TWI237023B - Benzoxazinone derivatives, their preparation and use - Google Patents

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TWI237023B
TWI237023B TW090126222A TW90126222A TWI237023B TW I237023 B TWI237023 B TW I237023B TW 090126222 A TW090126222 A TW 090126222A TW 90126222 A TW90126222 A TW 90126222A TW I237023 B TWI237023 B TW I237023B
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TW
Taiwan
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benzo
ethyl
piperidinyl
group
Prior art date
Application number
TW090126222A
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English (en)
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Christopher Norbert Johnson
Harshad Kantilal Rami
Geoffrey Stemp
Kevin Thewlis
Mervyn Thompson
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
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Description

A7 B7 1237023 五、發明說明（1 ) 本發明係有關新穎化合物、其製法、含其之醫藥組合 物及其作為醫藥之用途。更特定言之，本發明係有關新穎 之苯並畤畊酮衍生物及其於治療及/或預防CNS及其他 病變上之用途。 5 w〇 97/45419揭示一系列苯並噚畊酮化合物作為多巴 胺D4受體#抗劑’據稱適用於治療精神病與精神分裂 症。EP 0900 792 A1揭示一系列哌畊與哌啶衍生物作為5_ HTi受體促效劑，據稱適用於治療CNS病變。
Artigas (Trends in Pharmacological Sciences, V〇l. 14, 1〇 262，1993)建議共同投與5_HT1a受體拮抗劑及選擇性羥 色胺再吸收抑制劑（SSRI)可改善抗憂鬱劑之效力。專利申 請案WO 00/40580及WO 00/40581二者均揭示一系列苯 並噚畊衍生物，據稱具有這種組合活性形態。 現已發現一系列新穎之苯並啐畊酮化合物，其對5_ 15 ΗΤι型文體具有高度親和性及/或具有強力抑制羥色胺再 吸收之活性。因此本發明第一方面提供一種式⑴化合物或 其醫藥上可接受之鹽： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ΑΓ
(R2) 90508a 本紙張尺度適用中國^ — 〇 χ 297 ~ 1237023 A7 B7 五、發明說明（2)
Ar為苯基、萘基、單環狀雜芳基或雙環狀雜芳基，該& 基可視需要經1至4個相同或相異取代基取代，且取代基 係選自： 鹵素、經基、氰基、石肖基、> 氟甲基、三氟曱氧基、C, ^1-6 5 烷基、三氟曱磺醯氧基、五氟乙基、Cw烷氧基、芳基_ Ci-6烧氧基、Ci-6烧硫基、Cl-6烧氧基Ci-6烧基、C3_7環 烧基Cl.6炫*氧基、Cl·6烧酿基、Cu烧氧幾基、Ck燒確 醯基、Cl·6燒亞續醯基、Cl·6炫續醢氧基、Cl_6^續酿基 C!-6院基、芳續醢基、芳續醢氧基、芳續醯基c1-6烧 10 基、Ci_6燒續醢胺基、Cu炫醯胺基、Ci.6烧績醯胺基 Ci_6烷基、Ci_6烧醯胺基Cl-6烧基、芳磺醯胺基、芳基 羧醯胺基、芳基確醯胺基Ck烧基、芳基羧醯胺基cK6 烷基、芳醯基、芳醯基Cw烷基、芳基烷醯基、 R3oco(CH2)s、r3c〇n(r4)(ch2)s、r3r4NCO(CH2)s 或 15 R3r4nS〇2(CH2)s，其中R3與R4分別獨立代表氫原子或
Cm烷基，或R3與R4共同形成c3-6氮雜環烷或c3 6(2- 氧代）氮雜環烧環之一部份，且s代表0或丨至4之整 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 數’及ΑΛζ基團，其中z代表一個單鍵、〇、s或 ch2，且 20 Ar1代表苯基或單環狀雜芳基，該Arl基可視需要經丨至 3個相同或相異取代基取代，且取代基選自··_素、羥 基氰基、二氟甲基、CK6烧基、Ci_6烧氧基或Cu烧 醯基； 當Ar為笨基或單環狀雜芳基時，互呈鄰位之取代基可連 -4- 本紙張尺度適用中格⑵Gx297公爱y- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（3) 接形成5或6員環； R1為氫、CV6烷基、C3_6烯基、C3.6炔基或芳基<^_6烷基； R2為_素、Ci_6烧基、乳基、CF3、Ci_6烧酿基、Ci_6烧氧 基或經基； 5 X為CH或N ; Y為一個單鍵、0或C=0 ; p為0、1或2 ; r 為 0、1、2 或 3 ; m為2、3或4 ; 1〇 η與q分別獨立為1或2。 可使用之烷基不論單獨或為另一個基團之一部份均包 括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其 分支異構物如··異丙基、第三丁基、第二丁基，等等。 "Cm烷基”與"Cm烷基”分別指含1至4個碳原子及含1至 15 6個碳原子之所有異構型烷基。因此，烷基包括：曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第 三丁基，Cm烷基另包括：戊基、新戊基、第二戊基、正 戊基、異戊基、第三戊基及己基。 本文採用之π鹵素’’指選自：氟、氯及碘之基團。 20 當本文採用’’芳基’’一詞不論單獨或作為另一個基團之 一部份時，均指芳香系碳環基或雜環基，如：苯基、嘧 啶、吡畊或萘基，其可視需要經一個或多個鹵素、Cw烷 基、CF3、氰基、羥基、Cw烷醯基或CV6烷氧基取代，除 非另有說明。當本文採用’’萘基’’一詞時，不論單獨或作為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1237023 A7 B7 五、發明說明（4) 另一個基團之一部份時，除非另有說明，否則指1-萘基與 2-萘基。 ”單環狀雜芳基’’指含有1至4個選自氧、氮與硫中雜 原子之安定5或6員雜芳香環。此等基團之合適實例包 5 括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡峻 基、呤唑基、異噚唑基、噻唑基、崎二唑基、異噻唑基、 異坐基、嗔二嗤基、吼唆基、嘴唆基、三σ井基、塔σ井基 及吡ϋ井基。 ’’雙環狀雜芳基π係指含1至4個選自氧、氮與硫中雜 10 原子之安定6, 5及6, 6雜芳香環。此等基團之合適實例包 括：吲哚基、喳σ林基、異喳咁基、苯並吱喃基、苯並噻吩 基、苯並咪唑基、吲唑基、4-、5-、6-或7-氮雜吲哚基、 苯並噻唑基、苯並噚唑基、苯並異畤唑基、苯並異噻唑 基、峰η坐咐基、林基、噌咐基及萘ϋ定基。 15 "Ck烷氧基’’一詞指含1至6個碳原子之直鏈或分支 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鏈烷氧基（或"烷基氧”），如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基、戊氧基、新戊氧基、第二戊氧基、正戊氧基、異戊氧 基、第三戊氧基及己氧基。 20 ’’Cm烷硫基"一詞指含1至6個碳原子之直鏈或分支 鏈烷硫基，如：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁 硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、新 戊硫基、第二戊硫基、正戊硫基、異戊硫基、第三戊硫基 及己硫基。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 五、發明說明（5) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 方基Ci·6烧氧基”一詞指别用Γ1 基。其實例包括苯基甲氧基、苯基乙氧;芳 ==基、苯基丙氧基、萘基丙氧基、笨^氧基^ "c3.7環烧基Cl-6燒氧基"指由3至7 環烧基(例如：環丙烧、環了 、、且成之 院)附接“烧氧基。 病貌、環己烧及環庚 "Cm烧醯基，，一詞指含i至6個碳原子之貌酿 甲醯基、乙酿基、丙酿基、丁醯基、戊·基及己心。· ”芳醯基”一詞指如式"芳基_C〇”之基團，其中 上述定義。 土 ’’Cw氮雜環烷環”指含有3至6個碳原子之環烷環， 其中-個或多個碳原子可被氮原子置換。其實例包=丙 咬基”丫丁咬基、μ咬基、㈣基、D㈣基及p丫庚環 基。 0 ”C3_6(2-氧代）氮雜環烷環"一詞指含有c^o基團之 氮雜環烷環，例如：環狀醯胺或丙醯胺。其實例包括氮丙 啶-2-酮、吖丁啶酮、吡咯啶酮、哌啶酮及吖庚環_。 nC3_6烯基π指含一或多個C=C鍵且含有3至6個碳原 子之不飽和煙基之所有異構型，如：丙烯基、丁烯基、戊 烯基與己烯基。 ’•C3_6炔基"指含一個或多個c-C參鍵且含3至6個碳 原子之不飽和烴基之所有異構型，如：丙块基、丁二基川 基、丁烯川基、丁川基、戊烯炔基及戊川基。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1237023 五、發明說明（6) --- 較佳者，Ar &苯基、萘基、令朵基、啥咐基”奎唾 $基、㈣基、異料基、料基或苯並吱喃基，該 可視需要如上述定義經取代。 土 當Ar上之取代基為ArLz基時，Ar]為單環狀雜芳基 5較佳(特定言之異十坐基)’其可視需要如上述定義 代。Ζ為單鍵較佳。 當Αι:基為苯基或單環狀雜芳基且Ar基上視 之互呈鄰位之取代基連接形成5或6員環時，所形成雙環 系之較佳實例包括2,3-二氫苯並[b]呋喃基、3,4·二氫 10苯並[b]nb喃基、2,2-二曱基_2,3_二氫苯並间咬。南基、2义 二曱基-3,4-二氫-2H-苯並[b]吼喃基、或5_氧代_5,6,7,8_四 氫萘基，該基團可再視需要如上述定義經取代。
Ar之較佳之視需要存在之取代基為自基(特定言之氟 或氣）、Cu烧基（特定言之曱基、乙基與丙基）、氰基、 15 CF3、Cw烧氧基(特定言之甲氧基、乙氧•基或異丙氧基）、 Cu烧醯基或如上述定義之Αγ!-Ζ基。 特別佳之Ar基（包括視需要存在之取代基)為冬吲哚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、4-吲哚基(2-CN)、5-喳咁基、5-喳唯基(2_Me)、8-喳咁 基、1-異喳咁基、萘基、苯基(2-CN)、苯基(2,3_二氯）、苯 20基(3—Br)、苯基(3_Me)、苯基OCF3)、苯基(2_丙基）、苯基 (2-CN，4-F)、苯基(2-(5-異啐唾基)）、苯基(3_乙基_4_cl)、 2.2- 二甲基-2,3-二氫苯並[b]呋喃_7_基、（5-F)_2,2-二甲基- 2.3- 二氫苯並[b]呋喃-7-基、（6-F)-3,4-二氫-2H-苯並[b]吡喃 基（2,2 —甲基)-3,4- 一鼠-2H-苯並[b] σ比喃基、5_氧代_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） [237023
五、發明說明（7) 10 15 四氫茶_丨·基、7_(2,3_二氫苯並呋喃基）、？_(2_甲基） 本並[b]吼喃基、^苯並阶比鳴基、μ咐基(2我⑽）、 5+林基(2-Me，8-F)、5-奎咁基(2杨，'C1)、5峙啩基(2_ Me，7_F)、及 5-喳唑咁基(2_Me)。 最特別佳之Ar基(包括視需要存在之取代基)為5_啥 咐基(2-Me)、Η咐基(2-Me，7-Cl)、5_啥咐基(2姚， 及5-喳唑啩基(2-Me)。 當“為Cm烷基時，較佳基團為甲基。Rl 基較佳。 Ύ 當r不為〇時，較佳取代基包括··鹵素(特定言之氟或 氯）、Cl_6烧基(特定言之曱基或乙基）、氰基、Ci 6烧 或 CF3。 m為2較佳。 當η為2時，q為1較佳。 r為〇、1或2較佳。 黎 R2為鹵素較佳，特定言之氟。 Y為氧或-個單鍵較佳。當γ為氧時，p為〇或i較 當γ為-個單鍵時，！)為i較佳，因此χ與苯並十井 佳 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 酮基利用CH2基連接 本發明較佳化合物為下线明之實例E1纟E 167, 及其醫藥上可接受之鹽。根據本發明特別佳化合物為： 6-(4-(Η2-(4_1Η4朵基氧）乙基)㈣基）氧)_4h苯並⑽ 6-(4-(1识心(2-氰基)-1Η令朵基氧)乙基)喻咬基)氧”凡苯 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Α7 Β7 1237023 五、發明說明（Ο 並[1，4]崎 •酮， 6-(4-( 1 -(3 -(2-(5-異哼嗤基）苯氧基）丙基）哌啶基）氧)_4Η_苯 並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-喳咁基氧）乙基)哌啶基）甲基)_4Η_苯並[丨，4]畤 井-3-嗣’ 6-(4-( 1 -(3 -(2_鼠基本氧基）丙基）σ底唆基)氧)_4η_苯並[1，4] 口号 畊-3-酮， 6-(4·(1-(3-(7-(2,2_二甲基_2,3_二氫）苯並[b]呋喃基氧）丙基） 哌啶基)氧)_4H-苯並[i，4]uf__3__， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6-(4-(l-(2-(7-(2,2-二甲基_2,3_二氫）苯並[b]呋喃基氧）乙基） 哌啶基)氧)_4_曱基_4H-苯並[1，4]π夸π井-3-酮， 6-(4_(1-(2-(1-萘基氧）乙基)喻啶基)氧户μ甲基-4Η苯並fl，4] α亏σ井-3-綱’ (士 )6-(3_(1-(3-(2-氰基苯氧基）丙基冰啶基）甲氧基>4Η_苯並 [1，4]啐畊-3-酮， r (i〇6-(3-(l-(3-(2-氰基笨氧基）丙基)吼咯啶基）曱氧基)_41^苯 並[1，4]噚啡_3_酮， 6-(4-(1-(3-(2_〇異啐唑基）苯氧基）丙基）喻畊基）曱基)_4H_ 苯並[1，4]噚π井-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4H_苯 並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5_(3-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4H_笨 並[1，4]噚啡_3_酮， 6·(4_(1-(2_(5-噌咁基氧）乙基)嗓啶基）曱基)-4H-苯並[I，4]哼 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2跑297公髮） 1237023 五、發明說明（9) 11 井-3-綱， ό-(4_(1-(2_(4-(1，2-二氫）苯並[b]呋喃基氧）乙基)哌啶基）甲 基)-4H_苯並[1，4]吟σ井-3-酮， 6-(4-( 1-(2-(4_( 1Η)-引唑基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4Η-苯並 5 [1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5 -(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）氧)-4Η_苯並 [1，4]啐畊-3-酮， 4-曱基-6-(4-( 1 -(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）氧)_ 4H-苯並[1，4]嘮畊_3_酮， 10 6-(4-(^(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌畊基）甲基>4仏笨 並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）。奎咐基氧）丙基）喻唆基）甲基)_4]^_笨 並[1，4]哼畊-3·酮， 6-(4-( 1-(3-(5-(2-曱基）喳啉基氧）丙基）哌畊基）曱基)_4Η_笨 15 並[1，4]吟 η井-3-酮， # 6-(4-( 1-(3 -(5-(2_甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基）氧)_4Η-苯並 [1，4]噚畊-3-酮， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_甲基_6_(4-(1-(3-(5-(2_甲基）0奎0林基氧）丙基）σ辰咬基）氧)_ 4Η-苯並[1，4]崎 η井-3-_， 20 4_曱基4-(4-0-(2-(5-(2-曱基)喳咁基氧）乙基)哌啶基）曱基)_ 4H-苯並[1，4]吟π井_3 ·嗣， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氣-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)· 4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮， 4-甲基-6-(4-(1-(3-(5-(2-曱基)4π林基氧）丙基)哌啶基）甲基 -11- 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（10) 4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8_|^-2-甲基林基氧）乙基)π辰咬基）甲基)-4_ 甲基-4Η-苯並[1，4]哼畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）啥17林基氧）乙基）17辰σ定基）甲基)_ 5 4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氣-2-甲基)喳啉基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4_ 曱基-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）氧)-411-苯並[1，4]^ϋ井-3-_， 10 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基咐基氧）乙基)旅啶基)氧)-4-甲 基-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(7-氯-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)喳啉基氧）乙基)哌啶基）曱基)-4-15 甲基-4H-苯並[1，4]。号畊-3-酮， ， 6-(4-(1-(2-(5-(7-氣-2-甲基）。奎11 林基氧）乙基）17底咬基）乳)-4H_ 苯並[1，4]崎畊-3-酮， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)。奎咁基氧）乙基)喻啶基）氧)-4-甲 基-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 20 6-(4-( 1 -(2-(5-(7-氣-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌畊基）甲基)- 4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(7-氯-2-甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基）氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(7-氣-2-甲基)喳咁基氧）丙基)哌啶基）氧)-4-甲 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 _ B7 五、發明說明（Η) 基-4Η-苯並[1，4]喝π井-3-酮， 6_(4·(1·(2-(5-(2-甲基咐基氧）乙基)喻啶基）甲基)-4-(2-丙 基)_4Η·苯並[ΐ，4]σ号n井-3-酮， 6_(4-( Η2_(Η2-甲基）°奎唑咁基氧）乙基）嗓啶基）曱基)-4Η-5 苯並[Μ]4σ井-3-綱， 6-(4-( 1-(2_(5-(7·氟甲基）。奎啉基氧）乙基）喻啶基）曱基)_ 4Η-苯並[1，4]啐畊_3-酮， 7_氟_6_(4_( 1 _(2_(5 _(2_甲基）啥啡基氧）乙基）嗓啶基）甲基)_ 4Η-苯並[1，4]崎畊_3_酮， 1〇 8_氟甲基4-(4-(1-(2-(5-(2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌啶基) 曱基)_4H-苯並[i，4]u号啡-3-酮， 氟_6_(4-( 1-(2_(5_(2_甲基）。奎咁基氧）乙基）嗓啶基）曱基)_ 4H-苯並[1，4]哼畊_3_酮， 7,8-二氟«4-( 1 -(2-(5-(2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌畔基）甲 15 基)-4H-苯並[ΐ，4]α号 酮， · 4-乙基-6_{1-[2-(2-甲基-喳咁-5-基氧）乙基]哌啶_4-基甲基}_ 4Η-苯並[1，4]号n井-3-酮， 及其醫藥上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物可形成其酸加成鹽。咸了解，用於醫藥之 2〇式⑴化合物之鹽應為醫藥上可接受之鹽。合適之醫藥二可 接受之鹽係熟諳此技藝之人士習知者，且包括彼=述於j Phann.Sci.，1977,66，Mk鹽類’如：與無機酸形成之 酸加成鹽，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、確酸或碟酸.及 有機酸’例如U酸、馬來酸、乙酸、富馬酸 -13- 1237023 A7 B7 五、發明說明（12) 酸、酒石酸、笨甲酸、對曱苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。某 些式⑴化合物可與一當量或更多當量之酸形成酸加成鹽。 本發明之範圍内包括所有可能之化學計量型及非化學計量 型。 5 式(1)化合物可製成結晶型或非結晶型，且若為結晶 時，則可視需要水合或溶合。本發明範圍内包括化學計量 之水合物或溶合物及含不同量水及/或溶劑之化合物。 某些式(I)化合物可呈立體異構型（例如：幾何或（"順 式-反式")異構物、非對映異構物及對映異構物）且本發明 10涵括此等各立體異構型及其混合物，包括消旋物。不同的 立體異構型可彻-般方法互相分離，或可立體專一 性或不對稱合成法得到任何指定之異構物。本發明亦包括 任何互變異構型及其混合物。式附RU C36稀基之化 合物亦可在雙鍵上形成幾何異構物。本發明範圍内包 15有此等異構物，包括混合物。 · 本發明另-方面提供一種製備式(1)化合物或其醫藥上 可接受之鹽之方法，該方法包括： (a)由式(II)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
-14- A7 B7 m 1237023 五、發明說明（Π 其中Ri、R2、Υ、η、p、q與r如式(I)中定義 與式(III)化合物偶合
Ar —，/L 5 (ΠΙ) 其中Ar與m如式(I)中之定義，且 L為脫離基；或 (b) 由如上述定義之式(II)化合物與式(IV)化合物反應 A「—0 Y^CH〇 10 (IV) 其中Ar與m如式⑴中之定義， 該反應係於還原劑之存在下進行；或 (c) 製備式(I)中X為N之化合物時，由式(V)化合物 15 , . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 R·
.〇 (V) 其中p、R2、r與R1如式(I)中之定義 與式(VI)化合物反應
-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（14) 其中八!-〇1、（1與11如式(1)中之定義， 該反應係於還原劑之存在下進行； 且視需要分別繼方法(a)、（b)或(c)之後 •脫除任何保護基；及/或 5 •由式⑴化合物轉化成另一種式(I)化合物，及/或 •形成醫藥上可接受之鹽。 方法(a)之合適脫離基包括鹵素(特定言之氣或溴）、甲 磺醯氧基及4_甲苯磺醯氧基。式(Π)與(III)之反應典型地在 鹼(如·二異丙基乙胺或碳酸氫鈉）之存在下，於合適溶劑 10如··異丙醇或二曱基二醯胺之存在下進行。 方法(b)與(c)中，式(π)與(IV)化合物及式(V)與(VI)化 合物之反應係於還原劑（如：三乙醯氧基氫硼化鈉）之存在 下，於合適溶劑(如：二氣乙烷或二氯甲烷）中進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物可採用標準技術轉化成另一種式⑴化合 15物。例如（僅供說明並未加以限制）：製備•式(I)中R1為氫 之化合物時，可依傳統烷化法，使用！莫耳當量Cw烷基 鹵化物與1莫耳當量合適驗，於惰性溶劑中反應，引進 Cw烷基。此外，式⑴化合物可由取代基R2或Αι>基團上 之取代基互相轉化，轉化成另一種式⑴化合物。 20 式(11)、（HI)與(IV)化合物可自商品取得，可根據本文 說明之方法製備，可依文獻已知方法或其類似方法製備。 習此技藝者咸了解，上述有些方法過程中，可能有必 要保護某些反應性取代基。可採用標準保護法及脫除保護 基之技術，如彼等述於 Greene T.W· Protective gr〇ups in -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） "" ---- 1237023 A7 B7 五、發明說明（15) - organic synthesis，New York，Wiley (1981)。例如：一級胺 可呈酞醯亞胺、苄基、第三丁氧羰基、苄氧羰基或三苯曱 基衍生物保護。羧酸基可呈酯保護。醛或酮可呈縮醛、縮 酮、硫縮醛或硫縮酮保護。採用相關技藝上習知之方法即 5可脫除此等基團之保護。例如：如：第三丁氧縣之保護 基可使用酸如：鹽酸或三氟乙酸，於合適溶劑中如··二氣 甲烷、乙醚、異丙醇或其混合物中脫除。 亦咸了解，式(II)、（III)與(IV)化合物及其任何前體可 具有一個或多個對掌中心。此等化合物之對映異構物或非 1〇對映異構物之混合物可使用傳統方法分離，例& :層析法 或利用非對映異構性鹽形成法解析。 醫藥上可接受之鹽之製法通常與適當酸或酸衍生物反 此化合物對5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β及5HT1D受體之親和性 可抓用WO 99/07700所述之放射性配位體結合性分析法 測定。本發明化合物之特性活性可依據亦說明於w〇 "/〇77〇〇之[35S]GTPy S功能分析法測定。 上述依據放射性配位體結合性分析法試驗之所有化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物對5-HT1A受體之pKi值均大於匕〇，其中許多化合物 2〇 展現相當高親和性(PKi值在δ·0至9·5之範圍内）。本發 明某些化合物亦對5-HT1b& 5HTlD受體展現相同之親 和性。 採用[35S]GTPyS功能分析法已發現，某些式⑴化合 物似乎為5-HT!型受體之拮抗劑，而其他化合物則為 -17- 1237023 A7 B7 五、發明說明 5 ο tl
