합물.
제3항에 있어서, Ar¹이 제1항에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로방향족기 (특히 이속사졸릴)이고, Z가 단일 결합인 화합물.
제1항에 있어서, Ar이 4-인돌릴, 4-인돌릴(2-CN). 5-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐(2-Me), 8-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 나프틸, 페닐(2-CN), 페닐(2,3-디클로로), 페닐(3-Br), 페닐(3-Me), 페닐(3-CF₃), 페닐(2-프로필), 페닐(2-CN,4-F), 페닐(2-(5-이속사졸릴)), 페닐(3-에틸-4-Cl), 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, (5-F)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, (6-F)-3,4-디히드로-2H-벤조[b]피라닐, (2,2-디메틸)3,4-디히드로-2H-벤조[b]피라닐, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일, 7-(2,3-디히드로벤조푸라닐), 7-(2-메틸)벤조[b]푸라닐, 7-벤조 [b]푸라닐, 5-퀴놀리닐(2-Me,8-Cl), 5-퀴놀리닐(2-Me,8-F), 5-퀴놀리닐(2-Me,7-Cl), 5-퀴놀리닐(2-Me,7-F) 또는 5-퀴나졸리닐(2-Me)인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, r이 0, 1 또는 2인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 할로겐, 특히 플루오로인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
제1항에 있어서, 실시예 E1 내지 E167로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서,

6-(4-(1-(2-(4-1H-인돌릴옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(4-(2-시아노)-1H-인돌릴옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)프로필)피페리디닐)-옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(7-(2,2-디메틸-2,3-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(1-나프틸옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

(±)-6-(3-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피페리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

(±)-6-(3-(1-(3-(2-시아노페녹시)프로필)피롤리디닐)메톡시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(2-(5-이속사졸릴)페녹시)프로필)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(3-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-신놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(4-(1,2-디히드로)벤조[b]푸라닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(4-(1H)-인다졸릴옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,3]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-메틸-6-(4-(1-(3-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)-메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(3-(5-(7-클로로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)프로필)피페리디닐)옥시)-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4-(2-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴나졸리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

6-(4-(1-(2-(5-(7-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

7-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

8-플루오로-4-메틸-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

8-플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페리디닐)메틸)-4H- 벤조[1,4]옥사진-3-온;

7,8-디플루오로-6-(4-(1-(2-(5-(2-메틸)퀴놀리닐옥시)에틸)피페라지닐)메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

4-에틸-6-{1-[2-(2-메틸-퀴놀린-5-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온

인 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계; 또는

(b) 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계; 또는

(c) X가 N인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계;

및 임의로 각 공정 (a), (b) 또는 (c) 후에

- 임의의 보호기를 제거하고(하거나)

- 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고(시키거나)

- 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 V>

<화학식 VI>

상기 식에서,

R¹, R², Y, n, p, q, r, Ar 및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,

L은 이탈기이다.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제13항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항에 따른 조성물.
CNS 및 다른 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항에 따른 조성물.
우울증 및(또는) 불안증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항에 따른 조성물.
CNS 및 다른 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제13항에 따른 조성물을 안전하고 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, CNS 및 다른 장애의 치료 방법.
제18항에 있어서, 상기 장애가 우울증 및(또는) 불안증인 방법.
CNS 및 다른 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제13항에 따른 조성물의 용도.
제20항에 있어서, 약제가 우울증 및(또는) 불안증의 치료 또는 예방용인 것인 용도.