5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 向促效劑、促效劑或部份促效劑。 本發明化合物抑制羥色胺再吸收之效力 可依 Thomas, D.R·; Nelson，D.R·;及 J〇hns〇n，a M psych〇ph__1〇gy 93.193-200 (1987)所述之5_HT吸收分析法，測定大鼠腦 皮質胞突接合體中[3H]_5_ht吸收量來決定。已發現， 根據此吸收分析法測試之所有化合物於吸收位置之效力 為pKl>6·0，許多化合物之效力相當高(pKi之值>8.0)。 某些式⑴化合物證實對5-HT1A受體(或對5_HTia、5_ HT1b及5HT1d受體）之親和力，及在吸收位置上之效力 均在上述較高範圍内。 式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於治療或預防 某些CNS病變如：憂鬱症’此名詞在本文中包括兩極 化憂鬱症、單極化憂鬱症、單一或復發之重大憂鬱症發 作，其中可出現或不出現精神病特徵、緊張特徵、憂鬱 特徵、非典型特徵或產後發作，季節性情感病變、心境 惡劣病變，其係早發性或晚發性且出現或不出現非典型 特徵，神經官能性憂鬱症及社交恐怖症、出現痴呆之憂 鬱症例如：阿茲海默氏型、心情憂鬱之血管性痴呆、精 神分裂情感性病變或憂鬱型，及因一般醫學病症引起之 憂鬱病變，包括（但不限於）：心肌梗塞、糖尿病、流產 或k胎’專等。其他可治療或預防之cns包括焦處 症，包括全身性焦慮症、精神分裂症、恐慌症、空室恐 佈症、社交恐佈症、強迫觀念及強迫行為病變、與創傷 後壓力病變、疼痛（特定言之神經病變性疼痛）、記憔力 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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ο 1X 5 ii 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 病變，包括痴呆、健忘病變及與老化有關之記憶力受 損，攝食行為異常，包括：神經性厭食與神經性貪食、 性功能障礙、睡眠異常（包括讀不整、睡眠障礙；^ 眠、睡眠絕息及發作性睡病）、戒除藥瘾如：古柯鹼、 乙醇、尼古丁、苯並二口丫呼、酒精、咖啡因、笨環喻咬 (似苯環哌啶化合物）、鸦片（例如：大麻、海洛因、嗎 啡）、鎮靜劑(sedative ipnotic)、安非他命、或安非他命 相關藥物(例如：右旋安非他命、甲基安非他命)或其組 合，運動功能異常如：巴金森氏症、巴金森氏症之痴 呆、鎮靜藥誘發之巴金森氏症及遲發性運動不良，及其 他精神病變。 ~ 式⑴化合物亦可用於治療某些胃腸病變如··刺激性腸 部症候群、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、非類固醇消炎藥 誘發之傷害。 本發明因此亦提供一種式⑴化合物或其醫藥上可接受 之鹽作為醫療物質之用途，特定言之用於治療或預防上 述病變。特定言之，本發明提供一種式⑴化合物或其醫 藥上可接受之鹽作為醫療物質之用途，用於治療或預防憂繫症。 本發明化合物可與其他活性物質組合投藥如：5HT3 拮抗劑、NK-1拮抗劑、羥色胺拮抗劑、選擇性羥色胺 再吸收拮抗劑（SSRI)、正腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI)、三環系抗憂鬱症及/或多巴胺激導性抗憂鬱症 劑。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（18) 適合與本發明化合物組合使用之5HT3拮抗劑包括例 如：安得通(ondansetron)、甘尼通(granisetron)、胃復安 (metoclopramide) 〇 適合與本發明化合物組合使用之經色胺促效劑包括： 5 速麻丹（sumatriptan)、羅芙辛（rauwolscine)、育亨賓 (yohimbine)、胃復安。 適合與本發明化合物組合使用之SSRIs包括弗希丁 (fluoxetine)、希塔普南（citalopram)、費莫丁 (femoxetine)、弗赛胺（fluvoxamine)、派浴希丁 10 (Paroxetine)、因達平(indalpine)、色赛靈（sertraline)、辛 美咬(zimeldine)。 適合與本發明化合物組合使用之SNRIs包括芬拿辛 (venlafaxine)與里伯丁 (reboxetine)。 適合與本發明化合物組合使用之三環系抗憂鬱症劑包 15 括丙咪畊(imiPmmine)、阿米替林(amitriptiline)、克米普胺 (chlomipramine)及諾普林(nortriptiline) 〇 適合與本發明化合物組合使用之多巴胺激導性抗憂鬱 症劑包括丁胺苯丙酮(bupropion)與胺普s (amineptine)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 咸了解，組合使用或組合物中之化合物可同時投藥 20 (在相同或不同醫藥調配物中）、分開投藥或順序投藥。 本發明尚提供一種治療或預防哺乳動物之上述病變之 方法，其包括對患者投與醫療上有效且安全用量之式⑴化 合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明另一方面提供一種以式⑴化合物或其醫藥上可 -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 A7 __ B7 五、發明說明（Β) 接^:之鹽於製造醫藥，供治療或預防上述病變上之用途。 為了於醫療上使用上述化合物，其通常依據標準醫藥 操作法調配成醫藥組合物。本發明亦提供一種醫藥組合 物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上 5可接受之載體或賦形劑。本發明另一方面提供一種製造醫 藥組合物之方法，該方法包括混合式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽及醫藥上可接受之載體或賦形劑。 宜於常溫常壓下混合製成之本發明醫藥組合物通常供 經口、非經腸式或經直腸投藥用，因此可呈藥片、膠囊、 10 口服液、散劑、粒劑、口含錠、可再組成之散劑、注射用 或輸液用之>谷液或懸浮液，或塞劑等形式。通常以經口投 樂用組合物較佳。 經口投藥用藥片與膠囊可呈單位劑型，且可包含常用 之賦形劑如：結合劑（例如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡 b洛咬酮或㈣基甲基纖維素）；填料(例如：乳糖、微晶纖 維素、或磷酸氫鈣）；製錠潤滑劑(例如··硬脂酸鎂、滑石 或矽石）；崩解劑（例如：馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；及 可接受之濕化劑（例如：月桂基硫酸鈉）。藥片可依據一般 醫藥操作法習知之方式包覆包衣。 口服液製劑可王例如··水性或油性懸浮液、溶液、乳 液、糖漿或触劑等形式，或可呈乾產物，臨用前方與水或 其他合適媒劑再組合。此等液體製劑可包含常用之添加物 如·懸洋劑（例如：4梨糖醇糖聚、纖維素衍生物或氣化 食用脂肪）、乳化劑(例如··卵磷脂或金合歡膠）、非水性媒 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4 V Z1U :
1237023 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 '發明說明（20) ---- 劑（其可包含食用油例如：杏仁油、油性醋、乙醇或分餘 之植物油）、防腐劑（例如：對經基苯甲酸甲醋或丙醋或山 梨酸P且若需要時，可選用適當之常用調味劑或著色 劑、緩衝鹽類及甜味劑。口服用製劑可經過適當調配，以 5 便控制活性化合物釋出。 供非經腸式投藥用之液體單位劑型係採用本發明化合 物或其醫藥上可接受之鹽與無菌媒劑製備。注射用調配物 可呈單位劑型，例如：含於安瓶内或呈多重劑量，其中包 含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與無菌媒劑，可視 1〇需要添加防腐劑。組合物可於油性或水性媒劑中呈如··懸 浮液、溶液或乳液等形式，且可包含調配劑如：懸浮劑: 安定劑及/或勻散劑。或者，活性成份可呈粉末形式，供 於臨用前方與合適制(例如··無菌無熱原水)組合。化合 物依所使用之媒劑及濃度而定，可懸浮或溶解於媒劑中。 15製備溶液時，化合物可溶解供注射用，並於填裝至合適小 瓶或安瓶之前先經無菌過濾後才密封。辅劑（如：局部麻 醉劑）、防腐劑及緩衝劑宜溶於媒劑中。為了加強安定 性，組合物在填入小瓶中後，可冷凍，於真空下脫水。非 經腸式用懸浮液實質上依相同方式製備， 浮 加於媒劑中，而非溶解，且無法採用過渡法除匕㈣可 先經環氧乙烷處理後才懸浮於無菌媒劑中。組合物中宜包 含界面活性劑或濕化劑，以促使化合物均勻分佈。 洗液可使用水性或油性基質調配，而且通常亦包含一 種或多種乳化劑、安定劑、勻散劑、懸浮劑、稠化劑、或 -22-
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[237023 A7 B7 五 、發明說明（21 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 著色劑。滴劑可使用水性或非水性基質調配，其亦可包含 一種或多種勻散劑、安定劑、溶解劑、或懸浮劑。其中亦 可包含防腐劑。 本發明化合物亦可調配成直腸用組合物，如：塞劑或 保留性灌腸劑’例如：含有常用之塞劑基質如：可可奶油 或其他甘油酯。 本發明化合物亦可調配成貯積式製劑。此等長效性調 配物可利用植入法投藥（例如：皮下或肌内）或經肌内注 射。因此例如：本發明化合物可使用合適之聚合性或疏水 性材料調配(例如··於可接受之油中形成乳液）或使用離子 父換树脂調配，或主難溶性衍生物，例如：呈難溶性鹽。 供經鼻内投藥時，本發明化合物可調配成溶液，供經 由合適之定戀或單_量裝置投藥，❹與合適載體形 成混合粉末，湘合適之傳送裝置投藥。因此_化合物 可調配成供經口、頰、非經腸式、局部(包括眼用及g 用）、貯積式或直腸韻，或呈適合纟㈣人或吹人(經過口 或鼻)投藥之形式。 a本發明化合物可調配成油膏、乳霜、凝膠、洗液、子 呂托、氣霧劑或滴劑（例如：眼用、1 用耳用或鼻用滴劑）之形 式供局部投藥用。油貧與乳霜可以你 、 ^ m 丨如·使用水性或油性 基質添加合適稠化劑及/或膠凝劑难 4古π处^调配0供眼部投藥用之 油T可使用無闺成份依無翻方式製備。 依投藥方法而定，組合物可句人Λ 私所 β ο·1至99重量％活性 物質，以10至60重量％較佳。用趴、人 β於冶療上述病變之化合 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4規格（210x297公ϋ 〜 1237023 Α7 Β7 五、發明說明（22) 物劑量將依一般方式，隨病變之嚴重性、患者之體重、及 其他類似因素變化。然而，依據一般原則，合適之單位劑 ΐ可為0.05至1〇〇〇毫克，1〇至2〇〇毫克更合適，且此 等單位劑量可一天投藥一次以上，例如：一天二或三次。 5這種療法可長達數週或數個月。 本說明書中摘錄之所有文獻，包括（但不限於）：專利 案與專利申請案均以提及之方式併入本文中，如同其個別 文獻已明確且個別指明完全併為本文之參考文獻_般。 下列製法說明與實例說明本發明化合物之製法。 10 製法說明1 苯曱酸4-羥基-3-硝苯基酯(D1) 於外加冰浴冷却下，滴加硝酸(d=1.42，2·9毫升)(τ = l〇C)至含苯甲酸4-羥基苯酯（10克，47毫莫耳)之乙酸 15 (250毫升)攪拌溶液中。混合物回升至20¾，再攪拌56小 時。溶液真空蒸發，加水至殘質中。過濾收集所得黃色固 體，以水洗滌，真空乾燥，產生標題化合物（118 97%)。 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lHNMR(CDC13) δ : 7.23 (lH，d)，7.53(3H，m)，7.67 (1H 2〇 8·00 (1H，d)，8.17 (2H，m)，10.52 (lH,s)· ’ 阳’ 製法說明2 苯甲酸4-甲氧羰曱基_3_硝基笨酯(D2) 取含苯甲酸4-羥基-3-硝基苯酯(48.8克，〇·ΐ9莫耳）、、臭 -24- 本紙張尺度剌巾関家標準(CNS)A4規格（210 X 297 1237023
乙酉艾甲S日、（28.8克，G.19毫莫耳）、無水碳酸卸(33·8克， 0·24莫耳)與丙酮(700毫升)之混合物回流加熱24小時。 混合物真空蒸發，殘質分佈在Na〇H水溶液(1Μ，丨升)與 一氣甲烷(3x200毫升)之間。合併之有機萃液以Na〇H水 5溶液（1M，500毫升），水(500毫升）及鹽水(250毫升）洗 條’然後脫水(NadO4)及真空蒸發，產生固體。自甲醇中 結晶，以木炭處理，產生標題化合物(38克，61%)之淺黃 色針狀物。 ^MR^DCls) δ : 3.82 (3H,s), 4.82 (2H,s), 7.08 (1H, d5 J = 10 9 Hz)，7·45 (1H，dd，J = 9,2 Hz)，7·56 (2H，m)，7·67 (1H，m)， 7·83 (1H，d，J =2Hz)，8.19 (2H，m)· 製法說明3 4-甲乳幾甲基-3-石肖基苯紛(D3) 15 在〇·3小時内，攪拌滴加含甲醇鈉(4,7克，87毫莫耳) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之甲醇(300毫升)溶液至20。(：下，含苯甲酸4-甲氧羰甲基-3-硝基苯酯(26.2克，79毫莫耳)之甲醇(600毫升)攪拌懸浮 液中。所得混合物於20°C下攪拌2小時後，於50°C下1 小時。溶液真空濃縮至200毫升，倒至水(1升）中，以醚_ 20己烷(1 : 5，500毫升）萃取。水相經2M鹽酸中和後，以 二氣曱烷(6x300毫升）萃取。合併之二氯曱烷萃液脫水 (NajO4)及真空蒸，產生半固體，與謎_己烷〇 : 3，2χ1〇〇 宅升)碾磨’產生標題化合物（15.3克，85%)之黃色固體。 bNMRCCDCb) δ : 2·〇〇 (1Η，br s)，3·80 (3Η，s), 4.70 (2Η，s)， 25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（24) 6·95 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·01 (1H，dd，J = 9, 2 Ηζ)，7·33 (1H，d， J = 2 Hz). 製法說明4 5 4-(4-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-2-硝基苯氧乙酸曱酯 (D4) 於氬氣下，在0.75小時内，滴加偶氮二羧酸二異丙 酯（13.9克，68.9毫莫耳)至20°C下，含4-甲氧羰甲基-3-硝基苯酚(6.0克，26.8毫莫耳）、1-(第三丁氧羰基)-4-羥基 10 哌啶(13.8克，68.9毫莫耳)與三苯基膦（18.0克，68.9毫莫 耳)之四氫呋喃（80毫升)攪拌溶液中。所得溶液於20°C下 攪拌4小時後，真空蒸發。殘質經矽石（400克)層析，以 5-50%醚之己烷溶液溶離，產生標題化合物（10.1克，93%) 之黃色油。 15 iHNMRCCDCh) δ : 1.48 (9H，s)，1.65 - 2·00 (4H，m)，3.34 (2H，m)，3·69 (2H，m)，3·81 (3H，s)，4·44 (1H，m)，4·72 (2H， s)，7·02 (1H，d，J = 9 Hz)，7.10 (1H，d，J = 9, 2 Hz)，7.43 (1H， d? J = 2 Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似製法說明4之方法製備下列化合物： 2〇 (a) (±)_4-(3-(N-(第二丁氧魏基）σ比11 各咬基）曱氧基)-2-硝基 苯氧乙酸甲酯 hNMRCCDCU) δ : 1.47 (9H，s)，1.78 (1H，m)，2.07 (1H，m)， 2·66 (1H，m)，3.20 (1H，m)，3·70 - 3.65 (3H，m)，3.80 (3H，s)， 3.91 (2H，m)，4.72 (2H，s)，7.03 (1H，d，J = 9 Hz)，7·08 (1H， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（25 ) dd，J = 9, 2 Ηζ)，7·39 (1H，d，J =2 Hz). (b) (土 )-4-(3-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）甲氧基)-2-硝基苯 氧乙酸甲酯 ^NMRCCDCls) δ : 1.35 (1H5 m)? 1.45 (9H? s)9 1.70 (1H5 m)? 5 1.89 (1H，m)，2.04 (1H，m)，1·60 - 3·00 (2H，m)，3.75 - 3.95 (4H，m)，3,80 (3H，s)，4·07 (1H，m)，4·72 (2H，s)，7·02 (1H，d， J = 9 Hz)，7.09 (1H，dd，J = 9, 2 hz)，7·38 (1H，d，J =2 Hz). (c) (土 )-4-(3 -(N-(第三丁氧羰基）咐咯啶基）氧)-2-硝基苯氧 乙酸甲酯 10 iHNMRCCDCld δ : 1.47 (9H，s)，2·15 (2H，m)，3·53 (4H，m)， 3·80 (3H，s)，4·73 (2H，s)，4·85 (1H，m)，7.03 (2H，m)，7.37 1H, d，J =2 Hz). (d) (±)-4-(3 -(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-2-硝基苯氧乙 酸曱酯 15 bNMRCCDCb) δ : 1·41 (9H，2)，1.54 (1H，m)，1·68 - 1.92 (3Η，m)，3.20 - 3·59 (4Η，m) 3·80 (3Η，s)，4·22 (1Η，m)，4·72 (2H，s)，7.01 (1H，d，J = 9 Hz)，7·10 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)， 7.41 (lH，d，J = 2Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明5 6_(4_(N_第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮 (D5) 取含4-(4-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-2-硝基苯氧 乙酸曱酯（10.1克，24.6毫莫耳）、10% Pd/C(1.0克)與甲醇 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（26 ) (300毫升)之混合物於20°C與1巴下氫化4小時。過濾排 除觸媒，真空蒸發濾液，產生油狀殘質，溶於甲苯中。所 得溶液回流加熱2小時後，真空蒸發。殘質經矽石層析， 以25-100%乙酸乙酯-己烷梯度溶離，產生標題化合物， 5 (7.2克，84%)之無色固體。 iHNMRXCDCb) δ : 1.49 (9H，s)，1.74 (2H，m)，1·89 (2H，m)， 3.01 (2H，m)，3·68 (2H，m)，4·34 (1H，m)，4·55 (2H，s)，6.44 (1H，d，J = 2 Hz)，6·53 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6·89 (1H，d，J = 9Hz)，8.82(lH，brs). 10 類似製法說明5製備下列化合物： (a) 6-(4-(N-(第三丁氧羰基)哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤 口井-3-酮 ^MRCCDCls) δ : 1.45 (9H? s)5 1.60 (5H5 m)? 2.46 (2H? m)? 15 2.63 (2H，m)，4.07 (2H，m)，4.60 (2H，s)，，6.57 (1H，d，J = 2Hz)，6.74 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6·89 (1H，d，J = 9 Hz)，8.29 (1H，br s)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b) 6-(4-(N-(第三丁氧羰基）喻啶基）羰基)-4H-苯並[1，4] 口号 畊-3-酮 20 質譜（ΑΡΓ):實測值 359([M-H]_)。C19H24N205 理論值 360 〇 (c) (±)6-(3-(N-(第三丁氧羰基)咐咯啶基）曱氧基)-4H-苯並 [1，4]啐畊-3-酮 'HNMRCCDCls) δ : 1.47 (9Η, s), 1.79 (1H, m), 2.05 (1H? m)9 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（27 ) 2·65 (1H，m)，3·19 (1H，m)，3.25 - 3·66 (3H，m)，3.85 (2H，m)， 4.55 (2H，s)，6·44 (1H，d，J = 2 Hz)，6.50 (1H，dd, J = 9, 2 Hz)， 6.87 (1H，d，J = 9 Hz)，9.02 (1H，br s). (d) (土)6-(3-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）甲氧基)-4H-苯並 5 [1，4]今哎-3-嗣 質譜（ΑΡΓ):實測值 361([M_H]·)。C19H26N205 理論值 362 〇 (e) (±)6-(3 -(N-(第三丁氧羰基)吼咯啶基）氧)-4Η-苯並[1，4] 崎井-3-酮 10 質譜（ΑΡΓ):實測值 333([Μ-Η]·)。C17H22N205 理論值 334 ° (f) (±)6_(3-(N-(第三丁氧羰基)哌啶基)氧)-4Η-苯並[1，4]畤 口井 質譜（ΑΡΓ):實測值 347([Μ-Η]_)。C18H24N205 理論值 15 348 。 · (g) (土)6-(3 -(N-(第三丁氧羰基）哌啶基))-4Η-苯並[1，4]啐 口井-3-_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜（ΑΡΓ):實測值 331([Μ-Η]_)。C18H24N204 理論值 332 ° 20 製法說明6 6-(4-哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮鹽酸鹽(D6) 取含6-(4-(N-第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-4Η-苯並[1，4] 口号畊-3-酮(3.78克，10.9毫莫耳）、鹽酸之醚溶液(50毫升） -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（28 ) 及二氯甲烷(20毫升）混合物於40°c下加熱2小時後，於 20°C下攪拌18小時。過濾收集所得無色固體，產生標題 化合物(2.72克，88%)。 ^NMRCCDCls) δ : 1.95 - 2.25 (4H? m)5 3.24 (2H? m)5 3.40 5 (2H，m)，4.53 (2H，s)，4.60 (1H，m)，6.60 (1H，d，J = 2 Hz)， 6·65 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6·92 (1H，d，J = 9 Hz). 類似製法說明6之方法製備下列化合物： (a) 4-甲基-6-(4-哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3_酮鹽酸鹽 質譜(API+):實測值 263(MH+)。C14H18N203 理論值 262。 10 (b) 6-(4-哌啶基甲基)-4H_苯並[1，4]畤畊-3-酮鹽酸鹽 質譜(API，：實測值 247_+)。C14H18N202 理論值 246。 (c) 4-甲基-6-(4-哌啶基曱基)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽酸 鹽 質譜(API+):實測值 261(MH+)。C15H20N2O2理論值 260。 15 (d) 6-(4-哌啶基羰基)-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽 質譜(API+):實測值 261(MH+)。C14H16N203 理論值 260。 (e) (±)-6-(3-吼咯咬基曱氧基)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮鹽酸 鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜(API+):實測值 249(MH+)。C13H16N203 理論值 248。 20 (f) (±)-6-(3-哌啶基甲氧基)-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽 質譜(API+) ··實測值 263(MH+)。C14H18N203 理論值 262。 (g) (±)-6-(3-咐咯啶基氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽酸鹽 質譜(API+) ··實測值 235(MH+)。C12H14N203 理論值 234。 (h) (±)-6-(3_哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮鹽酸鹽 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（μ 質譜（ΑΡΓ):實測值 247([Μ_ΗΓ)。C13H16N203 理論值 248 〇 ⑴（土)_6-(3-哌啶基)-4H_苯並[1，4]嘮畊-3-酮鹽酸鹽 質譜(API+):實測值 233(MH+)。Cl3H16N202理論值 232。 ⑴井基甲基)-4H-苯並[1,4]啐π井-3-酮二鹽酸鹽 質谱(ΑΡΓ):實測值 248(MH+)。C13H17N302理論值 247。 (k) 6-(1-哌畊基)-4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮二鹽酸鹽 質譜(ΑΡΙ+):實測值 234(Mir)。Ci2hi5N3〇2 理論值 233。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明7 6-(4-(N-(第三丁氧羰基)哌啶基）氧>4_甲基·4H_苯並[丨川哼 畊-3-酮(D7) 添加含6_(4_(N-(第三丁氧幾基）u辰唆基）氧)_4沁苯並 [1，4]吗畊-3-酮(2.5〇克，7·18毫莫耳）之二甲基甲醯胺(3〇 毫升）至於冰浴中冷却至5。(3之含氫化机(6〇%油勻散液， 346毫克，8.64毫莫耳)之DMF(10毫升)懸浮液中。所得 混合物於20°C及氬氣下攪拌1小時後，在冰浴冷却下， 於0.2小時内滴加含甲基碘(2克，Μ·ι毫莫耳)之dmf(5 毫升)溶液。所得混合物於2〇艺下攪拌18小時。反應混合 物倒至水（100毫升）中，以醚(3χ75毫升）萃取。合併之有 機萃液以水(100毫升)洗滌，脫水(Na2S〇4)，真空濃縮，產 生標題化合物(2·6〇克，1〇〇%)之淺褐色油。 ^NMRCCDCb) δ : 1. 47 (9Η, s)? 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, m)? 3.32 (5H，m)，3·72 (2H，m)，4.38 (1H，m)，4.56 (2H，s)，6.64 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） A7 B7 1237023 ----- 五、發明說明（30 ) (2H，m)，6.88(lH，d，J = 9Hz). 類似製法說明7之方法製備下列化合物： (a) 6_(4(N-(第三丁氧羰基）喻啶基）甲基)-4-甲基-4H_苯並 [1，4]呤_-3-酮 1HNMR(CDC13) δ : 1·45 (9H，S)，1·61 (5H，m)，2·51 (2H，m)， 2·64 (2H，m)，3·36 (3H，s)，4·07 (2H，m)，4·59 (2H，s)，6.75 (2H，m)，6.89(lH，d，J = 9Hz). 製法說明8 4-(4-羥基)苯曱醯基哌啶(D8) 取含4-(4-曱氧基）苯甲醯基哌啶鹽酸鹽(3·〇克，117 毫莫耳)之48% HBr(水溶液)(16毫升)及乙酸(16毫升)溶液 回流加熱48小時。反應混合物真空蒸發至乾，產生之灰 白色固體懸浮於飽和NaHC〇3水溶液中。過濾、收集所得沈 澱物，以水洗滌，乾燥，產生標題化合物（1·76克，73〇/〇) 之灰白色固體。 質譜(ΑΡΙ+广實測值206(Μη+)。Ci2Hi5N〇2理論值2〇5。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製法說明9 1-(第二丁氧羰基)-4-(4-羥基-3-硝基)苯甲醯基哌啶(D9) 以含濃HNCM0·54毫升)之乙酸(2毫升)溶液處理含4_ (4-經基)苯甲醯基錢⑽克，7.4毫莫耳)之乙酸(2〇毫 升)溶液，所得混合物於loot下_ 2小時。反應混合物 冷却，真空蒸發，產生燈/褐色固體(2.0克），溶於THF(15 -32-
1237023 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31) 毫升）、水(4宅升)及三乙胺（ι·2毫升)之混合物中，以二碳 酸-二-第三丁酯（1.62克，7.4毫莫耳)處理。混合物於室溫 下攪拌2小時，然後真空蒸發，殘質分佈在乙酸乙酯（1〇〇 耄升)與水（100毫升)之間。分離有機層，再以水(2χ5()毫 5升）洗滌2次後，脫水(Na2S〇4)，真空蒸發，產生褐色油 (2.4克），經石夕膠(2〇克)層析純化，以5〇-1〇〇% EtOAc之己 烧浴液溶離，產生標題化合物（1 86克，72%)之黃色油。 HNMR(CDC13) δ : 1.47 (9Η, s), 1.66-1.89 (4H, m), 2.95 (2H, m)，3·37 (1H，m)，4，18 (2H，m)，7·27 (1H，d，J = 9 Hz)，8.20 l〇 (1H，dd，J = 9, 2 Hz) 8·71 (1H，d，J = 2Hz)，10.92 (1H，br s). 製法說明10 4-(4-(1-(第三丁氧羰基）哌啶基)羰基)硝基苯氧乙酸曱酯 (D10) 15 取含1-(第三丁氧羰基>4_(4-羥基〒肖基）苯甲醯基哌 啶(1.50克，4.3毫莫耳）、碳酸鉀(〇·77克，5·6毫莫耳)與 漠乙酸甲醋(0.66克，4.3毫莫耳)之丙_(2〇毫升)混合物回 流授拌18 λ!、時。反應混合物冷却，真空蒸發，殘質分佈 在水(20毫升)與二氯曱烧(20毫升)之間。分離有機層，以 2〇 1N NaOH水溶液(20毫升）、水(2〇毫升)及鹽水(ι〇毫升)洗 滌，脫水(NajO4)及真空蒸發，粗產物經矽膠（約2〇克)層 析純化，以1〇至100% Et0Ac之己烷溶液溶離'，產生標^ 化合物(〇·85，47%)之黃色油。 ^NMRCCDCls) δ : 1.47 (9Η, s), 1.62 _ 1-89 2 91
-33- 1237023 五、發明說明（32) (2H, m)? 3.35 (1H, m), 3.82 (3H? s), 4.17 (2H5 m), 4.88 (2H? s), 7.04 (1H, d, J = 9 Hz)5 8.13 (1H, dd? J = 9.2 Hz), 8.44 (1H, d，J = 2 Hz)_ 類似製法說明之方法製備下列化合物： 5⑷4-(4-(1-(第二丁氣羰基)嗓啶基）甲基)-2-蛾基苯氧乙酸 甲酯 lHNMR(CDCl3) δ : 145 (9H，s)，1·59 (5H，m)，2.54 (2H，m)， 2·64 (2H，m)，3·80 (3H，s)，4·〇8 (2H，m)，4·76 (2H，s)，6·92 (1Η，d，J = 9 Ηζ)，7·28 (1Η，dd，J = 9, 2 Ηζ)，7·65 (1Η，d，J = 10 2 Hz). 製法說明11 (土)4-(3-( 1 -(第三丁氧羰基)哌啶基)_2_硝基苯酚(Di i) 以濃硝酸（2毫升）處理含3-(4-羥基苯基）哌啶[Β· 15 Macchia et al·，Hur. J. Med. Cljem-Chim. Ther. 1995,30,869](3·8克，21.6毫莫耳)之乙酸(50毫升)溶液， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所得混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物真空蒸 發，產生橙色油，溶於THF(50毫升）、水（13毫升)及三乙 胺(3.6宅升）之混合物中，以二碳酸二_第三丁酯（4.7克， 2〇 21.6宅莫耳)處理。所得混合物於室溫下攪拌a小時後， 分佈在乙酸乙酯（100毫升)及水（1〇〇毫升)之間。分離有機 層’脫水(NaAO4)及真空蒸發，產生粗產物，經石夕膠(2〇〇 克）層析純化，以50-100% EtOAc之己烷溶液溶離，產生 標題化合物（1.97克，28%)之褐色油。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（33 ) bNMRCCDCb) δ : 1.48 (9H，s)，1·58 (2H，m)，2.01 (1H，m)， 2.61 — 2.87 (4H，m)，4.11 (2H，m)，7·12 (1H，d，J = 9 Hz)， 7·47 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，7.78 (1H，d，J = 2 Hz)，11.02 (1H， br s). 5 製法說明12 (土 )-4-(3-(1-(第三丁氧羰基）哌啶基）-2-硝基苯氧乙酸甲 酯)(D12) 類似製法說明10之方法製備標題化合物，產率 10 80%。 1HNMR(CDC13) δ : 1.47 (9H，s)，1·51 — 1.79 (3H，m)，2.65 — 2·87 (4H，m)，3.81 (3H，s)，4.08 (2H，m)，4·78 (2H，s)，6·94 (1H，d，J = 9 Hz), 7.39 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，7·73 (1H，d，J = 2 Hz). 15 . 製法說明13 6-(4-吡啶基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(D13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含 6-溴-4H-苯並[1，4]崎 σ井-3-酮[N. Mazharuddin et al·，Indian J. Chem. 1969, 7, 658](1·37 克，6 毫莫耳）、吡 20 啶-4-二羥硼酸(0.72克，6毫莫耳）、碳酸氫鈉（1·51克，18 毫莫耳）、（肆-三苯基膦)鈀(0)(348毫克，0.3毫莫耳)之水 (18毫升)及1，2-二曱氧乙烷(30毫升）混合物於氬氣下回流 攪拌72小時。反應混合物冷却，分佈在乙酸乙酯（100毫 升）與水（100毫升）之間。分離有機層，脫水(Na2S04)及真 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7
1237023 空蒸發’產生褐色固體，經石夕膠(3〇克)層析純化，以〇_5 % MeOH之EtOAc溶液溶離，產生標題化合物(〇 %克， 43%)之黃色固體。 質譜(API+): ^職 227_+)。Ci3Hi〇N2〇2理論值 226。 製法說明14 6-(4-哌啶基苯並[1，4]啐畊-3-酮(Dl4) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取3 6-(4-吡啶基)_4H-苯並[ι，4]哼畊·3_酮(〇 57克， 2·52毫莫耳)之甲醇(15毫升)溶液，經含氧化麵㈣⑼毫 克，0:22毫莫耳)與1MHC1之醚溶液(2 ?毫升)處理，於室 溫及氫蒙氣T攪拌24小時。反應混合物經寅賴過濾， 濾液真空蒸發，產生標題化合物(〇·59克，87%)之淺黃色 固體。 、 質譜(ΑΡΓ):實測值 233(ΜΗ+)。Ci3Hi6N2〇2理論值 232。 r 製法說明15 6-曱酿基-4H-苯並[1，4] 口号口井-3-_(D15) 取含4-羥基-3-硝基苯甲醛(3·〇5克，ΐ8·3毫莫耳）、溴 乙酸乙S旨(3.20克，19.2毫莫耳）、碳酸鉀(2.77克，20.1毫 莫耳）與Ν，Ν-二甲基曱醯胺（1〇〇毫升）混合物於2〇〇c下攪 拌40小時。所得溶液分佈在水(3〇〇毫升)與乙酸乙酯(3〇〇 毫升）之間，有機相以水(2x200毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗 滌’然後脫水(MgS04)及真空蒸發，產生固體(3·85克）。 取部份固體(0.65克)溶於乙酸(16毫升）中，添加鐵粉(2.85 -36-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1237023 A7 B7 五、發明說明（35 ) —-- 克，50.9宅莫耳）。混合物加熱至6(rc2〇小時，缺後冷却 混合物，經寅式鹽過渡。據液真空蒸發，殘質分佈在^酸 乙酯（100毫升)與飽和NaHC〇3水溶液之間。有機相脫水 (Na2S〇4)及真空蒸發，產生標題化合物(0.31克，57%卜 5 'HNMRCDMSO-d^ δ : 4.72 (2Η, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 9.84 (1H 2), 10.98 (1H, br s). ’ 製法說明16 10 6-(4-( l -(第三丁氧羰基）唆畊基）甲基MH_苯並[丨，4]十井·3 _ 酮(D16) ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含6_甲醯基-4Η_苯並π，4]噚畊_3_酮（191克，ι〇·8 毫莫耳)與Ν-(第三丁氧羰基)哌畊(2〇克，1〇·8毫莫耳)之 1，2-二氯乙烷（120毫升）混合物於冰浴中冷卻，在〇·3小時 15内，分批添加三乙醯氧基氫硼化鈉(3.43 ·克，16·2毫莫耳） 處理，同時於氬氣下攪拌。所得混合物於室溫下攪拌4小 時後，分佈在二氯甲烷（100毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間。分離有機層，脫水(NajO4)，真空蒸發，產生標題 化合物(3.52克，94%)之黃色油。 2〇 WNMRCCDCls) δ : 1.46 (9H，s)，2.36 (4H，m)，3.42 (6H，m)， 4.61 (2H，s)，6.82 (1H，m)，6·90 (2H，m)，8.86 (1H，br s). 製法說明17 1-(第三丁氧羰基)-4-(4-羥基-3-硝基)苯基哌畊(D17) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1237023 A7 _ B7 五、發明說明（36 ) 分批添加硝酸鉀(6.8克，67.4毫莫耳)至含1-(4-羥基) 苯基嗓啡（10·0克，56.2毫莫耳)之濃硫酸(300毫升)溶液 中。反應混合物於6〇。〇下攪拌1.5小時後，冷却至室溫， 然後倒至碎冰上（約1升）。混合物使用〇·88〇氨水溶液小 5心中和至ΡΗ 7，靜置16小時。黑色漿物經乙酸乙酯萃 取。分離水相，真空蒸發，產生之褐色漿物溶於四氫呋喃 (700毫升）與三乙胺(8·6毫升）中。以二碳酸二_第三丁酯 (12.25克，56·2毫莫耳)處理溶液，反應混合物於室溫下挽 拌3小時後，真空蒸發。殘質分佈在乙酸乙酯(2〇〇毫升) 10與水(200毫升)之間。有機層脫水(NajO4)及真空蒸發，產 生標題化合物（1〇·3克，57%)之深色油。 1HNMR(CDC13) δ : 1·49 (9Η，s)，3·06 (4Η，m)，3.59 (4, 7.09 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·30 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，7.50 (1H，d， J = 2Hz)，10.31 (lH，brs). 15 製法說明18 4-(4-( 1-(第二丁氧魏基)u底u井基))_2_硝基苯氧乙酸甲g旨(Dig) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似製法說明10之方法製備標題化合物，產率 90%。
20 lHNMR(CDCl3) δ : 1·48 (9H，s)，3·10 (4H，m)，3·58 (4H，m) 3·80 (3H，s)，4.71 (2H，s)，6·99 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·〇8 (iH dd，J = 9, 2 hz)，7·38 (1H，d，J = 2 Hz). 製法說明19 •38-
1237023 A7 B7 五、發明說明（37 ) 4-(4-羥基苄基)哌啶硫酸氫鹽(D19) 取含4-(4-甲氧苯基)吡啶(23·27克，0.117莫耳），48 % HBr(150毫升)與乙酸(150毫升）混合物回流攪拌24小 時。反應混合物冷却，真空蒸發至乾，產生之褐色固體懸 5浮於飽和NaHC03水溶液中（至PH8)。過濾收集所得固 體，以水洗滌，乾燥，產生黃色固體(20.7克），溶於甲醇 (600毫升）中，以濃H2SO4(10.9克)與氧化鉑(lV)(6〇〇毫克） 處理。反應混合物於20°ck 1巴氫蒙氣下攪拌18小時 後，經寅式鹽過濾。濾液真空蒸發，產生標題化合物(32.3 10 克，100%)之黃色油。 質譜(API+):實測值 192(MH+)。C12H17NO 理論值 191。 製法說明20 1-(弟二丁氧魏基)-4-(4-經基-3-石肖基)节基π辰咬(D20) 15 攪拌滴加7〇°/。硝酸(20毫升)之冰醋酸(20毫升)溶液處 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理4-(4-羥苄基)哌啶硫酸氫鹽(32·2克，0.111莫耳)之冰醋 酸(330毫升）混合物。所得混合物於室溫下擾拌〇·5小時 後，真空蒸發，產生深色油(49克），溶於水(170毫升）、 四氳吱喃（270宅升）及三乙胺(40毫升）混合物中。於氣氣 20 下緩緩攪拌添加含二碳酸二-第三丁酯（26.3克，0.12莫耳） 之四氫呋喃（1〇〇毫升)溶液。反應混合物於室温下搜掉18 小時後，分佈在乙酸乙酯（3x200毫升）與水(2〇〇毫升）之 間。合併之有機萃液脫水(NaJCU)及真空蒸發，產生標題 化合物(37.30克，100%)之深色油。 -39-
1237023 A7 .............................. ' B7 五、發明說^738) " ~- 質譜（ΑΡΓ):實測值 335([Μ-ΗΓ)。Ci7H24N2〇5 理論值 336 〇 製法說明21 5 林基氧乙醛(D21) 滴加含8-羥基喳啡(9.2克，64毫莫耳)之DMF(2〇毫 升)溶液至〇°C及氬氣下含氫化鈉(60%油勻散液，3·〇克， 75毫莫耳)之DMF(100毫升)懸浮液中。攪拌混合物〇.5小 時後，滴加烯丙基溴(6.6毫升，77毫莫耳）。混合物於室 1〇溫下攪拌20小時，然後倒至冰/水(400毫升）中，以醚 (3x300毫升)萃取。合併有機萃液，以水(5〇〇毫升)洗滌， 真空蒸發。殘質粗產物經矽膠層析純化（乙酸乙酯之己烷 /谷液25%-75%梯度），產生8-烯丙基氧喳咁(8·5克，72°/〇) 之油狀物。 15 添加四氧化鐵(2.1毫莫耳)之第三丁醇(26毫升)溶液至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含8-烯丙基氧喳啡(3·7克，20毫莫耳）、過碘酸納（15克， 70耄莫耳）、THF(90毫升）、甲醇(4毫升)與水(2毫升)之攪 拌混合物中。混合物於室溫下攪拌2()小時後，以二氯甲 烷（1〇〇毫升）萃取。在水層中添加碳酸氫鈉鹼化後，以二 20氯曱烧(2x200毫升）萃取。合併之有機萃液以20% w/w亞 硫酸鈉溶液(200毫升）洗滌後，經硫酸鈉脫水及真空蒸 發’產生^示通化合物（1 · 1克’ 3 〇%)之琥拍色油。 質譜(ΑΡΓ):實測值 i88(MH+)。CiiH9N〇2 理論值 187。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1237023
10 15 製法說明22卜異喳啉基氧乙醛(D22) 滴加2_經基酸二甲基縮駿(3·2克，3〇毫莫耳)至含氫1 ’ 3()毫莫耳)之dmf(6毫升)授 拌懸浮液中。所得混合物鮮Q5小時後，添加含卜 «(L6克，H)毫莫耳)之_(2毫升)溶液，混合物於 帆下麟24㈣。混合物倒至水⑽毫升）中，以謎 (2x150毫升）萃取。合併之有機萃祕魏峨水及真空 蒸發。殘質經石夕膠層析純化(1G%乙酸乙s旨之己烧溶液）， 產生1-異喳啉基氧乙醛二曱基縮醛（1·5克，64%)。 取含1-異喳啩基氧乙醛二甲基縮醛(0·93克，4毫莫 耳）、二畤烷(10毫升）、水(15毫升)與濃硫酸(2毫莫耳)之 混合物於85Χ：下加熱2小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液 (100耄升）中止反應。所得混合物以二氣曱烧(2χ1〇〇毫升） 萃取，合併之有機萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升)洗 務’經硫酸納脫水’真空蒸發，產生標題化合物（〇.43 克，57%)。 質譜(ΑΡΙ+):實測值 188(ΜΗ+)。理論值 187。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明23 4-(2-氰基)吲哚基氧乙醛(D23) 類似 H· Sasai et al·，Tetrahedron 1994,43,12313 所述之 方法，由 2-氰基-4-經基口弓卜朵[K.G· Estep，Synth· Commun·， 1995,25,507]製備標題化合物。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1237023 A7 B7 五、發明說明（40) 其他^基氧乙酸係相關技藝已知或可依類似方法製 備0 製法說明24 5 2-(5-喳咁基氧）乙基溴(；D24)
取含5-羥基喳咁(〇·3克，2·1毫莫耳），ι，2-二溴乙烷 (3.9克，21宅莫耳)與碳酸鉀（15克，11毫莫耳)之甲基乙 基酮（15毫升)混合物於85°C下攪拌24小時。混合物真空 蒸發，殘質分佈在醚(200毫升)與水(2〇〇毫升)之間。有機 1〇層經硫酸鈉脫水及真空蒸發，產生標題化合物(〇·53克）。 ^HNMRCCDCls) δ : 3.80 (2H? m)? 4.49 (2H, m)5 6.86 (1H? d? J =8 Hz)，7·41 (1H，dd，J = 8, 4 Hz)，7.61 (1H，t，J = 8 Hz)， 7·73 (1H，d，J = 8 Hz)，8·64 (1H，d，j = 8 Hz)，8·91 (1H，m). 15 製法說明25 r 5-羥基-2-甲基喳咁(D25) 取含 2-甲基_5,6,7,8-四氫喳啡_5-_[Ε· Reimann，J· Freisinger, Arch. Pharm.(Weinheim)?3185871(1985)](0.57 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 克，3.5毫莫耳)與48% HBr水溶液(3·5毫升)之混合物加 2〇溫至60°C，在激烈攪拌下滴加溴(0.19毫升，〇·59克，3 6 毫莫耳)處理。所得混合物於60。(：下攪拌i小時後，真空 瘵發。以異丙醇攪拌處理殘質，混合物真空蒸發，產生蠟 狀固體，經i ·· i異丙醇_醚碾磨，產生米色粉末(〇9克）。 取含此物質、碳酸鋰(0·48克，6·7毫莫耳）、溴化鋰(〇·Μ -42- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1237023 A7 B7 發明說明（4〇 克，3·2毫莫耳)與N，N-二甲基甲醯胺(1〇毫升)之混合物於 150C及氬氣下麟加熱2小時。混合物冷却後，真空蒸 發。殘質經③石使用〇%乙酸乙@旨_己燒梯度溶離層 析，產生標題化合物(〇·28克，49%)之固體。 質譜(ΑΡΓ):實例值160_v Ci〇H9N〇理論值159。 製法說明26 2-(5-(2-甲基)喳啉基氧）乙基溴(D26) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 類似製法說明24之方法ϋ經基_2_甲基-料與 1，一〉臭乙烧製備標題化合物，產率91%。 質譜（APIV•實測值266(ΜΗ+)。理論 265。 類似製法說明24之方法，由相應之苯_卜2_二漠 乙炫或卜3-二漠丙烧製備下列芳基氧乙基漠。 a) 2_(7-(2 ’ 2-亡甲基_2 ’ 3_二氣)苯並附喃基)氧乙基漠 b) 3-(7-(2 二’ 3_二氫)苯並[b]吱喃基)氧丙基溴 c) 2-(5-異啤n坐基)苯氧乙基溴 d) 3-(5-異畤唑基)苯氧丙基填 e) 2-(8-(6|3 ’ 4-二氫)-2凡苯並[b]C7比喃基)氧乙基漠 f) 3-(1-(5-氧代-5，6，7，8-四氫)萘基)氧丙基填、 g) 2-(7-(2，3·二氫)苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 h) 2-(7-苯並[b]呋喃基)氧乙基漠 、 0 2其(^(2 ’ 2·二曱基_3，4_二氫)_2H_苯並附氧乙 基溴 -43- 本紙張尺度剌巾@國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 1237023 at B7 五、發明說明（42 ) j) 3-(8-(2，2-二曱基-3，4-二氫)-2H-苯並[b]吡喃基）氧丙 基溴 k) 2-(7-(2_甲基)苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 l) 3-(7-(2-甲基)苯並[b]呋喃基)氧丙基溴 5 m) 2-(7-(2 ’ 2-二曱基-2 ’ 3-二氮-3-貌)苯並[b]咬喃基)氧乙 基溴 n) 3-(7-(2，2-二曱基-2，3-二氫-3-氟)苯並[b]呋喃基)氧丙 基漠 〇) 3-(2-氮基-4-氟)苯氧丙基溴 1〇 p) 2-(5-(3-甲基奎咐基)氧乙基>臭 q) 2-(5-(3-噌咁基)氧乙基溴 r) 2-(4-(2，3-二氫)苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 s) 2-(4·苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 t) 3-(5-(2-甲基)喳啐啉基)氧丙基溴 15 u) 3-(2-(5-(3-甲基)異崎唑基)苯氧基）丙基溴 v) 2-(5-(7-氣_2_甲基奎咐基)氧乙基 >臭 w) 2-(5-(2-曱基)喳唾咐基)氧乙基溴 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他芳基氧烷基溴化物係文獻上已知或可依類似方法 製備。 20 製法說明27 3-(5-(2-甲基)喳咁基)氧丙基溴〇)27) 類似製法說明24之方法，由5-羥基-2-曱基-喳咁與 1，3-二溴丙烷製備標題化合物。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（43 ) 質譜（API+):實測值 280(MH+)。C13H1479BrNO 理論值 279 〇 製法說明28 5 2-(5_(8-氣-2-甲基)喳啉基)氧乙基溴(D28) 類似製法說明24之方法，由8-氣-5-羥基-2-甲基-喳 咁與1，2-二溴乙烷製備標題化合物。 質譜(ΑΡΓ):實測值 300(MH+)。C12Hn79Br35ClNO 理論值 299。 10 製法說明29 2-(5-(8-氟-2-甲基)喳咁基)氧乙基溴(D29) 類似製法說明24之方法，由8-氟-5-羥基-2-甲基-喳 咁與1，2-二溴乙烷製備標題化合物。 15 質譜(ΑΡΓ):實測值 284(ΜΗΤ)。CnHnWBrFNO 理論值 283。 製法說明30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(5-(7-氯-2-甲基)喳咁基)氧乙基溴(D30) 20 類似製法說明24之方法，由7-氯-5-羥基-2-甲基-喳 咁與1，2-二溴乙烷製備標題化合物。 質譜(ΑΡΓ):實測值 300(MH+)。CuHuMbPcINO 理論值 299 〇 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（44) -- 製法說明31 H5_(7-氣_2·甲基)啥啉基)氧丙基漠(D31) 類似製法説明24之方法，由7_氣_5_羥基_2_甲基-喳 咐與1，2-二溴丙烷製備標題化合物。 5 質譜(AP〇 :實測值 314(MH+)。Ci3Hi379Br35ciN〇 理論值 313 〇 製法說明32 2_(4_(1_乙醯基)巧唑基)氧乙基峨(DU) 1〇 取含2_(心(1-乙醯基)_1H_吲唑基)氧乙基氣(1.1克，4·6 毫莫耳)與碘化鈉(0·69克，4 6毫莫耳)之丙酮（1〇毫升)混 合物於45 C下攪拌16小時，真空蒸發。殘質分佈在二氯 曱烷(10毫升)與水(10毫升)之間。有機層脫水(Na2S〇4)及 真空蒸發，產生褐色油(〇·91克，60%)。 15 HNMR(CDCl3) δ : 2.32 (3Η, s), 3.82 (2H5.m)? 4.23 (2H5 m)? 6.69 (1H，m)，7.45 (1H，m)，8·03 (1H，m)，8·23 (1H，m)· 製法說明33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(4_(1Η)“引唑基)氧乙基氯(D33) 類似 R.E· Mewshaw et al·，Bioorg. Med. Chem· Lett· (1999)，9(17)，2593-2598 之方法製備。 質譜(ΑΡΓ):實測值239(MH+)。（^Ηη^ΙΝΛ理論值 238。 -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1237023 A7 _ B7 五、發明說明（45;) 製法說明34 8-氣_5_羥基-2-甲基喳咁(；D34) 滴加巴豆醛（17.5毫升，0.21莫耳)至含2-氣-5-甲氧苯 胺鹽酸鹽（10.36克，53.4毫莫耳)之5N鹽酸(450毫升）回 5 流溶液中，續回流0·5小時。反應混合物冷却，加水(500 毫升)稀釋，然後以醚(400毫升)萃取。分離水層，使用50 % NaOH水溶液(ρΗ14)鹼化，然後以二氣甲烷(3x300毫升) 萃取。合併之有機相脫水(Na2S04)，真空蒸發，產生之深 色油經矽膠（約200克)層析，以20% EtOAc之己烷溶液溶 10 離純化，產生褐色油（5·17克），於乙酸(30毫升)與48。/〇氫 溴酸(30毫升)之混合物中回流66小時。反應混合物真空 蒸發’殘質懸浮於飽和NaHC〇3水溶液中，然後以二氯甲 院(3x50毫升）萃取。合併之有機層脫水(Na2S04)及真空蒸 發，產生褐色固體(2.90克，28%)。 15 質譜（Αρϊ + ):實測值 194(MH + )。C10H835C1NO 理論值 193。 製法說明35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·!裝！........tt----------ii!·· 8-氟-5-羥基-2-曱基喳啉(；D35) 20 類似製法說明34之方法，由2-氟-5-甲氧基苯胺製備 標題化合物，產率43%。 質譜(ΑΡΓ) ··實測值 ι78(ΜίΤ)。CioH8FNO 理論值 177。 製法說明36 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（46 ) - 2-氟-5_甲氧基苯胺(D36) 於外圍冰浴冷却下，在0·5小時内滴加含硝酸(9·2毫 升)與硫酸(152毫升)之溶液至15°c之含2,6_二演_4•氟苯甲 醚(52.5克，0.185莫耳)之98%硫酸(152毫升)授拌混合物 5中。混合物於20°C攪拌4小時後，倒至冰水(1公斤）中， 以二氣甲烷(3x150毫升)萃取。合併之萃液脫水(Na2S〇j， 真空蒸發，產生褐色油。經矽石使用1至50%醚之己燒溶 液梯度溶離層析，產生灰白色固體。含此固體之乙醇(25〇 毫升)溶液於20°C與4巴下，經10% Pd/C(3.5克）氫化18 1〇小時。過濾排除觸媒，濾液真空蒸發，產生之殘質分佈在 飽和NaHC〇3(300毫升)與二氯曱烷(3x100毫升)之間。合 併之有機萃液脫水(NajOd，真空蒸發，產生油狀物。經 矽石使用20-50%醚之己烷溶液梯度溶離層析，產生標題 化合物（15.3克，59%)之油狀物。 15 質譜(API+):實測值 142(MH+)。C7H8FNO 理論值 141。 製法說明37 7-氯-5-羥基-2-甲基喳咁〇)37) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似製法說明34之方法，由3-氯-5-曱氧基苯胺製備 20 標題化合物，產率26%。 質譜（API + ):實測值 194(MH+)。C10H835C1NO 理論值 193。 製法說明38 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 5-羥基-3-甲基喳咁(D38) 於〇·2小時内d)滴加含第二丁基鍾之環已尸 毫升，5G毫財)至含n姻略^基 本=4.14克，20毫莫耳)之無水四氫吱喃⑽毫升鳩= =所得混合物於Ο-re下攪拌2小時。混合物冷却： -5C後，滴加無水N，N•二甲基甲醯胺(2·3毫升，3 耳），所得溶液於ot：下授拌1小時後，於贼下2 、 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 時。混合物冷却至οχ；，滴加丙駿(117克，2〇·2毫莫耳； 後，在〇·2小時内滴加六甲基二石夕疊氮化納之甲苯溶液 (0·5Μ，80毫升，40毫莫耳）。混合物於下攪拌 小時，然後於20t下2小時，3(rc下1小時。所得混合 物分佈在飽和NHUCl水溶液(200毫升)與醚(3χ5〇毫升 間，合併之有機萃液脫水(NaS〇4)及真空蒸發。殘質經矽 石使用20至1〇〇%醚之己烷溶液梯度溶離層析，產生5_甲 氧基-3-甲基林(〇j6克，5%)油狀物。取含5_甲氧基_3_ 甲基喳啩(0.16克，〇_92毫莫耳)與吡啶鹽酸鹽(〇 〇64克， 5·5耄莫耳)混合物於200°C及氬氣下攪拌加熱2.5小時， 冷却，分佈在飽和NaHCCb水溶液(30毫升）與二氯甲烷 (5x3〇耄升）之間。合併之有機萃液脫水(NajCXO及真空蒸 發，產生之固體經矽石使用乙酸乙酯溶離層析純化，產生 標題化合物（0.089克，60%)之固體。 質譜(API+):實測值 160(MH+)。C10H9NO 理論值 159。 製法說明39 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1237023 五、發明說明（48) 5-羥基噌啉(D39) 於0·2小時内，分批添加羥胺績酸至15°C及氬氣 下含4-甲氧吲哚（1.26克，8.57毫莫耳）、氫氧化鉀粉末 (10.05克，0.179莫耳)與無水二甲基甲醯胺(20毫升)混合 5 物中。利用外圍冰浴冷却保持内溫S30°C。混合物於20°C 下攪拌4小時後，以甲苯(4x50毫升）萃取。合併之萃液以 水(4x50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌後，脫水(Na2S04)，真 空蒸發，產生油狀物。殘質經矽石使用5-50%醚之己烷溶 液溶離層析，產生1-胺基-4-曱氧吲哚（0.79克，56%)。取 10 含1-胺基-4-甲氧吲哚（0·78克，4·8毫莫耳）、硝基苯(3.4 克，27.8毫莫耳)與HC1之甲醇溶液(3%w/w，180毫升)之 混合物回流加熱76小時，冷却，分佈在10% NaOH水溶 液(50毫升)與二氣曱烷(3x30毫升)之間。合併有機萃液脫 水(NaAO4)及真空蒸發，產生之油狀物，經石夕石使用5_ 15 鍵之己烧溶液溶離層析純化。所得· 5-曱氧π曾喷(〇 56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克，3·5毫莫耳)與48°/❶HBr水溶液(35毫升)混合，所得溶 液回々丨l加熱18小時。混合物冷却，直空某發曼質 水(1〇毫粉。添加氨水(㈣糊)至、pH=6，所得混合 物冷却至0C。過濾收集沈澱之固體，經木炭-甲醇處理純 20化，產生標題化合物(0.37克，53%)之黃色固體。 質譜(ΑΡΓ):實測值147(ΜίΤ)。他秘理論值146。 製法說明40 5-甲氧基-2-曱基喳唑啉(D40) -50» 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复） 1237023 Α7 Β7 五、發明說明（49 添加乙酸酐(0.97克，9·5毫莫耳)至含2-胺基-6-甲氧 笨甲醛[K· Tsuda et al” Chem· Pharm· Bull· 1962，10,856](1.3 克，8.6毫莫耳）、吡啶(〇·8ΐ克，ι〇·3毫莫耳)與甲苯(6〇毫 升)祝拌溶液中。所得混合物回流加熱18小時，冷却，分 5佈在飽和NaHC〇3水溶液(100毫升)與醚(5〇毫升)之間。 有機相脫水(NajO4)及真空蒸發，產生之固體經石夕石使用 0_50%驗之己烧溶液梯度溶離層析純化，產生無色固體 (1.28克）。後者溶於2M氨之曱醇溶液(1〇〇毫升）中，溶液 回流加熱3小時，冷却後，真空蒸發。殘質經矽石使用〇_ 1〇 100%醚之二氯甲烷溶液梯度溶離層析，產生標題化合物 (0.92，62%)。
質谱(ΑΠ ) ·貫測值 175(MH+)。C10Hh)N2O 理論值 174。 HNMR(CDC13) δ : 2.89 (3H5 s), 4.02 (3H5 s)? 6.86 (1H, d, J =8 Hz)，7·49 (1H，d，J = 8 Hz)，7·76 (1H，t，J = 8 Hz)，9.65 15 (1H5 s). , 製法說明41 5-經基-2-甲基喳峻咁(D41) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0.01小時内，滴加含三溴化硼之二氣曱烷溶液 2〇 (1M，3·8宅升)至0◦及氬氣下，含5-甲氧基-2-甲基σ奎ϋ坐 啉(0.22克，1.26毫莫耳）之二氯甲烷(2〇毫升）攪拌溶液 中。所付此合物於20 C下授拌48小時，然後倒至冰(5〇 克)與0·880氨水(50宅升)混合物中，搜拌〇·5小時。分離 有機相，以二氣甲烧(3x30毫升)洗滌水相。以擰檬酸酸化 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1237023 A7 ___ _B7________ 五、發明說明（5〇 ) 水相（PH6)，所得混合物以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。合 併之乙酸乙酯萃液脫水(Na2S04)及真空蒸發，產生標題化 合物(0.030克，15%)之油狀物，未再純化即使用。 質譜(ΑΡΓ):實測值 161(MH+)。C9h8N2〇 理論值 160。 5 製法說明42 7-氟-5-經基-2-曱基喳啉氫溴酸鹽(D42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 滴加巴豆醛(28毫升，0.33莫耳）至含3,5-二氟苯胺 (10.75克，0·083莫耳)之5N鹽酸(45〇毫升）回流溶液中， 1〇續回流0·5小時。反應混合物冷却，加水(200毫升)稀釋， 以醚（200毫升）洗滌。以5〇% Na〇H(水溶液）鹼化水層 (PH14)，以MDC(3x200毫升）萃取。合併之有機層脫水 (NajO4)及真空蒸發，產生深色油，經矽膠（約1〇〇克)使 用50-100%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離層析純化，產生 15 5,7-二氟甲基喳17林之褐色固體（6.57克，44% )。取含 5,7-二氟_2_甲基喳咁（ι·〇克，5·6毫莫耳）與甲醇鈉（162 克，30毫莫耳)之甲醇(50毫升)混合物於回流下攪拌18小 時，冷却，真空排除大部份甲醇。殘質分佈在乙酸乙酯 (100毫升)與水(100毫升)之間。有機相脫水(Na2S〇4)，^ 2〇空蒸發，產生之褐色油經矽膠（約60克)使用20_3〇%乙酸 乙酯之己烷溶液梯度溶離層析純化，產生黃色固體（〇·^ 克），懸浮於48% HBr(水溶液)(5毫升）中，回流加熱18小 時。反應混合物冷却及真空蒸發，產生標題化合物之褐色 固體(0.67 克，46% )。 -52-
1237023 Α7 Β7 五、發明說明（51 質譜(API+):實測值 178(MH+)。C10H8FNO 理論值 177。 製法說明43 7-峨冬曱基4啩-5-醇(D43) 5 類似製法說明34之方法，由3-碘-5-甲氧基苯胺製備 標題化合物。 質譜(API+):實測值 286(MH+)。C1()H8INO 理論值 285。 製法說明44 1〇 6_溴氟曱氧基苯胺(D44) 取含4-氟-3_甲氧苯胺(9·87克，70毫莫耳)與N-漠琥 ί白酿亞胺（12.46克，70毫莫耳)之二氣甲烷(150毫升)混合 物於室溫下攪拌1小時(放熱）。反應混合物真空蒸發，產 生之深色漿物經矽膠（約350克)使用20-50%乙酸乙酯之己 15烧溶液梯度溶離層析，產生標題化合物之褐色固體（12.70 克，82% )。 質譜(ΑΠ):實測值 220(ΜΗ+)。C7H779BrFNO 理論 219。4 NMR(CDC13) : 3·82(3Η，s)，6·39(1Η，d，J = 8Hz)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·14(1Η，d，11Hz)。 20 製法說明45 8_溴-6-氟-5-曱氧基-2-甲基喳咁(D45) 依序添加濃HCl(l〇毫升）、對氣醌(7.80克，32毫莫 耳)及正丁醇(1〇毫升）至6-溴-4-氟-3-甲氧苯胺(7·〇克，32 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1237023 A7 ______ B7 五、發明說明（52) 毫莫耳）中，所有混合物於攪拌下加熱至回流。於0.5小時 内，緩緩添加含巴豆醛(2.7克，38·4毫莫耳）之正丁醇(5 毫升）溶液，續回流〇·5小時。使反應混合物冷却，使用 50% NaOH溶液鹼化至ρΗ14。反應混合物加水(2〇〇毫升) 5稀釋，以二氣甲烷(3x100毫升）萃取。合併之有機萃液經 Na2S〇4脫水，真空蒸發，產生之深色油經矽膠(約200克) 使用20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離層析，產生標題化合物 之褐色油（2.97克，3犓）。 質譜（API):實測值 27〇(MH+)。CiiH979BrFN〇 理論值 10 269 。 lHNMR(CDC13) δ : 2.79 (3H，s)，4·13 (3H，m)，7·31 (1H，d，J =9 Ηζ)，7·82 (1H，d5 J = 11 Ηζ)，8·40 (1H，d，J = 9 Hz). 製法說明46 l5 6-亂-5-曱氧基-2-曱基π奎ϊι林(D46) r 取含2-甲基·5_甲氧基-6-氟-8-溴喳咁(2.95克，10.9毫 莫耳）之乙醇（100毫升）溶液，添加10% Pd/c(25〇克），於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫及氫氣壓力下攪拌2小時。混合物經矽藻土過濾，濾 液真空蒸發，產生標題化合物之褐色固體(2.09克，100 20 % )。 質譜(API) ··實測值 192(MH+)。CiiHi〇FNO 理論值 191。 ^NMRCCDCls) δ : 3.23 (3H? s)? 4.31 (3H? m)5 7.62 (1H? d? J =9 Hz)，7·77 (1H，M)，8.77 (1H，m)，9.02 (1H，d，J = 9 Hz)· -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公复） [237023 A7 B7 五、發明說明（53 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明47 6-氟-5-經基-2-甲基4咐(D47) 取含2_甲基_5_甲氧基冬氟喳喷(2 〇7克，1〇·8毫莫耳） 與48%氫溴酸(30毫升)混合物攪拌回流24小時。反應混 合物真空濃縮至最小體積，分佈在二氣甲烷(5〇亳升)^飽 和碳酸氫納水溶液(50毫升)之間。有機層經硫酸鈉脫水， 過濾及真空蒸發，產生標題化合物之褐色固體（139克， 73% ) 〇 質譜(API):實測值 178(MH+)。Cl0H8FNO 理論值 I77。 1HNMR(DMSO-d6) δ : 2·62 (3H，s)，7·41 (2H，m)，7·58 (1H， m)，8.43(lH，d，J = 9Hz). 製法說明48 5-(2-溴乙氧基)-6-氟_2_甲基口奎咐(D48) 類似製法說明24之方法製備標題化合物。 質譜(API ):實測值 284(MH+)。C12Hu79BrFN 〇 理論值 283。 ^NMRCCDCls) δ : 2.73 (3Η, s)5 3.72 (2H5 t? J - 6 Hz), 4.61 (2H，m)，7·33 (1H，d，J = 9 Hz)，7·45 (1H，m)，7.74 (1H，m)， 8.54(lH，d，J = 9Hz)· 製法說明49 7 ’ 8-二氣-2-曱基4咐_5_醇(D49) 類似製法說明42之方法，由2，3，5-三氟苯胺製備 •55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） « ά 計 線
1237023 at _Β7 五、發明說明（54 ) 標題化合物。 質譜(API):實測值 198(MH+)。C10H6F3 N 理論值 197。 'HNMRCCDCls) δ : 2.81 (3H3 s)? 7.09 (1H? m)? 7.38 (1H, d5 J =9 Hz)，8.26 (1H，d，J = 9 Hz). 製法說明50 5-(2-漠乙氧基)_7，8-二氟-2-甲基啥咐(D50) 類似製法說明24之方法製備標題化合物。 質譜(API ):實測值 302(MH +)。C12H1079BrF2N Ο 理論值 10 301。 1HNMR(CDC13) δ ·· 2·78 (3H，s)，3·68 (2H, m)，4·55 (2H，m)， 7·00 (1H，m)，7·29 (1H，m)，8.21 (1H，m)· 製法說明51 15 2,3-二氟-4-羥基-5-硝基-苯曱酸甲酯(D51> 滴加濃硝酸(70% w/w)(0.72毫升，11·2毫莫耳)之冰酷 酸(2毫升)溶液至含2,3-二氟-4_羥基苯曱酸甲酯[G〇nzales，
Javier et al·，PCT Int. Αρρ1·(1999)，55lpp· WO9901423 A1 19990114](2克，10.6毫莫耳)之冰醋酸(28亳升)溶液中。 20混合物於45°C下攪拌0.5小時後，於室溫下攪拌一夜，然 後真空蒸發至四分之一體積。加水至濃縮物中，過渡所形 成之固體沈澱，以水洗滌2次，乾燥，產生標題化合物 (2_2克，88% )之無色固體。 Ή NMR(DMSO-d6)5 : 3·86(3Η，s)，8·27(1Η，
計
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 dd -56- 1237023 A7 __ B7 五、發明說明（55) 10，3Hz) 〇 製法說明52 5-胺基-2,3-二氟-4-羥基-苯曱酸甲酯(〇52) 5 取含2,3_二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2克，9.4 毫莫耳)之甲醇(100毫升)溶液於常溫常壓氫氣下，於1〇% Pd/C(0.8克)之存在下攪拌3小時。混合物過濾，濾液真空 蒸發，產生標題化合物（1·9克，1〇〇% )之無色固體。 Ή NMR(CDC13)S : 3·87(3Η，s)，7·02(1Η，dd，J = 1〇， 10 3Hz)。 製法說明53 7,8·二氟-6-甲氧羰基_犯_笨並[1，4]畤畊-3-酮(D53) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取5-胺基-2,3-二氟羥基-苯甲酸甲酯（μ克，271 15耄莫耳）與苄基-三乙基銨化氣(6·2克）之氯仿(300毫升）混 合物加溫並經音波處理，直到大多數固體已溶解為止。混 合物於冰浴中冷却，添加碳酸氫鈉（10克），然後添加氯乙 醯氯(2.4毫升，29毫莫耳）。合併之混合物於冷却下攪拌i 小時，然後回流約9小時。真空蒸發，所得殘質經水及氯 20仿處理，產生固體。過濾收集此固體，以水、乙醚洗滌， 真空乾燥，產生標題化合物(3·7克，56% )。
hNMRCCDCh) δ : 3·85 (3Η，s)，4.78 (2Η，s)，7.21 (1H，dd J =10, 3Hz). -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） [237023
五、發明說明（56 ) 製法說明54 7,8-二氣_4Η·苯並[抑等心舞心叛酸⑼句 "添加2Μ氫氧化納水溶物毫升)至含7,8_二敦_6甲 該基-4Η-苯並[Μ].井相(48克，198毫莫耳）之 THF(l〇〇毫升)懸浮液中。混人 、 ϋ物攪拌3小時，總體積真空 ;駐：=積1 2Μ鹽酸處理，過漶形成之固體沈 ^ ，真空乾燥，產生標題化合物⑽克， 10 埤 W(CDCl3)a：4.79(2H,s),7.22(1H5dd)J=1〇3Hz)j 11.05 (lH，brs)，13.41 (lH，brs)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製法說明55 7,8-二氟_6_羥甲基-4H_苯並[ι，4]咩畊酮(D55) 添加三乙胺(2·4毫升，17·3毫莫耳)至含7,8_二氣_4h_ 苯並[1，4]嘮畊-3-酮-6-羧酸(3·6克，毫莫耳）之無水 THF(250 $升）懸浮液中。在〇·5小時内添加氣曱酸異丁醋 (2.2耄升，17.3毫莫耳）至冰冷溫度下之混合物中。續於室 溫下搜拌2小時。於冰中冷却，過渡排除固體，添加據液 至含氫硼化鈉(3·2克)之冰冷水溶液中。混合物於冷却下攪 拌1小日守後，真空》辰細至一半體積，以2μ鹽酸酸化。過 濾收集所得固體沈澱，乾燥，產生標題化合物（115，& % )。 lH NMR(DMSO-d6) δ : 4.47 (1Η, d, J = 8 Hz)5 4.68 (2H5 s) 5·38 (1H，t，J = 9 Hz)，6·79 (1H，dd，J = 10, 3Hz)，1〇·92 (1H -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 15 20 計 線 1237023 A7 B7 五、發明說明（π br s.). 5 10 製法說明567,8-二氟-6-曱醯基-3-氧代-3,4-二氫-4H-苯並[丨，4]啐畊-3-酮 (D56) 5 添加二氧化錳(2.3克，26.3毫莫耳)至含7,8_二氟羥 甲基-4H-苯並[1，4]啐π井_3·_(1·13克，5.25毫莫耳）、二氣 甲烷(70毫升)與THF(50毫升)混合物中。混合物攪拌6小 時後，經寅式鹽過濾。濾液真空蒸發，產生標題化合物 (1·〇2克，80% )之淺黃色固體。 4 NMR(DMSO-d6) δ : 4·84 (2H，s)，7·1〇 (1H，dd，J = 10， 3Ηζ)，1〇·〇7 (1H，s)，11·14 (1H，br s)· 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明57 3_氟-4-甲氧苄基膦酸二乙酯(D57) · 取含 3-氟-4-甲氧 + 基氣[Cervena，Irnea; Helubek，Jiri; Svatek, Emil; Valchar, Martin; Protiva, Miroslav; Collect. Czech· Chem. Commun·; 52; 10; 1987; 2564-2571](6 克，35 毫莫耳)與亞磷酸三乙酯(23克，140毫莫耳)之混合物於回 流下攪拌16小時。真空排除過量亞磷酸三乙酯，產生標 題化合物（II·2克，100% )之琥珀色油狀物。 質譜(ΑΠ+):實測值 277(MH+)。C12H18F04P 理論值 276。 lH NMR(CDC13) δ : 1.26 (6H? m)? 3.06 (2H, d, J = 21 Hz)5 3.87 (3H，s)，3.90-4.10 (4H，m)，6.90 (1H，t，J = 8 Hz)，6.95 - -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（58 ) 7.05 (2H，m)· 製法說明58 5 4β(3_氟-心甲氧基—亞苄基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(D58) 滴加1M第三丁醇鉀之THF溶液(24毫升，％毫莫耳） 至室溫下，含3-氟-4-甲氧苄基膦酸二乙酯(6克，22毫莫 耳)之無水THF(10毫升)攪拌溶液中。添加 拌7鐘。添加含4-氧代孙 1〇 24.2笔莫耳)之無水THF(1〇毫升混合物授摔μ小時 後，以飽和氯健(250毫升）中止反應。以乙叫細毫升） 萃取2次，合併之有機層蒸發，產生油粗產物。經石夕膠層 析法使用乙酸乙醋之己烧溶液(5_15% )溶離，產生標題化 合物(4.7克，66% )之無色油。 ^ NMR(CDC13) δ : 1.48 (9Η, s), 2.31 (2H, m), 2.44 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6,25 (1H, s), 6.80 -7.00 (3H5 m). 製法說明59 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(3·氟_4_甲氧苄基)喻啶心·羧酸第三丁醋(D59) 20 使含氟曱氧基-亞苄基)_哌啶-1-羧酸第三丁酯 (二·7克，U.6毫莫耳)之甲醇(_毫升)溶液於室溫及常壓 氫氣下，於10% Pd/C(0.8克)之存在下攪拌16小時。過濾 排除觸媒，蒸發濾液，產生油粗產物。經矽膠層析法，使 用乙酸乙酯之己烷溶液（10% )溶離，產生標題^合物(4.3 -60_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） " 1237023 A7 _ _ B7 五、發明說明（59) 克，99% )之無色油。 lU NMR(CDC13) δ : 1.05 ~ 1.20 (2Η, m)3 1.45 (9H? s), 1.55 - 1·65 (3H，m)，2·46 (2H，d，J = 6 Hz), 2·60 — 2·70 (2H，M)， 3.86 (3H，s)，4.00 — 4·15 (2H，m)，6.75 - 6·90 (3H，m)· 製法說明60 2_1冰哌啶冰基甲基-苯酚，硫酸氫鹽(D6〇) 使含4_(3-氟·4-曱氧基-辛基)辰咬小缓酸第三丁酯 1 (0·26克，0·81毫莫耳)之曱醇(1毫升)與乙醚(5毫升)溶液 於濃硫酸(0.088克)之存在下，回流攪拌ι·5小時。真空蒸 發溶劑，產生之無色油經冰醋酸(1〇毫升)及48% w/w氫溴 酸(1〇 t升)處理。混合物回流加熱4小時後，真空蒸發至 乾，產生琥珀色固體(〇·24克，100% )。 質譜(ΑΡΓ):實測值 2ι〇(μη+)。C12H16FNO 理論值 209。 15 ^ NMR(CD3OD) δ : 1.30 ~ 1.45 (2H? m)f 1.75 = 1.95 (3H9 m)，2.52 (2H，d，J = 7Hz)，2.80 — 3.00 (2H，m)，3·30 — 3·40 (2Η，m)，6.975 - 8.00 (3Η，m)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製法說明61 20 4-(3 •氟-4-¾基-5-石肖基·辛基)-喻咬-1-魏酸第三丁 g旨(D61) 滴加70% w/w石肖酸(〇·〇8克，〇·81毫莫耳)之冰錯酸溶 液(〇·5毫升)至室溫下，含2-氟-4-哌啶-4-基曱基-苯酚硫酸 氫鹽(0.24克，0.81毫莫耳)與乙酸酐(〇·〇99克，0.097毫莫 耳)之攪拌溶液中。混合物攪拌16小時後，真空蒸發。殘 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1237023 B7 五、發明說明（60) 質溶於水（15毫升）中，以碳酸氫鈉鹼化後，以三乙胺(2毫 升）及含二碳酸二-第三丁酯（0.21克，0.97毫莫耳）之 THF(10毫升)處理。攪拌16小時後，混合物分佈在乙酸乙 酯（80毫升)與水(60毫升)之間。再以乙酸乙酯（80毫升）萃 5 取水層。合併之有機層脫水(Na2S04)，真空蒸發。殘質經 矽石使用乙酸乙酯之己烷溶液（10% -50% )溶離層析，產生 標題化合物(60毫克，21% )之黃色固體。 質譜（ΑΡΓ) ··實測值 353([M_H]_)。C17H23FN205 理論值 354 ° 10 1HNMR(CDCl3)5:1.10-1.25(2H，m)，1.45(9H，S)，1.55- 1.65 (3H，m), 2·53 (2H，d，J = 7 Hz)，2.55 - 2·65 (2H，m)， 4.00 - 4.20 (2H，m)，7.23 (1H，dd，J = 10·2 Hz)，7.68 (1H，m). 製法說明62 15 4-(3-氟-4-曱氧羰基曱氧基-5-硝基-苄基)，哌啶-1-羧酸第三 丁酯（D62) 類似製法說明10之方法製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR(CDC13) δ : 1.10 - 1.25 (2H? m)? 1.45 (9H, s), 1.55 -1·75 (3H，m)，2·55 (2H，d，J = 7 Hz)，2.60 - 2·75 (2H，m)， 20 3.79 (3H，s)，4.05 — 4.20 (2H，m)，4.79 (2H，s)，7.12 (1H，dd， J= 10,2 2Hz)，7.40 (1H，m). 製法說明63 6-(4-(N-(第三丁氧基羰基）哌啶基）甲基)-8-氟-4H-苯並[1，4] -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（61) 口号口井-3-酮(D63) 類似製法說明5之方法製備標題化合物。 1HNMR(CDCl3) 6:1.05 - 1.20 (2H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1·70 (3H，m)，2·44 (2H，d，J = 7 Hz)，2.55 - 2·70 (2H，m)， 5 4.00 - 4.15 (2H，m)，4·66 (2H，s)，6.36 (1H，s)，6.60 (1H，dd， J= 10, 2 Hz)，8.11 (1H，s)· 製法說明64 6-(4-(哌啶基甲基)-8-氟-4H-苯並[1，4]畤畊_3-酮鹽酸鹽(D64) 10 類似製法說明6之方法製備標題化合物。 !H NMR(DMSO-d6) δ : 1.20 - 1.40 (2H5 m)5 1.60 - 1.80 (3H? m)，2.40 — 2.46 (2H，m)，2.70 - 2.90 (2H，m)，3.15 - 3·30 (2H， m)，4.62 (2H，s)，6·51 (1H，s)，6.74 (1H，dd，J = 11，2 Hz)， 8.30 - 8.80 (2H，br· M)，10.87 (1H，s). 15 · 製法說明65 6-(4-(N-(第三丁氧基羰基)哌啶基）曱基)-8-氟-4-曱基-4H-苯 並[1，4]畤畊-3-酮(D65) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似製法說明7之方法製備標題化合物。 20 !H NMR(CDC13) δ : 1.05-1.20 (2H5 m)5 1.45 (9H? s)? 1.60 -1.70 (3H，m)，2·49 (2H，d，J = 8 Hz)，2.60 - 2·75 (2H，m)， 3.35 (3H，s)，4.00 - 4.15 (2H，m)，4.66 (2H，s)，6.51 (1H，s)， 6.64 (1H, dd? J= 10, 2 Hz). -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（62 ) 製法說明66 8-氟-4-甲基-6-(4-(哌啶基曱基)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮鹽酸 鹽(D66) 類似製法說明6之方法製備標題化合物。 5 4 NMR(DMSO-d6) δ ]·20 — 1.40 (2H，m)，1.60 - 1.75 (2H， m)，1.78 - 1.90 (1H，m)，2.75 - 2.90 (2H，m)，3.20 - 3·27 (2H， m)，3·30 (3Η，s)，4·70 2Η，s)，6.80 - 6·90 (2Η，m)，8·35 (1Η， br. s)5 865 (1H, br. s). 10 製法說明67 2-氟-4-甲氧苄基膦酸二乙酯(D67) 類似製法說明57之方法製備標題化合物。 質譜(API+ ):實測值 277(MH+)。C12H18F04P 理論值 276。 lR NMR(CDC13) δ : 1.27 (6H515 J = 5 Hz)5 3.06 (2H, d? J = 21 15 Hz)，3.78 (3H，s)，4.00 (4H，m)，6.60 - 6·7,5 (2H，m)，7·20 — 7·30 (1H，m)· 製法說明68 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-氟-4-曱氧基-亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D68) 20 類似製法說明58之方法製備標題化合物。 NMR(CDC13) δ : 1.47 (9Η, s)? 2.25 - 2.4 (4H5 m)5 3.35 -3.45 (2H，m)，3.45 — 3.55 (2H，m)，3.79 (3H，s)，6.20 (1H，s)， 6.55 — 6.79 (2H，m)，7.07 (1H，t，J = 9 Hz). -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（63 ) 製法說明69 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D69) 類似製法說明59之方法製備標題化合物。 !H NMR(CDC1s) δ : 1.05 - 1.20 (2H? m)5 1.45 (9H? s)? 1.55 -5 1.70 (3H5 m), 2.50 (2H, d5 J = 6 Hz), 2.55 - 2.70 (2H? m)? 3·78 (3H，s)，4·00 - 4·15 (2H，m)，6·55 - 6·65 (2H, m)，7.00 (lH，t，J = 9Hz)· 製法說明70 l〇 3-氟-4-哌啶-4-基甲基-苯酚硫酸氫鹽(D70) 類似製法說明60之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 210(MH+)。C12H16FNO 理論值 209。 4 NMR(DMSO-d6) δ : 1.20 - 1·40 (2H，m)，1.65 -1.80 (3H， m)9 2.44 (2H5 d? J = 6 Hz)5 2.75 - 2.85 (2H? m)5 3.15 - 3.30 15 (2H，m)，6.45 - 6.60 (2H，m)，7.03 (1H，t，J，= 8 Hz)，8.10 (1H， br s)，8.42 (1H，br s)，9·67 (1H，br s). 製法說明71 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-氟-4-羥基-5-硝基-苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D71) 20 類似製法說明61之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΡΓ ):實測值 353([Μ_ΗΓ)。C17H23FN205 理論值 354 ° !H NMR(CDC13) δ : 1.10 ~ 1.25 (2Η, m)? 1.45 (9H, s), 1.55 -1.75 (3H，m)，2.55 (2H，d，J = 7 Hz)，2.60 - 2·75 (2H，m)， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（64 ) 4.00 - 4.20 (2H，m)，6.82 (1H，d，J = 10 Ηζ)，7·94 (1H，d，J =8 Hz). 製法說明72 5 4-(2-象-4-甲氧魏基曱氧基-5-石肖基-卞基)-σ辰咬-1-叛酸第二 丁酯（D72) 類似製法說明10之方法製備標題化合物。 lH NMR(CDC13) δ : 1.10 - 1.25 (2H? m), 1.45 (9H, s), 1.55 - 1.75 (3H，m)，2.56 (2H, d，J = 7 Hz)，2·60 — 2·70 (2H，m)，
10 3.83 (3H，s)，4·05 — 4·20 (2H，m)，4.76 (2H，s)，6.67 (1H，d，J =10 Hz)，7·79 (1H，d，J = 7 Hz). 製法說明73 6-(4-(N-(第三丁氧基羰基）哌啶基）甲基)-7-氟-4H-苯並[1，4] 15 噚畊-3-酮(D73) · 類似製法說明5之方法製備標題化合物。 lU NMR(CDC13) δ : 1.05 - 1.20 (2H? m)? 1.45 (9H, s)? 1.55 - 1.75 (3H, m)，2·49 (2H，d，J = 7 Hz)，2.60 — 2·70 (2H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.00 — 4.10 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6.58 (1H，d，J = 8 Hz)，6.90 20 (1H，d，J = 10, 2 Hz)，8·85 (1H，s). 製法說明74 6-(4-(哌啶基甲基)-7-氟-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽(D74) 類似製法說明6之方法製備標題化合物。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（65 ) 質譜（ΑΡΓ):實測值 265(MH+)。C14H17FN202 理論值 264。 實例1 5 6-(4-( H2-(4_ 1H-吲哚基氧）乙基）喻啶基）氧)-4H-苯並[1，4] 噚畊-3-酿I(E1) 取含6-(4-哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽酸鹽 (0.10 克，0·35 毫莫耳）、朵基氧乙醛[H. Sasai et al， Tetrahedran 1994,43，12313](0.062 克，〇·35 毫莫耳)與三乙 10酿氧基氫棚化納（0·11克，0·53亳莫耳)之丨，2_二氣乙烧（1〇 毫升）混合物於2代下㈣18小時。混合物分佈在飽和 NaHCCb水溶液(20毫升)與二氯甲烷(3χ15毫升)之間。合 併有機萃液，脫水(NazSO4)，真空蒸發。殘質經Si〇2使用 0-20%甲醇之乙gt乙S旨溶液溶離層析，產生標題化合物 15 (〇·〇90克，63% )之油狀物。 蒙 質譜(API+):實測值 。C23H25N3〇4理論值 4〇7。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(CDC13) δ: 1.84 (2Η, m), 2.01 (2H, m), 2.54 (2H m) 2.85 - 3.00 (4H，m)，4.21 (1H，m)，4.29 (2H，d，j = 6 Hz) 4.56 (2H，S)，6.37 (1H，d，J = 3 Hz)，6.52 (2H，m)，6 64 (m 2〇 m), 6.87 (1H, d, J = 9 Hz), 7.00 - 7.13 (3H, m), 8.15 (1H, br s), 8.21 (1H, bs). 實例2 6-(4-(i-(2-(4-(2-氰基)-m4朵基氧）乙基）唆咬基）氧)_. -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公ίΤ""" ---- A7 B7 1237023 五、發明說明（66) 苯並[1，4]噚畊-3-酮(E2) 類似實例1之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 433(MH+)。C24H24N404理論值 432。 ]H NMR(CDC13) δ : 1.84 (2H5 m), 2.01 (2H, m), 2.53 (2H? m)5 5 2·93 (4H，m)，4.26 (3H，m)，4·55 (2H，s)，6·38 (1H，d，J = 2 Hz)，6·53 (2H，m)，6·88 (1H，d，J = 9 Hz)，6·98 (1H，d，J = 8 Hz)，7·23 (2H，m)，8.07 (1H，br s)，8·97 (1H，br s)· 實例3 1〇 6·(4-(1 _(3-(2-(5_異嘮唑基）苯氧基）丙基)旅啶基）氧)-4H-苯 並[1，4]噚畊-3-酮(E3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含6-(4•哌啶基）氧-4H-苯並[1，4]崎畊冬_鹽酸鹽 (1〇〇克，0·35毫莫耳）、3-(2-(5-異啐唑基)苯氧基）丙基溴 ("毫克’ 0J9毫莫耳）、二異丙基乙胺（149毫克，丨.155 15耄莫耳)之異丙醇(8毫升）混合物於反應瓶中，攪拌回流加 熱48小時。反應混合物冷却，真空蒸發異丙醇。殘質分 佈在二氣曱烷(5毫升)與水(5毫升)之間。添加有機層至1〇 克預先填充之石夕石管柱上，以〇_1〇%甲醇之乙酸乙酯溶液 溶離。合併含有所需物質之溶離份，真空蒸發，產生標題 20化合物(50毫克，32% )之無色油。 質譜(ΑΡΓ):實測值 45〇(Mfr)。C25h27N3〇5 理論值 449。 H NMR(CDC13) δ :1.82 (2H，m)，1.95 (2H，m)，2.10 (2H，m)， 2.31 (2H，m)，2.57 (2H，m)，2·75 (2H，m)，4.19 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6·39 (1H，d，J = 2 Hz)，6·52 (1H，dd，J =： 9, 2 Hz)， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） A7 B7 1237023 五、發明說明（67 ) 6·80 (1H，d，J = 2 Ηζ)，6·88 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·05 (2H，m) 7·37 (1H，m)，7·99 (1H，dd，J = 8.2 Hz)，8.03 (1H，br s)，8.30 (lH，d，J = 2Hz). 5實例4 6-(4-(1-(2-(5-喳咁基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤 畊-3-酮(E4) 取含6-(4-哌啶基甲基)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮鹽酸鹽 (0.11克，0.4毫莫耳）、2-(5-喳咁基氧）乙基溴(0.1克，0.4 10 毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.16克，1.2毫莫耳）之異丙醇(5 毫升)混合物回流加熱48小時。真空蒸發異丙醇。殘質經 矽膠使用甲醇之乙酸乙酯溶液(〇% -5% )及0.880氨水/甲醇 /乙酸乙酯（5/5/90)依序溶離層析，產生標題化合物（0.03 克，18°/〇 )。 15 質譜(ΑΙ>Γ):實測值 418(MH+)。C25H27Ns〇3 理論值 417。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(CDC13) δ 1.31 - 1.38 (2H，m)，1·49 (1H，m)，1.64 (2H，m)，2.14 (2H，m)，2.46 (2H，d，J = 7 Hz)，2·94 (2H，t，J = 5 Hz)，3.05 (2H，m)，4.29 (2H，t，J 二 5 Hz)，4.58 (2H，s)，6.55 (1H，s)，6.74 (1H，d，J = 8 Hz)，6·87 (2H，m)，7·37 (1H，dd，J 20 = 8, 4 Hz)，7.60 (1H，t，J = 8 Hz)，7·69 (1H，d，J = 8 Hz)，8.04 (1H，s)，8·55 (1H，d，J = 8 Hz)，8.90 (1H，m). 實例5 6-(4-(1 -(3-(2-氣基笨氧基）丙基）n辰咬基）氧)-4H-苯並[1，4] $ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 五、發明說明（68) 畊-3-(E5) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+) ··實測值 408(MH+)。C23H25N304理論值 407。 lR NMR(CDC13) δ : 1.78 (2H? m)5 1.99 (4H, m), 2.27 (2H, m)5 5 2.56 (2H, t, J = 7 Hz), 2.77 (2H, m), 4.17 (3H, m), 4.56 (2H5 s)，6·40 (1H，d，J = 3 Hz)，6·52 (1H, dd，J = 9 Hz，3 Hz)，6.87 (1H，d，J = Hz)，6·99 (2H，m)，7·52 (2H，m)，8·15 (1H，br s)· 實例6 10 6·(4-(1-(3-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氫）苯並[b]呋喃基氧）丙基） 哌啶基)氧)-4H_苯並[1，4]啐畊酮(E6) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΡΓ):實測值 453(MhV C26H32N206理論值 452。 XR NMR(CDC13) δ : 1.49 (6H5 s)5 l.8〇 (2H5 m)? 1.88 - 2.07 15 (4H，m)，2·29 (2H，m)，2·54 (2H，t，J = 6 Hz)，2·75 (2H，m)， 3·01 (2H，s)，4·12 (2H，t，J = 6 Hz)，4·18 (1H，m)，4·55 (2H，s)， 6·43 (1H，d，J = 3Hz)，6·52 (1H，dd，J = 9·3 hz), 6.75 (3H，m)， 6.85 (1H? d5 J = 9 Hz)5 9.00 (1H? br s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例7 6-(4_(1-(2-(7-(2,2-二甲基_2,3-二氫）笨並[b]咬喃基氧）乙基） 略淀基)氧)-4-曱基-4H-苯並[1，4]σ号啡_3_酮(£7) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΠ+):實測值 453(ΜΗ+)。C26H32N205 理論值 452。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公6 --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（69) lU NMR(CDC13) δ : 1.49 (6Η, s), 1.82 (2H? m)5 1.98 (2H5 m)? 2.43 (2H，m)，2.84 (4H，m)，3·01 (2H，s)，3·33 (3H，s)，4.22 (3H，m)，4·55 (2H，s)，6.53 (2H，m)，6·76 (3H，m)，6·88 (1H，d， J = 9 Hz). 5 實例8 6-(4-( 1-(2-(1 -茶基氧）乙基)11 辰唆基)氧)_4-甲基_4H-苯並[1，4] 今°井-3·酮(E8) 類似實例3之方法製備標題化合物。 10 質譜(API+):實測值 433(MH+)。C26H28N204 理論值 432。 !H NMR(CDC13) δ : 1.84 (2H? m), 2.01 (2H? m)5 2.51 (2H5 m)5 2.97 (4H，m)，3·31 (3H，s)，4·27 (3H，m)，4·55 (2H，s)，6·53 (2H，m)，6·84 (2H，m)，7.43 (4H，m)，7·79 (1H，m)，8.24 (1H， m). 15 , 實例9 (士)-6-(3-(1-(3-(2-乳基苯氧基）丙基）ϋ底ϋ定基）甲氧基)-4H-苯 並[1，4]$ u井-3-酮(E9) 類似實例3之方法製備標題化合物。 20 質譜(API+) ··實測值 422(MH+)。C24H27N304 理論值 421。 lH NMR(CDC13) δ: 1.16 (1H? m)5 1.53 - 1.83 (4Η? m)? 1.97 (1Η，m)，1.99 — 2·12 (3Η，m)，2.55 (2Η，t，J = 6 Ηζ)，2.80 (1Η， m)5 2·97 (1H，m)，3·79 (2H，m)，4.12 (2H，t，J = 6 Hz)，4.54 (2H，s)，6·39 (1H, d，J = 3Hz)，6.49 (1H，dd，J = 9, 3 Hz)，6.86 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 B7 1237023 五、發明說明（7〇 ) (1H，d，J = 9 Hz)，6.92 — 7·02 (2H，m)，7.44 — 7.58 (2H，m)， 8.12 (1H, br s). 實例10 (±)-6_(3_(l-(3_(2-氰基苯氧基）丙基）u比洛咬基）甲氧基)·4Η_ 笨並[1，4]噚畊-3-酮(Ε10) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΡΓ):實測值 4〇8(MH+)。C23H25N304理論值 407。 ln NMR(CDC13) δ : 1.61 (2Η, m)5 2.06 (2Η, m)9 2.49 (1H, m)5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2·56 - 2.81 (6H，m)，3·83 (2H，d，J = 7 Hz)，4.14 (2H，t，J = 6 Hz)，4·56 (2H，s)，6·37 (1H，d，J = 3 Hz)，6·50 (1H，dd，J = 9.3 Hz)，6.88 (1H，d，J = 9 Hz)，6·97 (2H，m)，7.46 - 7·58 (2H，m), 7.89 (1H? br s). ’ ’ 實例11 4Τ 6_(4仆(3普(5_異呤唑基）苯氧基）丙基)唆畊基）甲基 苯並[1，4]啐畊-3-酮(Ell) 取含6-(4-哌畊基甲基>4H_苯並[丨，4] σ号畊·3_ _二臨酸 =0毫克，h72毫莫耳）、3仰_異十坐基)笨氧“ 基巧485毫克，h72毫莫耳)、二異丙基乙胺(12毫升， 6.9笔莫耳)之異丙醇(3〇毫升)混合物於反應瓶中，攪 m481時。反應混合物冷却’真空蒸發異“。殘 質刀佈在—氣甲烷(25毫升)與水(25毫升)之間。 層至矽膠(30克)上，以〇_1〇%甲醇之乙酸乙“離機 -72- 本紙張尺度賴(210χ297 5ϋ A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 B7 五、發明說明（7〇 合併含有所需物質之溶離份，真空蒸發，產生標題化合物 之黃色油(2·80毫克，36% )。 質譜(ΑΡΓ):實測值 449(ΜΗ+)。C25H28N404 理論值 448。 ^NMRCCDCb) δ : 2.11 (2Η, m), 2.52 (10H, m)? 3.43 (2H, s), 5 4.14 (2H，m)，4.61 (2H，s)，6·79 (2H，m)，6·91 (2H，s)，7.03 (2H，m)，7·38 (1H，m)，7·99 (1H，dd，J = 8, 2 Hz)，8·07 (1H， brs)，8.29(lH，d，J = 2Hz). 類似實例1或實例3之方法製備表1至6之實例。
實例 Ar m Ra 質譜(ΑΡΙ+) E12 2,3-二氣苯基 2 Η 實測值 438 (ΜΗ+). C21?22Cl2N2〇4 理論值 437· E13 χό 2 Η 實測值 439 (ΜΗ+)· C25H30N2〇5 理論值 438· E14 3-溴苯基 2 Η 實測值 447 (ΜΗΦ). C2iH2379BrN2〇4 理論值 446· E15 3-曱苯基 2 Η 實測值 383 (ΜΗ4·). 〇22η26ν204 理論值 382· E16 2-(5-異啐唑基)苯基 2 Η 實測值 436 (ΜΗ4")· c24H25N3〇5 理論值 435· E17 1-萘基 2 Η 實測值 419 (MH+). C25H26N2〇4 理論值 418· E18 (3-三氟曱基)苯基 2 Η 實測值 437 (MH+). -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1237023 Λ7 B7 五、發明說明（72) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C22H23F3N204 理論值 436. E19 (3-乙基-4-氯)苯基 2 Η 實測值 431 (MH+). C23H27ClN2〇4 理論值 430. E20 2-丙苯基 2 Η 實測值 411 (MH+). C24H30N2〇4 理論值 410. E21 〇 ) λ j Η 實測值 451 (MH+). C26H30N2〇5 理論值 450· E22 5-喳啉基 2 Η 實測值420 (MH+). C24H25N3〇4 理論值419. E23 2-(5-異4唑基)苯基 2 Me 實測值 450 (MH+)· C25H27N3O5 理論值 449· E24 1-異喳咁基 2 Η 實測值 420 (MH+). 匸24出5岣〇4理論值419. E25 α 2 Η 實測值 443 (MH+). C24H27FN2〇5 理論值 442. E26 8-喳啉基 2 Η 實測值 420 (MH+)· C24H25N3〇4 理論值.419. E27 7-苯並[b]呋喃基 2 Η 實孙fi 409 (MH+). C23H24N2O5 理論值 408. E28 7-(2,3-二氫)苯並[b]呋喃基 2 Η 實測值 411 (ΜΗ+). c23H26N2〇5 理論值 410. E29 7-(2,3-二氫)苯並[b]呋喃基 2 Me 實測值 425 (ΜΗ+). ^24Η28Ν2〇5 理論值 424· E30 7-苯並[b]呋喃基 2 Me 實測值 423 (MH+). C24H26N2〇5 理論值 422. E31 2-(5-異哼唾基)苯基 3 Me 實測值 464 (MH+). ^26出9巧〇5理論值463· E32 :>〇6 3 Me 實測值 467 (MW-). c27H34N2〇5 理論值 466. E33 7-苯並[b]呋喃基 3 Η 實測值 423 (MH+). -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 ) C24H26N2〇5 理論值 422. E34 ::>C0 3 Η 實測值 467 (MH+). C27H34N2O5 理論值 466. E35 7-(2-曱基)苯並[b]呋喃基 3 Η 實測值 437 (MH+). C25H28N2〇5 理論值 436· E36 Me 實測值 481 (MH+)· C28H36N2〇5 理論值 48〇· E37 7-(2·甲基)苯並[b]呋喃基 3 Me 實測值 451 (ΜΗ+). C26H30N2O5 理論值 450. E38 7-(2-曱基)苯並[b]呋喃基 2 Me 實測值 437 (ΜΗ+)· c25H28N2〇5 理論值 436· E39 1：^) 2 H 實測值 453 (MH+)· c26H32N2〇5 理論值 452· E40 2 Me 實測值 467 (MH+)· U27H34N2O5 理論值 466· E41 5-喳啡基 2 Me 實測值 434 (MH+). c25H27N3〇4 理論值 433· E42 :xA 2 Me 實測值 471 (MH+). C26H3iFN2〇5 理論值 470· E43 :xA 2 H 實測值 457 (MH+)· c25H29FN2〇5 理論值 456· E138 4-苯並吱喃基 2 H 實測值 409 (MH+)· C23H24N2〇5 理論值 408. E139 4-苯並呋喃基 2 Me 實測值 423 (MFT). C24H26N2〇5 理論值 422. -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（74) E140 1-異喳咁基 2 Me 實測值 434 (ΜΗ4-). C25H27N3O4 理論值 433. E141 5-(8-氣-2-曱基)喳咁基氧 2 Me 實測值 482 (ΜΗ4*)· C26H2835ClN3〇4 理論值 481. 表2
ArO(CH2)mN^
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 實例 Ar m Rl 質譜(ΑΡΓ) E44 :>〇6 2 Η 實測值， 437 (ΜΗ+). C26H32N2〇4 理論值 436· E45 2-氰苯基 2 Η 實測值 392 c23H25N3〇3 理論值 391· E46 2-(5-異嘮唑基)苯基 2 Η 實測值 434 (MH+). C25H27&304 理論值 433. E47 2-氰苯基 3 Η 實測值 406 (MH+). C24H27N3〇3 理論值 405. E48 4-吲哚基 2 Η 實測值 406 (MHT). c24H27N3〇3 理論值 405· E49 ：：>C0 3 Η 實測值 451 (MHT)· c27H34N2〇4 理論值 450· E50 2-(5-異4唑基)苯基 3 Me 實測值 462 (MH十)· c27H31N3〇4 理論值 461· E51 2 Me 實測值 451 (MHT)· c27H34N2〇4 理論值;450· E52 4-吲哚基 2 Me 實測值 420 (MH+)· -76- 計 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 at B7 五、發明說明（75)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ArO(CH2)mN 實例 Ar m 質譜(APf) E58 4-吲哚基 2 實測值 420 (MH+). C24H25N304 理論值419. E59 2-(5-異呤唑基)苯基 3 實測值 462 (MH+)· C26H27N305 理論值461. E60 :：>〇6 2 實測植 451 (MH+)· C26H30N2O5 理論值450. 表4 -77- c25H29N3〇3 理論值 419· E53 1-萘基 2 Η 實測值 417 (ΜΗ+). C26H28N2〇3 理論值 416. E54 2-異丙氧苯基 2 Η 實測值 425 (ΜΗ+)· C25H32N2〇4 理論值 E55 I：xd6lf 2 Η 實測值 455 (MH+)· C26H31FN2O4 理論值 454. E56 5-喳啉基 3 Η 實測值 432 (MH+). c26H29N3〇3 理論值 431· E57 4-苯並[b]呋喃基 2 Η 實測值 407 (MH勹· C24H26N2〇4 理論值 406· E142 1-異喳啉基 2 Η 實測值 418 (MH+). 匸25出7叫〇3理論值417· E143 5-(2-曱基)喳哼咁基 3 Η 實測值 447 (MH+)· C26H30N4〇3 理論值 446· 表3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（76)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Ar m q 質譜(API+) E61 2-(5·異g唑基)苯基 3 2 實測值 464 (MH+). C26H29n3〇5 理論值 463. E62 4-吲哚基 2 2 貪測值 422 (MH十)· C24H27N3〇4 理論值 421. E63 ::>〇6 2 2 實測值 453 (MH+). c26H32N2〇5 理論值 452· E64 4-吲哚基 2 1 實測值 408 (MH勺· 亡23^25^3〇4 理論值 407. E65 2-(5-異吟唑基)苯基 3 1 實測值 ‘ 450 (MH+)· C25H27N3〇5 理論值 449· E66 :>〇6 2 1 實測值 439 (MH+)· C25H30N2O5 理論值 438. E67 3 1 實測值 453 (MH十)· c26ii32N205 理論值 452· E68 1-萘基 2 1 實測值 419 (MH+). C25H26N2〇4 理論值 418· E69 2-異丙氧苯基 2 2 實測及 441 (MH十)· C25H32N2〇5 理論值 440· E70 2-異丙氧苯基 2 1 實測值 427 (MH+). 匕24H30N2O5 理論值 426. E71 5-喳咁基 2 2 實測值 434 (MH+). 625H27N3O4 理論值 433· E72 5-喳吨基 2 1 實測值 420 (MH+). c24H25N3〇4 理論值 419· E73 2-氰基-4-氟.苯基 3 1 實測值 426 (MH+). C23H24FN3O4 理論值 425. E74 2-氰基-4-氟苯基 3 2 實測值 440 (MIT). -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（77 ) 一 一 — c24H26FN3〇4 理論值 439· E75 ::>cdF 2 2 實測值 471 (MH+). C26H3iFN2〇5 理論值 470. E76 :边 2 1 實測值 457 (MH+). C25H29FN2O5 理論值 456· E77 8-喳啉基 2 1 實測值 420 (MH+). C24H25N3〇4 理論值 419· E78 8-咬咐基 2 2 實測值 434 (MH十)· 匸25由7外〇4理論值433. 表5 Ar〇(CH2)d ()n OC0T 實例 Ar m η q Y 質譜(ΑΡΓ) E79 2-氰苯基 3 1 1 0 實測值 394 (MH+)· C22H23N3〇4 理論值 393· E80 2-(5-異啐唑基)苯基 3 1 1 0 實測值 436 (MH4*). C24H25N3O5 理論值;435· E81 :>〇6 2 1 1 0 實測值 425 (MH+)· 匕24电8外〇5理論值424. E82 1>00 3 1 1 〇 實測值 439 (MH+). C25H30N2〇5 理論值 438· E83 1-萘基 2 1 1 0 實測值 405 C24H24N2O4 理論值 404· E84 :>〇6 2 1 2 〇 實測值 439 (MH+)· C25H30N2〇5 理論值 438· -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（78 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表6
ArO(CH2), 實例 Ar m P 質譜(API+) E95 4-吲哚基 2 1 f 測值 407 (MH+)7 -80- E85 1-萘基 2 1 2 鍵 實測值 403 (MH+). C25H26N2〇3 理論值 402. E86 2-氰苯基 3 1 2 鍵 實測值 392 (MH+)· C23H25N3O3 理論值 391. E87 X0 2 1 2 鍵 實測值 423 (MH+). C25H3〇N2〇4 理論值 422. E88 ::>οό 3 1 2 鍵 實測值 437 (MH勺. C26H32N2O4 理論值 436· E89 ::>odF 2 1 1 0 實測值 443 (MH+). C24H27FN2〇5 理論值 442. E90 4-吲哚基 3 2 1 鍵 實測值 406 (MH+)· c24H27N3〇3 理論值 405· E91 2-氰苯基 3 2 1 鍵 實測值 392 (MH+). C23H25N3O3 理論值 391· E92 2-(5-異4唑基)苯基 3 2 1 鍵 實測值 434 (MH+). c25H27N3〇4 理論值 433· E93 χό 3 2 1 鍵 實測值 437 .(MIT)· C26H32N2〇4 理論值 436· E94 5-4啉基 2 1 2 鍵 實測值 404 (ΜΗ+)· c24H25N3〇3 理論值 403· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（79 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 C23H26N4O3 理論值 406. E96 1-萘基 2 1 實測值 418 (ΜΗ+). 〔25由7的〇3理論值417. E97 2-氰苯基 3 1 實測值 407 (ΜΗ+). C23H26N4〇3 理論值 406· E98 :>〇6 2 1 實測值 438 (MH+). C25H31N3O4 理論值 437. E99 4-吲哚基 3 0 實測值 407 (MH+). C23H26N4〇3理論值必6· E100 2-氰苯基 3 0 實測值 393 (MH十)· c22H24N4〇3 理論值 393· E101 2-(5-異π寻唑基)苯基 3 0 實測值 435 (MH+). C24H26N4O4 理論值 434. E102 1>00 3 0 實測值 438 (MH+). C25H31N3O4、理論值 437. E103 :χΑ 2 1 實測值 456 (MH+). C25H3〇FN3〇4 理論值 455· r E104 5-喳咁基 2 1 實測值 419 (MH+). C24H26N4O3 理論值 418· E105 2-氰苯基 4 0 實測值 407 (MH+)· C23H26N4〇3 理論值 406 E106 2-(5·異十坐基)苯基 4 0 實測值 449 (MH+)· c25H28N4〇4 理論值 448· E107 5-喳啡基 3 0 實測值 419 (MH十)· c24H26N4〇3 理論值 418. E144 4-苯並呋喃基 2 1 實測值 408 (MH+). C23H25N3O4 理論值 4〇7. E145 1-異喳咁基 2 1 實測值 419 (MH+)· c24H26N4〇3 理論值 418· E146 2-(5-(3-甲基)異呤唑基)苯基 3 1 實測值 463 (MH+)· C26H30N4〇4 理論值 462· -81- 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 五、發明說明（8〇) 實例108 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4私笨 並[M]哼畊-3-酮(E108)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含6-(4_σ底咬基曱基)-4H-苯並[1，化号v井-3__鹽酸鹽 10 (0.10克，〇·35毫莫耳）、2-(5-(2-曱基）啥啡基氧）乙基漠 (〇· 11克’ 0·42宅莫耳）、一異丙基乙胺（1毫升)與異丙醇 (1〇耄升)混合物於氬氣下回流加熱48小時，冷却，真空 蒸發。殘質分佈在飽和NaHC〇3水溶液(50毫升)與二氣甲 烧(3x30毫升）之間，合併之有機萃液脫水(Naj。4)及真空 蒸發。所得油狀物經矽石使用50%乙酸乙酯-己烷及0_25 %曱醇-乙酸乙酯梯度溶液依序溶離層析純化，產生標題 化合物(0.04克，26% )之油狀物。 質譜(ΑΡΓ广實測值432(MH+)。C26H29N303理論值431。 lR NMR(CDC13) δ : 1.25 - 1.38 (2Η, m)? 1.49 (1H, m), 1.65 (2H，m)，2·14 (2H，m)，2.45 (2H，d，J = 7 Hz)，2·72 (2H，s)， 2.94 (2H，t，J = 6 Hz), 3.05 (2H，m)，4·27 (2H，t，J = 6 Hz)， 4.58 (2H，s)，6·56 (1H，d，J = 2 Hz)，6·73 (1H，dd, J = 7·2 Hz)， 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8Hz)，7.50 — 7.64 (2H，m)，8·42 (1H，d，J = 8Hz)，8·75 (1H，br s)· 15 20 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 A7 1237023 發明說明（81) 實例108a 6-(4-( 1 -(2-(5_(2_甲基）啥π林基氧）乙基）旅啶基）甲基)_4H-苯 並[1，4]畤畊-3-酮二鹽酸鹽(Ei〇8a) 10 15 取含6-(4-哌啶基甲基)_4H_苯並[丨，4]畤畊_3 _酮鹽酸鹽 (9.0克，29.5毫莫耳）、2-(5_(2_曱基)喳咁基氧）乙基溴(9.29 克，34.9毫莫耳）、二異丙基乙胺(93毫升)及異丙醇(25〇 毫升)混合物於氬氣下回流加熱48小時，冷却後，真空蒸 發。殘質分佈在5% NaOH水溶液(300毫升）與二氯甲烷 (3x150毫升)之間，合併之有機萃液脫水(Να8〇4)，真空蒸 發。所得油狀物經矽石使用0-20%甲醇/乙酸乙酯梯度溶 離層析純化，產生標題化合物之游離鹼（1〇·8克，85% )之 無色固體。此物質溶於回流下之2-丙醇中，然後在〇 i小 時内滴加35%鹽酸(5.36毫升）。混合物攪拌3小時，同時 冷却至20C，過漉收集所得固體，於名〇_9〇。〇下真空乾 燥，產生4示題化合物（11.71克，95% )之淺黃色固體。 HPLC 純度 98.6%。 質譜(ΑΡΓ广實測值432(MH+)。C26h29N3〇3理論值431。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例109 6-(4-(1-(2-(5-(3-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)_4H-苯 並[1，4]啐畊_3_ 酮(E109) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΡΓ):實測值432(·Τ)。。氏办处理論值431。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7 B7 1237023 五、發明說明（82 ) !HNMR(CDC13) δ : 1.34 (2Η, m), 1.52 (1H5 m)5 1.65 (2H, m)? 2.15 (2H，m)，2·47 (2H，d，J = 7 Hz)，2·61 (3H，s)，2·94 (2H，t, J = 6 Hz)? 3.05 (2H, m)5 4.26 (2H, t? J = 6 Hz), 4.56 (2H, s)? 6.56 (1H，d，J = 1Hz)，6.75 (1H，dd，J = 8, 1 Hz)，6·83 (1H，d， 5 J = 8 Hz)，6·85 (1H，d，J = 8 Hz)，7·50 (1H，t，J = 8 Hz)，7·65 (1H，d，J = 8 Hz)，8.29 (1H，d，J = 2 Hz)，8.85 (1H，d，J = 2Hz), 8.99 (1H, br s). 實例110 10 6-(4-(1-(2-(5-噌咁基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤 畊-3-酮(E110) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 419(MH+)。C24H26N403 理論值 418。 ^NMRCCDCls) δ : 1.31 (2H5 m), 1.52 (1H5 m)? 1.67 (2H5 m)5 15 2.17 (2H，m)，2·46 (2H，d，J = 7 Hz)，2.95 <2H，d，J = 6 Hz)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.05 (2H，m)，4·31 (2H，t，J = 6 Hz)，4.58 (2H，s)，6·57 (1H，s)， 6·74 (1H，d，J = 8 Hz)，6.86 (1H，d，J = 8 Hz)，6·99 (1H，d，J = 8 Hz)，7.74 (1H，t，J = 8 Hz)，8·11 (1H，d，J = 8 Hz)，8.17 (1H， d，J = 6 Hz)，8·42 (1H，br s)，9·29 (1H，d，J = 6 Hz). 20 實例111 6-(4-( 1 -(2-(4-( 1 ’ 2_二鼠）苯並[b]咬喃基氧）乙基）σ辰σ定基）甲 基)-411-苯並[1，4]畤畊-3-酮戊111) 類似實例3之方法製備標題化合物。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（83 ) 質譜(ΑΡΓ):實測值 409(MH+)。C24H28N204 理論值 408。 ln NMR(CDC13) δ : 1.33 (2Η, m)5 1.49 (1H, m)5 1.65 (2H, m), 2.09 92H，m)，2·46 (2H，d，J = 7 Hz)，2·78 (2H，m)，3.00 (2H， m)，3.12 (2H，t，J = 9 Hz)，4.13 (2H，m)，4·56 (4H，m)，6.37 5 (1H，d，J = 8 Hz)，6·45 (1H，d，J = 8 Hz)，6·56 (1H，s)，6.74 (1H，d，J = 8 Hz)，6·87 (1H，d，J = 8 Hz)，7.03 (1H，t，J = 8Hz)， 8.14 (1H, br s). 實例112 10 6-(4-( 1 -(2-(4-( 1 H)_吲唑基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4H-苯並 [1，4]畤畊-3-酮(E112) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 407(MH+)。C23H26N403 理論值 406。 lU NMR(CDC13) δ : 1.32 (2H5 m)? 1.48 (1H5 m)5 1.63 (2H? m)? 15 2.13 (2H，m)，2.45 (2H，m)，2.93 (2H，m)，3.06 (2H，m)，4.29 (2H，m)，4·58 (2H，s)，6·47 (1H，d，J = 8 Hz)，6.55 (1H，d，J = 2Hz)，6.73 (1H，dd，J = 8.2 Hz)，6.87 (1H，d，J = 8 Hz)，7.06 (1H，d，J = 8 Hz)，7.27 (2H，m)，8.10 (1H，m)，8.49 (1H，m). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 實例113 6-(4-(1-(2-(5-甲基)喳咁基氧）乙基)哌啶基)氧)-4H-苯並[1，4] 啐畊-3-酮(E113) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 434(MH+)。C25H27N304 理論值 433 〇 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（84) ^NMRCCDCls) δ : 1.85 (2H? m)5 1.99 (2H? m)5 2.54 (2H, m)? 2.74 (3H，s)，2.90 (2H，m)，2.96 (2H，m)，4.23 (1H，m)，4.30 92H，m)，4·56 (2H，s)，6·37 (1H，d，J = 2 Hz)，6.52 (1H，dd，J =9 Hz)，6.79 (1H，d，J = 8 Hz)，6.87 (1H，d，J = 9 Hz)，7.25 5 (1H，m)，7.56 (2H，m)，8.22 (1H，br s)，8.45 (1H，d，J = 8 Hz)· 實例114 4-甲基_6-(4-(l-(2-(5-(2-甲基）啥咐基氧）乙基）喻咬基）氧)_ 4H-苯並[1，3]畤畊-3-酮(E114) 10 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 448(MH+)。C26H29N304 理論值 447。 lH NMR(CDC13) δ : 1.86 (2H5 m)5 2.01 (2H5 m), 2.55 (2H? m), 2.75(3H，s)，2.93(2H，m)，3.00(2H，m)，3.33(3H，s)，4.20-4.34 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6.55 (2H，m)，6.82 (1H，d，J = 7 15 Hz)，6.89 (1H，d，J = 7 Hz)，7.26 (1H，d，J p 7 Hz)，7.59 (2H， m)，8.45(lH，d，J = 8Hz). 實例115 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-( 1 -(2-(5-(2-曱基）喳啉基氧）乙基）哌畊基）甲基)-4H-苯 2〇 並[1，4]崎畊-3-酮(E115) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 433(MH+)。C25H28N403 理論值 432。 xn NMR(CDC13) δ : 2.50 (4H? m)? 2.69 (4Η5 m)9 2.73 (3Η, m), 2.97 (2H，t，J = 6 Hz)，3.54 (2H，s)，4·30 (2H，t，J = 6 Hz)， -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（85 ) 4·61 (2H，s)，6·79 (2H，m)，6·92 (2H，s)，7·24 (1H，d，J = 8 Ηζ)，7·59 (2H，m)，7.87 (1H，br s)，8·43 (1H，d，J = 8 Hz). 實例116 5 6-(4-( 1 -(3 -(5 -(2-曱基）喳咁基氧）丙基）哌啶基）甲基)-4Η·苯 並[1，4]畤畊-3-酮(Ε116) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΡΙ+):實測值 446(ΜΗ+)。C27H31N303 理論值 445。 lH NMR(CDC13) δ : 1.40 - 1.60 (3H? m)5 1.69 (2H, m) 2.14 l〇 (2H，m)，2·22 (2H，m)，2.50 (2H，d，J = 6 Hz)，2.73 (5H，m)， 3.14 (2H5 m)? 4.19 (2H? m)5 4.60 (2H s)? 6.59 (1H5 s)5 6.75 (1H，d，J = 8 hz)，6_79 (1H，d，J = 8Hz)，6·89 (1H，d，J = 8 Hz)， 7·24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.56 (2H，m)，8·39 (1H，br s )，8.43 (1H，d，J = 8 Hz). 15 · 實例117 6-(4-(1-(3-(5-(2-曱基）喳咁基氧）丙基）哌畊基）甲基)-4H-苯 並[1，4]啐畊-3-酮(E117) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似實例3之方法製備標題化合物。 2〇 質譜(API+):實測值 447(MH+)。C26H30N4O3 理論值 446。 NMR(CDC13) δ : 2·09 (2H，m)，2.50 (8H，m)，2.61 (2H，m)， 2·73 (3H，s)，3·42 (2H，s)，4.18 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6.80 (2H，m)，6.90 (2H，m)，7·24 (1H，d，J = 9 Hz)，7.55 (2H，m)， 8.32 (1H，br s)，8.44 (1H，d，J = 9 Hz). -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（86 ) 實例118 6-(4-( 1 -(3-(5-(2-曱基）π奎1:7林基乳）丙基）11辰咬基）氧)-4H-苯並 [1，4]呤畊-3-酮(E118) 5 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 448(MH+)。C26H29N304理論值 447。 lH NMR(CDC13) δ 1.81 (2Η, m)5 1.97 (2H, m)5 2.11 (2H, m)5 2·34 (2H，m)，2·63 (2H，m)，2.73 (3H，s)，2·76 (2H，m)，4·20 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6.41 (1H，d，J = 3Hz)，6.53 (1H，dd，J = l〇 9, 3 Hz)，6·81 (1H，dd，J = 7·2 Hz)，6·8 (1H，d，J = 9 Hz)，7·24 (1H，m)，7·56 (2H，m)，8·46 (1H，d，J = 9 Hz)，8·55 (1H，br s). 實例119 4-曱基-6-(4-( 1-(3-(5-(2-甲基）啥ϋ林基氧）丙基）17底17定基）乳)_ 15 4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮(E119) , 類似實例3之方法製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜(API+):實測值 462(MH+)。C27H31N304理論值 461。 lH NMR(CDC13) δ : 1.83 (2Η, m)5 1.99 (2H? m)? 2.12 (2H? m)? 2.35 (2H，m)，2·63 (2H，m)，2.73 (3H，s)，2.80 (2H，m)，3·33 20 (3H，s)，4·21 (2H，m)，4·25 (1H，m)，4·56 (2H，s)，6.54 (2H， m)，6.81 (1H，dd，J = 7.2 Hz)，6.88 (1H，d，J = 9 Hz)，7.24 (1H，m)，7.55 (2H，m)，8·46 (1H，d，J = 9Hz). 實例120 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（87 ) 4-曱基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)啥啡基氧）乙基辰咬基）曱基)-4Η-苯並[1,4]畤畊-3-酮(Ε120)
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含2-(5-(2-甲基)喳咁基)氧乙基溴(0·15克，0.62毫 莫耳）、4-甲基-6-(4-哌啶基曱基)-4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽 酸鹽(0.19克，0.62毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.6毫升，3.4 毫莫耳)之異丙醇(8毫升)溶液於78°C下攪拌48小時。混 合物真空濃縮至約1毫升，加至矽膠管柱中。以曱醇(0-10 °/〇 )之乙酸乙酯溶液梯度溶離，產生標題化合物(0.15克， 52% )之無色油。 r 質譜(API+):實測值 446(MH+)。C27H31N303 理論值 445。 4 NMR(CDC13) δ : 1.40 (2H，m)，1·55 (1H，m)，1·70 (2H，m)， 2·10 (2H，m)，2·62 (2H，d，J = 7 Hz)，2.74 (3H，s)，3.13 (4H， m )，3·34 (3H，s)，4.57 (2H，s)，4·70 (2H，m)，6.71 - 6·78 (2H， m)，6·86 (1H，d，J = 6.5 Hz)，6·91 (1H，d，J = 8 Hz)，7·26 (1H， d，J = 8 Hz)，7·58 (1H，t，J = 8 Hz)，7.67 (1H，d，J = 8 Hz)， 8.33(lH，d，J = 8Hz). 實例121 •89-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023五、發明說明（88) A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6 (4 (1-(2_(5-(8_氣冬甲基咐基氧）乙基）σ辰咬基）甲基)_ 4Η*苯並[ΜΗ 畊-3-酮(Ε121) 取含2-(5-(8-氯-2-甲基）喳咁基）氧乙基溴（〇·1〇克， 0.33毫莫耳）、6_…哌啶基甲基)_4Η-苯並[μ]噚畊_3_酮鹽 酸鹽(0·093克，〇·33毫莫耳)與二異丙基乙胺(〇25毫升， L43毫莫耳)之異丙醇（10毫升)溶液回流攪拌48小時。反 應混合物冷卻及真空蒸發。殘質分佈在二氣甲烷(5毫升） 與水(5毫升)之間，有機層加至預先填充之矽石管柱（1〇克） 中，然後以0-20%曱醇之乙酸乙酯溶液溶離。合併含有標 題化合物之溶離份，真空蒸發至乾，產生標題化合物 (〇·〇35克，23% )之油狀物。 質譜(ΑΡΓ) ··實測值 466(MH+)。（：26玫8 35C1N303 理論值 465 〇 'H NMR(CDC13) 6 : 1.32 (2H5 m)5 1.48 (1H? m)5 1.66 (2H, m), 2.12 (2H, m)5 2.46 (2H, m)5 2.80 (3H, s)5 2.92 (2H? m)? 3.03 (2H，m)，4·25 (2H，m)，4·58 (2H，s)，6·55 (1H，d，J = 2 Hz)， 6.72 (2H, m)5 6.87 (1H, d5 J = 8 Hz)? 7.30 (1H? d5 J = 9 Hz)5 7·65 (1H，d，J = 8 Hz)，8·35 (1H，br s)，8·43 (1H，d J = 9 Hz)· 實例122 4-甲基-6-(4_(1-(3-(5-(2_曱基)喳唯基氧）丙基)哌啶基）甲基)_ 4H-苯並[1，4]噚畊_3_酮(E122) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΡΓ):實測值 46〇(MH+)。c28H33N3〇3 理論值 459。 -90-
計 線 A7 B7 1237023 五、發明說明（89) !H NMR(CDC13) δ : 1.34 (2H5 m)5 1.52 (1H5 m)5 1.63 (2H, m)5 1.94 (2H，m)，2.09 (2H，m)，2·52 (2H，d，J = 13 hz)，2.58 (2H， m)，2.7 (3H，s)，2.97 (2H，m)，3.36 (3H，s)，4.18 (2H，m)，4.59 (2H，s)，6.70 - 8·86 (3H，m)，6.89 (1H，d，J = 8 Hz)，7·24 (1H， 5 d，J = 8 Hz)，7.50 — 7·60 (2H，m)，8·43 (1H, d，J = 8 Hz). 實例123 6_(4_(1_(2_(5_(8-氣_2-曱基)4咐基氧）乙基)♦咬基）曱基)-4-甲基-4H_苯並[1，4]哼畊-3-酮(E122) 10 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜（API+):實測值 480(MH+)。C27H30 35C1N303 理論值 479。 ln NMR(CDC13) δ :1.35 (2H? m), 1.51 (1H5 m)5 1.66 (2H? m), 2.13 (2H，m)，2·52 (2H，m)，2·80 (3H，s)，2·92 (2H，m)，3.03 15 (2H，m)，3.35 (3H，s)，4·25 (2H，m)，4.59 <2H，s)，6·75 (3H， m)，6.89 (1H，d，J = 8 Hz)，7·31 (1H, d，J = 9 Hz)，7·66 (1H，d， J = 8 Hz), 8.44 ( 1H? d, J = 9 Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例124 20 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氟-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)- 4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E124) 取含6-(4_哌啶基甲基)-4H-苯並[1，4]嘮畊-3-酮鹽酸鹽 (1.2克，3.93毫莫耳）、2-(5-(8-氟-2-曱基)喳咁基氧）乙基 溴（1.32克，4.65毫莫耳）、二異丙基乙胺（12.4毫升)及異 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 at B7 五、發明說明（9〇 ) 丙醇（50毫升）混合物，於氬氣下回流加熱36小時，冷 卻，然後真空蒸發。殘質分佈在水(1〇〇毫升）、5〇%氫氧化 納水/谷液(2〇宅升)與二氣曱烧(3乂5〇毫升)之間。合併有機 萃液，脫水(NaJO4)，真空蒸發，產生固體(2·2克）。經石夕 5石使用0-20%曱醇/乙酸乙酯梯度溶離層析，產生標題化合 物（1.38克，68% )之無色固體。 質譜（API + ):實測值 450(MH+)。C26H28FN303 理論值 449 〇 ^NMRCCDCls) δ : 1.29 (2H5 m)? 1.50 (1H5 m)5 1.65 (2H, m) 10 2.15 (2H，m)，2·45 (2H，d，J = 6 Hz)，2·79 (3H，s)，2·92 (2H ’ m)，3.04 (2H，m)，4·24 (2H，m)，4·58 (2H，s)，6·55 (1H s) 6·66 (1H，m)，6·75 (1H，d，J = 9 Hz)，6·87 (1H，d，J = 9 Hz) 7·21 - 7·34 (2H，m)，8·35 (1H，br s)，8·42 (1H，d，J = 8 Hz). ’ 15 實例125 # 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)。奎口林基氧）乙基)„底咬基）甲基)+ 甲基-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E125) 類似實例3之方法製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜（AI>I+):實測值 464(MH+)。C27H30FN3O3 理論值 20 463 。 ^NMRCCDCls) δ : 1.35 (2Η, m)? 1.54 (1Η? m)? 1.67 (2H5 m) 2.15 (2H，m)，2.53 (2H，d，J = 6 Hz)，2·79 (3H，s)，2.92 (2H m)，3.05 (2H，m)，3·35 (3H，s)，4·24 (2H，m)，4·58 (2H，s) 6.67 (1H. m)，6·73 (1H，s)· 6·77 (1H，d，J = 8 Hz)，6·87 (1H，d -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（91) J = 8 Hz). 7.20 - 7.34 (2H, m)? 8.42 (1H? d, J = 8 Hz). 實例126 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）4咐基氧）乙基）11辰唆基）乳)-4H_ 5 苯並[1，4]啐畊-3-酮(E126) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜（API+):實測值 452(MH+)。C25H26FN304 理論值 451。 4 NMR(CDC13) δ : 1·81 (2H，m)，1·97 (2H，m)，2·52 (2H，m)， l〇 2·80 (3H，s)，2·89 (2H，m)，2·96 (2H，t· J = 6 Hz)，4·25 (3H， m)，4·56 (2H，s)，6·43 (1H，d，J = 2 Hz)，6·53 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6.71(lH，dd，J = 9,3Hz)，6.88(lH，d，J = 9Hz)，7.22-7·35 (2H，m)，8·45 (1H，d，J = 9 Hz)，8·47 (1H，br s). 15 實例127 · 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)喳咁基氧）乙基）哌啶基）氧)-4-甲 基-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮(E127) 類似實例3之方法製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜（API+):實測值 466(MH+)。C26H28FN304 理論值 2〇 465。 lU NMR(CDC13) δ : 1.86 (2Η, m), 2.02 (2H? m), 2.52 (2H? m)? 2.79 (3H，s)，2.93 (2H，m)，2.96 (2H，t，J = 6 Hz)，3.35 (3H，s)， 4·28 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6.55 (2H，m)，6.70 (1H，dd，J = 9.2 Hz)，6.90 (1H，d，J = 9 Hz)，7.22 - 7·36 (2H，m)，8.45 (1H，d， -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（92 ) J = 8 Hz). 實例128 6-(4-(1-(2-(5-(7-氣-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）曱基)-5 4H-苯並[1，4]噚啡-3-酮(E128)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含2-(5-(7-氯-2-曱基)-喳咁基）氧乙基溴（0.64克， 2.13毫莫耳）、6-(4-哌啶基甲基)-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽 酸鹽(0.60克，2.13毫莫耳)與二異丙胺(1.50毫升，8.62毫 莫耳)之異丙醇(60毫升)溶液於回流下攪拌48小時。反應 15 混合物冷卻，真空蒸發。殘質分佈在二氯甲烷(30毫升)與 水(30毫升)之間。有機層經無水硫酸納脫水及真空蒸發， 產生之褐色油經矽膠(30克)使用0-15%甲醇之乙酸乙酯溶 液溶離層析，產生標題化合物（0.46克，47% )之褐色固 體。 20 質譜(ΑΡΓ):實測值 466(MH+)。C26H28 35C1N303 理論值 465。 ^NMRCCDCls) δ : 1.33 (2Η, m), 1.47 (1H, m), 1.63 (2H, m)3 2·15 (2H，m)，2.46 (2H，d，J = 7 Hz)，2.68 (3H，s)，2.87 (2H，t， J = 6 Hz)，2.97 (2H，m)，4.24 (2H，t，J = 2 Hz)，4.55 (2H，s)， -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（93 ) 6.50 (1H，d，J = 2 Hz)，6.72 (1H，dd，J = 8, 2 Ηζ)，6·78 (1H，d， J = 2 Hz)，6.85 (1H，d，J = 8 Hz)，7.17 (1H，d，J = 9 Hz)，7.56 (2H，m)，8.32(lH，d，J = 9Hz). 5 實例129 6_(4-(l-(2-(5_(7-氣-2-甲基林基氧）乙基)σ底唆基）曱基)-4-甲基_4Η-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E129) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜（ΑΡΙ+):實測值 480(ΜΗ+)。C27H30 35C1N303 理論值 10 479 〇 lH NMR(CDCls) δ :1.35 (2H? m)? 1.50 ( 1H5 m)5 1.67 (2H5 m)5 2·14 (2H，m)，2.52 (2H，m)，2.71 (3H，s)，2·92 (2H，m)，3.03 (2H，m)，3.35 (3H，s)，4·25 (2H，m)，4·59 (2H，s)，6.76 (3H， m)，6.89 (1H，d，J = 8 Hz)，7·22 (1H，d，J = 9 Hz)，7.60 (1H，d， 15 J = 1 Hz)，8·35 (1H，d，J = 9 Hz). . 實例130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(2-(5-(7-氣-2-甲基户奎口林基氧）乙基）♦ σ定基）氧)-4H_ 苯並[1，4]啐畊-3-酮(E130) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 468(MH+)。C25H26 35C1N304 理論值 467 〇 !H NMR(CDC13) δ : 1.81 (2Η? m), 1.97 (2Η, m)5 2.51 (2H, m)? 2.71 (3H，s)，2.88 (2H，m)，2.97 (2H，m)，4.23 (3H，m)，4.56 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（94 ) (2H，s)，6·40 (1H，d，J = 3Hz)，6.53 (1H，dd，J = 9, 3 Ηζ)，6·78 (1H，d，J = 2Hz)，6·88 (1H，d，J = 9 Hz), 7·24 (1H，d，J = 9 Hz)，7.60 (1H，m)，8·37 (1H，d，J = 9 Hz)，8.50 (1H，br s). 5實例131 6_(4-(l-(2-(5_(7-氣_2-甲基)喳咁基氧）乙基)哌啶基)氧)-4_甲 基-4H-苯並[1，4]哼畊_3_酮(E131) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 482(MH+)。C26H28 35C1N304 理論值 10 481。 NMR(CDC13) δ : 1·84 (2H，m)，2.02 (2H，m)5 2.52 (2H，m)， 2·72 (3H，s)，2·91 (2H，m)，2·98 (2H，m)，3.32 (3H，s)，4.27 (3H，m)，4·56 (2H，s)，6.54 (2H，m)，6.76 (1H，m)，6.89 (1H，d， J = 8 Hz)，7·24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.60 (1H，m)，8·37 (1H，d，J 15 = 9 Hz). , 實例132 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6_(4-( 1 -(2_(5_(7-氯-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌畊基）曱基)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮(E132) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 467(MH+)。C25H27 35C1N403 理論值 466 〇 4 NMR(CDC13) δ : 2.49 (4H，m)，2.67 (4H，m)，2.71 (3H，s)， 2.93 (2H，m)，3.42 (2H，s)，4.26 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6·78 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（95 ) (2H，m)，6·90 (2H，m)，7·22 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·60 (1H，m)， 8.20 (1H，br s)，8.35 (1H，d，J = 9 Hz). 實例133 5 6-(4-(l-(3_(5_(7-氣-2·甲基林基氧）丙基)u底淀基）氧)_4H-苯並[1，4]嘮畊-3-酮(E133) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 482(MH+)。C26H28 35C1N304 理論值 48卜 10 !H NMR(CDC13) δ : 1.81 (2Η, m), 1.97 (2H? m)5 2.11 (2H, m)5 2.34 (2H，m)，2.60 (2H，m)，2·72 (3H，s)，2·77 (2H，m)，4.22 (3H，m)，4·57 (2H，s)，6·41 (1H，d，J = 3 Hz)，6·53 (1H，dd，J =9· 3 Hz)，6·79 (1H，d，J = 2 Hz)，6·88 (1H，d，J = 9 Hz)，7·24 (1H，d，J = 9 Hz)，7·59 (1H，d，J = 2 Hz)，8·38 (1H，d，J = 9 15 Hz)，8.48(lH，bi*s)· t 實例134 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(3-(5-(7-氣-2-甲基)4σ林基氧）丙基)喻。定基)氧)_4-甲 基-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮(E134) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API+):實測值 496(MH+)。C27H30 35C1N304 理論值 495 〇 4 NMR(CDC13) δ ·· 1.82 (2H，m)，1.98 (2H，m)，2·11 (2H，m)， 2·34 (3H，s)，2.61 (2H，m)，2·71 (3H，m)，2·79 (2H，m)，3.33 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（96 (3H，s)，4·17 (2H，m)，4.26 (1H，m)，4·56 (2H，s)，6·54 (2H， m)，6·79 (1Η，d，J = 2 Ηζ)，6·88 (1Η，d，J = 8 Ηζ)，7·23 (1Η，d， J = 9 Hz)，7·59 (1H，d，J = 2 Hz)，8.38 (1H，d，J = 9 Hz). 實例135 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)4咐基氧）乙基)喻啶基）甲基)-4-(2-丙 基)_4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E135) 類似實例3之方法製備標題化合物。 10 15 質譜(API+):實測值 474(MH+)。C29H35N303 理論值 473 〇 lU NMR(CDC13) δ : 1.30 (2Η, m), 1.49 (1H, m), 1.55 (6H, d, J = 7 Hz)，1·67 (2H，m)，2.15 (2H，m)，2·52 (2H，m)，2·73 (3H， s)，2.94 (2H，m)，3·05 (2H，m)，4·28 (2H，m)，4·45 (2H，s)， 4.69 (1H，m)，6.77 (2H，m)，6·89 (2H，m)，7·24 (1H，d，J= 9 Hz)，7.56 (2H，m)，8.43 (1H，d，J = 9 Hz). 實例136 6-(4-( 1 -(2-(5-(2-甲基）喳唑咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮(E136)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 at B7 五、發明說明（97) 取含6-(4-哌啶基甲基)_4H_苯並[丨⑷呤畊_3_酮鹽酸鹽 (0.019克，〇·〇67毫莫耳）、2-(5-(2-甲基)喳唑咁基)氧乙基 溴(0.018克，〇_〇67耄莫耳）、二異丙基乙胺(〇 3毫升)與異 丙醇(5毫升)之混合物回流加熱64小時，冷卻後，真空蒸 5發。殘質分佈在10%Na〇H水溶液(2毫升)與二氣甲烷(3x2 毫升)之間。合併有機萃液，直接加至5克sep-pak矽石卡 管中。使用0-20%甲醇之乙酸乙酯溶液梯度溶離，產生標 題化合物(0.022克，76%)之油狀物。 質譜(API+) ··實測值 433(MH+)。C25H28N403 理論值 432。 10 !H NMR(CDC13) δ 1.32 (2Η, m), 1.50 (1H, m), L65 (2H, m)5 2·18 (2H，m)，2·46 (2H，d，J = 7 Hz)，2·90 (3H，s)，2.97 (2H，t， J = 6 Hz)，3·04 (2H，m)，4·33 (2H，t, J = 6 Hz)，4·59 (2H，s)， 6.57 (1H5 d, J = 2 Hz), 6.74 (1H, dd J = 9, 2 Hz), 6.86 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 9 hz), 7.75 (1H, t, J = 9 Hz), 8.49 (1H, br 15 s)，9.64 (1H，s)· , 實例137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(2-(5-(7•氟-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)_ 4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E137)
-99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） 1237023
取含2-(5-(712-曱基)4咐基）氧乙基漠(〇1〇克， 〇·35笔莫耳）、6_(4“底咬基甲基)秦苯並⑽十井1綱鹽 欠孤(〇·10克’ 〇·35毫莫耳）與二異丙胺(0.25毫升，1_44亳 5莫耳)之異丙醇(10毫升)溶液回流加熱48 +時，冷卻及真 空蒸發。殘質分佈在二氣甲烷(5毫升）與水(1〇毫升）之 間，添加有機層至預填充之矽石管柱(1〇克）中，以〇·2〇% 曱醇之乙酸乙酯溶液溶離，產生標題化合物（〇〇68克， 43%)之無色油狀物。 質譜（ΑΡΙ + ):實測值 45〇(ΜΗ + )。C26H28FN303 理論值 10 449。 !H NMR(CDC13) δ 1.32 (2H5 m)? 1.48 (1Η5 m)? 1.63 (2Η, m)? 2·13 (2H，m)，2·45 (2H，m)，2·70 (3H，s)，2·92 (2H，m)，3·03 (2H，m)，4·57 (2H，m)，6·57 (2H，m)，6·72 (1H，d，J = 8, 2 Hz)， 6.86 (1H，d，J = 8 Hz)，7.18 (2H，m)，8·33 (1H，d，J = 9 Hz)， 15 9.17(lH5brs). r 實例147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{1-[2·(6-氟-2-甲基-喳咁-5-基氧）乙基]哌啶-4-基-曱基卜 4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮(Ε147) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API):實測值 450(ΜΗ+)。C26H28FN303 理論值 449。 ln NMR(CDC13) δ : 1.33 (2H5 m)? 1.49 (1Η? m), 1.62 (2Η, m)5 2·04 (2H，m)，2.46 (2H，m)，2·72 (3H，s)，2.81 (2H，m)，3·00 (2H，m)，4.37 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6·58 (1H，d，J = 2H)， -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（99 ) 6·74 (1H，dd，J = 8 Hz，2 Ηζ)，6·88 (1H，d，J = 8 Hz)，7.28 (1H，d，J = 9 Hz)，7·44 (1H，m)，7·70 (1H，m)，8·42 (1H，d，J = 9 Hz)? 8.51 (1H5 bs). 5 實例148 6-{4-[2-(6-氣-2-甲基-啥咐-5-基氧）乙基]喻u井-1-基-甲基}* 4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮(E148) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API):實測值 451(MH+)。C25H27FN403 理論值 450。 10 ln NMR(CDC13) δ : 2.48 (4Η, bs)5 2.60 (4H? bs)? 2.73 (3H, s)5 2.84 (2H，m)，3·43 (2H，s)，4.38 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6.79 (1H，s)，6·91 (2H，s)，7·28 (1H，d，J = 9 Hz)，7·44 (1H，m)， 7.70 (1H，m)，7.87 (1H bs)，8·48 (1H，d，J = 9 Hz). 15 實例149 · 6-{ l-[2-(7,8-二亂-2-甲基-咬°林-5_基氧）乙基]17辰咬-4-基-甲 基}-41心苯並[1，4]崎畊-3-酮(E149) 類似實例3之方法製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜(API):實測值 468(MH+)。C26H27F2N303 理論值 467。 20 4 NMR(CDC13) δ : 1.33 (2H，m)，1.47 (1H，m)，1·63 (2H，m)， 2.12 (2H，m)，2.46( 2H，m)，2.77 (3H，s)，2.88 (2H，m)，3·02 (2H，m)，4.34 (2H，m)，4·59 (2H，s)，6.56 (1H，d，J = 2 Hz)， 6·74 (1H，dd J = 8 Hz，2 Hz)，6.88 (1H，d，J = 8 Hz)，7.00 (1H， m)，7.26 (1H，d，J = 9 Hz)，8·19 (2H，m). -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（100) 實例150 6-{4-[2-(7,8 -二氣-2-甲基-啥〇林-5-基氧）乙基]喻。井_1_基-曱 基}-411-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E150) 5 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(API):實測值 469(MH+)。C25H26F2N403 理論值 468。 lH NMR(CDC13) δ : 2.48 (4H? bs), 2.64 (4H? bs)5 2.77 (3H, s), 2·87 (2H，m)，3·42 (2H，s)，4·34 (2H，m)，4.60 (2H，s )，6.81 (1H，s)，6.90 (2H，m)，6.99 (1H，m)，7.26 (1H，d，J = 9 Hz)， l〇 8.19 (1H，dd，J = 9 Hz，1Hz)，8·51 (1H，bs). 實例151 6-{l-[2-(7-碘-2-甲基-喳咁-5_基氧）乙基]哌啶-4-基-曱基}-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E151) 15 類似實例3之方法製備標題化合物。， 質譜(API) ··實測值 558(MH+)。C26H28IN303 理論值 557。 實例152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-甲基-5-{2-[4-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嘮畊-6-基 2〇 甲基)嗓0定-1-基]-乙乳基奎σ林-7-月會(E152) 取含6-{1_[2-(7-碘-2-甲基-喳咁-5-基氧）乙基]哌啶-4-基-甲基卜4Η-苯並[1，4]呤畊-3-酮（153毫克，0.28毫莫耳) 與氰化亞銅（1)(50毫克，0.56毫莫耳)之Ν-甲基吡咯啶酮(2 毫升）混合物於90°C下攪拌18小時。冷卻至室溫時，反應 •102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 1237023 五、發明說明（1 〇 1 混合物分佈在二氣甲烷(5毫升）與氨水(〇·88〇,5毫升）之 間。分離有機層，直接加至克預先填充之矽石管柱 中，以0-20%甲醇之乙酸乙酯溶液溶離，產生標題化合物 之黃色油狀物(30毫克，23%)。 5 質譜(API):實測值 457(MH+)。C25H26F2N403 理論值 456。 類似製法說明7之方法，由6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)喳咁 基氧）乙基)喻畊基）甲基)_4H_苯並u，4]十井-3__(E115)及合 適烷化劑製備下列化合物。 il ίο 15
R
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例 R 質譜(ΑΡΓ) 曹 E153 乙基 實測值461 (MH+). C27H32N403 理論值 460. E154 1-丙基 實測值475 (MtT). C28H34N403 理論值 474. E155 1-丁基 實測值489(MH+). C29H36N403 理論值 488· E156 2-曱基-1- 丙基 一實測值 489(MH+)· C29H36N403 理論值 488· E157 下暴 實測值523 (MH+). C32H34N403 理論值 522. E158 苯乙基 實測值537(ΜΗ+)· C32H36N403 理論值 536. •103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） A7 1237023 B7 五、發明說明（l〇2 ) 實例159 4-乙基- 6-{l-[2-(2-甲基-0奎°林-5 -基氧）乙基]ϋ底咬-4-基-甲 基}-411-苯並[1，4]畤畊-3-酮(Ε159) 5 類似製法說明7之方法製備標題化合物。 質譜(API) ··實測值 460(ΜΗ+)。C28H33N303 理論值 459。 lU NMR(CDC13) δ : 1.28 93Η, t J 7.1), 1.35 -1.40 (3H? m)? 1.59 -1.66 (2H5 m)5 2.19 (2H5 br t J 11), 2.52 (2H, d J 6.6), 2.73 (3H，s)，2.97 (2H，t J 5.7 )，3.07-3.11 (2H, m)，3·97 (2H， 10 q J 7.2), 4.30 (2H5 t J 5.7), 4.56 (2H5 s)5 6.56-6.81 (3H, m)? 6.86-1.91 (1H，m)，7.22 - 7.26 (1H，m)，7·51 - 7.62 (2H，m)， 8.41 (1H? dJ8.5). 實例160 15 7,8-二氟-6-(4-(1-(2-(5-(2-曱基)-喳咁基氧·)乙基）哌畊基）甲 基)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E160) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似製法說明16之方法製備標題化合物。起始物為 2,3-二氟-4-羥基-苯甲酸曱酯，轉化成D51(參見D51)，然 後依D52-56進行接續反應。 20 質譜（ΑΡΓ):實測值 469(MH+)。C25H26F2N403 理論值 468 ° χ¥ί NMR(CDC13) δ : 1.59 (4H? m)? 2.50 - 2.70 (4H? m)5 2.73 (3H，m)，3.51 (2H，m)，4.29 (2H，m)，4·66 (2H，s)，6.60 (1H， m)，6.80 (1H，m)，6.92 (2H，s)，7.24 (1H，m)，7.50 - 7.65 (2H， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（103) m)，7.87 (1H，br s )，8.43 (1H，m). 實例161 8-敗-6-(4-( 1-(2-(5-(2-曱基)-0奎σ林基氧）乙基）喻σ定基）甲基)_ 5 4Η-苯並[1，4]畤畊-3-酮(Ε161) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜(ΑΡΙ+):實測值 450(ΜΗ+)。C26H28FN303 理論值 449。 NMR(CDC13) δ : 1.25 - 1.38 (2H? m), 1.45 - 1.55 (1H? m)? 1.65 - 1.75 (2H，m)，2.16 (2H，m)，2.44 (2H，d，J = 7 Hz)， 10 2.73 (3H，s)，2·95 (2H，t，J = 6 Hz)，3.06 (2H，m)，4·28 (2H，t， J = 6 Hz)，4.65 (2H，s)，6.34 (1H，s)，6.60 (1H，dd，J = 7·2 Hz)， 6.79 (1H，d，J = 7 Hz)，7.24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.50 - 7.64 (2H， m)，7·74 (1H，br s)，8.42 (1H，d，J = 8 Hz). 15 實例162 . 8-氣-4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-曱基林基氧）乙基）ΰ底唆基） 曱基)-4H-笨並[1，4]啐畊-3-酮(E162) 類似實例3之方法製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜(API+):實測值 464(MH+)。C27H30FN3O3 理論值 463 〇 20 NMR(CDC13) δ : 1.40 (2H5 m)? 1.50-1.65 (1H? m)5 1.65 -1.70 (2H，m)，2.20 (2H，m)，2.50 (2H，d，J = 7 Hz)，2.74 (3H， s)，2.90 - 3.20 (4H，m)，3.34 (3H，s)，4.30 (2H，s)，4·65 (2H， m)，6.51 (1H，s)，6·65 (1H，d，J = 8 Hz)，6.80 (1H，d，J = 8 Hz)，7.24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.50 - 7.60 (2H，m)，8.42 (1H，d， -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（l〇4 ) J = 8 Hz). 實例163 7-氟-6_(4-(l-(2-(5-(2-甲基)-喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)-5 4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E163) 類似實例3之方法製備標題化合物。 質譜（ΑΡΓ):實測值 448([M-H]·)。C26H28FN303 理論值 449 〇 4 NMR(CDC13) δ : 1.25 — 1·38 (2H，m)，1.50- 1.60 (1H，m)， 10 1·60 - 1·70 (2H，m)，2.14 (2H, m)，2·49 (2H, d，J = 7 Hz)， 2·73 (3H，s)，2.93 (2H，t，J = 6 Hz)，3.04 (2H，m)，4.27 (2H，t， J = 6 Hz)，4·58 (2H，s)，6·52 (1H，d，J = 7 Hz)，6.69 (1H，d，J = 10Hz)，6.80(lH，d，J=7Hz).7.24(lH，d，J = 8Hz)，7.50-7.60 (2H，m)，7.61 (1H，br s )，8·42 (1H，d，J = 8 Hz) 15 類似實例3之方法製備下列化合物(&164-167): 實例164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8_氟-6-(4-( 1 -(2-(5-(2-甲基)-喳唑咁基氧）乙基）哌啶基）甲 基)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮(E164) 20 實例165 7-氟-6-(4-( 1 -(2-(5-(2-曱基)-喳唑咁基氧）乙基）哌啶基）甲 基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E165) -106-. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（105) 實例166 8-氣-6-(4-( 1-(2-(5-(7-氣-2-甲基)-11 奎σ林基氧）乙基)σ底咬基）甲 基)-4Η-苯並[1，4]畤畊-3-_(Ε166) 5 實例167 7_氣-6-(4-( 1-(2-(5-(7-氯-2-曱基)-啥咐基氧）乙基)唆淀基）甲 基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E167) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

1237023 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第90126222號 ROC Patent Appln. No.90126222 修正之申請專利範圍中文本一附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (Ί) (民國94年1月丨8日送呈） (Submitted on January 丨 g， 2005) 1. 一種式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽 D * Ar _一〇
(I) 10 15 其中 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 Ar為苯基、萘基、吲哚基、喳咐基、喳嗤σ林基、 吲唑基、異喳啉基、噌咁基或苯並呋喃基、2,3-二氫苯並[b]呋喃基、3,4-二氫-2Η-苯並[b]哌喃 基、2,2-二甲基_2,3_二氫-2H-苯並[b]呋喃基、 2,2-二曱基-3,4-二氫_2H_苯並[b]哌喃基、或5-氧代-5,6,7,8-四氫萘基，該基團可視需要經1至 4個相同或相異取代基取代，且取代基係選 鹵素、Cw烷基、氰基、CF3、Cw烷氧基或異 坐基； R1為氫、Cw烷基、苯基Cw烷基、嘧啶Cw烷 基、井Ci-6纟完基或蔡基Ci-6烧基； R2 為鹵素； -108 - 90508B-接 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 10 X 為CH或Ν; Υ 為一個單鍵、Ο或C=0 ; p 為0、1或2 ; r 為0、1、2或 3 ; 為2、3或4 ; 與q分別獨立為1或2。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar*為苯 基、萘基、吲哚基、4咐基、4嗤吨基、吲嗤基、 異喳咁基、噌啡基或苯並呋喃基、2,3-二氳苯並[b] 呋喃基、3,4·二氫_2H-苯並[b]哌喃基、2,2-二甲基-2,3-二氫-2H-苯並[b]呋喃基、2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯並[b]哌喃基、或5-氧代-5,6,7,8-四氫萘基，該 基團可視需要經1至4個相同或相異取代基取代， 且取代基係選自： m η 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 鹵素、Ck烧基、氰基、 基； R1為氫或Cw烷基； R2為i素； X 為CH或N ; Y 為一個單鍵或0; p 為0、1或2 ; r 為0、1、2或 3 ; m 為2、3或4 ; η 與q分別獨立為1或2 CF3、Cw烷氧基或異崎唑 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1237023 六、申請專利範園 5 10 15 20 =·::利範圍第，項之化合物，其 二::二=、5,基'〜-苯基A;:氣笨基叫 異料Λ基）、苯基(2謂，〇)、苯基㈣- =f)、苯基(3_乙基鄉2,2二甲基·23 _ 氫苯並[b]吱％_7_基 Τ基2,3·- 附喃基、㈣·3(4·:氯 (2,2·二甲基/氫Η·本並附喃基、 5 6 7 8备一風·2Η_苯並[b]娘读基、5·氧代_ 5’6,7,8·四氫 w·基、7_(2,3_二 ^ =)苯並附喃基、'苯顺喃基 ^ 基(請e，8_F)、5·㈣基 A Me;/ )料基(2撼，7|及5_喧唾咐基(2_ 4. = 申請專利範圍第丨項之化合物，其中r為。、〗 5. =中請專利範圍fl項之化合物，其中y為氣或 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 7·二艮據申請專利範圍第！項之化合物，其:選自㈣ 至E167之化合物或其醫藥上可接受之_。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係^ 6-(4-(ΐ-(2·(4-1Η-♦朵基氧）乙基）味咬基)氧 並 Π，4]嘮 π井-， 3. 110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1237023六、申請專利範圍 8 8 8 8^ A B c DI 5 ο 1X 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6 4 (1-(2_(4-(2•氰基)-1H_巧卜朵基氧）乙基）唆啶基） 氧)-4H-苯並[1，4]畤畊_3_酮， 6-(4-(1-(3-(2私異十坐基）苯氧基）丙基)喻唆基)氧^ 4H-苯並[l，4]t^n井， 6-(4_(1-(2·(5-4嘴基氧）乙基）嗓啶基）甲基)_4H-苯並 [1，4]崎 口井-3-_， 6 (4 (1_(3-(2_氰基苯氧基）丙基）哌啶基）氧)_4Η_苯並 [1，4]崎啡-3-綱， 6-(4-(1-(3-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氫)苯並[b]吱嚼基氧) 丙基）哌啶基）氧)-4Η-苯並[i，4]噚畊酮， 6-4(Η2·(7-(2,2-二甲基-2,3-二氫）苯並[b]吱喃基氧） 乙基）哌啶基）氧>4-甲基_4Η-苯並[14]噚啡_3_酮； 6-(4_(1-(2-(1-萘基氧）乙基）哌唆基）氧)_4_甲基_4^_苯 並[1，4]崎畊-3-酮， (土 )6-(3-( 1-(3-(2-氰基苯氧基）丙基）呢唆基）甲氧基)_ 4H-苯並[1，4]哼啡-3-酮， (=t)6_(3-(l-(3-(2-氰基苯氧基）丙基）u比略咬基）甲氧 基)-4H-苯並[1，4]碍畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(3-(2-(5_異崎唑基）苯氧基）丙基）哌啡基）甲 基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）甲基)_ 4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮， 6-(4-(1_(2-(5_(3-曱基啉基氧）乙基）唆啶基）甲基y 4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮， -111 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公漦) A8 B8 C8 D8 經齊部智慧財產局員Μ消費合作振印製 1237023 六、申請專利範圍 6-(4-(1-(2-(5-噌咁基氧）乙基）哌啶基)甲基)·4Η-苯並 [1，4]畤啡-3-酮， 6-(4-(1-(2-(4-(1，2-二氫）苯並[b]呋喃基氧）乙基）哌 啶基）甲基)-4Η·苯並[1，4]畤畊-3-酮， 5 6-(4-(1-(2-(4-( 1Η)-吲唑基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4Η- 苯並[1，4]哼畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）林基氧）乙基）旅。定基）氧）-4Η-苯並[1，4]崎畊_3_酮， 4-甲基-6-(4-(1_(2-(5-(2-甲基）喳咁基氧）乙基)哌啶基) 10 氧)-4Η-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1·(2-(5_(2-甲基）啥咐基氧）乙基）u辰11 井基）甲基)-* 4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）喳咁基氧）丙基）哌啶基）甲基)-4H·苯並[1，4]畤畊-3-酮， 15 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）喳啉基氧）丙基）哌畊基）甲基)- 4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(2-曱基）啥。林基氧）丙基）17底π定基）氧）_ 4Η-苯並[1，4]哼畊-3-酮， 4-甲基_6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）啥0林基氧）丙基）p辰咬基） 20 氧)-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮， 4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）啥σ林基氧）乙基）ϋ底ϋ定基） 甲基)-4Η-苯並[1，4]4畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8 -氯-2-甲基）啥σ林基氧）乙基）^σ定基） 甲基)-4Η-苯並[1，4]畤畊-3-酮， -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1237023 申請專利範圍 8 8 8 8| A B c Dj 5 10 5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4-曱基-6-(4-(1-(3-(5-(2.甲基)嗜咐基氧）丙基)旅咬基) 甲基)_4H-苯並[1，4]σ号口井-3,，6-(4-( 1 -(2-(5-(8H甲基）4。林基氧）乙基）♦啶基） 甲基)-4-甲基-4Η-苯並[1，4]噚畊酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2·甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 曱基)_4H-苯並[1，4]畤畊_3-酮， 6-(4-( 1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 甲基)-4-甲基-4H-苯並[1，4]崎u井-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 氧)_4H-苯並[1，4]噚畊_3_酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 氧)-4-甲基-4H-苯並[1，4]畤啡·3-酮， 6-(4_( 1 -(2·(5_(7-氣_2_甲基）4啉基氧）乙基）嗓啶基） 曱基)-4Η-苯並[1，4]嘮畊-3-酮， 6-(4-(1-(2_(5-(7-氣-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 甲基)-4-甲基-4Η-苯並[1，4]崎口井-3-酮， 6-(4-( 1-(2-(5-(7-氣-2-甲基林基氧）乙基）嗓°定基） 氧)-4Η-苯並[1，4]咩畊-3-酮， 6-(4-( 1-(2-(5-(7-氣-2-甲基）σ奎咐基氧）乙基）σ底。定基） 氧)-4-曱基-4Η_苯並[l，4]p等σ井-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌畊基） 甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(3-(5-(7-氯-2·甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基） 氧)-4H-苯並[1，4]嘮畊-3-酮， • 113 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
1237023 6-(4-( 1 -(3-(5-(7-氣-2-甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基) 氧)_4_甲基-4H-苯並[l，4]p等σ井_3_酮， 6-(4·(1-(2-(5-(2-甲基>奎α林基氧）乙基）σ底啶基）甲基;)_ 4-(2-丙基)_4Η-苯並[1，4]呤畊_3_酮， 5 6_(4-( 1-(2-(5-(2-甲基）喳唑啉基氧）乙基）哌啶基）甲 基)-4H_苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6·(4·(1-(2-(5-(7-氟-2·甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 甲基)-4Η-苯並[1，4]嘮畊-3-酮， 7·氟-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 10 甲基)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 8-氟-4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)喳咁基氧）乙基)哌 啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤啡-3-酮， 8-氟_6-(4-(1-(2-(5_(2·甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 曱基)_4H-苯並[1，4]。号畊-3-酮， 15 7,8_二氟甲基）喳啡基氧）乙基）哌啩 基）甲基:MH-苯並[1，4]噚畊_3_酮， 4-乙基-6-{l-[2-(2-甲基-喳啉-5-基氧）乙基]哌啶-4_基 甲基}-4H-苯並 及其醫藥上可接受之鹽。 20 9· —種製備式（I )化合物或其醫藥上可接受之踏之方 法，該方法包括： (a)由式（Π)化合物： -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 A8 B8 C8 D8 U 六、申請專利範圍 10 15 n I
(Π) 其中Ri、R2、Y、n、P、q與r如式（ί )中定義與式 (皿）化合物偶合 Ar 一〇、 j rr m (III) 其中Ar與m如式（I )中之定義，且 L為脫離基；或 (b)由如上述定義之式（Π)化合物與式(IV)化合物反應 Ar
CHO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (IV) 其中Ar與m如式（I)中之定義， 該反應係於還原劑之存在下進行；或 (c)製備式（I )中X為N之化合物時，由式(V)化合物 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1237023 六、申請專利範圍 R1
其中p、R2、r與R1如式(I)中之定義， 與式(VI)化合物反應
其中Ar、m、q與η如式（I )中之定義， 該反應係於還原劑之存在下進行； 15 且視需要分別繼方法(a)、（b)或(c)之後 •脫除任何保護基；及/或 •由式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物，及 /或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •形成醫藥上可接受之鹽。 20 10. —種用於治療或預防CNS及胃腸病症之醫藥組合物， 其包含根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可 接受之載體或賦形劑。 11. 一種製備根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物之方 法，該方法包括混合根據申請專利範圍第1項之化合 -116 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 1237023 六、申請專利範圍 物及醫藥上可接受之載體或賦形劑。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療或 預防CNS及胃腸病症。 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中該病症為憂 5 鬱症及/或焦慮症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -117 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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